JP3492128B2 - 血液適合性材料 - Google Patents
血液適合性材料Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医療用具、手術用具
に血液適合性表面を付与する材料に関する。更に詳しく
は、人工血管、カテ―テル、人工心臓、人工腎臓等の表面に
抗血栓性を付与する材料に関する。
に血液適合性表面を付与する材料に関する。更に詳しく
は、人工血管、カテ―テル、人工心臓、人工腎臓等の表面に
抗血栓性を付与する材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】組織や体液、血液に接触する多くの医療
用具において基材表面が生体適合性、血液適合性に優れ
ることは重要で、これまで多くの研究が行われている。
表面の血液適合性について多くはヘパリン様物質、又は
ウロキナーゼ等に代表される線溶系物質を基材に何らか
の方法で固定化したものである（特公平7-265405号公
報、特公60-10734号公報）。なかでもヘパリン様物質を
徐放させることで表面に血液適合性を付与する技術が多
く（特公平3-33340号公報）、現在臨床に広く用いられ
ている。ヘパリン様物質の抗血栓性発現のメカニズムは
広く公知であり、アンチトロンビンIIIと結合した物質
がXa因子に特異的に反応し、血液凝固のカスケード反応
を止めることによる。
用具において基材表面が生体適合性、血液適合性に優れ
ることは重要で、これまで多くの研究が行われている。
表面の血液適合性について多くはヘパリン様物質、又は
ウロキナーゼ等に代表される線溶系物質を基材に何らか
の方法で固定化したものである（特公平7-265405号公
報、特公60-10734号公報）。なかでもヘパリン様物質を
徐放させることで表面に血液適合性を付与する技術が多
く（特公平3-33340号公報）、現在臨床に広く用いられ
ている。ヘパリン様物質の抗血栓性発現のメカニズムは
広く公知であり、アンチトロンビンIIIと結合した物質
がXa因子に特異的に反応し、血液凝固のカスケード反応
を止めることによる。
【０００３】ヘパリン様物質を利用した多くの技術はヘ
パリン様物質をイオン結合にて材料に固定化する（特開
平2-80056号公報）が、使用環境でヘパリンの徐放速度
に関し、外界の影響（材料表面のタンパク質の非特異的
吸着等）を受けやすく、ヘパリン様物質の抗血栓作用を
阻害される等の問題を有している。ヘパリン様物質を共
有結合により表面に固定化する技術（特公平2-46856号
公報）では材料表面に安定に固定化が可能となるが、ヘ
パリン様物質へのタンパク質の非特異的吸着あるいは、
ヘパリン様物質の抗血栓性活性部位の減少、ヘパリンコ
ファクターと結合する部位の方向が制限される等の原因
によるヘパリン様物質の抗血栓作用の低下などの問題が
挙げられる。
パリン様物質をイオン結合にて材料に固定化する（特開
平2-80056号公報）が、使用環境でヘパリンの徐放速度
に関し、外界の影響（材料表面のタンパク質の非特異的
吸着等）を受けやすく、ヘパリン様物質の抗血栓作用を
阻害される等の問題を有している。ヘパリン様物質を共
有結合により表面に固定化する技術（特公平2-46856号
公報）では材料表面に安定に固定化が可能となるが、ヘ
パリン様物質へのタンパク質の非特異的吸着あるいは、
ヘパリン様物質の抗血栓性活性部位の減少、ヘパリンコ
ファクターと結合する部位の方向が制限される等の原因
によるヘパリン様物質の抗血栓作用の低下などの問題が
挙げられる。
【０００４】ヘパリン様物質を固体微粒子化し、親水性
材料を用いて基材上にヘパリンの固体微粒子が分散した
層を構築する技術が開発され、優れた血液適合性を示す
ことが明らかとなっている（特開平3-297469号公報）。
すなわち、ヘパリン様物質の溶解速度、樹脂中の拡散速
度により、ヘパリン様物質の徐放速度を制御し、血液適
合性表面を得る技術である。しかしながらこれまで述べ
てきたようなヘパリン様物質のみを材料に固定化した材
料は、ヘパリン様物質が生体内のアンチトロンビンIII
等のタンパク質を消費することで血液適合性を発現す
る。それ故アンチトロンビンIII欠乏症の患者等にヘパ
リン処理した医療用具の使用は困難である等の問題があ
った。
材料を用いて基材上にヘパリンの固体微粒子が分散した
層を構築する技術が開発され、優れた血液適合性を示す
ことが明らかとなっている（特開平3-297469号公報）。
すなわち、ヘパリン様物質の溶解速度、樹脂中の拡散速
度により、ヘパリン様物質の徐放速度を制御し、血液適
合性表面を得る技術である。しかしながらこれまで述べ
てきたようなヘパリン様物質のみを材料に固定化した材
料は、ヘパリン様物質が生体内のアンチトロンビンIII
等のタンパク質を消費することで血液適合性を発現す
る。それ故アンチトロンビンIII欠乏症の患者等にヘパ
リン処理した医療用具の使用は困難である等の問題があ
った。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこれらの
問題点を鑑み、ヘパリン様物質を用いた医療用具はアン
チトロンビンIII欠乏症患者などへの利用、基材表面に
ヘパリン様物質を固定した材料のヘパリン様物質の抗血
栓作用の減少を解決すべく種々の検討を行った。鋭意検
討した結果、体内でヘパリン様物質の活性を保持し、多
くの生物に利用できる生体適合性材料の発明に至った。
また本技術により比較的活性の低いヘパリン様物質の成
分を先に親水性物質と結合した活性の高いヘパリン様物
質のみを材料に用いることで除去でき、ヘパリン様物質
の使用量の減少が可能となった。
問題点を鑑み、ヘパリン様物質を用いた医療用具はアン
チトロンビンIII欠乏症患者などへの利用、基材表面に
ヘパリン様物質を固定した材料のヘパリン様物質の抗血
栓作用の減少を解決すべく種々の検討を行った。鋭意検
討した結果、体内でヘパリン様物質の活性を保持し、多
くの生物に利用できる生体適合性材料の発明に至った。
また本技術により比較的活性の低いヘパリン様物質の成
分を先に親水性物質と結合した活性の高いヘパリン様物
質のみを材料に用いることで除去でき、ヘパリン様物質
の使用量の減少が可能となった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は多糖類
と親水性物質が結合した物質が集合して形成する固体微
粒子を樹脂中に分散させた層を基材表面に設けることを
特徴とする血液適合性材料であり、さらく詳しくは、ヘ
パリン様物質に代表される多糖類とヘパリンコファクタ
ーに代表される親水性物質が結合した物質の集合した固
体微粒子の分散層を基材表面に付与することで、ヘパリ
ンの活性を保ち、体内のヘパリンコファクター等のタン
パク質を消費することなしに基材に血液適合性を付与す
る技術である。また、ヘパリン様物質とアンチトロンビ
ンIIIに代表される親水性物質が結合した物質の集合体
の徐放速度をその溶解速度、マトリックス中での拡散速
度により制御する技術である。
と親水性物質が結合した物質が集合して形成する固体微
粒子を樹脂中に分散させた層を基材表面に設けることを
特徴とする血液適合性材料であり、さらく詳しくは、ヘ
パリン様物質に代表される多糖類とヘパリンコファクタ
ーに代表される親水性物質が結合した物質の集合した固
体微粒子の分散層を基材表面に付与することで、ヘパリ
ンの活性を保ち、体内のヘパリンコファクター等のタン
パク質を消費することなしに基材に血液適合性を付与す
る技術である。また、ヘパリン様物質とアンチトロンビ
ンIIIに代表される親水性物質が結合した物質の集合体
の徐放速度をその溶解速度、マトリックス中での拡散速
度により制御する技術である。
【０００７】
【発明の実施の形態】まずはじめに、多糖類と親水性物
質を緩衝液または水等を用いて溶剤に溶解させ両者を混
合する。本発明に用いられる多糖類は分子量1000以上の
もので分子鎖中に硫酸基を有する単糖よりなる高分子で
ありデキストラン硫酸やコンドロイチン硫酸、デルマタ
ン硫酸、ヘパリンを示す。望ましくはヘパリンで市販さ
れている注射剤用ヘパリンで100単位/ml以上の濃度のも
のでXa活性が180単位以上のものが本発明の操作上簡便
で扱いよく、血栓を形成させにくい為に選択される。ま
た親水性物質は多糖類とイオン的あるいは疎水的相互作
用により結合し、多糖類の抗血栓作用を増強する物質を
指し、望ましくはヘパリンコファクターであり、更に望
ましくはヘパリンと結合能力が高いアンチトロンビンII
Iである。次に上記の混合液から未反応物質をクロマト
グラフィー等を用いて除去する。反応物質を濃縮し、反
応物質が不溶な溶剤に対して滴下し固体微粒子を形成さ
せる。このようにして形成される固体微粒子は直径が数
百ナノメートルの大きさを有する球状の粒子で、滴下条
件を変化させることで大きさの制御が可能である。好ま
しくは50〜500nmの大きさの範囲の粒子である。これは
後に固体微粒子の分散層を形成時に樹脂中での分散性が
良いためである。この様にして作成した分散溶液に高分
子材料を溶かした液を用いて基材表面に固体微粒子の分
散層を設ける。
質を緩衝液または水等を用いて溶剤に溶解させ両者を混
合する。本発明に用いられる多糖類は分子量1000以上の
もので分子鎖中に硫酸基を有する単糖よりなる高分子で
ありデキストラン硫酸やコンドロイチン硫酸、デルマタ
ン硫酸、ヘパリンを示す。望ましくはヘパリンで市販さ
れている注射剤用ヘパリンで100単位/ml以上の濃度のも
のでXa活性が180単位以上のものが本発明の操作上簡便
で扱いよく、血栓を形成させにくい為に選択される。ま
た親水性物質は多糖類とイオン的あるいは疎水的相互作
用により結合し、多糖類の抗血栓作用を増強する物質を
指し、望ましくはヘパリンコファクターであり、更に望
ましくはヘパリンと結合能力が高いアンチトロンビンII
Iである。次に上記の混合液から未反応物質をクロマト
グラフィー等を用いて除去する。反応物質を濃縮し、反
応物質が不溶な溶剤に対して滴下し固体微粒子を形成さ
せる。このようにして形成される固体微粒子は直径が数
百ナノメートルの大きさを有する球状の粒子で、滴下条
件を変化させることで大きさの制御が可能である。好ま
しくは50〜500nmの大きさの範囲の粒子である。これは
後に固体微粒子の分散層を形成時に樹脂中での分散性が
良いためである。この様にして作成した分散溶液に高分
子材料を溶かした液を用いて基材表面に固体微粒子の分
散層を設ける。
【０００８】
（実施例−１）ヘパリン（和光純薬（株））とアンチト
ロンビンIII（コスモバイオ製）をトリス緩衝液(pH=8.4)中
で37度、4分間反応させた後、反応液を溶離液に水を用
いてGPCにて分離を行った。結果を図１に示す。10.19分
にヘパリンとアンチトロンビンIIIが結合した物質が溶
出している。また未反応のヘパリンとアンチトロンビン
IIIの分離が可能である。
ロンビンIII（コスモバイオ製）をトリス緩衝液(pH=8.4)中
で37度、4分間反応させた後、反応液を溶離液に水を用
いてGPCにて分離を行った。結果を図１に示す。10.19分
にヘパリンとアンチトロンビンIIIが結合した物質が溶
出している。また未反応のヘパリンとアンチトロンビン
IIIの分離が可能である。
【０００９】（実施例−２）ヘパリンとアンチトロンビ
ンIIIが結合した物質をGPCにより分画し、分画部を凍結
乾燥し重量を測定した。ヘパリンとアンチトロンビンII
Iが結合した物質中のヘパリンの重量は化合物中のアン
チトロンビンIIIとヘパリンの組成比をMASS分析により
求めて算出した。アンチトロンビンIIIが結合した物質
とヘパリンとのヘパリン重量当たりのXa活性を比較し
た。ヘパリンのXa活性は測定キット（テストチームヘパ
リン、第一製薬（株））により測定し、ヘパリンとアン
チトロンビンIIIが結合した物質ではアンチトロンビンI
IIを更に添加することなしに測定を行った。その結果ヘ
パリンのみではXa因子活性が１μｇ当たり0.18単位であ
ったのに対し、本手法では0.25単位であった。
ンIIIが結合した物質をGPCにより分画し、分画部を凍結
乾燥し重量を測定した。ヘパリンとアンチトロンビンII
Iが結合した物質中のヘパリンの重量は化合物中のアン
チトロンビンIIIとヘパリンの組成比をMASS分析により
求めて算出した。アンチトロンビンIIIが結合した物質
とヘパリンとのヘパリン重量当たりのXa活性を比較し
た。ヘパリンのXa活性は測定キット（テストチームヘパ
リン、第一製薬（株））により測定し、ヘパリンとアン
チトロンビンIIIが結合した物質ではアンチトロンビンI
IIを更に添加することなしに測定を行った。その結果ヘ
パリンのみではXa因子活性が１μｇ当たり0.18単位であ
ったのに対し、本手法では0.25単位であった。
【００１０】（実施例−３）GPCにより分画したヘパリ
ンとアンチトロンビンIIIの化合物1ｇを水１０mlに溶解
させ、メタノール（和光純薬（株）一級品）30mlに滴下
し沈殿させた。上記のヘパリン固体微粒子の分散液を50
00Gにて遠心し、上澄み液を除去しTHF（和光純薬（株）
一級品）を５０ｍｌ加えた。更に塩ビ酢酸ビニル共重合
体樹脂（スミグラフト GF 新第一塩ヒ゛（株））を２ｇ加
えヘパリンとアンチトロンビンIIIが結合した固体微粒
子が分散した塗布液を作成した。ポリエチレンフィルム
上に塗布し、真空乾燥後牛血漿（コスモバイオ（株））
１０ｍｌに塗布フィルム片2x2cmを入れヘパリンとアン
チトロンビンIIIの化合物の徐放量をXa活性から換算し
求めた。Xa活性は実施例-2と同様にして求めた。結果を
図２に示す。
ンとアンチトロンビンIIIの化合物1ｇを水１０mlに溶解
させ、メタノール（和光純薬（株）一級品）30mlに滴下
し沈殿させた。上記のヘパリン固体微粒子の分散液を50
00Gにて遠心し、上澄み液を除去しTHF（和光純薬（株）
一級品）を５０ｍｌ加えた。更に塩ビ酢酸ビニル共重合
体樹脂（スミグラフト GF 新第一塩ヒ゛（株））を２ｇ加
えヘパリンとアンチトロンビンIIIが結合した固体微粒
子が分散した塗布液を作成した。ポリエチレンフィルム
上に塗布し、真空乾燥後牛血漿（コスモバイオ（株））
１０ｍｌに塗布フィルム片2x2cmを入れヘパリンとアン
チトロンビンIIIの化合物の徐放量をXa活性から換算し
求めた。Xa活性は実施例-2と同様にして求めた。結果を
図２に示す。
【００１１】
【発明の効果】本発明は体内のアンチトロンビンIII等
のタンパク質を消費することなしに基材に血液適合性を
付与する技術である。上記に示したようにヘパリンとア
ンチトロンビンIIIの化合物がXa活性を示すことが示さ
れた。このことより本発明により修飾された医療用具が
アンチトロンビンIII欠乏症の患者にも適用できること
が示された。また、へパリン重量当たりのXa活性はアン
チトロンビンIIIと先に結合した物質を用いた方が高
く、医療材料基材の修飾に用いるヘパリン量を減少でき
る。
のタンパク質を消費することなしに基材に血液適合性を
付与する技術である。上記に示したようにヘパリンとア
ンチトロンビンIIIの化合物がXa活性を示すことが示さ
れた。このことより本発明により修飾された医療用具が
アンチトロンビンIII欠乏症の患者にも適用できること
が示された。また、へパリン重量当たりのXa活性はアン
チトロンビンIIIと先に結合した物質を用いた方が高
く、医療材料基材の修飾に用いるヘパリン量を減少でき
る。
【図１】ゲルパーミエーションクロマトグラフィーを用
いてヘパリンとアンチトロンビンIII、その反応物質の
分離を行った結果のチャートである。検出にはＲＩを用
いた。明らかに分子量の異なる反応物のピークが10.19
分にみられそれ以降に未反応のアンチトロンビンIIIの
ピークがみられる。このことにより反応物の分離が行え
たといえる。
いてヘパリンとアンチトロンビンIII、その反応物質の
分離を行った結果のチャートである。検出にはＲＩを用
いた。明らかに分子量の異なる反応物のピークが10.19
分にみられそれ以降に未反応のアンチトロンビンIIIの
ピークがみられる。このことにより反応物の分離が行え
たといえる。
【図２】本手法を用いてフィルム表面を修飾したサンプ
ルのヘパリンとアンチトロンビンIIIの化合物の放出速
度を示したものである。縦軸はXa活性より求めたヘパリ
ンとアンチトロンビンIIIの反応物の放出量を示し、横
軸は血漿中で３７度に保持した時間を示している。100
時間以上放出し続けることがわかる。
ルのヘパリンとアンチトロンビンIIIの化合物の放出速
度を示したものである。縦軸はXa活性より求めたヘパリ
ンとアンチトロンビンIIIの反応物の放出量を示し、横
軸は血漿中で３７度に保持した時間を示している。100
時間以上放出し続けることがわかる。
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フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61L 27/00 - 33/00
A61K 31/715 - 31/739
A61K 38/36 - 38/37
Claims (2)
- 【請求項１】多糖類と親水性物質の溶解液を混合し両者
を反応させた後、未反応物質を除去し、反応物質を単離
する工程、前記反応物質の水溶液を前記反応物質が不溶
の溶剤に滴下して直径が５０〜５００ｎｍの微粒子を分
散させた分散液を形成する工程、及び前記分散液に高分
子材料を溶解させた塗布液を基材表面に塗布し、真空乾
燥して固体微粒子の分散層を設ける工程、を含む基材の
抗血栓性化処理方法であって、前記多糖類は分子量１０
００以上で分子鎖中に硫酸基を有する単糖よりなる高分
子であり、前記親水性物質は前記多糖類とイオン的ある
いは疎水的相互作用により結合し、前記多糖類の抗血栓
作用を増強する物質であることを特徴とする基材の抗血
栓性化処理方法。 - 【請求項２】親水性物質がヘパリンコファクターからな
る請求項１記載の基材の抗血栓性化処理方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34626396A JP3492128B2 (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | 血液適合性材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34626396A JP3492128B2 (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | 血液適合性材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10179725A JPH10179725A (ja) | 1998-07-07 |
| JP3492128B2 true JP3492128B2 (ja) | 2004-02-03 |
Family
ID=18382225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34626396A Expired - Fee Related JP3492128B2 (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | 血液適合性材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3492128B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100356643B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-10-18 | 한국과학기술연구원 | 생리활성 물질이 결합된 생체적합성 의료용 금속 재료 및이의 제조 방법 |
-
1996
- 1996-12-25 JP JP34626396A patent/JP3492128B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10179725A (ja) | 1998-07-07 |
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| Date | Code | Title | Description |
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