DE2558809A1

DE2558809A1 - Fluoracyliertes aethylcellulosederivat und dessen verwendung in medizinischen vorrichtungen fuer die anreicherung von sauerstoff im blut

Info

Publication number: DE2558809A1
Application number: DE19752558809
Authority: DE
Inventors: Robert Joseph Petersen
Original assignee: Midwest Research Institute
Current assignee: Midwest Research Institute
Priority date: 1974-12-26
Filing date: 1975-12-27
Publication date: 1976-07-01
Also published as: DK579775A; US4008047A; SE7514588L; FR2295968A1; DK148646B; SE430067B; DK148646C; JPS5198684A; IL48690A; GB1528589A; FR2295968B1; IL48690A0; JPS5824161B2

Description

Fluoracyliertes Äthylcelluiosederivat und dessen Verwendung in medizinischen Vorrichtungen für die Anreicherung von Sauerstoff im Blut

Die Erfindung betrifft ein fluoracyliertes Äthylcellulosederivat und dessen Verwendung in medizinischen Vorrichtungen zur Anreicherung ύοώ. Sauerstoff in Blut; sie betrifft insbesondere Polymerisate, die zu Filmen, Membranen, überzügen, Fasern, gewebten und nicht-gewebten Schichten und ähnlichen Strukturen verarbeitet werden können, die mit Blut verträglich₅ hydrolytisch stabil und vorzugsweise für Gas durchlässig sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Verwendung dieser Polymerisate in Vorrichtungen oder Verfahren, in denen das Blut eines lebenden Tiers mit einer nicht-lebenden Oberfläche in Kontakt kommt« Zu Beispielen für solche Vorrichtungen gehören Blutoxygenatoren (Vorrichtungen zur Anreicherung von Sauerstoff in Blut), biologische Implantate (z.B. Prothesen), Katheter, Kanülen, künstliche !Tieren oder andere künstliche Organe, Blutfilter, Sonden und Einrichtungen zur Probenentnahme

o u a C i. , i 0 9 1 *

und zur Analyse von Blut.

Es ist seit langem bekannt, daß eine außerordentlich große Vielzahl von organischen und anorganischen Fremdsubstanzen die Bildung von Blutgerinnsel fördern, wenn sie mit dem Blut eines lebenden Tieres in Kontakt kommen· Die Gerinnsel bildende

Wirkung
oder thrombogene/von Fremdsubstanzen ist jedoch erst in dangst er Zeit vom theoretischen Standpunkt aus sehr wirksam erforscht wordene So war beispielsweise der elektronegative Charakter der Endothelwand des Kreislaufsystems bis in die Fünfziger Jahre nicht vollständig erkannt. Die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Plasmaproteinen und/oder Zellelementen des Blutes (s.B. Plättchen) und Fremdsubstanzen ist noch immer weit davon entfernt, umfassend zu sein_o Eine gute Zusammenfassung des derzeitigen Verständnisses dieser Phänomene ist in dem Kapitel III des Buches von S.D. Brück, "Blood Compatible Synthetic Polymers", herausgegeben von CC. !Thomas, Springfield, Illinois/USA (1974), enthalten. Darin sind auch die noch weitgehend empirischen Versuche zur Synthese von mit Blut relativ verträglichen (relativ nicht-thrombogenen) Polymerisaten zusammengestellt.

Als allgemeine Regel gilt, daß zu den erwünschten Eigenschaften einer Blutoxygenatormembran die folgenden gehören: eine gute Gasdurchlässigkeit (mindestens in bezug auf gasförmigen Sauerstoff und gasförmiges Kohlendioxid), eine gute chemische Beständigkeit (insbesondere bei dem Blut-pH-Wert von 7,4- und bsi ■Temperaturen innerhalb des Bereiches von 20 bis 40°C, vorzugsweise auch bei anderen pH-Werten und Temperaturen, wie sie

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bei der Sterilisierung angewendet werden (z.B. bei 10O⁰C), eine gute Blutverträglichkeit (-kompatibilität) oder ein im wesentlichen nicht-thrombogenes Verhalten in einer Blut enthaltenden Umgebung, einen Charakter, der ausreichend phob ist, um als Wasserdampf sperre au dienen, eine leichte Herstellung (z.B. eine ausreichende Löslichkeit, um das Lösungsmittelvergießen oder dgl. zu erlauben), Nicht-Toxizität, eine relative Inertheit gegenüber Körperflüssigkeiten und eine mechanische Festigkeit und Handhabungseigenschaften, die ausreichen, um den Zusammenbau und die Verwendung von Blutoxygenierungseinrichtungen zu erleichtern.

Unglücklicherweise ist es aber schwierig, ein nicht-thrombogenes Verhalten mit den anderen Eigenschaften, die für- Blutoxygenierungsvorrichtungen erforderlich oder erwünscht sind, zu vereinigen. So hat man beispielsweise versucht, die Blutverträglichkeit von Polydimethylsiloxan zu verbessern. Diese Klasse von Polymerisaten kann außer ihren nachteiligen Eigenschaften in bezug auf verschiedene Blutkomponenten (Absorption von Lipiden, Förderung des Aneinanderhaftens der Blutplättchen und dgl.) auch einige physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen, die in Blutoxygenierungsvorrichtungen sehr wertvoll sind, wie z.B. die gute Gasdurchlässigkeit. Es ist daher bereits vorgeschlagen worden, durch Seitenketten mit einer negativen Polarität, die an das Siloxanpolymerisatgrundgerüst gebunden sind, die Blutverträglichkeit dieser Klasse von Polymerisaten zu verbessern,und es wurden insbesondere teilweise fluorierte

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Polysiloxane synthetisiert und auf ihre Gasdurchlässigkeit und Blutverträglichkeit hin untersucht. Die Einführung der Fluor enthaltenden Seitenketten führte Jedoch zu einer geringeren Durchlässigkeit für Sauerstoff und Kohlendioxid im Vergleich zu Polydimethylsiloxan und Mischungen aus Polydimethylsiloxan und fluorierten Polysiloxanen. Die Blutverträglichkeitsdaten der Fluorsiloxanelastomeren lassen vermuten, daß eine Fluorsiloxan/Dimethylsiloxan-Mischung mit einem Molprozent-Verhältnis von 65/35 etwas besser sind als das Fluorsiloxanhomopolymerisat)trotz der größeren Anzahl von Fluorgruppen, die in letzterem enthalten sind (S.D. Brück, loc. cit., Seite 76).

Um die Probleme, die bei der Synthese oder Entwicklung einer idealen Blutoxygenierungsmembran auftreten, weiter zu erläutern, sei darauf hingewiesen, daß Perfluorester von Poly(äthylen/vinyl~ alkohol)-Mischpolymerisaten hergestellt worden sind, daß sich diese jedoch bei Baumtemperatur und bei gewöhnlichen atmosphärischen Feuchtigkeitsbedingungen als hydrolytisch instabil erwiesen haben. Diese veresterten Mischpolymerisate werden hergestellt durch Umsetzung der seitenständigen (anhangenden) Hydroxylgruppen der Vinylalkoholeinheiten mit Perfluorbuttersäure-Chlorid. Durch Hydrolyse bei Raumtemperatur in Gegenwart von Feuchtigkeit bei einem pH-Wert von 7 werden die freien Hydroxylgruppen regenerierte Bezüglich eines Berichtes über die Thrombosebeständigkeit von Perfluoracetatestern von Poly(äthylen/vin:flalkohol) vgl. Gott, "NTIS annual report PB 186 551 (Aug. 1969), Seiten 65 ff.

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Die fluorierten Polyacrylatester wurden in diesem Falle auch im Hinblick auf ihre Gasdurchlässigkeit untersucht. Die deraeit verfügbaren Daten weisen jedoch darauf hin, daß eine Fluorierung keinen signifikant-vorteilhaften Einfluß auf die Gasdurchlässigkeit dieser Acrylatpolymerisate hat. Bezüglich des Standes der Technik auf dem Gebiet der fluorierten filmbildenden Polymerisate sei auf die britische Patentschrift 1 120 373 verwiesen.

Es wurde nun gefunden, daß die Gasdurchlässigkei·:;, die Blutverträglichkeit, die.Hydrophobizität, die Leichtigkeit der Herstellung, die mechanische Festigkeit, die Handhabungseigenschaften₅ die hydrolytische Beständigkeit und andere vorteilhafte Eigenschaften für Polymerisate, die für die Herstellung von gasdurchlässigen Membranen und/oder in der oben genannten biologischen Umgebung verwendet werden, im wesentlichen eine einzige Polymerisatstruktur auf wirksame Weise in sich vereinigt, die von üthylcellulose abgeleitet ist durch Acylierung (d.h. durch Veresterung) der restlichen Cellulosehydroxylgruppen mit fluorierten Acylierungsmitteln (wie z.B. fluorierten Säurehalogeiiiden). Es war bisher nicht bekannt, daß fluorierte Ester von Äthylcellulose auf solchen Gebieten brauchbar sind, auf denen eine Blutverträglichkeit oder Gasdurchlässigkeit erforderlich ist.

Die Verfahren und die üblichen Ausgangsmaterialien für die Herstellung der fluorierten Esterderivate von Äthylcellulose sind allgemein bekannt (vgl. z.B. die britische Patentschrift 1 120 373)· Die in der genannten britischen Patentschrift beschriebene Synthese ist jedoch allgemein nicht auf die Ver-

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esterung sämtlicher restlicher Hydroxylgruppen in Äthylcellulose gerichtet« Bei der darin beschriebenen Erfindung reicht ein Fluorgehalt innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 10 Gew.-% aus. Theoretisch kann dieser Fluorgehalt bei einem Bruchteil der stöchiometrischen Anforderungen für die Veresterung der freien Hydroxylgruppen in dem Cellulosepolymerisat erzielt werden. In Beispiel 7 dieser Patentschrift beträgt die Menge des Perfluoroctansäure-Veresterungsmittels etwa 5 Mol-%, bezogen auf die Stöchiometrie, was zu einem gereinigten Produkt mit einem Fluorgehalt von 2 % führt.

Es wird derzeit angenommen, ohne daß die vorliegende Erfindung jedoch auf irgendeine Theorie beschränkt wäre, daß die restlichen Hydroxylgruppen in dem Äthy-lcellulosemolekül an der Wasserstoff-bindung oder ähnlichen Effekten, die bis zu einem gewissen 'Grade an dem thrombogenen Verhalten beteiligt sein können, teilnehmen können. Es wurde ferner gefunden, daß in bezug auf die veresterte Äthylcellulose eine positive Korrelation zwischen dem Fluorgehalt (d.h. dem Gehalt an chemisch gebundenem Fluor) der Estergruppe und der Gasdurchlässigkeit besteht. Dies widerspricht einigen Publikationen in bezug auf einige der bereits bekannten gasdurchlässigen Polymerisate, beispielsweise vom Siloxan-Typ. In jedem Falle ist eine fluoracylierte Äthylcellulose mit einem Gehalt an chemisch gebundenem Fluor von weniger als etwa 12 Gew.-% erfindungsgemäß in der Regel nicht bevorzugt, obgleich ein Fluorgehalt von nur 10,3 Gew.-% für einige Zwecke der vorliegenden Erfindung ausreicht. Durch geeignete Auswahl der Art und Menge der zur Herstellung der erf indungsge-

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mäßen fluoracylierten Äthylcellulosepolymerisate verwendeten Ausgangsmaterialien ist es möglich, auch mit Fluoracylierungsmitteln, die von den am leichtesten zugänglichen Materialien abgeleitet sind, einen Fluorgehalt von bis zu etwa 5° Gew.-% zuferzielen.

Das für die erfindungsgemäße Verwendung ausgewählte Äthylcellulose-Ausgangsmaterial enthält normalerweise durchschnittlich etwa 2 bis etwa 5»5 Äthoxidgruppen pro Disaccharideinheit, was einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1,0 bis 2,75 entspricht. Das obere Ende des D.S.-Bereiches ist bevorzugt und Ithylcellulose mit einem D.S. von 2,2 oder mehr ist im Hande3. erhältlich.

Bei den erfindungsgemäß verwendeten Äthylcellulosederivaten handelt es sieh um filmbildende und im allgemeinen nicht-elastomere Verbindungen. Aus diesen Derivaten können dünne Schichten in Form von Filmen (z_eB. unter Verwendung einer Lösung gegossene Filme), Membranen, Überzüge und dgl. hergestellt werden. Für überzüge auf gasdurchlässigen Substraten ist die Beschichtungsdicke nicht kritisch und für die kontinuierliche Beschichtung ist eine Dicke von etwa 25 Mikron (1 mil) oder etwas weniger ausreichend· Für Blutoxygenierungszwecke (für die Anreicherung von Sauerstoff in Blut) ist eine Dicke von etwa 15 Mikron (0,5 mil) oder weniger bevorzugt. Diese Derivate können zu ultradünnen Filmen oder Membranen einer Dicke von etwa 0,1 bis etwa 5 Mikron (vgl. die US-Patentschrift 3 551 244) verformt und als Blutoxygenierungsmembranen oder -filme, als Gas— trennmembranen oder -filme, als Überzüge auf starren, ebenen

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oder zylindrischen Oberflächen oder dgl. verwendet werden. Zu anderen Anwendungsgebieten gehören z.B. ihre Verwendung für biologische Implantate, Katheter, Kanülen, künstliche Organe, Blutfilter, Sonden, Vorrichtungen für die Probenentnahme und die Analyse von Blut und dgl. Die Filme, Membranen, überzüge und sonstigen Schichten können in Form von Spiralen, Laminaten oder Verbundmaterialien,hohlen Fasern oder dgl. vorliegen odin starren Rahmen angeordnet sein. Die chemische Synthese der Äthylcellulosederivate selbst und die Filmbildungs- und anderen verwandten Herstellungsstufen, die mit der Herstellung von Blutoxygenierungsvorrichtungen und dgl. in Verbindung stehen, können auf eine zweckmäßige direkte Weise durchgeführt werden. Die mechanischen Festigkeitseigenschaften der Polymerisatfilme reichen für die verschiedensten Herstellungsverfahren und Verwendungen der dabei erhaltenen Vorrichtungen aus. Die Polymerisate können auch nach bekannten Verfahren zu Fasern verformt werden, so daß es möglich ist, faserige gewebte oder nicht-gewebte Schichten mit einer etwas größeren Biegsamkeit (Flexibilität) als gegossene Filme herzustellen.

Zu den Ausgangsmaterialien, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen fluoracylierten Äthylcellulosederivate verwendet werden, gehören das Veresterungsmittel, die Äthylcellulose und (wenn als Veresterungsmittel ein Säurehalogenid verwendet wird) ein Material für die Aufnahme oder Beseitigung des als Nebenprodukt der Synthese gebildeten Halogenwasserstoffs. Als Medium zur Durchführung der Reaktion können geeignete konventionelle Lösungsmittel verwendet werden. Einige der bevorzugten

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perfluorierten Veresterungsmittel sind in der oben genannten britischen Patentschrift 1 120 373 angegeben.

Nicht alle Veresterungsmittel sind gleich wirksam und die bevorzugten Veresterungsmittel können durch die allgemeine Formel dargestellt werden

R_f-COX

worin R^, einen fluorierten (z.B. aliphatischen) Kohlenwasser-Stoffrest und Σ ein Halogenatom , vorzugsweise Cl, bedeuten» Wie in der britischen Patentschrift 1 120 373 angegeben, sind Verbindungen bekannt, in denen R» die verschiedensten Perfluoralkylgruppen (in der Regel geradkettige (unverzweigte) oder Cycloperfluoralkylgruppen), z.B. Perfluorbutyryl und Perfluoroctanoyl, bedeuten können· Es können auch die entsprechenden Carbonsäuren (d.h. R_fCOOH) verwendet werden, diese Verbindungen reagieren jedoch langsamer und ergeben geringere Ausbeuten. Auch die entsprechenden Säureanhydride können verwendet werden. Bekannt sind auch teilweise fluorierte Säurehalogenide.

In der -Patent- und wissenschaftlichen Literatur sind die verschiedensten fluorierten aliphatischen Gruppen beschrieben, wie z.B. die eine Fluorkohlenstoff-Endgruppe (Fluorkohlenstoffrest) enthaltenden Substituenten, die in der US-Patentschrift 2 759 019 beschrieben sind.

Die niederen perfluorierten Alkylverbindungen sind im allgemeinen am leichtesten zugänglich, obgleich nach bekannten Verfahren auch Fluorkohlenwasserstoffe hergestellt werden können,

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die bis zu 53 Kohlenstoff atome enthalten. An dem gegenüberliegenden Ende der Skala der Kohlenstoffkettenlänge gehören Verbindungen, die den Perfluormethylsubstituenten enthalten, zu den am-häufigsten in der organischen Fluorchemie vorkommenden Verbindungen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es sich bei den Perfluormethyl-Veresterungsmitteln (z.B. Perfluoressigsäurechlorid) um Verbindungen handeln_s die bei Raumtemperatur Gase sind und kompliziertere Herstellungsverfahren erfordern als die höheren Analoga, insbesondere die C^- und höheren Säurechloride, wie z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel

CF₃(CF₂)_mCOX

worin m eine Zahl innerhalb des Bereiches von 2 bis 10, vorzugsweise von 2 bis 6, und X ein Halogenid, z.B. Cl, bedeuten.

Trotz der oben genannten Herstellungsschwierigkeiten können jedoch Perfluoressigsäurechlorid und Perfluorpropionsäurechlorid erfindungsgemäß mit Erfolg eingesetzt werden.

In bezug auf die Optimierung der Gasdurchlässigkeit einer Membran aus dem JSLthylcellulosederivat bei größter Leichtigkeit der Herstellung und maximaler mechanischer Festigkeit des Films scheint der oben angegebene Bereich für m, insbesondere der Bereich von BL = 2 bis m = 6, optimal zu sein. Ein Gehalt des Äthylcellulosederivats an chemisch gebundenem Fluor von mehr als 12 Gew.-% kann leicht mit diesen geradkettigen (unverzweigten) Perfluoralkansäurehalogeniden erzielt werden. Vom Standpunkt der mechanischen Festigkeit des Äthylcellulosederivats aus betrachtet liegt der bevorzugte Bereich für m bei Λ bis 6.

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Reine Cellulose ist bekanntlich ein lineares Polymer-isat, das aus wiederkehrenden Saccharid(A.nhydroglucose)-Einheiten aufgebaut ist, die an den 1- und 4-Stellungen durch ß-Glycosid~ Bindungen miteinander verbunden sind. Die Saccharideinheiten können wegen der alternierenden stereochemischen Orientierung der einzelnen Einheiten als wiederkehrende Disaccharideinheiten angesehen werden_o Für die Erzielung guter filmbildender Eigenschaften beträgt das typische minimale Molekulargewicht für Cellulose und seine Derivate etwa 20 000 Daltons. Aus Gründen einer bequemen Verarbeitbarkeit sind Molekulargewichte oberhalb 100 000 in der Regel nicht bevorzugt» Die Anzahl der in der Äthylcellulose verätherten Hydroxylgruppen unter Bildung von Äthoxysubstituenten kann daher unter Bezugnahme auf ein Persaccharid oder ein Perdisaccharid errechnet oder abgeschätzt werden. Die Persaccharidbasis wird manchmal als Substitutionsgrad (D.S.) bezeichnet. Ba der Methylolsubstituent der Saccharideinheit sehr leicht veräthert wird, ist es schwierig, in der Praxis einen D.S. von weniger als 1,0 (d.h. von 2,0 pro Disaccharideinheit) zu erzielen. Handelsübliche Äthylcellulosematerialien haben in der Regel einen D.S. von mehr als 2,0, beispielsweise von 2,2 bis etwa 2,75 (4,4- ^i^s etwa 5» 5 Äthoxygruppen pro Disaccharideinheit)„ Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden keine Torteile dadurch erzielt, daß Äthylcellulosematerialien verwendet werden, die außerhalb des handelsüblichen Bereiches liegenο

Der handelsübliche Bereich des Äthoxygehaltes der Äthylcellulose kann auch durch ⁿ% Äthoxyl" ausgedrückt werden und dieser

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Gehalt liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von etva 45 bis etwa 5I % Äthoxyl. Innerhalb der vorstehend und nachfolgend angegebenen optimalen Grenzen in bezug auf die Auswahl der Art und Mengen der Ausgangsmaterialien haben Schwankungen des Äthoxylgehaltes (sowie der Perfluoralkylkettenlänge) verhältnismäßig unbedeutende Auswirkungen auf die Gastransportgeschwindigkeiten und die physikalischen Eigenschaften der gasdurchlässigen Filme, Membranen, Überzüge und dgl.

Der bevorzugte Bereich für den durchschnittlichen Äthoxylgehalt pro Disaccharideinheit. beträgt etwa 4,4 bis etwa 5*5« Dies bedeutet, daß praktisch alle seitenstandigen (anhängenden) Methylolgruppeh und mehr als 50 Mol-% der ringsubstituierten Hydroxyle in Äthoxid (Äthyläther)-Substituenten umgewandelt worden sind. Der restliche Hydroxylgruppengehalt liegt somit innerhalb des Bereiches von etwa 0,5 bis etwa 1,6 OH/Disaccharideinheit und diese OH-Gruppen sollten normalerweise Substituenten an den wiederkehrenden Saccharidringen darstellen«, Im Durchschnitt ist etwa eine restliche Hydroxylgruppe pro Disaccharideinheit vorhanden. Eine vollständig gleichmäßige Verteilung der chemisch funktioneilen Gruppen über die Gellulosepolymerisatkette ist jedoch erfindungsgemäß nicht erforderlich und in Jedem Falle ist es extrem schwierig, diese in der Praxis zu erzielen.

Es braucht nicht erwähnt zu werden, daß Äthylcellulose eines der vielen bekannten Cellulosepolymerisate ist und daß auch die verschiedensten anderen Gellulosepolymerisate bekannt sind, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Äthylhydroxyäth^i

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cellulose, Carboxymethylcellulose (und ihre Salze), Cellulosenitrat, Celluloseacetat, gemischte Celluloseester und dgl. Unter allen diesen Cellulosematerialien scheint Ithylcelluiose das optimale Ausgangsmaterial für eine gasdurchlässige Membran mit fluorierten Seitenketten und einer ausreichenden mechanischen Festigkeit zu sein.

Erfindungsgemäß verwendbare Polymerisate werden hergestellt durch. Behandlung von Äthylcellulose mit den vorstehend angegebenen Säurehalogeniden oder anderen Veresterungsmitteln. Wenn Säurehalogenide (z.B. Säurechloride) verwendet werden, wird vorztigsweise ein Reaktionsmedium verwendet, das einen Säureakzeptor enthält. Geeignete Säureakzeptoren sind in der britischen Patentschrift 1 120 373 (Seite 2, Zeilen 7 ff.) beschrieben; der bevorzugte Akzeptor ist eine Verbindung, die ein tertiäres Amin, ZoBo ein aromatisches heterocyclisches Amin, wie Pyridin, ist oder sich wie ein solches verhält'. Geeignete organische Flüssigkeiten für das Reaktionsmedium sind an sich bekannt, wie z.B. chlorierte Aliphaten, wie Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, und Pyridin selbst (sowohl als Lösungs~ mittel als auch als Säureakzeptor)* Ein vereinfachtes Reaktionsschema kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

ROH + R_fCOX + R«₃N > ROCOR^ + R'jN.HX

worin ROH 1,0 Hydroxyläquivalent von Äthylcellulose bedeutet, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R¹, N den Aminakzeptor für den Halogenwasserstoff darstellt«

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In diesem Reaktionsschema beträgt das Verhältnis von Monocarbonsäureveresterungsniittel zu OH-Äquivalenten 1:1. In der Praxis ist ein stöchiometrischer Überschuß des Veresterungsmittels, z.B. ein Überschuß von 1 bis 100 %, bevorzugt.

In einem typischen Produkt, das in der obigen Gleichung durch ROCOR^ dargestellt ist, können mindestens etwa 50 Mol-% (und sogar bis zu 100 Mol-%) der wiederkehrenden Disaceharideinheiten des fluoracylierten Äthylcellulosederivats die folgende Strukturformel haben:

CHoOSt t ²

OEt

CH₂OEt

OCO(CF₀)

worin die Disaccharideinheiten in einer beliebigen (statistischen) Kopf-an-Kopf-, Kopf-an-Schwanz-Anordnung miteinander verbunden sein können und Et Äthyl bedeutet. Wie weiter oben angegeben, ist der typische OCOR^-Substituent eine Perfluoralkanoyloxygruppe, d.h. ein Perfluoralkanoylester. In einer typischen Ausführungsform der Erfindung enthalten die Estergruppen geradkettige (unverzweigte) Perfluoralkanoylgruppen der Formel CF^CXP-CO-, worin m die Zahl.O sein kann und in der Regel nicht größer als 6 zu sein braucht^ selbst bei Äthylcellulose~ polymerisaten mit einem verhältnismäßig niedrigen D.S. Gute Ergebnisse wurden auch erhalten mit m-Werten innerhalb des

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Bereiches von 1 bis 6 und, wie oben angegeben, können die Verbindungen, in denen m = 2, leichter herzustellen sein als die Verbindungen, in denen m = O, und die Verbindungen, in denen m = 1 ·

Die erfindungsgemäßen fluoracylierten Äthylcellulosederivate sind praktisch frei von restlichen Hydroxylgruppen, bestirnt durch infrarotspektroskopische Analyse_o In der Regel wird nicht mehr als eine Spurenabsorption in dem Bereich des Infrarot-Spektrums für Methylolgruppen und ringsubstituierte Hydroxylgruppen, die an dem Äthylcellulosemolekül verbleiben, beobachtet, Daher sind die bevorzugten erf indungs gem äßen Polymerisate innerhalb der analytischen Fehlergrenzen der Infrarotspektroskopie vollständig verestert und veräthert und enthalten nicht mehr als Spurenmengen an freien Hydroxylgruppen.

Bei Verwendung einer Äthylcellulose mit einem sehr niedrigen Substitutionsgrad (D.S.) können die restlichen (verbleibenden) Hydroxylgruppen verestert oder anderweitig blockiert werden, ohne daß man jede einzelne OH-Gruppe in eine -(DCOR^-Gruppe umwandelt«, Zum Beispiel kann eine Mischung von Veresterungsmitteln verwendet werden, in der ein oder mehrere Veresterungsmittel kein chemisch gebundenes Fluor enthält (enthalten)« Diese Methode ist jedoch weniger zweckmäßig als die Auswahl einer Xthylcellulose mit einem geeigneten D.S_e und eines geeigneten fluorierten Veresterungsmittels. Außerdem ist jedes Verfahren, das zu einem niedrigen Fluorgehalt führt (selbst wenn alle restlichen OH-Gruppen blockiert wären) erfindungsgemäS

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nicht bevorzugt.

Äthylcellulose selbst hat gute Filmbildungseigenschaften und •eine gute mechanische Festigkeit, seine Gasdurchlässigkeit liegt jedoch weit unterhalb der Anforderungen, wie sie an Blutoxygenierungsvorrichtungen gestellt werden und auf vielen anderen Anwendungsgebieten von gasdurchlässigen Materialien erfüllt sein müssen. So beträgt beispielsweise die Gasdurchlässigkeit einer typischen Äthylcellulose-Sorte für Sauerstoff weniger als 20 χ 10 cmr χ cm/cm χ Sekunde χ cm Hg und für Kohlendioxid etwa 85 x 10 oder weniger (gleiche Dimension), Diese Eigenschaft kann um etwa eine Größenordnung schlechter sein als bei den bekannten Membranen, die spezifisch als gasdurchlässig bezeichnet werden. Diese bekannten gasdurchlässigen Membrane (z.B. aus Polycarbonat/Dimethylsilikon-Blockmischpolymerisaten) werden aber auch als nicht mit Blut verträglich angesehen.

Obgleich ein Teil der außergewöhnlich hohen mechanischen Festigkeit der Äthylcellulose geopfert wird (verlorengeht), wenn die Äthylcellulose.erfindungsgemäß fluoracyliert wird, werden diese Verluste durch die beträchtliche Verbesserung der Blutverträglichkeit und Gasdurchlässigkeit mehr als ausgeglichen. Erfindungsgemäße polymere Filme und Membranen weisen eine Kombination von Eigenschaften auf, aufgrund deren sie außergewöhnlich gut geeignet sind für die Verwendung in Blutoxygenierungsvorrichtungen und anderen Vorrichtungen, in denen in der Regel dünne Filme oder Überzüge verwendet werden müssen, die mit Blut verträglich, gasdurchlässig sind, eine gute mechanische Festigkeit, eine gute

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hydrolytische Beständigkeit und dgl. haben» Wenn ein selbsttragender Film aus fluoracylierter Ithylcellulose mit einem solchen aus nicht-fluorierter Ithylcellulose, aus welcher er abstammt, verglichen wird, sind die Gasdurchlässigkeiten (z.B, für Sauerstoff und Kohlendioxid) um einen Faktor höher, der innerhalb des Bereiches von etwa 1,9 bis etwa 3,0 liegt· Die Gasdurchlässigkeitsraten (-geschwindigkeiten) scheinen mit zunehmendem m (wie oben definiert) und/oder zunehmendem Flucrgehalt schwach anzusteigen. Dagegen scheinen die mechanischen Festigkeitseigenschaften mit zunehmendem m und/oder Fluorgehalt geringfügig abzunehmen. Wenn die fluoracylierte Äthylcellulose zu einem ultradünnen Film verformt und mit einem geeigneten Träger kombiniert wird, der für Gase durchlässig und gegenüber Wasser inert ist, sind die Gasdurchlässigkeitsraten (-geschwindigkeit en) für Sauerstoff und Kohlendioxid höher, selbst wenn man sie mit verstärkten Siliconmembranen vergleicht. Ein typisches Laminat aus der in einem solchen Vergleich verwendeten fluoracylierten Ithylcellulose besteht aus einer nicht-gewebten Bahn, wie z.B. einem Polyolefinpapier (die (das) aus endlosen PoIyolefin-Fasern oder Polyolefinstapelfasern nach einem nassen oder trockenen Verfahren hergestellt sein kann), die (das) beschichtet oder verbunden ist mit einem ultradünnen Film aus fluoracylierter Äthylcellulose. Ein geeignetes Laminierungsverfahren besteht darin, daß man das inerte poröse Substrat mit einer 1 bis 20 Mikron dicken Schicht aus einem gasdurchlässigen Klebstoff (z.B. einem Siliconklebstoff) beschichtet und danach das mit dem Klebstoff beschichtete Substrat auf den ultradünnen Film aus "

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fluoracylierter Äthylcellulose auflaminiert. Da das mit Blut verträgliche fluoracylierte Äthylcellulosepol;ymerisat den Siliconklebstoff und das poröse Substrat oder den porösen Träger vollständig bedeckt, steht für den Kontakt mit dem Blut eine praktisch nicht-thrombogene Oberfläche zur Verfügung. Die gegenüberliegende Seite des Verbundmaterials oder Laminats (die nicht mit dem Blut verträglich zu sein braucht) stellt eine poröse Oberfläche dar, durch welche Sauerstoff eindringen kann und durch welche das Kohlendioxid, das in dem Blut an C ar boxyhämoglobin gebunden ist, abgegeben werden kann. Die mechanischen Festigkeitseigenschaften dieser Laminate oder Yerbundmaterialien. sind gleich oder besser als diejenigen eines selbsttragenden Films aus der fluoracylierten Äthylcellulose selbst· Bekanntlich ist es nicht wesentlich.(notwenig), einen Klebstoff zu verwenden, um einen ultradünnen Film mit einem Träger zu verbinden. Auch für solche klebstoffreie Laminate können eine ausreichende Gasdurchlässigkeit, Blutverträglichkeit und dgl. erzielt werden· Alternativ kann eine dünne Schicht aus der fluoracylierten Äthylcellulose unter Anwendung verschiedener Lösungsmitte!beschichtungsverfahren direkt auf die Oberfläche eines porösen Films oder Papiers aufgebracht werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten selbsttragenden Filme aus fluoracylierten Äthylcellulosepolymerisaten können eine Zugfestigkeit aufweisen, die mindestens 25 %_t vorzugsweise mindestens 30 °/° derjenigen des Äthylcellulose-Stammpolymerisats beträgt* Eine

c. ρ

Zugfestigkeit von mindestens 2,1 χ 10 kg/m (3000 psi) sowie ein Zugmodul von mindestens 10,5 χ 10 kg/m (I5OOO psi) können

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in der Praxis leicht erreicht werden. Die Zugfestigkeit und der Zugmodul wurden unter Verwendung eines Instron Tensile Testor gemäß ASTM D882-64T bestimmt. Die Zugfestigkeit der oben genannten ultradünnen Membran/Träger-Laminate oder -Verbundmaterialien kann mehr als 2,4 χ 10 kg/m (3500 ρ si) betragen, wenn das Verbandmaterial feucht ist, oder sie kann mehr als 2,8 χ 10 kg/ro" (4000 psi) betragen, wenn das Verbundmaterial trocken ist.

Durch die Fluoracylierung von Äthylcellulose wird die Elastizität eines aus dem Polymerisat hergestellten Filmes nicht verringert· Wenn überhaupt, nimmt die Elastizität au, obgleich die fluoracylierten Polymerisate in der Technik nicht als "Elastomere" angesehen werden. Es ist für die erfindungs gemäßen polymeren Filme nicht ungewöhnlich, wenn sie eine Dehnung beim Bruch von mehr als 40 % aufweisen«

Die fluoracylierte Äthylcellulose hat eine gute hydrolytische Beständigkeit bei Raumtemperatur (20 bis 25°0), bei den physiologischen Temperaturen (z.B. 35 bis 4O°C) und bei Sterilisierungs-

temperaturen (beispielsweise 100⁰C). Der pH-Wert des Blutes (7,4) hat nur einen geringen oder keinen Einfluß auf die hydrolytische Beständigkeit dieser Polymerisate. Die Polymerisate haben daher eine gute chemische Beständigkeit bei Raumtemperaturbedingungen oder schwach erhöhten Temperaturbedingungen in Gegenwart von Blut sowie von Wasser,. Kochsalzlösungen und dgl. Es wurde kein signifikanter Abbau beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen polymeren Filme bei einem pH-Wert von 7»4- siedendem Wasser ausgesetzt wurden.

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Wenn Implantatringe mit erfindungsgemäßen Polymerisaten beschichtet und dann in Hunde eingepflanzt wurden, zeigten die; Testergebnisse, daß das so hergestellte Implantat etwa die gleiche Blutverträglichkeit wie pyrolytischer Kohlenstoff hatte, ein Material, das derzeit als am besten mit Blut verträglich angesehen wird (pyrolytischer Kohlenstoff ist ein starres, nichtdurchlässiges Material und kann nur für sehr wenige Anwendungszwecke in implantierbaren biomedizinischen Einrichtungen verwendet werden).

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Blutoxygenierurigsvorrichtungen umfassen eine Einrichtung, mit deren Hilfe es möglich ist, das Blut (beispielsweise das Venenblut) eines lebenden Tieres mit einer Haupt-Oberfläche einer gasdurchlässigen Membran in Kontakt zu bringen· So kann beispielsweise eine geeignete nichtthrombogene Blutfördereinrichtung dazu verwendet werden, Blut aus dem Kreislaufsystem zu entnehmen, und das Blut aus dem Kreislaufsystem kann in eine hohle Faser, eine spiralartige Leitung, eine Reihe von Hohlräumen, die durch gasdurchlässige Oberflächen begrenzt sind, oder dgl. eingeführt werden» Mit der gegenüberliegenden größeren Oberfläche (Hauptoberfläche) der gasdurchlässigen Spirale, des gasdurchlässigen flachen Films oder der gasdurchlässigen ebenen Membran oder der hohlen Faser oder dgl. kann praktisch reiner Sauerstoff oder Sauerstoff in Mischung mit Kohlendioxid in Kontakt gebracht werden. Die Oberflächen innerhalb der Blutoxygenierungsvorrichtung, die mit dem Blut in Kontakt kommen und gasdurchlässig sein müssen, bestehen aus der erfindungsgemäßen fluoracylierten Äthylcellulose,

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Der Sauerstoff diffundiert durch die fluoracylierte Äthylcellulose in das Blut und das Blut gibt Kohlendioxid ab.

Blutoxygenierungsvorrichtungen dieses Typs, in denen Siliconmembranen verwendet werden, sind an sich bekannt· Das diese "bekannten Oxygenierungsvorrichtungen passierende Blut wird in der Regel mit einem Antigerinnungsmittel behandelt. Erfindungsgemäß ist die Verwendung eines Antigerinnungsmittels nicht erforderlich.

Das erfindungsgemäße ,mit Blut verträgliche Material kann auch in einer Oxygenierungsvorrichtung vom künstlichen Luiigen- oder Herz-Lungen-Maschinen-Typ verwendet werden, in der das Blut in direkten Eontakt mit Sauerstoffgas gebracht wird. In diesen Vorrichtungen wird jedoch ein Oxygenierungsverfahren angewendet, bei dem lebenswichtige Materialien in dem Blut denaturiert werden können. Dementsprechend ist die Dauer der Verwendung dieser Vorrichtungen in der Regel auf höchstens einige wenige Stunden beschränkt. Bei dem bevorzugten Typ von Blutoxygenierungsvorrichtungen ist dagegen das Blut gegen Denaturierung geschützt und diese unterliegen daher nicht den oben angegebenen Zeitbeschränkungen ·

Die folgenden Beispiele erläutern das Prinzip und die praktische Ausführung der Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

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Beispiel 1

Herstellung von Äthyl-C^llulojsegerfluorbutyrat

Die in diesem Beispiel verwendete A'thylcellulose hatte einen Substitutionsgrad (D.S.) von 2,55· 100 g der Äthylcellulose (Sorte T-50 mit 49,3 % Ä'thoxyl, Lot 42082 der Firma Hercules, Inc.) wurdoi unter Vakuum bei 110°C getrocknet. Dann wurden sie in 1,25 kg liethylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst, anschließend wurden 80 g trockenes Pyridin zugegeben· Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Unter Rühren wurde ein 20 %iger Überschuß von Perfluorbutyrylchlorid (54 g) > bezogen auf den errechneten Hydroxylgehalt der Äthylcellulose, zugegeben. Dabei trat eine geringe Erwärmung auf. Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 3 1 Methanol/Wasser (70/30, bezogen auf das Volumen) gegossen, um das Polymerisat auszufällen. Die überstehende Lösung wurde vorsichtig dekantiert und das Polymerisat wurde in 1,5 1 Aceton wieder aufgelöst. Das Polymerisat wurde dann in Methanol/Wasser erneut ausgefällt, filtriert, zuerst an der Luft und dann im Vakuum bei 90⁰C getrocknet. Die Ausbeute betrug 75 % der Theorie.

Beispiel 2

Herstellung ^a.^Iiderer_p£rfluora£y_li£rter

Sechs Sorten von Äthylcellulose mit einem Äthoxylgehalt innerhalb des Bereiches von 45,3 "bis 50,6 % (alle von der Firma Hercules, Inc.) wurden mit Pentafluorpropionylchlorid, Pentadecafluoroctanoylchlorid und Heptafluorbutyrylchlorid acyliert. Das heißt, die Veresterungsmittel waren charakterisiert durch die Formel

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^^, worin m 1, 2 "und 6 bedeuteten. Die dabei erhaltenen Polymerisate wurden zu Filmen verarbeitet und auf ihre Gastransportgeschwindigkeiten und physikalischen Eigenschaften (z.B. die Zugfestigkeit) hin untersucht. Es wurde festgestellt_t daß Schwankungen in bezug auf den Äthoxylgehalt und die Perfluoralkylkettenlänge verhältnismäßig geringe Einflüsse aui die Gastransportgeschwindigkeiten und physikalischen Eigenschaften hatten. Die Gastransportgeschwindigkeiten nahmen mit zunehmenden Fluorgehalt (d.h. mit zunehmender Perfluoralkylkettenlänge) geringfügig zu und die mechanischen Festigkeitseigenschaften nahmen mit zunehmendem Fluorgehalt geringfügig ab. Für einen mittleren Äthoxylgehalt wurden die folgenden Daten für Perfluoroctanoyläthylcellulose erhalten:

1Ω ^t P

Gasdurchlässigkeit (P χ 10 , worin P in cnr χ cm/cm χ Sekunde χ

cm Hg angegeben ist):

für Sauerstoff 60

für Kohlendioxid 210

Zugfestigkeit in kg/cm² (psi): 24-3 (34-50) Zugmodul in kg/cm² (psi): 1160 (16 500) Dehnung beim Bruch in ⁰M 50 bis 60.

Für Perfluorpropxonylathylcellulose wurden die folgenden Daten

erhalten:

Gasdurchlässigkeit (gleiche Dimension) für Sauerstoff: 50

für Kohlendioxid: 160

Zugfestigkeit in kg/cm² (psi): 253 (3600) Zugmodul in kg/cm² (psi): 1410 (20 000) Dehnung beim Bruch in %: 50 bis 60.

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Die mechanischen Festigkeitseigenschaften der vorstehend beschriebenen Perfluoroctanoyl- und Perfluorpropionyläthylcellulose waren im allgemeinen besser als diejenigen anderer bekannter gasdurchlässiger Membranen (die im allgemeinen elastomer sind), wie z.B. solchen aus Fluorsiliconpolycarbonat/Dimethylsilicon-Blockffiischpolymerisaten, Polysulfon/Dimethylsilicon-Blockmischpolymerisaten und Polyhexadecylsulfon, wobei die Polysulfon/Dimethylsilicon-Blockmischpolymerisate der Perfluoroctanoyläthylcellulose in bezug auf die Zugfestigkeit fast gleichwertig waren«. Keine dieser bekannten gasdurchlässigen Membranen wird allgemein als mit Blut verträglich angesehen· Es wurde vorgeschlagen, Fluorsiliconelastomere in Kombination mit Antigerinnungsmitteln, wie Heparin, in Blut oxy genier-ungs vorrichtungen zu verwenden. Die in der Literatur für diese Elastomeren angegebenen Gasdurchlässigkeiten sind hoch, sie betragen

10 P

25.B, (ausgedrückt in 10 ecm χ cm/cm xSekunde χ cm Hg):

für Sauerstoff 124 für Kohlendioxid 950 (in der Literatur angegeben).

Die für Polycarbonat/Dimethylsilicon-Blockmischpolymerisatelastomere angegebenen Gasdurchlässigkeitswerte sind etwas besser·

Beispiel 3
Ul^radünne^M^mbranen__auf__01.efinpapi.erträgern

Es wurden zwei Laminatproben hergestellt aus "Tyvek 1073" (Warenzeichen für ein Polyolefinpapier), einem gasdurchlässigen Siliconklebstoff und einer ultradünnen Schicht aus der Perfluor-

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butyryläthy!.cellulose des Beispiels 1« Diese Laminatproben werden nachfolgend als Proben 3 (A) und 3 (B) bezeichnet. Die Probe 3 (A) wurde hergestellt durch Beschichten des "Tyvek 1073" mit einer 5 bis 10 Mikron dicken Schicht aus dem Siliconklebstoff Dow Corning Nr. 282 und Verkleben einer 1,0 bis 1,5 Mikron dicken Schicht des Polymerisats des Beispiels 1 mit dem Siliconklebstoff. Die Probe 3(B) wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wobei diesmal jedoch die Schicht aus dem Siliconklebstoff Mr. 282 1,5 bis 2 Mikron dick und die Schicht aus dem Polymerisat des Beispiels 1 ebenfalls 1,5 bis 2 Mikron dick waren. Die Gasdurchlaßgeschwindigkeiten sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Gasdurchlaßgeschwindigkeit (ccm/Min. χ m χ atm)

Probe 3(A) Probe 3 (B) verstärkte Siliconmembran

Sauerstoff 210 + 50 470 + 80 195 ± 25

Kohlendi oxid 1060 + 90 3610 + 35Ο 1090 + 23Ο

Die in der obigen Tabelle zum Vergleich angegebene verstärkte Siliconmembran wurde aus einer Blutoxygenierungsvorrichtung vom ⁿSci-Med Kolobow"-Typ entnommene Ihre durchschnittliche Dicke betrug 0,127 mm (5 mils).

Es wurde der Durchschnittswert der Zugfestigkeit (Zugfestigkeit beim Bruch) für die Probe 3(A) und die Probe 3(B) ermittelt. Die Daten wurden in einem Instron Tensile Testor gemäß ASTM.— Test D882-64-T mit einer Dehnungsgeschwindigkeit von. 0,5

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(2,54 cm (1 inch)/2,54- cm (1 inch)/Minute) erhaltene Da der "Tyvek"-Träger eine Bahn mit einer Laufrichtung "und einer Querrichtung war, wurde die Zugfestigkeit beim Bruch für beide Richtungen ermittelte Wenn das ultradünne Membran/Klebstoff/-^llTyvek"-Verbundmaterial feucht (naß) war, hatte die Zugfestigkeit die folgenden Werte:

in Laufrichtung in kg/cm² (psi): 306 + 4-1 (4-350 + 580) in Querrichtung in kg/cm² (psi): 34-6 + 23 (4-910 + 339)

Die Zugfestigkeitsdaten des trockenen Verbundmaterials waren

folgende:

in Laufrichtung in kg/cm² (psi): 323 + 4-0 (4600 + 570) in Querrichtung in kg/cm² (psi): 34-8 + 22 (4-950 + 320)

Beispiel 4-Blutverträj£lichkeitstej3t__

In diesem Beispiel wurde als Perfluoracyläthylcellulose das Polymerisat des Beispiels 1 getestet» Implantatringe wurden mit dem Polymerisat beschichtet und Hunden eingepflanzt. Es wurden zwei verschiedene !Typen von Ringtests angewendet: der UBTL-Gott-Ringtest (in erster Linie zur Bestimmung der Gerinnselbildung bei Verwendung von Venenblut) und der RenalEmbolus-Ringtest (zur Bestimmung der Gerinnselemboliebildung bei Verwendung von Arterienblut). Die Ergebnisse dieser Tests sind in den folgenden Tabellen I und II angegeben.

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Tabelle I UKTIi Gott-Ringtest mit dem Polymerisat des Beispiels Λ_

Sterilisierungsmethode Anzahl der Proben, die jeweils den

angegebenen Wert der Gerinnselbilaung* aufwiesen

O I X

Autoklav 3 OO

Äthylenoxid 1 2 0

Wert 0 = keine Gerinnsel oder kleine Gerinnsel

Wert I = mittlere Gerinnsel, keine merkliche Verringerung

der Durchflußmenge
Wert X β totale oder fast totale Verstopfung

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Tabelle II Renalembolus-Ringtest

Eund Dauer Ringthrombus Aorta unterhalb des ÜTr. (Tage) Code* Ringes

Nieren-Infafckte

5
4-

1-1-
0
0

sauber, unbeschädigt re.

2 Infarkte, > 2 cm
2 Infarkte, + 3 mm

+ 50 % Infarktbeschädigung

2 Infarkte, 2-3 mm

1 Infarkt, + 4- mm
1 Infarkt, +""2 mm

6 Infarkte, bis zuJ> 2 cm

3 Infarkte, bis zu 1 cm

0 =

1 =

2 =

3 =

4- =

Ringthrombus-Bewertungsskala:

- (keiner)

dünner Überzug auf dem Ringlumen und/oder geringe Ablagerung auf der Rand/Aorta-Wand dünner Überzug auf dem Ringlumen, der in Form eines Rohres oder einer Fahne von dem Ring vorsteht,

dickerer Überzug auf dem gesamten oder einem Teil des Ringlumens, der die Größe des Lumens merklich vermindert und über den Ring übersteht, so daß er eine Nierenarterie blockiert oder teilweise blockiert,
beliebiges Gerinnsel, welches den Ring vollständig verschließt.

Claims

Patentansprüche

1· Fluoraeyliertes Äthylcellulosederivat, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 4,4 bis etwa 5,5 Äthoxidgruppen pro Disaccharideinheit enthält, daß praktisch alle seitenständigen (anhängenden) Methylolgruppen und mehr als etwa 50 Mol-% der ringsubstituierten Hydroxylgruppen des Ithylcellulosederivate veräthert sind, daß das Ithylcellulosederivat etwa 0,5 bis etwa 1,6 ringsubstituierte -OCOCC^^CF^-Gruppen, worin m eine ganze Zahl innerhalb des Bereiches von 1 bis 6 ist, pro Disaccharideinheit enthält und daß das Äthylcellulosederivat höchstens Spurenmengen von restlichen Hydroxylgruppen, bestimmt durch infrarotspektroskopische Analyse,,und mehr als 10 Gew.-% chemisch gebundenes Fluor enthält.

2. Äthylcellulosederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5»0 bis 5,4- Ithoxidgruppen und 0,6 bis 1,0 Perfluorbutyratgruppen pro Dis.accharideinheit des Äthylcellulo seder ivat s enthält -und daß das Äthylcellulosederivat einen Jluorgehalt von mindestens etwa 12 Gew.-% aufweist.

3. Äthylcellulosederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 5° his etwa 100 Mol-% der wiederkehrenden Disaceharideinheiten des Derivats die folgende allgemeine Strukturformel haben:

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CiIoOSt

OEt

CH₂OEh

worin Et CH^C^- und m eine ganze Zahl innerhalb des Bereiche von 2 bis 6 bedeuten, und daß das Äthylcellulosederivat mindestens etwa 12 Gew.-% chemisch gebundenes Fluor enthält.

4. Verfahren, in dem eine feste Oberfläche aus fluoracylierter Äthylcellulose mit durchschnittlich etwa 2 bis etwa 5»5 Äthoxidgruppen pro Disaccharideinheit und durchschnittlich mindestens etwa 0,5 fluorierten Estergruppen pro Disaccharideinheit verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Oberflächenschicht mit Blut aus dem Kreislaufsystem eines lebenden Tiers in Kontakt gebracht wird·

5· Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß eine fluoracylierte Äthylcellulose verwendet wird, die mindestens etwa 12 Gew.-% chemisch gebundenes Fluor enthält und praktisch frei von restlichen Hydroxylgruppen ist.

6· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Oberfläche um eine Membran handelt, die in einer Blutoxygenierungsvorrichtung als gasdurchlässige Membran verwendet wird«

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7· Blutoxygenierungsvorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als gasdurchlässige Membran eine Schicht aus einer fluoracylierten Äthylcellulose aufweist, die durchschnittlieb mindestens etv/a 0,5 fluorierte Estergruppen pro Disaccharideinheit und mehr als 2, jedoch nicht mehr als etwa 5»5 Ätboxidgruppen pro Disaccharideinheit enthält.

8, Vorrichtung nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß die fluoracylierte Äthylcellulose mindestens etwa 12 Gew.-% chemisch gebundenes Fluor enthält und praktisch frei von restlichen Hydroxylgruppen ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die fluoracylierte Äthylcellulose durchschnittlich etwa 0,5 bis etwa 1,6 Perfluoralkanoylestergruppen pro Disaccharideinheit

enthält, eine Zugfestigkeit von mindestens 211"kg/cm (5000 psi),

einen Zugmodul von mindestens 1050 kg/cm (15ΟΟΟ psi) und eine Durchlässigkeit für gasförmigen Sauerstoff aufweist, die mehr als doppelt so hoch ist als diejenige der entsprechenden nichtfluoracylierten Xthylcellulose.

Verfahren "zum Trennen von Gasen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Gastrennmembran eine Schicht aus der fluoracetylier ten Athylcellulose nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 verwendet,

11. Blutoxygenierungsvorrichtung, gekennzeichnet durch eine Einrichtung, mit deren Hilfe es möglich ist, das Blut eines

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lebenden Tieres mit einer größeren Oberfläche (HauptoberfIache) einer gasdurchlässigen Membran in Eontakt zu bringen, und eine Einrichtung, mit deren Hilfe es möglich ist, Sauerstoffgas mit der gegenüberliegenden größeren Oberfläche (Hauptoberfläche) der gasdurchlässigen Membran in Kontakt zu bringen^ wobei die gasdurchlässige Membran aus dem Äthylcellulosedorivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 besteht.

12. Biomedizinische Vorrichtung, gekennzeichnet durch eine Oberflächeneinrichtung, die mit Blut in Kontakt kommt und aus dem fluoracylierten Äthylcellulosederivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 besteht.

13. Poröses oder nicht-poröses Substrat, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem fluoracylierten Äthylcellulosederivat gemäß Ansprüchen 1 bis 3 beschichtet ist.

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