JPH03500014A - 血液適合性表面層を有する物品およびかかる表面層を有する物品の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 血液適合性表面層を有する物品およ びかかる表面層を有する物品の製法 発明の分野 本発明は血液適合性表面層を有する物品およびかかる表面層を有する物品特に医 学において有用な物品の製法に関する。より詳しくは本発明は血液適合性表面層 で被覆されたガラス、金属または疎水性ポリマーの少なくとも１種の表面を有す る物品、および血液適合性表面層の被覆を有するガラス、金属または疎水性ポリ マーの少な適合性表面を有する医療用物品の製造への疎水化された好ましくは非 タンパク性の水溶性ポリマーが吸着された表面層被覆を有するガラス、金属また は疎水性ポリマー基質材料の使用にも関する。

発明の背景 血液適合性表面を有する医学的に有用な物品を提供するための従来法はしばしば その物質の表面エネルギーの変化を伴う。種々の物質の性質の改善はその表面層 をより疎水性またはより親水性に改良することにより得られている。例えばガラ ス表面をメチル化することにより表面層を疎水化すると表面により活性化されｌ ；血液の凝固系の有効性が低下する。しかしながら、フイブリノゲンノヨウなタ ンパク質はかかる表面に比較的緊密に結合されそしてこのタンパク層にある種の 細胞、血小板、が結合され、活性化され、それに続いて例えゆっくりと進行する としても凝固が開始される。親水性表面、例えば加水分解されたナイロンまたは 酸化されたアルミニウムは細胞の結合が低下しているがしかしこれら表面では表 面での凝固系の活性化が阻止されない。従ってこれら表面を血液と接触して使用 するには抗凝固剤例えばヘパリンの血液への添加を要する。

凝固阻止のためのもう一つの従来法表面処理法は表面層に抗凝固剤を結合させる ことである。この方法では主にヘパリンが用いられて来た。ヘパリンは硫酸化さ れかつ酸の性質を有するヘキソースアミン−へキスロン酸ホリサツカライドであ る、すなわちヘパリンは有機酸である。ＤＥ−Ａ−２１５４５４２号によれば、 有機熱可塑性樹脂物品ヲ初めアミノ−シランカップリング剤で含浸し次にかくし て処理された物品をヘパリン塩の酸溶液と反応させてイオン結合により表面層に ヘパリンを結合させる。このようにしてヘパリンで処理された表面は凝固反応を 低下させることが判明している。

しかしながらこれら表面に関する相当大きな欠点はヘパリン処理では血小板の付 着が阻止できないことで、これは例えば心−肺機器にむける大問題である。

５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓの第１０回年余（ｌｌｉａ ｓｈｉｎｇｔｏｎＤ、　Ｃ−１９８４年４月２７日）では、クォーツ上のポリエ チレングリコール表面はタンパク吸着が最低になっていると述べられている。表 面へのポリエチレングリコールの共有結合操作は以前に例えばＷＯ３６１０２０ ８７に記載されている。

カチオン性とアニオン性セルロース誘導体の間で形成されるポリイオン複合物も 良好な血液適合性を有することが判明している（　Ｉｔｏ、　Ｈ，等、Ｊ、　Ａ ｐｐｌ、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｃｉ、。

３２（１９８６）３４１３）。表面への水溶性ポリマーの共有結合法も例えばＥ Ｐ１６６９９８号に記載されている。

水結合性ゲル例えばポリヒドロキシアルキルメタクリレートはタンパク質の吸着 を低下させそして細胞への吸着が低いことが知られている（Ｈｏｆｆｍａｎ等、 Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　２８３（１９７７）３７２）−これらの性質は水を含 有するゲルが血液との界面に低い表面エネルギーしか生じないという事実による と考えられる。しかしながら水結合性ゲルを製造するための従来法は製法が複雑 で重合が不完全であるというような欠点を有していて、有毒な七ツマ−の漏出を 生ずる結果となる。ポリサッカライドデキストランまたはデキストリンのマトリ ックス中に包含されるサッカロースとグルコースのゲル様混合物は血管の接続用 のチューブとして従来知られた方法により用いられている。この混合物は、埋め 込み物がある時間経過後に血液中に溶解されるので患者にはなんら有毒な作用を 及ぼさない筈である。中性ポリサッカライドデキストランはなんら凝固反応を刺 激することなく血液と混和しうろことは知られている。デキストランはガラス、 アルミニウムおよびシリコンゴムへの表面被覆として用いられており、ｗｏ８３ １０３９７７号に記載されるようにこれら表面と血液とが接触する間の血液凝固 を低下させることが示されている。

血液と接触する表面への血液成分の付着はアルブミンを疎水性表面にあらかじめ 吸着させることにより減少できた（Ｍｏｓｈｅｒ、Ｄ、Ｆ、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉ ｏｎ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄ　ｗｉｔｈｎａｔｕｒａｌ　ａｎｄ　ａｒｔｉｆｉｃｉ ａｌ　５ｕｒｆａｃｅｓ、　Ｓａｌｚｍａｎ編、　Ｅ、　Ｗ。

Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ　１９８１）。吸着されたアルブミンは安定な被覆を形成 せず、血液と接触する間に脱着されそして比較的速度は遅いが凝固が誘発される 。

発明の開示 本発明の目的は血液適合性表面層を有する医学的に有用な物品を提供することで ある。このことは血液と接触して使用することが意図される物品にとっては、血 液に対して異物であるその物品を凝固または血栓症の生成を誘発しないよう処理 することを意味する。

本発明は医療技術にとって重要な物質、例えばガラス、金属および疎水性ポリマ ー（例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））の表面処理法を提供する 。

血液適合性表面層で被覆されたガラス、金属または疎水性ポリマーの少なくとも １種の表面を有する本発明による物品は、その血液適合性表面層が疎水化された 水溶性ポリマーが吸着されたものからなる点に特徴がある。

血液適合性表面層で被覆されたガラス、金属または疎水性ポリマーの少なくとも １種の表面を有する物品を提供するための本発明′による方法は該物品の基質表 面を、必要な場合は疎水化したのち、疎水化された水溶性ポリマーに露出させて 該ポリマーを前記基質表面に吸着させる点に特徴がある。

基質表面は被覆に先立ち疎水性でなければならない。

金属または金属酸化物ではこれはシランを用いてメチル化することにより行うこ とができる。

本発明で用いられるポリマーは水溶性ポリマーの疎水味する。疎水化できかつ表 面被覆用ポリマーとして使用可能なポリマーの例を以下にあげる。

天然の水溶性ポリマー １）澱粉、特にエーテルのような誘導体２）セルロース、特にセルロースエーテ ル３）他のポリサッカライド アルギン酸、アラビアゴム、グアールガム、トラガヵントゴム、タンニン、タマ リンドおよびリグニン合成水溶性ポリマー １）　ＰＶＡ ポリビニルアルコール ２）ポリエチレンオキサイド ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール３）アクリレート ナトリウムポリアクリレート ４）無水マレイン酸ポリマー メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーポリヒドロキシエチルフタレ ート ６）水溶性ポリエステル ポリジメチロールプロビオネート ７）ケトンアルデヒド樹脂 メチルイソプロピルケトンホルムアルデヒド樹脂８）アクリルアミド ポリアクリルアミド ９）　ポリビニルピロリドン ＶＰ １０）水溶性ナイロン 本発明で用いられる水溶性ポリマーはこれらポリマーの１種の疎水化された誘導 体でありそして疎水性表面で吸着しうる性質に特徴がある。ポリマーの疎水化は 炭化水素をポリマー主鎖に結合させることにより達成できる。

かかる炭化水素の例にはアルキル基、ベンジル基またはアルケニル基があげられ る。疎水化するとポリマーは水に部分的Ｊこ不溶性となりある温度以上またはあ るイオン強度以上で７０キユレーシヨンを生ずる。

基質表面を７０キユレ一シヨン温度より低い温度および７０キユレ一シヨン濃度 より低い塩濃度でポリマーの溶液に露出させる。疎水化されたポリマーは疎水性 表面に強く吸着する。好ましいポリマーは７０キユレ一シヨン温度約３５〜４０ ℃を有するべきである。

処置された表面は生物学的に不活性であることが判明しそしてこのようにして処 理された表面はタンパク質の吸着、細胞の付着および凝固が低下している。吸着 されたポリマーは血漿タンパク質と交換されない。

本発明による方法は多くの分野で応用できる。すなわち、心肺機器においては、 メチル−シランで容易に処理できて疎水性表面上なりうるアルミニウムで出来た 細部が多く存在する。

本発明による方法は静脈カテーテルの処置に理想的に適する。これらはしばしば ＰＴＦＥで製造されておりそしてこの物質は通常血液適合性でない。この物質に とっては親木性ポリマーを共有結合させるための適当な方法を見出すことも難し い。

本発明はまた他の関連において、例えばサンプリングおよび／または血液の貯蔵 用の疎水性プラスチック物品の処理にも応用できる。

下記の実施例により本発明を説明するが本発明はそれらに限定されるものではな く、従って請求の範囲内における変更ももちろん考えられ得る。

実施例 被覆操作 ａ）加熱によるフロキュレーションおよび遠心分離を反復することによりポリマ ーを精製および単離する。

ｂ）直径３ｍｒａのポリテトラフルオロエチレンチューブ（テフロン）および直 径３ｍｍのポリウレタンチューブを蒸留水中のエチル−ヒドロキシエチル−セル ロース（ＥＨＥＣ，ｌ　ｅ／Ｑ、　ＵＳ　３，９２６．９５１号の記載により製 造）の溶液中に室温で２０時間浸した。これらチューブを食塩水中で１時間すす いだ。

実験テスト ２種類の異なるテストを行った。ポリマー２血漿タンパク質との間の交換反応を 検出するためＩこ高濃度のフィブリノゲン溶液とインキュベーションした。全血 とのインキュベーションに続いて放出されたトロンボグロブリンを測定してポリ マー被覆の安定性および表面での血小板の活性化を測定した。

フイブリノゲン吸着 ａ）被覆されたチューブおよび被覆されてないチューブを食塩水中のヒトフイブ リノゲンの溶液（１９／Ｑ）中室源で３０分間インキュベーションした。

ｂ）チューブを食塩水中で１０秒間すすいだ。

ｃ）ｌ：１０００に希釈された抗フイブリノゲン抗血清中室温で１時間インキュ ベーションした。

ｄ）ペルオキシダーゼ接合された抗−抗体と３０分間インキュベーションした。

ｅ）　０．１Ｍクエン酸塩緩衝液ｐＨ４、５のオルトフェニレンジアミ７　（０ ，５ｇ／ｆｆ）および０．０１％Ｈ，０２ｆ）溶液中テインキュベーション。

ｆ）　２Ｍ　Ｈ，ＳＯ４の添加およびλ−”４ＳＯｎｍでの吸光度測定。

血液適合性テスト ａ）食塩水φのヒルジンの溶液（５００１Ｅ／＋１）　２．（１ｍρ中に健康な 提供者からの静脈血（１８ｍＱ）を採血した（ヒルジ□　ンはトロンビン不活化 剤）。

ｂ）この血液を被覆されたチューブおよび被覆されてないチューブに満たして室 温で２時間インキュベーションした。

Ｃ）　０．２ｍ１２のｄｉａｔｕｂｅ”を含有する注射器に血液１＋＋＋Ｑを取 ってこの混合物を５０００ｇで３０分間＋３℃で遠心分離した。

ｄ）上清を集めてβ−トロンボグロブリン量を市販のキット（Ｄｉａｇｎｏｓｔ ｉｃａ　Ｓｔａｇｏ）を用いて測定しｔ；。

結果 前記テストの結果を表工および■に示す。表１ではチューブに吸着されたフイブ リノゲン量がエチル−ヒドロキシエチル−セルロースでの被覆により低下するこ とが示される。表■では血液とインキュベーションする間に血小板から放出され るβ−トロンボグロブリン量もエチル−ヒドロキシエチル−セルロースでの被覆 により低下することが示される。

表　１ ＥＬＩＳＡにより測定された表面に吸着されたフイブリノゲン量未被覆　０．９ ５３　０．８６８　０．４０６　０．２２０　０．４３９　０．．７９４’　（ Ｌ・６３４Ｋｌｕｃｅｌ””零　１−０４２　０．９２２　０．４３４　０．１ ３１　０．２０３　０−７２２（＜ＲＴ）＊ 脚注二本　蒸留水中におけるポリマーの７０キユレ一シヨン温度社プロピル−ヒ ドロキシプロピルセルロース表　■ ＥＬＩＳＡにより測定されたβ−トロンボグロブリン放放出量テアシン　ポリウ レタン 未被覆　１．３８　１．６７ ＥＨＥＣＯ，４４０，８５ （３５℃） 補正音の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年２月２３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）血液適合性表面層が、疎水化された水溶性ポリマーが吸着されたものからな ることを特徴とする、該血液適合性表面層で被覆されたガラス、金属または疎水 性ポリマーの少なくとも１種の疎水性表面を有する物品。 ２）水溶性ポリマーが非タンパク性であることからなる請求項１記載の物品。 ３）水溶性ポリマーが疎水化された中性ポリサツカライドであることからなる請 求項２記載の物品。 ４）ポリサツカライドが疎水化されたセルロースであることからなる請求項３記 載の物品。 ５）ポリサツカライドがアルキル化されたセルロースであることからなる請求項 ３〜４記載の物品。 ６）ポリサツカライドがエチル−ヒドロキシエチル−セルロースであることから なる請求項４記載の物品。 ７）水溶性ポリマーがフロキユレーション温度約３５〜４０℃を有する請求項１ 〜６記載の物品。 ８）疎水性ポリマー表面がポリテトラフルオロエチレンであることを特徴とする 請求項１〜７記載の物品。 ９）サンプリングおよび／または血液の貯蔵用のカテーテル、チユーブまたは装 置であることを特徴とする請求項１〜８記載の物品。 １０）血液適合性表面層で被覆された疎水性アルミニウム表面の少なくとも１種 を有する心一肺機器であることを特徴とする請求項１〜７記載の物品。 １１）血液適合性表面層で被覆されたガラス、金属または疎水性ポリマーの少な くとも１種の疎水性表面を有する物品を製造するにあたり、前記物品表面を、必 要な場合は疎水化したのち、前記疎水性基質表面に吸着する疎水化された水溶性 ポリマーに露出させることを特徴とする方法。 １２）血液適合性表面を有する医療物品の製造への、疎水化された水溶性ポリマ ーが吸着されたものからなる表面層で被覆されたガラス、金属または疎水性ポリ マー基質材料の使用。