DE3871677T2

DE3871677T2 - Verfahren zu herstellung eines kuenstlichen blutgefaesses.

Info

Publication number: DE3871677T2
Application number: DE8888308063T
Authority: DE
Inventors: Yoshimi Yokohama Branch Hirata; Noriaki Yokohama Branch Kaneko; Masahiro Yokohama Bra Moriwaki
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1988-08-31
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2008-09-01
Also published as: EP0308102A1; US4986832A; EP0308102B1; EP0446965A2; EP0446965A3; DE3871677D1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruches 1 zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes, das eine poröse Struktur hat.
Die Transplantation eines künstlichen Blutgefäßes in einen lebenden Körper verursacht anfängliche Thrombosen an der inneren Oberfläche, die mit dem Blut in Berührung kommt, und es breiten sich darauf Zellen aus, um eine Neointima zu bilden, die sich zu einer innersten Antithromboseschicht entwickelt. Das künstliche Blutgefäß kann daher nicht die Rolle eines Substituts im menschlichen Körper spielen, bevor nicht die Innenwand des Blutgefäßes zu einem Teil des lebenden Körpers wird.
Aus diesem Grund steht eines zur Verfügung, bei welchem die innerste Schicht auf der Seite der Innenfläche porös ausgebildet worden ist, sodaß eine Intima effektiv gebildet werden kann (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung No. 2257/1985).
Selbst wenn die innerste Schicht porös ausgebildet wurde, so wurden jedoch auf der inneren Oberfläche nicht mehr als bloße Aushöhlungen ausgebildet, wenn die Poren eine wechselseitig geschlossene Struktur aufweisen. Dies kann in einer Verringerung der zusammenwirkenden Gewebeanpassung zwischen der inneren Oberfläche und den innersten Geweben oder Granulationsgeweben führen. Insbesondere das Abschälen der Granulationsgewebe an einem anastomosen Bereich kann in einem weiteren Wachstum der Granulationsgewebe resultieren, sodaß es zu einer übermäßigen Ausbildung davon kommen kann (d.i. Panni), sodaß an diesem Teil eine Verstopfung eines Blutgefäßes verursacht wird.
Wie oben erwähnt, kann ein künstliches Blutgefäß, bei welchem die innerste Schicht auf der Seite der inneren Oberfläche lediglich porös ausgebildet worden ist, keine Langzeit-Durchgängigkeit wegen der Schwäche der zusammenwirkenden Gewebeanpassung erhalten, und alle Blutgefäße mit einem Innendurchmesser von 6 mm oder weniger, insbesondere von 4 mm oder weniger, haben sich nicht für eine praktische Verwendung geeignet.
Das künstliche Blutgefäß muß auch im Hinblick auf eine unmittelbare Verwendbarkeit bei Operationen eine Eigenschaft haben, daß es sofort mit einer Nähnadel durchstochen werden kann, wenn es mit einem Blutgefäß des lebenden Körpers verbunden wird. Andererseits wird für eine Blutzuführung bei der Blutdialyse, welche für ein Verbinden von Arterien und Venen benutzt wird, ein Nähen so häufig wiederholt, daß die Gefäßwand gegenüber dem wiederholten Nähen dauerhaft sein muß und auch undurchlässig für Blut, sodaß kein Hämatom oder Serom (Serum Tumor) erzeugt werden kann, gefolgt von einer Blutung nach dem Nähen.
Was hier mit "undurchlässig gegenüber Blut" gemeint ist, soll heißen, daß die Anwendung eines Innendrucks von 450mmHg bei einem künstlichen Blutgefäß keine Durchdringung von Plasma ergeben darf.
Die EP-A-143638 bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen poröser rohrförmiger Strukturen wie bspw. künstlicher Blutgefäße. Eine polymere Lösung-Salz-Dispersion wird in Anwesenheit von Wasser durch eine Rohrdüse extrudiert, wodurch das Lösungsmittel und Salz in das Wasser extrahiert werden und eine schwammförmige Röhre zurücklassen.
Die US-A-4355426 bezieht sich auf poröse flexible Gefäßtransplantate, die einer Blutströmung wiederstehen können. Eine Röhre aus einer polymeren Lösung-Salzdispersion wird an der Innenseite eines Glasrohres vergossen. Nach dem Trocknen wird die Röhre von dem Glasrohr entfernt und das Salz von der Röhre durchgesickert, die somit ein vollständig mikroporöses Gefüge hat.
Die WO 85/03445 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen eines vielschichtigen Materials, wobei ein Substrat mit einem polymeren Material beschichtet wird; das Polymer ist dabei in einer so geringen Menge anwesend, daß ein poröses Gefüge erzeugt wird.
In den EP-A-128501, 130401 und 216149 beschreiben Kanegafuchi Kagaku vielschichtige poröse künstliche Blutgefäße. Die Gefäße werden durch eine Beschichtung von Glasstäben mit polymeren Lösungen, die Salzpartikel enthalten, hergestellt, gefolgt von einem Eintauchen in Wasser zum Niederschlag des Elastomers und Entfernung des Salzes.
Als ein künstliches Blutgefäß, das eine solche Forderung erfüllen kann, ist dasjenige zu erhalten, das in der Japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung No. 150954/1982 beschrieben ist. Dieses künstliche Blutgefäß hat jedoch eine dichte Schicht, die homogen ist und keine Vacuolen mit einem Durchmesser von wenigstens 0.1 um oder mehr enthält, hergestellt durch eine Beschichtung einer stabähnlichen Form mit einer Lösung einer polymeren Verbindung, gefolgt von einer Trocknung und dann einer Ablösung.
Aus diesem Grund wird seine Gefäßwand steif und ergibt eine extreme Behinderung des Durchgangs einer Nähnadel selbst dann, wenn seine Schicht eine Dicke von bspw. etwa 5 um hat, sodaß es schwierig ist, eine Operation durchzuführen. Als Ergebnis ergibt sich die Tendenz, daß die Blutung nur mit Schwierigkeit anzuhalten ist, als Folge von wiederholten Nadelungen, sodaß die Erzeugung von Seromen verursacht wird, oder es ergibt sich ein Vorstehen einer Schnittendfläche eines Blutgefäßes des lebenden Körpers nach der Lumenseite des anastomosierten Teils eines Blutgefäßes des lebenden Körpers, sodaß ein Wachstum von Pannis verursacht wird. Eine Störung an der Innenseite kann auch eine turbulente Strömung und eine partielle Blutstagnation erzeugen, was wiederum die Bildung von Thrombosen verursacht.
Um daher die Verstopfung als Folge von anfänglichen Thrombosen zu verhindern, die an der Innenseite nach einer Transplantation gebildet werden, ist es für die Gefäßwand wichtig, daß sie nicht nur aus einem antithrombotischen Material hergestellt wird, sondern daß sie auch eine solche dichte Schicht nicht aufweist.
Eine solche dichte Schicht sollte außerdem vorzugsweise nicht vorhanden sein, um die Verstopfung eines Lumen zu unterdrücken, welches verursacht wird, wenn das künstliche Blutgefäß gefaltet wird, bspw. bei der Zerrung.
Wie oben erwähnt ist, ist bei den herkömmlichen künstlichen Blutgefäßen bisher nichts zu erhalten gewesen, was eine Eigenschaft besitzt, die ein sofortiges Durchstoßen mit einer Nähnadel erlaubt, eine Dauerhaftigkeit gegenüber einem wiederholten Nadeln besitzt und dabei auch noch überragende, gegenüber Blut undurchläßige Eigenschaften hat.
Als ein Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes, das eine poröse Gefäßwand aufweist, ist bspw. in den Japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen No. 81349/1982 und No. 188165/1985 ein Verfahren beschrieben, bei welchem eine Materiallösung, die durch ein vorhergehendes Mischen und Auflösen eines Poren bildenen Mittels in einer polymeren Verbindung erhalten ist, gebildet wird und von welcher danach dieses Poren bildende Mittel entfernt wird. Dieses herkömmliche Verfahren, bei welchem das Poren bildende Mittel verwendet wird, ergibt jedoch die folgenden Probleme.
Wenn einmal das Poren bildende Mittel in einer übermäßig kleinen Menge hinzugefügt wird, dann kann die Gefäßwand nicht porös ausgebildet werden und erhält nur eine Ausbildung mit einer Unebenheit an der Oberfläche, weil das Poren bildende Mittel selbst bei einem Entfernungsverfahren unentfernt bleibt. Wenn das Poren bildende Mittel andererseits mit einer übermäßig großen Menge hinzugefügt wird (bspw. einer Menge von mehr als 30 bis 40 Gew.-% in Bezug auf die polymere Verbindung) dann verliert die Mischlösung ihren flüssigen Zustand, sodaß es nicht nur schwierig ist, die Behandlung der Ausbildung oder die Oberflächenbehandlung durchzuführen, vielmehr resultieren daraus auch Risse, die an der Oberfläche des resultierenden künstlichen Blutgefäßes gebildet werden, oder eine Unebenheit in der Dicke. In einem solchen Fall kann, selbst wenn versucht wird, 50 Gew.-% des Poren bildenen Mittels zwangsweise hinzuzufügen, eine Porosität von bestens etwa 0.5 bis 0.7 im Normalfall erhalten werden, wobei die Porosität durch die folgende Formel bestimmt wird: Schüttgewicht/Dichte des Rohmaterials (nachfolgend wird die Porosität in derselben Art und Weise berechnet).
Wenn versucht wird, das vorstehende Problem durch ein Mischen des Poren bildenden Mittels in einer Menge von etwa 20 Gew.-% zu lösen, dann können das Poren bildende Mittel und die polymere Verbindung nicht gleichmäßig dispergiert werden, sodaß nur ein Produkt gebildet wird, das eine ungleichmäßige Porenverteilung in der resultierenden Gefäßwand hat.
Wie vorstehend erörtert, können die herkömmlichen Verfahren unter Verwendung des Poren bildenden Mittels keine künstlichen Blutgefäße bereitstellen, die ein gleichmäßiges poröses Gefüge haben, insbesondere künstliche Blutgefäße mit einem Gefüge mit offenen Zellen.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, ein künstliches Blutgefäß mit porösem Gefüge bereitzustellen, das eine hohe zusammenwirkende Gewebeanpassung hat, dazu fähig ist, das Wachstum von Panni oder eine hypertrophe Verdickung der innersten Gewebe schichten zu unterdrücken, sodaß eine überragende Langzeit-Durchgängigkeit erhalben wird, und auch dazu fähig ist, über eine lange Zeitdauer verwendet werden zu können; und auch ein Verfahren zum Herstellen desselben.
Von den vorliegenden Erfindern wurden Studien durchgeführt, bei denen festgestellt wurde, daß bei einer Ausbildung lediglich der innersten Schicht mit einem porösen Gefüge nur eine Insuffizienz ergeben kann. Als Ergebnis haben sie die Tatsache gefunden, daß bei einer Herstellung der innersten Schicht mit einem Gefüge mit offenen Zellen, bei welchem die Poren in der Schicht wechselseitig verbunden sind, die zusammenwirkende Gewebeanpassung vergrößern kann, weil die innersten Gewebe oder Granulationsgewebe in diese Schicht durchdringen.
Sie haben daneben auch gefunden, daß selbst wenn die innerste Schicht das Gefüge mit offenen Zellen hat, eine übermäßig kleine Dicke derselben in einer schwachen zusammenwirkenden Gewebeanpassung resultiert, sodaß die Verstopfung des Blutgefäßes wegen des Wachstums von Panni wie oben erwähnt verursacht wird, und daß andererseits eine übermäßig große Dicke in einer hypertrophen Verdickung von anfänglichen Thrombosen oder neuen innersten Schichten resultiert, sodaß es schwierig wird, eine Langzeit-Durchgängigkeit zu erhalten, während andererseits eine Insuffizienz der Ernährungsversorgung an die innersten Gewebe erhalten wird, die an der Innenseite der Intimas positioniert sind, also an der Außenflächenseite eines Blutgefäßes, wodurch eine Abtrennung der Intimas als Folge einer Nekrocytose verursacht wird.
Als eine Folge der Studien, die auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wiederholt wurden, haben sie daher anschließend gefunden, daß wenn die innerste Schicht mit einem Gefüge von offenen Zellen ausgebildet wird und gleichzeitig mit einer Dicke innerhalb eines vorgegebenen Bereichs, es dann möglich ist, ein künstliches Blutgefäß zu erhalten, welches eine hohe zusammenwirkende Anpassung der Gewebe hat, wie bspw. der Intimas, sodaß auf diese Weise die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
Es wurde gefunden, daß zur Herstellung eines künstlichen Blutgefäßes mit einem homogenen porösen Gefüge ein gutes Ergebnis erzielbar ist, wenn eine Lösung einer polymeren Verbindung, mit welcher die Gefäßwand ausgebildet werden soll, an der Oberfläche eines Substrats beschichtet wird, um eine Schicht der polymeren Verbindung zu bilden, und wenn dann auf die Oberfläche dieser Schicht einer polymeren Verbindung ein Poren bildendes Pulver aufgesprüht wird. Sie haben dabei speziell gefunden, daß das Aufsprühen eines solchen Pulvers ein Eindringen der Lösung der polymeren Verbindung in die Zwischenräume zwischen den Pulverteilchen durch die Kapillarwirkung erlaubt, sodaß das homogene poröse Gefüge erhalten werden kann, sodaß auf diese Weise das Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung vervollständigt wurde.
Das Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes umfaßt nämlich nach der Erfindung die Verfahrensschritte eines
Verfestigens einer Schicht, die auf der Oberfläche eines stabähnlichen Substrats durch Beschichten mit einer Lösung ausgebildet worden ist, die eine polymere Verbindung aufweist, gefolgt von einer Auflösung, um einen Stab herzustellen;
eines Beschichtens der inneren Oberfläche des Stabes mit einer Lösung, welche dieselbe Zusammensetzung wie die eine polymere Verbindung aufweisende Lösung hat, und Aufsprühen eines Pulvers;
eines Verfestigens der die polymere Verbindung aufweisenden Lösung, die an der inneren Oberfläche des Stabes beschichtet wurde, gefolgt von einer Auflösung; und
eines Entfernens des Pulvers von der polymeren Verbindung.
Fig. 1 zeigt eine partielle Skizze eines Mikroskopfotos, das von einem Querschnitt der Gefäßwand eines künstlichen Blutgefäßes, hergestellt nach dem Verfahren der Erfindung, aufgenommen wurde; und
Fig. 2 zeigt eine partielle Skizze desselben, wobei die Wand ein Gefüge mit fünf Schichten hat.
Bevorzugte Komponentenmaterialien für das künstliche Blutgefäß gemäß der Erfindung sind Materialien, die eine exzellente Anpassungsfähigkeit an Blut und Gewebe haben, wie bspw. Polymere, die überhaupt keine heftige oder chronische Giftigkeit haben, keine Wäremeaufbau- oder hämolytische Eigenschaft haben und auch an den umgebenden Geweben keine Entzündung verursachen können, selbst wenn sie über eihe lange Zeitdauer transplantiert sind. Solche Polymere können bspw. die Polyvinylhalide, Polystyrol und Derivate davon, Polyolefin-Polymere, Polyester-Kondensate, Cellulose-Makromoleküle, Polyurethan-Makromoleküle, Polysulfonharze und Polyamid-Polymere sein.
Es können natürlich auch Mischpolymere oder Gemische eingeschlossen sein, die wechselseitig jedes derselben enthalten. Unter den Gesichtspunkten der mechanischen Eigenschaften, der Stabilität in lebenden Körpern und auch der Antithrombose-Eigenschaften werden darunter diejenigen des Polyurethan-Typs bevorzugt. Spezielle Beispiele davon können die Polyurethane, Polyurethanureas und eine Mischung oder ein sich wechselseitig durchdringendes Netzwerkgefüge derselben mit einem Silikonpolymer einschließen. Dieselben schließen auch segmentierte Polyurethane oder Polyurethanureas ein, solche, die Polydimethylsiloxan in der Hauptkette enthalten, und solche, die Fluor in einem harten oder einem weichen Segment enthalten. Im Hinblick auf eine geringere Möglichkeit, einem biologischen Abbau zu unterliegen, werden Polyurethane oder Polyurethanureas des Polyäther- Typs gegenüber denjenigen des Polyester-Typs bevorzugt.
Der Polyäther, der das Polyäther-Segment der vorerwähnten Polyurethane ausbildet, kann am meisten bevorzugt Polytetramethylenoxid einschließen, jedoch sind auch andere Polyalkylenoxide bevorzugt (vorausgesetzt, daß der Alkylenanteil 2 und/oder 3 Kohlenstoffatome haben sollte). Ein spezielles Beispiel solcher Polyalkylenoxide kann Polyethylenoxid, Polypropylenoxid und ein Ethylenoxid/Propylenoxid-Mischpolymer oder Block-Mischpolymer einschließen. Es können auch Polyurethane verwendet werden, die ein Polytetramethylenoxid-Segment und ein Polyalkylenoxid enthalten (vorausgesetzt, daß der Alkylenanteil 2 und/oder 3 Kohlenstoffatome haben sollte) in derselben Hauptkette, wobei beide hydrophil sind und mechanische Eigenschaften haben. Solche Polyurethane sind als Komponentenmaterialien für das künstliche Blutgefäß nach der Erfindung wegen ihrer Antithromboseeigenschaften und dem Anpassungsvermögen an lebende Körper mehr bevorzugt, da dieselben weit höher als das Mittelmaß liegen.
Der Polyäther, der diese weichen Segmente bildet, kann ein Molekulargewicht haben, das gewöhnlich von 400 bis 3000 und vorzugsweise von 450 bis 2500 reicht und noch weiter bevorzugt von 500 bis 2500. Unter diesen schließt das beste Polyäthersegment Polytetramethylenoxid-Ketten ein, die ein Molekulargewicht von 800 bis 2500, insbesondere ein Molekulargewicht von 1300 bis 2000, haben. Das Molekulargewicht von andererseits mehr als 3000 dieses weichen Polyäthersegments kann in einer Armut an mechanischen Eigenschaften der künstlichen Polyurethan-Blutgefäße resultieren, und das Molekulargewicht von andereseits weniger als 400 kann in einem derart steifen Produkt resultieren, daß es nicht verwendet werden kann, selbst wenn es als ein künstliches Blutgefäß ausgeformt wird.
Die Synthese der Polyurethane kann unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens durchgeführt werden, bei welchem der vorerwähnte Polyäther mit Hydroxylgruppen an seinen beiden Enden mit einem Diisocyanat reagiert wird, bspw. 4,4'-Diphenylmethan-Diisocyanat, Toluidin-Diisocyanat, 4,4'-Dicyclohexylmethan-Diisocyanat oder Hexamethylen- Diisocyanat, verwendet bei der Synthese von bekannten Polyurethanen, um ein mit Isocyanat endendes Vorpolymerisat herzustellen, welches dann einer Kettenverlängerung unter Verwendung eines Diamins unterworfen wird, wie bspw. Ethylendiamin, Propylendiamin oder Tetramethylen-Diamin, oder eines Diols, wie bspw. Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butandiol.
Die Gesamtheit oder innerste Schicht des künstlichen Blutgefäßes kann auch mit Polyurethanen oder Polyurethanureas gebildet werden, die ein Antigerinnungsheparin wie bei dem künstlichen Blutgefäß enthalten, das in der ungeprüften Japanischen Patentveroffentlichung no. 258670/1987 beschrieben ist. Dasselbe ermöglicht effektiv eine dünne Ausbildung von anfänglichen Thrombosen insbesondere in einem künstlichen Blutgefäß, das einen inneren Durchmesser von 4 mm oder weniger hat, sodaß damit auch die Dicke einer neuen Intima nach dem Ablauf einer langen Zeitdauer dünn gemacht werden kann.
Bei der Herstellung des vorerwähnten künstlichen Blutgefäßes können weiterhin Kurzfasern aus einem Kunstharz wie bspw. Polyester, Polypropylen, Polyäthylen, Nylon und Teflon den Komponentenmaterialien beigemischt werden. Dadurch wird effektiv eine Verbesserung der Festigkeit als ein künstliches Blutgefäß ermöglicht und insbesondere eine Vergrößerung der Festigkeit der innersten Schicht ermöglicht, die zu einem Verbinden der anfänglichen Gewebe oder Ähnlichem beiträgt.
Zur Herstellung einer Lösung durch ein Auflösen der vorerwähnten polymeren Verbindung wird ein Lösungsmittel verwendet, welches eine gute Lösungseigenschaft besitzt, weil darunter ein Lösungsmittel bevorzugt wird, welches leicht zu handhaben ist oder als solches unmittelbar entfernt werden kann. Es kann bspw. Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid und Dimethylacetamid einschließen. Ein solches Lösungsmittel kann fakultativ auch einem schlechten Lösungsmittel hinzugefügt oder damit vermischt werden.
Bei der Konzentration der polymeren Verbindungslösung besteht keine besondere Begrenzung, solange die Schicht der polymeren Verbindung gebildet werden kann, jedoch kann sie gewöhnlich im Bereich von 5 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 25 Gew.-%, liegen. Wenn diese Konzentration in einem übermäßig hohen Bereich liegt, dann könnte daraus eine große Festigkeit des resultierenden künstlichen Blutgefäßes resultieren, jedoch könnte daraus auch eine übermäßig geringe Durchdringungsrate der polymeren Verbindungslösung in das Pulver unerwünscht resultieren, welches als ein Poren bildendes Mittel dient. Die Konzentration in einem übermäßig niedrigen Bereich könnte es auch ermöglichen, ein künstliches Blutgefäß zu erhalten, das eine ausreichende Dicke hat, jedoch kann daraus auch unerwünscht eine niedrige Festigkeit resultieren.
Als zu verwendendes Substrat zur Ausbildung darauf der Schicht der polymeren Verbindung können Substrate verwendet werden, die aus Materialien bestehen, die gegenüber dem verwendeten Lösungsmittel unlöslich sind, wobei als Beispiele Blech, Glas, jede Art von Metallen und polymeren Verbindungen anzugeben sind. Die Formen solcher Substrate können in geeigneter Weise ausgewählt werden, abhängig von den Formen der beabsichtigten künstlichen Blutgefäße.
Als ein Verfahren zur Ausbildung einer polymeren Verbindungsschicht ist ein Verfahren anwendbar, bei welchem eine Lösung der polymeren Verbindung auf die Oberfläche eines Kerns beschichtet wird.
Nachdem die polymere Verbindungsschicht ausgebildet wurde, wird das Pulver auf der Oberfläche der polymeren Verbindungsschicht angebracht, die dann über eine vorgegebene Zeit stillgehalten wird.
Das Pulver muß unlöslich in der polymeren Verbindungslösung sein und muß sich von der polymeren Verbindung durch eine Abtrennung entfernen lassen. Das Pulver wird in geeigneter Weise ausgewählt, wobei die Porosität, die Porengröße (oder der Porendurchmesser) und die Form des bereit zu stellenden künstlichen Blutgefäßes berücksichtigt werden. Um bspw. die Porosität zu vergrößern, kann ein Pulver verwendet werden, welches Teilchen mit einer regulären und gleichen Form umfaßt und unmittelbar für eine Packung verwendet werden kann. Wenn das Pulver namlich sehr dicht gepackt werden kann, dann wird die Porosität der resultierenden Gefäßwand höher mit einer Verringerung des Leerraumes.
Als Pulver verwendbar sind wasserlösliche organische oder anorganische Salze, wie bspw. Natriumchorid, Kaliumchlorid, Kalziumchlorid, Natriumsulfat, Natriumcarbonat und Natriumacetat; wasserlösliche Stärke; Casein; usw. Wasserlösliche Stärke wird dabei bevorzugt, da sie kugelförmig ist, und sie wird auch bevorzugt, weil sie bei der Verwendung für eine Klassifikation gesiebt werden kann, um ein poröses Produkt zu erhalten, das eine gewünschte Porengröße hat. Als Pulver ist daneben auch ein Pulver verwendbar, das einen tieferen Schmelzpunkt als die verwendete polymere Verbindung hat, und zwar in einem solchen Ausmaß, daß es durch ein Erwärmen entfernt werden kann, oder ein Pulver, das ein derart bemerkenswert unterschiedliches chemisches Reakionsvermögen mit der polymeren Verbindung hat, daß es durch Hydrolyse entfernt werden kann.
Bezüglich der Verfahren zur Anbringung des Pulvers an der polymeren Verbindungsschicht besteht keine besondere Begrenzung, doch kann das Pulver bevorzugt derart angebracht werden, daß es eine gleichmäßige Dicke ergibt.
Nachdem das Pulver angebracht wurde, wird es über eine vorgegebene Zeit belassen, bis die polymere Verbindungslösung in das Pulver durch die Kapillarwirkung eindringt. Die Menge des anzubringenden Pulvers (oder die Dicke einer Pulverschicht) hängt demnach ab von der Menge der polymeren Verbindungslösung, die zum Eindringen gebracht wird.
Die Zeit, über welche das Pulver belassen wird, kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Viskosität der polymeren Verbindungslösung, der Bereitschaft des Pulvers zur Benässung und dem Zustand, in welchem das Pulver verpackt wird. Sie reicht in gewöhnlichen Fällen von mehreren Sekunden bis mehreren Minuten.
Die polymere Verbindungsschicht, auf welcher das Pulver angebracht worden ist, wird danach in einem Verfestigungsmedium zusammen mit dem Substrat gehalten, um eine Verfestigung der polymeren Verbindungsschicht zu ermöglichen.
Als hier verwendetes Verfestigungsmedium werden gegenüber der polymeren Verbindung schwach lösliche oder unlösliche Lösungsmittel und Pulver verwendet, jedoch sind neben diesen auch solche verfügbar, die einen genügenden Unterschied bei der Auflösungsrate haben oder solche, bei welchen die Verfestigung der Lösung mit einer ausreichend schnelleren Rate stattfinden kann.
Die Zeit, über welche sie in dem Verfestigungsmedium gehalten werden, kann von den verschiedenen Typen der verwendeten polymeren Verbindung abhängig sein sowie auch von dem Lösungsmittel, das als Verfestigungsmedium dient, wobei diese Zeit in gewöhnlichen Fällen von 1 bis 24 Stunden reicht.
Am Ort einer solchen Verfestigungsstufe kann auch ein Verfahren angewendet werden, bei welchem die polymere Verbindungsschicht, auf welcher das Pulver angebracht worden ist, getrocknet wird. Bezüglich des Trocknungsverfahrens besteht in diesem Fall keine besondere Begrenzung.
Nach der Abtrennung der verfestigten polymeren Verbindungsschicht von dem Substrat wird danach das Pulver von der polymeren Verbindung entfernt. Dieses Verfahren der Entfernung kann von der Art des verwendeten Pulvers unterschiedlich abhängen. Wenn bspw. wasserlösliche Stärke als das Pulver verwendet wurde, dann kann ein Verfahren angewendet werden, bei welchem die verfestigte polymere Verbindungsschicht in heißes Wasser von 50ºC oder mehr über eine vorgegebene Zeit eingetaucht wird oder die Schicht einer Abbaubehandlung unterworfen wird, bei welcher Amylase oder verdünnte Salzsäure verwendet wird.
Nachdem das Pulver entfernt wurde, kann eine Trocknung durchgeführt werden, wodurch ein künstliches Blutgefäß erhalten wird, dessen Gefäßwand in der Gesamtheit porös ist. In diesem Fall besteht bezüglich des Trocknungsverfahrens keine besondere Begrenzung.
Die Erfindung wird nachfolgend in größerem Detail anhand von Beispielen beschrieben. Im folgenden wird "%" für die Bestandteile der Komponentenmaterialien mit der Bedeutung "Gew.-%" angegeben. Die beigefügten Zeichnungen sind partielle Skizzen von Mikroskopfotos unter Verwendung eines Mikroskops mit 50-facher Vergrößerung, aufgenommen von Querschnitten der Gefäßwände.

Beispiel 1

Polytetramethylen-Glykol mit Hydroxylgruppen an den beiden Enden und einem Molekulargewicht von 1.500 wurde mit 4,4'- Diphenylmethan-Diisocyanat reagiert, um ein Vorpolymerisat zu erhalten, das an seinen beiden Enden mit Hydroxylgruppen endet. Danach wurde Butandiol mit diesem Vorpolymerisat reagiert, um Polyurethan (mittleres Molekulargewicht:1.2 x 10&sup4;) zu erhalten. Das resultierende Polyurethan wurde insgesamt drei Mal in einem Mischlösungsmittel eines Tetrahydrofuran-Ethanolsystems wiederholt abgeschieden, um eine Reinigung zu erreichen.
Das gereinigte Polyurethan wurde danach in einem Mischlösungsmittel aus 60 % Dimethylamid und 40 % Tetrahydrofuran gelöst, um eine Lösung von 17 % an Polyurethan Konzentration herzustellen. In der so erhaltenen Lösung, die mit einer konstanten Rate von einer Düse mit einem Durchmesser von 6 mm extrudiert wurde, wurde konzentrisch zu der Düse ein Stab angeordnet, der aus rostfreiem Stahl hergestellt und mit Chrom plattiert war, einen Außendurchmesser von 4 mm hatte und im Mittel eine Oberflächenrauhigkeit von 0.3 um. Dieses Vorgehen resultierte in einer Anhaftung des Polyurethans mit einer gleichmäßigen Menge an der gesamten Umfangsoberfläche des Stabes in einem Abstand mit konstanter Entfernung zwischen der Düse und dem aus rostfreiem Stahl bestehenden Stab.
Der extrudierte Stab wurde unmittelbar in Wasser von 35ºC eingeführt und verfestigte rasch von seiner Außenseite. Danach wurde der Stab in dem Wasser stehengelassen, um das Lösungsmittel von dem Polyethylen zu entfernen, das an dem Stab anhaftete, und wurde dann aus dem Wasser herausgezogen. Der Stab wurde abgezogen, nachfolgend gewaschen und dann bei etwa 40ºC getrocknet, um ein poröses, röhrenförmiges Produkt zu erhalten, welches aus Polyurethan bestand und einen Innendurchmesser von 3.9 mm und einen Außendurchmesser von 5.4 mm hatte.
Die Innenfläche des vorerwähnten röhrenförmigen Produkts wurde mit einer Polyurethanlösung beschichtet, welche dieselbe Zusammensetzung wie die vorerwähnte Polyurethanlösung hatte, und eine Überschußlösung wurde unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung entfernt, wie bspw. an einer Quetschvorrichtung des Kolbentyps. Als nächstes wurde eine Lösung durch ein Vermischen und Lösen von löslicher Stärke (Teilchendurchmesser: 20 bis 100 um) und Polyesther-Kurzfasern von etwa 0.5 mm Länge erhalten und auf seine Innenfläche aufgesprüht und darauf für eine Minute belassen, bis die Zwischenräume zwischen den Stärkepulverteilchen mit der Polyurethanlösung durch die Kapillarwirkung gefüllt waren, gefolgt von einer Verfestigung und Auflösung in Wasser. Das resultierende röhrenförmige Produkt wurde danach mit heißem Wasser von 60ºC für 3 Stunden behandelt, um die Stärke durch Lösung zu entfernen, gefolgt von einem Waschen mit Wasser und einer Trocknung, um ein künstliches Blutgefäß zu erhalten, dessen innerste Schicht ein Gefüge mit offenen Zellen hatte, bei welchem die Poren miteinander verbunden waren.
Es handelt sich hierbei um ein künstliches Blutgefäß nach der Erfindung, welches einen Innendurchmesser von 4 mm, einen Außendurchmesser von 5 mm und eine Dicke der Gefäßwand von 0.6 mm hatte, wobei die Gefäßwand gemäß der Darstellung in Fig. 1 in der Gesamtheit porös war.
Die innerste Schicht 1, die an der Innenseite des künstlichen Blutgefäßes angeordnet ist, hatte eine Dicke von 80 um und die Poren ergaben eine Porosität von 97 %.
Diese Schicht 1 enthielt auch willkürlich verteilte Polyester-Kurzfasern und sehr kleine Poren, die gegen die Innenfläche der Gefäßwand geöffnet waren und einen mittleren Durchmesser von 15 bis 70 um hatten, wobei jede Pore durch fasriges oder dünnplattähnliches Polyurethan aufgeteilt war. Eine Betrachtung ihres Querschnitts bestätigte, daß diese Poren wechselseitig verbunden waren und ein Loch mit einem Durchmesser von 3 um oder mehr hatten, womit die innerste Schicht 1 ein Gefüge mit offenen Zellen hatte.
Die Innenseite der Schicht 1 hatte auch dasselbe Gefüge an jeder Stelle.
An der Außenseite der vorerwähnten Schicht war eine Zwischenschicht 2 einer Dicke von 5 bis 10 um vorhanden, die eine große Zahl von wechselseitig unabhängigen kugelförmigen geschlossenen Poren mit einem Durchmesser von etwa 1 um enthielt.
An der Außenseite dieser Zwischenschicht 2 war weiterhin eine äußerste Schicht 3 vorhanden, die eine Gruppe von großen Poren mit einem mittleren Durchmesser von 200 bis 300 um enthielt.
Die äußerste Schicht 3 ist dabei der Bereich, welcher der Gefäßwand die Flexibilität verleiht, eine Zerrung verhindert und zu einem Anschluß an die verbindenden Gewebe beiträgt.
Bei der vorerwähnten Gruppe von Poren kann jede Pore wünschenswert einen Durchmesser von 1/5 oder mehr der Dicke der Gefäßwand haben und kann auch über die gesamte diametrale Richtung der Schicht reichen, und die äußere Oberflächenseite kann vorzugsweise aus dünnporigen Wandfolien bestehen, die während des Stehens kontinuierlich gebildet werden.
Wenn somit die innerste Schicht mit einem Gefüge mit offenen Zellen hergestellt wird, dann wird dadurch die Verbesserung in der zusammenwirkenden Gewebeanpassung an der Innenoberfläche ermöglicht, eine Unterdrückung des Wachstums der Panni an der Schnittendfläche eines Blutgefäßes des lebenden Körpers oder die hypertrophe Verdickung der innersten Gewebeschichten an der Innenfläche des künstlichen Blutgefäßes, wodurch eine bemerkenswerte Verbesserung bei der Durchgängigkeit des Blutgefäßes erhalten wird.
Weil auch die gesamte Gefäßwand poros ist, kann damit der Bereich, der mit einem Blutgefäß des lebenden Körpers in Berührung kommt, an der Schnittendfläche des künstlichen Blutgefäßes klein gemacht werden, wodurch die Stimulation durch fremde Körperreaktion verringert wird und dadurch eine Förderung der Heilung des Blutgefäßes des menschlichen Körpers erhalten wird.
Das Lumen diese Blutgefäßes wurde mit Kuhblut gefüllt und einem Innendruck von 450 mmHg für 48 Stunden ausgesetzt, wobei aber überhaupt kein Plasma durchdrang und sich damit zeigte, daß die Gefäßwand gegenüber Blut undurchlassig war. Das bei diesem Experiment verwendete Blutgefäß wurde mit einer physiologischen Salzlösung gewaschen und mit Glutaraldehyd fixiert, welches als ein Mittel zur Beobachtung seines Querschnitts unter Verwendung eines Metallmikroskops benutzt wurde. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß das Blut nicht in die Innenseite der geschlossenen Poren eintrat, und es konnte auch hier bestätigt werden, daß das Blutgefäß gegenüber Blut undurchlässig ist.
Dieses künstliche Blutgefäß mit einer Länge von 5 cm wurde in eine Darmbeinarterie eines ausgewachsenen Mischlinghundes transplantiert. Ein Nähen wurde unmittelbar durchgeführt und es wurde keine Blutung von den Nadellöchern beobachtet.
Dieses Blutgefäß hielt eine Durchgängigkeit selbst nach dem Ablauf von 8 Monaten bei, womit sich zeigte, daß es sehr gut als ein künstliches Blutgefäß mit kleiner Abmessung ist.
Nach 12 Monaten wurde dieses Blutgefäß entfernt, um zu zeigen, daß seine Außenfläche mit Verbindungsgeweben von etwa 1.5 mm Dicke bedeckt war und damit auch eine perfekt zusammenwirkende Anpassung mit dem künstlichen Blutgefäß, welches nicht abgeschält werden konnte. Die Innenfläche des anastomosierten Teils war mit dem Blutgefäß des lebenden Körpers glatt verbunden, und die Innenfläche war vollständig mit einer dünnen Intima einer Dicke von 0.1 bis 0.2 mm bedeckt. Es wurde keine Erzeugung eines Pannus oder eines Thrombus erkannt.
Wegen dieser hervorragenden Durchgängigkeit ergibt sich somit ein Unterschied zu allen herkömmlichen künstlichen Blutgefäßen, und es kann selbst für ein Blutgefäß von 6 mm oder weniger im Kaliber verwendet werden.

Beispiel 2

Eine poröse Röhre aus Polyurethan mit einem Innendurchmesser von 5 mm wurde in der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.
Das resultierende künstliche Blutgefäß hatte einen Innendurchmesser von 5 mm, hatte eine Dicke von 0.8 mm bei der gesamten Gefäßwand und war porös.
Die innerste Schicht dieses künstlichen Blutgefäßes hatte eine Dicke von 80 bis 120 um, und die Poren ergaben eine Porosität von 96 bis 98 %. Die vorerwähnten Poren waren gegen die Wand der Innenfläche mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 30 bis 100 um geöffnet.
Eine Betrachtung an seinem Querschnitt zeigte ebenfalls, daß an der Innenseite dieser Schicht fasrige Polyurethane mit einer Dicke von 2 bis 10 um miteinander verwickelt waren, daß Polyester-Kurzfasern willkürlich verteilt waren, und daß ein Gefüge mit offenen Zellen vorhanden war, bei welchem benachbarte Poren miteinander verbunden waren.
Auf der Außenseite dieser Schicht war eine Zwischenschicht mit einer Dicke von etwa 80 um vorhanden, die an ihrer Innenseite eine große Anzahl von unabhangigen geschlossenen Poren von 1 bis 3 um im Durchmesser enthielt, während an der Außenseite der Zwischenschicht noch eine äußerste Schicht vorhanden war, die große Poren mit einem mittleren Durchmesser von 300 bis 500 um hatte.
Dieses Blutgefäß mit einer Länge von 8 cm wurde als ein By-pass zwischen einer Halsschlagader und einer Halsvene eines erwachsenen Mischlinghundes transplantiert und subcutan eingebettet.
Nach dem Ablauf von 3 Wochen wurde eine Nadel von 18G (gauge) von der Außenseite durchgestoßen, um durch die Wand des künstlichen Blutgefäßes glatt hindurchzugehen. Die Nadel wurde für 4 Stunden unentfernt belassen und danach herausgezogen, wobei eine Blutung nach 10 Sekunden vollständig anhielt und es sich somit ein gutes hämostatisches erhalten zeigte.
Danach wurde dieses Nadeln des Blutgefäßes über einen Monat mit Zwischenräumen jeweils 5 mal pro Tag fortgesetzt, wobei keine Hämatome oder Seromen auftraten und sich somit ein überragendes Verhalten in Bezug auf den Blutzugang zur Verwendung bei der Blutdialyse zeigte.
Nach 3 Monaten wurde dieses Blutgefäß herausgenommen und sein Zustand betrachtet, wobei sich zeigte, daß die Verbindungsgewebe an der Außenfläche mit dem künstlichen Blutgefäß robust vereinigt waren. Auch war an der Innenfläche kein Pannus oder Thrombus vorhanden.
Die beiden vorerwähnten Beispiele beschreiben künstliche Blutgefäße mit einer dreischichtigen Struktur, die an der Innenfläche des Blutgefäßes die innerste Schicht mit einem Gefüge mit offenen Stellen aufweist und die Zwischenschicht nächst zu dieser Schicht, die ein Gefüge mit geschlossenen Zellen hat. Es muß jedoch nicht besonders betont werden, daß das künstliche Blutgefäß auch eine fünfschichtige Struktur, wie in in Fig. 2 dargestellt, haben kann, bei welche zusätzlich zu der vorerwähnten inneren Oberflächenstruktur die äußerste Schicht 5 ein Gefüge mit offenen Zellen hat und die Zwischenschicht 4 nächst zu dieser Schicht 5 das Gefüge mit geschlossenen Zellen hat.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht es, ein künstliches Blutgefäß mit Einfachheit und mit guter Reproduzierbarkeit herzustellen, welches eine Gefäßwand mit einem insgesamt homogenen, porösen Gefüge hat.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes, bestehend aus den Verfahrensschritten

- Verfestigen einer Schicht, die auf der Oberfläche eines stabähnlichen Substrats durch Beschichten mit einer Lösung ausgebildet worden ist, die eine polymere Zusammensetzung aufweist, gefolgt von einer Auflösung, um einen Stab herzustellen, gekennzeichnet durch

- ein Beschichten der inneren Oberfläche des Stabes mit einer Lösung, welche dieselbe Zusammensetzung wie die eine polymere Zusammensetzung aufweisende Lösung hat, und Aufsprühen eines unlöslichen Pulvers auf die eine polymere Zusammensetzung aufweisende Lösung,

- Verfestigen der die polymere Zusammensetzung aufweisenden Lösung, mit welcher die innere Oberfläche des Stabes beschichtet wurde, gefolgt von einer Auflösung, und

- Entfernen des Pulvers von der polymeren Zusammensetzung.

2. Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes nach Anspruch 1, bei welchem die polymere Zusammensetzung wenigstens eine ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinyl-Halogeniden, Polystyrol und Derivaten davon, Polyolefin-Polymeren, Polyester-Kondensaten, Cellulose-Macromolekülen, Polyurethan-Macromolekülen, Polysulfon-Harzen und Polyamid-Polymeren.

3. Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes nach Anspruch 1, bei welchem das Pulver wenigstens eines ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calziumchlorid, Natriumsulfat, Natriumkarbonat und Natriumacetat; wasserlöslicher Stärke; Casein.

4. Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes nach Anspruch 1, bei welchem die Lösung der polymeren Zusammensetzung durch das Auflösen einer polymeren Zusammensetzung in einem Lösungsmittel hergestellt wird.

5. Verfahren zum Herstellen eines künstlichen Blutgefäßes nach Anspruch 4, bei welchem das Lösungsmittel wenigstens eines ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid und Dimethylacetamid.