JP2713589B2 - 血液適合性表面層を有する物品およびかかる表面層を有する物品の製法 - Google Patents
血液適合性表面層を有する物品およびかかる表面層を有する物品の製法Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は血液適合性表面層を有する物品およびかかる
表面層を有する物品特に医学において有用な物品の製法
に関する。より詳しくは本発明は血液適合性表面層で被
覆されたガラス、金属または疎水性ポリマーの少なくと
も１種の表面を有する物品、および血液適合性表面層の
被覆を有するガラス、金属または疎水性ポリマーの少な
くとも１種の表面を有する物品の製法、のみならず血液
適合性表面を有する医療用物品の製造への疎水化された
好ましくは非タンパク性の水溶性ポリマーが吸着された
表面層被覆を有するガラス、金属または疎水性ポリマー
基質材料の使用にも関する。
表面層を有する物品特に医学において有用な物品の製法
に関する。より詳しくは本発明は血液適合性表面層で被
覆されたガラス、金属または疎水性ポリマーの少なくと
も１種の表面を有する物品、および血液適合性表面層の
被覆を有するガラス、金属または疎水性ポリマーの少な
くとも１種の表面を有する物品の製法、のみならず血液
適合性表面を有する医療用物品の製造への疎水化された
好ましくは非タンパク性の水溶性ポリマーが吸着された
表面層被覆を有するガラス、金属または疎水性ポリマー
基質材料の使用にも関する。
発明の背景 血液適合性表面を有する医学的に有用な物品を提供す
るための従来法はしばしばその物質の表面エネルギーの
変化を伴う。種々の物質の性質の改善はその表面層をよ
り疎水性またはより親水性に改良することにより得られ
ている。例えばガラス表面をメチル化することにより表
面層を疎水化すると表面により活性化された血液の凝固
系の有効性が低下する。しかしながら、フイブリノゲン
のようなタンパク質はかかる表面に比較的緊密に結合さ
れそしてこのタンパク層にある種の細胞、血小板、が結
合され、活性化され、それに続いて例えゆっくりと進行
するとしても凝固が開始される。親水性表面、例えば加
水分解されたナイロンまたは酸化されたアルミニウムは
細胞の結合が低下しているがしかしこれら表面では表面
での凝固系の活性化が阻止されない。従ってこれら表面
を血液と接触して使用するには抗凝固剤例えばヘパリン
の血液への添加を要する。
るための従来法はしばしばその物質の表面エネルギーの
変化を伴う。種々の物質の性質の改善はその表面層をよ
り疎水性またはより親水性に改良することにより得られ
ている。例えばガラス表面をメチル化することにより表
面層を疎水化すると表面により活性化された血液の凝固
系の有効性が低下する。しかしながら、フイブリノゲン
のようなタンパク質はかかる表面に比較的緊密に結合さ
れそしてこのタンパク層にある種の細胞、血小板、が結
合され、活性化され、それに続いて例えゆっくりと進行
するとしても凝固が開始される。親水性表面、例えば加
水分解されたナイロンまたは酸化されたアルミニウムは
細胞の結合が低下しているがしかしこれら表面では表面
での凝固系の活性化が阻止されない。従ってこれら表面
を血液と接触して使用するには抗凝固剤例えばヘパリン
の血液への添加を要する。
凝固阻止のためのもう一つの従来法表面処理法は表面
層に抗凝固剤を結合させることである。この方法では主
にヘパリンが用いられて来た。ヘパリンは硫酸化されか
つ酸の性質を有するヘキソースアミン−ヘキスロン酸ポ
リサツカライドである、すなわちヘパリンは有機酸であ
る。DE−Ａ−21 54 542号によれば、有機熱可塑性樹脂
物品を初めアミノ−シランカツプリング剤で含浸し次に
かくして処理された物品をヘパリン塩の酸溶液と反応さ
せてイオン結合により表面層にヘパリンを結合させる。
このようにしてヘパリンで処理された表面は凝固反応を
低下させることが判明している。
層に抗凝固剤を結合させることである。この方法では主
にヘパリンが用いられて来た。ヘパリンは硫酸化されか
つ酸の性質を有するヘキソースアミン−ヘキスロン酸ポ
リサツカライドである、すなわちヘパリンは有機酸であ
る。DE−Ａ−21 54 542号によれば、有機熱可塑性樹脂
物品を初めアミノ−シランカツプリング剤で含浸し次に
かくして処理された物品をヘパリン塩の酸溶液と反応さ
せてイオン結合により表面層にヘパリンを結合させる。
このようにしてヘパリンで処理された表面は凝固反応を
低下させることが判明している。
しかしながらこれら表面に関する相当大きな欠点はヘ
パリン処理では血小板の付着が阻止できないことで、こ
れは例えば心−肺機器における大問題である。
パリン処理では血小板の付着が阻止できないことで、こ
れは例えば心−肺機器における大問題である。
Scoiety of Biomaterialsの第10回年会（Washington
D.C.1984年４月27日）では、クオーツ上のポリエチレン
グリコール表面はタンパク吸着が最低になっていると述
べられている。表面へのポリエチレングリコールの共用
結合操作は以前に例えばWO86/02087に記載されている。
カチオン性とアニオン性セルロース誘導体の間で形成さ
れるポリイオン複合物も良好な血液適合性を有すること
が判明している（Ito,H.等、J.Appl.Polym.Sci.,32（19
86）3413）。表面への水溶性ポリマーの共有結合法も例
えばEP166 998号に記載されている。
D.C.1984年４月27日）では、クオーツ上のポリエチレン
グリコール表面はタンパク吸着が最低になっていると述
べられている。表面へのポリエチレングリコールの共用
結合操作は以前に例えばWO86/02087に記載されている。
カチオン性とアニオン性セルロース誘導体の間で形成さ
れるポリイオン複合物も良好な血液適合性を有すること
が判明している（Ito,H.等、J.Appl.Polym.Sci.,32（19
86）3413）。表面への水溶性ポリマーの共有結合法も例
えばEP166 998号に記載されている。
水結合性ゲル例えばポリヒドロキシアルキルメタクリ
レートはタンパク質の吸着を低下させそして細胞への吸
着が低いことが知られている（Hoffman等、Ann.N.Y.Aca
d.Sci.,283（1977）372）。これらの性質は水を含有す
るゲルが血液との界面に低い表面エネルギーしか生じな
いという事実によると考えられる。しかしながら水結合
性ゲルを製造するための従来法は製法が複雑で重合が不
完全であるというような欠点を有していて、有毒なモノ
マーの漏出を生ずる結果なる。ポリサツカライドデキス
トランまたはデキストリンのマトリツクス中に包含され
るサツカロースとグルコースのゲル様混合物は血管の接
続用のチユーブとして従来知られた方法により用いられ
ている。この混合物は、埋め込み物がある時間経過後に
血液中に溶解されるので患者にはなんら有毒な作用を及
ぼさない筈である。中性ポリサツカライドデキストラン
はなんら凝固反応を刺激することなく血液と混和しうる
ことは知られている。デキストランはガラス、アルミニ
ウムおよびシリコンゴムへの表面被覆として用いられて
おり、WO83/03977号に記載されるようにこれら表面と血
液とが接触する間の血液凝固を低下させることが示され
ている。
レートはタンパク質の吸着を低下させそして細胞への吸
着が低いことが知られている（Hoffman等、Ann.N.Y.Aca
d.Sci.,283（1977）372）。これらの性質は水を含有す
るゲルが血液との界面に低い表面エネルギーしか生じな
いという事実によると考えられる。しかしながら水結合
性ゲルを製造するための従来法は製法が複雑で重合が不
完全であるというような欠点を有していて、有毒なモノ
マーの漏出を生ずる結果なる。ポリサツカライドデキス
トランまたはデキストリンのマトリツクス中に包含され
るサツカロースとグルコースのゲル様混合物は血管の接
続用のチユーブとして従来知られた方法により用いられ
ている。この混合物は、埋め込み物がある時間経過後に
血液中に溶解されるので患者にはなんら有毒な作用を及
ぼさない筈である。中性ポリサツカライドデキストラン
はなんら凝固反応を刺激することなく血液と混和しうる
ことは知られている。デキストランはガラス、アルミニ
ウムおよびシリコンゴムへの表面被覆として用いられて
おり、WO83/03977号に記載されるようにこれら表面と血
液とが接触する間の血液凝固を低下させることが示され
ている。
血液と接触する表面への血液成分の付着はアルブミン
を疎水性表面にあらかじめ吸着させることにより減少で
きた（Mosher,D.F. Interaction of blood with natura
l and artificial surfaces,Salzman編,E.W,Dekker Inc
1981）。吸着されたアルブミンは安定な被覆を形成せ
ず、血液と接触する間に脱着されそして比較的速度は遅
いが凝固が誘発される。
を疎水性表面にあらかじめ吸着させることにより減少で
きた（Mosher,D.F. Interaction of blood with natura
l and artificial surfaces,Salzman編,E.W,Dekker Inc
1981）。吸着されたアルブミンは安定な被覆を形成せ
ず、血液と接触する間に脱着されそして比較的速度は遅
いが凝固が誘発される。
発明の開示 本発明の目的は血液適合性表面層を有する医学的に有
用な物品を提供することである。このことは血液と接触
して使用することが意図される物品にとっては、血液に
対して異物であるその物品を凝固または血栓症の生成を
誘発しないよう処理することを意味する。
用な物品を提供することである。このことは血液と接触
して使用することが意図される物品にとっては、血液に
対して異物であるその物品を凝固または血栓症の生成を
誘発しないよう処理することを意味する。
本発明は医療技術にとって重要な物質、例えばガラ
ス、金属および疎水性ポリマー（例えばポリテトラフル
オロエチレン（PTFE））の表面処理法を提供する。
ス、金属および疎水性ポリマー（例えばポリテトラフル
オロエチレン（PTFE））の表面処理法を提供する。
血液適合性表面層で被覆されたガラス、金属または疎
水性ポリマーの少なくとも１種の表面を有する本発明に
よる物品は、その血液適合性表面層が疎水化された水溶
性ポリマーが吸着されたものからなる点に特徴がある。
水性ポリマーの少なくとも１種の表面を有する本発明に
よる物品は、その血液適合性表面層が疎水化された水溶
性ポリマーが吸着されたものからなる点に特徴がある。
血液適合性表面層で被覆されたガラス、金属または疎
水性ポリマーの少なくとも１種の表面を有する物品を提
供するための本発明による方法は該物品の基質表面を、
必要な場合を疎水化したのち、疎水化された水溶性ポリ
マーに露出させて該ポリマーを前記基質表面に吸着させ
る点に特徴がある。
水性ポリマーの少なくとも１種の表面を有する物品を提
供するための本発明による方法は該物品の基質表面を、
必要な場合を疎水化したのち、疎水化された水溶性ポリ
マーに露出させて該ポリマーを前記基質表面に吸着させ
る点に特徴がある。
基質表面は被覆に先立ち疎水性でなければならない。
金属または金属酸化物ではこれはシランを用いてメチル
化することにより行うことができる。
金属または金属酸化物ではこれはシランを用いてメチル
化することにより行うことができる。
本発明で用いられるポリマーは水溶性ポリマーの疎水
化された誘導体である。このことは用いられるポリマー
が疎水化の度合いに応じて水溶性に限界があることを意
味する。疎水化できかつ表面被覆用ポリマーとして使用
可能なポリマーの例を以下にあげる。
化された誘導体である。このことは用いられるポリマー
が疎水化の度合いに応じて水溶性に限界があることを意
味する。疎水化できかつ表面被覆用ポリマーとして使用
可能なポリマーの例を以下にあげる。
天然の水溶性ポリマー １）澱粉、特にエーテルのような誘導体 ２）セルロース、特にセルロースエーテル ３）他のポリサツカライド アルギン酸、アラビアゴム、グアールガム、トラガカ
ントゴム、タンニン、タマリンドおよびリグニン 合成水溶性ポリマー １）PVA ポリビニルアルコール ２）ポリエチレンオキサイド ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール ３）アクリレート ナトリウムポリアクリレート ４）無水マレイン酸ポリマー メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー ５）フタレート ポリヒドロキシエチルフタレート ６）水溶性ポリエステル ポリジメチロールプロピオネート ７）ケトンアルデヒド樹脂 メチルイソプロピルケトンホルムアルデヒド樹脂 ８）アクリルアミド ポリアクリルアミド ９）ポリビニルピロリドン PVP 10）水溶性ナイロン 本発明で用いられる水溶性ポリマーはこれらポリマー
の１種の疎水化された誘導体でありそして疎水性表面で
吸着しうる性質に特徴がある。ポリマーの疎水化は炭化
水素をポリマー主鎖に結合させることにより達成でき
る。かかる炭化水素の例にはアルキル基、ベンジル基ま
たはアルケニル基があげられる。疎水化するとポリマー
は水に部分的に不溶性となりある温度以上またはあるイ
オン強度以上でフロキユレーシヨンを生ずる。
ントゴム、タンニン、タマリンドおよびリグニン 合成水溶性ポリマー １）PVA ポリビニルアルコール ２）ポリエチレンオキサイド ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール ３）アクリレート ナトリウムポリアクリレート ４）無水マレイン酸ポリマー メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー ５）フタレート ポリヒドロキシエチルフタレート ６）水溶性ポリエステル ポリジメチロールプロピオネート ７）ケトンアルデヒド樹脂 メチルイソプロピルケトンホルムアルデヒド樹脂 ８）アクリルアミド ポリアクリルアミド ９）ポリビニルピロリドン PVP 10）水溶性ナイロン 本発明で用いられる水溶性ポリマーはこれらポリマー
の１種の疎水化された誘導体でありそして疎水性表面で
吸着しうる性質に特徴がある。ポリマーの疎水化は炭化
水素をポリマー主鎖に結合させることにより達成でき
る。かかる炭化水素の例にはアルキル基、ベンジル基ま
たはアルケニル基があげられる。疎水化するとポリマー
は水に部分的に不溶性となりある温度以上またはあるイ
オン強度以上でフロキユレーシヨンを生ずる。
基質表面をフロキユレーシヨン温度より低い温度およ
びフロキユレーシヨン濃度より低い塩濃度でポリマーの
溶液に露出させる。疎水化されたポリマーは疎水性表面
に強く吸着する。好ましいポリマーはフロキユレーシヨ
ン温度約35〜40℃を有するべきである。
びフロキユレーシヨン濃度より低い塩濃度でポリマーの
溶液に露出させる。疎水化されたポリマーは疎水性表面
に強く吸着する。好ましいポリマーはフロキユレーシヨ
ン温度約35〜40℃を有するべきである。
処置された表面は生物学的に不活性であることが判明
しそしてこのようにして処理された表面はタンパク質の
吸着、細胞の付着および凝固が低下している。吸着され
たポリマーは血漿タンパク質と交換されない。
しそしてこのようにして処理された表面はタンパク質の
吸着、細胞の付着および凝固が低下している。吸着され
たポリマーは血漿タンパク質と交換されない。
本発明による方法は多くの分野で応用できる。すなわ
ち、心肺機器においては、メチル−シランで容易に処理
できて疎水性表面となりうるアルミニウムで出来た細部
が多く存在する。
ち、心肺機器においては、メチル−シランで容易に処理
できて疎水性表面となりうるアルミニウムで出来た細部
が多く存在する。
本発明による方法は静脈カテーテルの処置に理想的に
適する。これらはしばしばPTFEで製造されておりそして
この物質は通常血液適合性でない。この物質にとっては
親水性ポリマーを共有結合させるための適当な方法を見
出すことも難しい。
適する。これらはしばしばPTFEで製造されておりそして
この物質は通常血液適合性でない。この物質にとっては
親水性ポリマーを共有結合させるための適当な方法を見
出すことも難しい。
本発明はまた他の関連において、例えばサンプリング
および／または血液の貯蔵用の疎水性プラスチツク物品
の処理にも応用できる。
および／または血液の貯蔵用の疎水性プラスチツク物品
の処理にも応用できる。
下記の実施例により本発明を説明するが本発明はそれ
らに限定されるものではなく、従って請求の範囲内にお
ける変更ももちろん考えられ得る。
らに限定されるものではなく、従って請求の範囲内にお
ける変更ももちろん考えられ得る。
実施例 被覆操作 ａ）加熱によるフロキユレーシヨンおよび遠心分離を反
復することによりポリマーを精製および単離する。
復することによりポリマーを精製および単離する。
ｂ）直径3mmのポリテトラフルオロエチレンチユーブ
（テフロン）および直径3mmのポリウレタンチユーブを
蒸留水中のエチル−ヒドロキシエチル−セルロース（EH
EC,1g/l,US 3,926,951号の記載により製造）の溶液中に
室温で20時間浸した。これらチユーブを食塩水中で１時
間すすいだ。
（テフロン）および直径3mmのポリウレタンチユーブを
蒸留水中のエチル−ヒドロキシエチル−セルロース（EH
EC,1g/l,US 3,926,951号の記載により製造）の溶液中に
室温で20時間浸した。これらチユーブを食塩水中で１時
間すすいだ。
実験テスト ２種類の異なるテストを行った。ポリマーと血漿タン
パク質との間の交換反応を検出するために高濃度のフイ
ブリノゲン溶液とインキユベーシヨンした。全血とのイ
ンキユベーシヨンに続いて放出されたトロンボグロブリ
ンを測定してポリマー被覆の安定性および表面での血小
板の活性化を測定した。
パク質との間の交換反応を検出するために高濃度のフイ
ブリノゲン溶液とインキユベーシヨンした。全血とのイ
ンキユベーシヨンに続いて放出されたトロンボグロブリ
ンを測定してポリマー被覆の安定性および表面での血小
板の活性化を測定した。
フイブリノゲン吸着 ａ）被覆されたチユーブおよび被覆されてないチユーブ
を食塩水中のヒトフイブリノゲンの溶液（1g/l）中室温
で30分間インキユベーシヨンした。
を食塩水中のヒトフイブリノゲンの溶液（1g/l）中室温
で30分間インキユベーシヨンした。
ｂ）チユーブを食塩水中で10秒間すすいだ。
ｃ）1:1000に希釈された抗フイブリノゲン抗血清中室温
で１時間インキユベーシヨンした。
で１時間インキユベーシヨンした。
ｄ）ペルオキシダーゼ接合された抗−抗体と30分間イン
キユベーシヨンした。
キユベーシヨンした。
ｅ）0.1Mクエン酸塩緩衝液pH4.5のオルトフエニレンジ
アミン（0.5g/l）および0.01％H2O2の溶液中でインキユ
ベーシヨン。
アミン（0.5g/l）および0.01％H2O2の溶液中でインキユ
ベーシヨン。
ｆ）2M H2SO4の添加およびλ＝450nmでの吸光度測定。
血液適合性テスト ａ）食塩水中のヒルジンの溶液（500IE/ml）2.0ml中に
健康な提供者からの静脈血（18ml）を採血した（ヒルジ
ンはトロンビン不活化剤）。
健康な提供者からの静脈血（18ml）を採血した（ヒルジ
ンはトロンビン不活化剤）。
ｂ）この血液を被覆されたチユーブおよび被覆されてな
いチユーブに満たして室温で２時間インキユベーシヨン
した。
いチユーブに満たして室温で２時間インキユベーシヨン
した。
ｃ）0.2mlのdiatubeRを含有する注射器に血液1mlを取っ
てこの混合物を5000gで30分間＋３℃で遠心分離した。
てこの混合物を5000gで30分間＋３℃で遠心分離した。
ｄ）上清を集めてβ−トロンボグロブリン量を市販のキ
ツト（Diagnostica Stago）を用いて測定した。
ツト（Diagnostica Stago）を用いて測定した。
結果 前記テストの結果を表ＩおよびIIに示す。表Ｉではチ
ユーブに吸着されたフイブリノゲン量がエチル−ヒドロ
キシエチル−セルロースでの被覆により低下することが
示される。表IIでは血液とインキユベーシヨンする間に
血小板から放出されるβ−トロンボグロブリン量もエチ
ル−ヒドロキシエチル−セルロースでの被覆により低下
することが示される。
ユーブに吸着されたフイブリノゲン量がエチル−ヒドロ
キシエチル−セルロースでの被覆により低下することが
示される。表IIでは血液とインキユベーシヨンする間に
血小板から放出されるβ−トロンボグロブリン量もエチ
ル−ヒドロキシエチル−セルロースでの被覆により低下
することが示される。
Claims (6)
- 【請求項１】血液適合性表面層が、少なくとも１つの疎
水性表面に吸着されたフロキュレーション温度約35〜40
℃を有するエチルヒドロキシエチルセルロースからなる
ことを特徴とする、該血液適合性表面層で被覆されたガ
ラス、金属または疎水性ポリマーの少なくとも１つの疎
水性表面を有する、血液と接触する医療物品。 - 【請求項２】疎水性ポリマー表面がポリテトラフルオロ
エチレンであることを特徴とする請求項１記載の物品。 - 【請求項３】カテーテル、チューブまたは血液のサンプ
リングおよび／または貯蔵用の装置である請求項１また
は２記載の物品。 - 【請求項４】血液適合性表面層の被膜を有する少なくと
も１つの疎水性アルミニウム表面を有する心−肺機器で
あることを特徴とする請求項１記載の物品。 - 【請求項５】ガラス、金属またはポリマーの疎水性表面
を有する、血液と接触する医療物品に血液適合性表面層
を塗布する方法であって、 （ａ）フロキュレーション温度約35〜40℃を有するエチ
ルヒドロキシエチルセルロースを選択し、（ｂ）加熱に
よるフロキュレーションと遠心分離を反復することによ
り前記のセルロースを精製して単離し、（ｃ）フロキュ
レーション以下の温度で疎水性表面に前記のセルロース
の溶液を塗布し、そして（ｄ）前記のセルロースを前記
の疎水性表面に吸着させる工程を含む前記の方法。 - 【請求項６】疎水性表面がポリテトラフルオロエチレン
であることを特徴とする請求項５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8703310A SE8703310D0 (sv) | 1987-08-26 | 1987-08-26 | Articles exhibiting a blood-compatible surface layer and process for providing articles with such a surface layer |
| SE8703310-6 | 1987-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03500014A JPH03500014A (ja) | 1991-01-10 |
| JP2713589B2 true JP2713589B2 (ja) | 1998-02-16 |
Family
ID=20369388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63506975A Expired - Lifetime JP2713589B2 (ja) | 1987-08-26 | 1988-08-18 | 血液適合性表面層を有する物品およびかかる表面層を有する物品の製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0305346B1 (ja) |
| JP (1) | JP2713589B2 (ja) |
| AT (1) | ATE83935T1 (ja) |
| CA (1) | CA1340800C (ja) |
| DE (1) | DE3877090T2 (ja) |
| DK (1) | DK46590A (ja) |
| ES (1) | ES2036717T3 (ja) |
| FI (1) | FI93610C (ja) |
| GR (1) | GR3007451T3 (ja) |
| IE (1) | IE62989B1 (ja) |
| SE (1) | SE8703310D0 (ja) |
| WO (1) | WO1989001791A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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