FR2665902A1 - Polymeres substitues par de l'oxyde de polyethylene sulfone, ayant une compatibilite avec le sang amelioree. - Google Patents

Abstract

On propose de nouveaux polymères substitués par oxyde de polyéthylène sulfoné ayant une compatibilité avec le sang améliorée. Les polymères sont obtenus par substitution d'un substrat polymère ayant des sites actifs de groupes amide ou amide d'acide, tel qu'un polyuréthanne, un polyamide et un polyacrylamide, par de l'oxyde de polyéthylène sulfoné [PEO-(SO3 H)n ]. Les polymères selon la présente invention présentent une valeur en tant que matériaux de construction d'organes artificiels pour le système circulatoire, destinés à être en contact avec le sang, tels que des cœurs artificiels, des vaisseaux sanguins artificiels, des reins artificiels, etc.

Description

POLYMERES SUBSTITUES PAR DE L'OXYDE DE POLYETHYLENE

SULFONE, AYANT UNE COMPATIBILITE AVEC LE SANG AMELIOREE

La présente invention porte sur de nouveaux polymères modifiés ayant une compatibilité avec le sang supérieure, obtenus par substitution de substrats polymères ayant des sites actifs de groupes amide ou amide d'acide,

tels qu'un polyuréthanne, un polyamide et un poly-

acrylamide, par de l'oxyde de polyéthylène sulfoné lPEO-(SO 3 H) l, et sur un procédé de fabrication desdits

polymères modifiés.

On a trouvé à partir des résultats d'essais in vitro et ex vivo que les polymères modifiés de l'invention présentent des qualités attribuables aux effets synergiques de l'exclusion des protéines et des plaquettes par les polymères d'oxyde de polyéthylène hydrophiles et l'action antithrombogène des anions sulfonates lorsque les polymères

modifiés sont en contact avec le sang.

Les polymèresmodifiés selon la présente invention sont utiles en particulier en tant que divers matériaux médicaux, tels que des matériaux d'organes artificiels pour le système circulatoire, destinés à être en contact avec le sang, par exemple, des coeurs artificiels, des vaisseaux sanguins artificiels, des valves cardiaques artificielles, des oxygénateurs sanguins artificiels, des reins artificiels, etc Les polymères modifiés sont également utiles comme matériaux de construction et de revêtement des appareils et instruments médicaux destinés à être insérés dans les vaisseaux sanguins, tels que des cathéters pour veines, des pompes

ballons intra-aortiques, et des cathéters pour artères.

Lorsqu'on utilise les polymères modifiés de la présente invention, les polymères peuvent diminuer de façon significative l'action thrombogène (thrombus) et, de ce fait, empêcher de manière appropriée les effets secondaires

indésirables de l'occlusion des vaisseaux sanguins.

On peut préparer les polymères modifiés de la présente invention en fournissant un dérivé de PEO (oxyde de polyéthylène) ayant des groupes fonctionnels capables de réagir avec les sites actifs d'un substrat polymère, puis en faisant réagir le substrat avec un dérivé d'acide sulfonique approprié, ou en faisant directement réagir le substrat avec un dérivé de PEO ayant des groupes fonctionnels capables de réagir à la fois avec les sites actifs et par la suite avec un groupe sulfonate en une seule étape en pot Si le dérivé de PEO réagit avec le substrat polymère ci-dessus, sur les sites du groupe monofonctionnel libre introduit par la réaction du substrat avec un diisocyanate ou un chlorure de diacide, la réaction peut avoir lieu de manière appropriée dans des conditions ménagées. Des dérivés de PEO utiles peuvent englober le PEO et ses dérivés amines, ester p-toluènesulfonique, chlorures d'acides, isocyanates, époxy ou halogénés, etc. Les dérivés de sulfonate capables de réagir avec les dérivés de PEO peuvent englober les sulfites et leurs sels,

les bisulfites et leurs sels, les acides aminoalkyl-

sulfoniques, les acides hydroxyalkylsulfoniques, et les alkylsultones, etc Ces dérivés de sulfonate peuvent être choisis en fonction de la nature des groupes fonctionnels

du dérivé de PEO introduit.

Les matériaux médicaux nécessitent des caractéristiques physiques et mécaniques exceptionnelles, une stabilité in vivo, une aptitude à la stérilisation, et une biocompatibilité Parmi ces caractéristiques, la biocompatibilité est le facteur le plus critique, supprimant les symptômes de rejet susceptibles de survenir naturellement lorsque les matériaux sont amenés en contact

avec des tissus et/ou du sang de corps humain.

Lorsqu'un vaisseau sanguin est détruit ou lorsque du sang est en contact avec une substance étrangère, un thrombus est engendré du fait de la

coagulation du sang.

Bien que le mécanisme du thrombus (coagulation du sang) ne soit pas encore connu en détail, il peut être

résumé comme représenté dans le schéma suivant.

adhésion et acti thrombus des pla-

, vation des pla 4 quettes et des quettes et des leucocytes leucocytes adsorption { I r thrombus des protéines t j} a activation du fac |Iformation de fibrines L 3 teur de coagulationl I Comme représenté dans le schéma ci-dessus, il est entendu que le thrombus commence par l'adsorption et l'activation des protéines et des plaquettes du sang, suivie de l'activation du facteur de coagulation Le thrombus se termine par la formation de fibrines à structure de réseau en présence d'érythrocytes et de leucocytes. Le thrombus peut provoquer des problèmes inévitables, tels que l'occlusion des vaisseaux sanguins due à l'embolie lorsqu'on utilise certains matériaux en tant que matériaux de construction pour des organes du système circulatoire interne, tels que des coeurs artificiels, des vaisseaux sanguins artificiels, des reins artificiels et des oxygénateurs sanguins artificiels, ou d'autres appareils et/ou instruments médicaux destinés à être insérés dans les vaisseaux sanguins Par conséquent, le développement d'un matériau ayant une compatibilité avec le sang supérieure ou une capacité antithrombogène supérieure, capable de supprimer le thrombus lorsqu'il est en contact avec le sang a été fortement souhaité

jusqu'à présent.

D'une manière générale, les matériaux polymères présentant une compatibilité avec le sang, qui ont été étudiés jusqu'à présent, peuvent être classifiés en deux catégories L'une consiste en un matériau supprimant l'adsorption et l'activation des composants sanguins, notamment protéines et plaquettes, en tant que matériau ayant naturellement une compatibilité avec le sang Des matériaux formant la pseudointima ont également été étudiés, utilisant la compatibilité avec le sang d'une

pseudointramembrane formée à la surface des matériaux.

L'autre catégorie consiste en les matériaux dans lesquels des matières présentant une activité physiologique, telles que l'héparine, les prostaglandines, et l'urokinase, qui suppriment le thrombus, sont immobilisées ou lentement libérées sur la surface du substrat pour obtenir la

compatibilité avec le sang désirée.

Des vaisseaux sanguins artificiels fabriqués à partir de tissus à fibres de polyester ou à partir de Téflon expansé provoquent initialement le thrombus qui survient à sa surface en contact avec le sang La couche de coagulation qui résulte du thrombus est ce que l'on appelle la pseudointima qui présente une compatibilité avec le sang Ces matériaux sont difficilement appliqués aux vaisseaux sanguins d'un petit diamètre ou aux vaisseaux sanguins ayant un faible débit d'écoulement de sang Les cathéters utilisant une matière présentant une activité physiologique, telle que l'héparine, et le développement de cette matière ont été décrits par Y Mori et al, dans Trans ASAIO, 24: 736- 745, ( 1978) Cependant, on a trouvé de nombreuses limitations et infériorités dans leurs effets en raison de la perte des matières présentant une activité

physiologique et de la diminution de leur activité.

Par conséquent, un certain nombre d'études ont été faites pour développer des matériaux ayant une

compatibilité avec le sang avant tout supérieure.

La compatibilité avec le sang d'un matériau est déterminée en fonction de la structure physico-chimique de sa surface, et est affectée de façon significative par sa polarité, son énergie de surface, sa charge électrique de surface, son hydrophilie et son hydrophobie, le poli de sa

surface et sa porosité, et similaires.

L'énergie libre de surface d'un matériau est l'un des facteurs importants pour la détermination de la compatibilité avec le sang Des hydrogels contenant une grande quantité d'eau sont connus en tant que matériaux ayant une bonne compatibilité avec le sang étant donné qu'ils présentent une très faible énergie d'interface au moment de l'interaction avec le sang Cependant, étant donné que ces hydrogels présentent des propriétés de traitement et une résistance mécanique qui sont médiocres, des études pour des procédés de greffage ou d'enrobage sur

la surface du substrat ont été faites.

En particulier, un certain nombre d'études ont été faites sur le PEO, un polymère hydrophile Un matériau antithrombogène a été décrit, lequel est préparé par greffage de PEO à la surface d'une résine de poly(chlorure de vinyle) (Nagaoka et al, Trans ASAIO 28: 459-463, ( 1982) L'exposé fait ressortir que l'adhésion des protéines et des plaquettes dans les composants sanguins a pu être supprimée par l'effet de volume exclu et le mouvement dynamique des chaînes polymères de PEO hydrophile

greffées à sa surface.

Par ailleurs, il a été décrit qu'un polymère ayant une structure hydrophile/hydrophobe du domaine du micron peut supprimer l'activation des protéines et des plaquettes dans les composants sanguins et, de ce fait,

conduit à des bonnes propriétés antithrombogènes.

T Okano et al ont décrit qu'un copolymère séquencé polystyrèneméthacrylate de polyhydroxyéthyle présente de bonnes propriétés antithrombogènes lT Okano et

al, J Biomed Mater Res, 15: 393-402 ( 19 81)l.

De plus, le polyuréthanne polymérisé à partir d'un mélange polyol/diisocyanate présente d'excellentes propriétés antithrombogènes en raison de sa structure

hydrophile/hydrophobe lM D Lelah et al, J Biomed.

Mater Res, 20: 433-468, ( 1986)l En particulier, le polyuréthanne présente des caractéristiques mécaniques exceptionnelles Par conséquent, il est maintenant largement utilisé en tant que matériau pour la construction d'appareils et instruments médicaux, tels que des coeurs artificiels, des pompes ballons intra-aortiques, et des cathéters pour vaisseaux sanguins, destinés à être en contact avec le sang. Par ailleurs, il a été décrit que les composants sanguins et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins sont chargés négativement et, par conséquent, la suppression de la coagulation dans les vaisseaux sanguins est due à la répulsion électrique entre

les composants et les cellules lP N Sawyer et al, Amer.

J Physiol, 175: 113, ( 1953)l Par conséquent, la surface du polymère contenant des anions présente également une bonne compatibilité avec le sang Par exemple, il a été décrit, par F J Walker et al, dans Biochem Biophys Res. Commu, 93: 1339 ( 1987), que l'action de suppression unique du thrombus par l'héparine, un glucide anionique linéaire, est attribuable aux anions mis en jeu, tels que les groupes sulfonate et aminosulfonate Ce type de polymère anionique inclut le polystyrène sulfoné lC Fougnot et al, dans Ann Biomed Eng,7: 429-439, ( 1979)l Conformément à une autre étude, on souligne que le polyuréthanne sulfoné peut améliorer de façon considérable la compatibilité avec le sang lS L Cooper et al, J Colloid Interface Sci, 104:

422-439, ( 1985)l.

La présente invention a pour principal objectif de proposer un nouveau matériau polymère ayant une compatibilité avec le sang supérieure, qui élimine les inconvénients rencontrés dans les techniques de l'art

antérieur.

Un autre objectif de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication d'un matériau

polymère ayant une compatibilité avec le sang supérieure.

Encore un autre objectif de la présente invention est de proposer un matériau extrêmement excellent ayant un effet additionnel de structure naturelle

hydrophile/hydrophobe du domaine du micron.

Ces objectifs de la présente invention, ainsi que d'autres, peuvent être atteints par le polymère modifié conforme à la présente invention, que l'on peut préparer en faisant réagir un substrat polymère ayant des groupes amide ou amide d'acide avec un diisocyanate ou un chlorure de diacide, puis en faisant réagir le substrat avec un dérivé d'oxyde de polyéthylène sulfoné au niveau des sites des

groupes fonctionnels libres résultants Plus particu-

lièrement, il est possible d'obtenir un matériau haut-

polymère ayant une bonne compatibilité avec le sang, par liaison de PEO sulfoné aqueux directement avec le substrat polymère ci-dessus Le matériau ainsi préparé possède une compatibilité avec le sang bien supérieure, en raison des effets synergiques résultant de la force de répulsion des anions sulfonate chargés négativement, et de la suppression de l'adsorption des protéines et des plaquettes sanguines par les molécules de PEO En particulier, l'utilisation d'un polyuréthanne comme substrat peut rehausser la compatibilité avec le sang, à cause de l'effet d'une structure additionnelle hydrophile/hydrophobe du domaine du micron. Les polymères modifiés de la présente invention sont entièrement différents des polyuréthannes sulfonés décrits antérieurement par S L Cooper, et al dans leurs caractéristiques structurales et leurs configurations, parce que celui- ci s'occupe des effets des anions formés

simplement en introduisant un seul groupe sulfonate.

Cependant, la présente invention a prévu les effets synergiques du polymère de PEO hydrophile, de même que des groupes sulfonate chargés négativement greffés sur

le PU (polyuréthanne).

Le procédé conforme à la présente invention a lieu d'une manière appropriée, soit dans le mode d'une réaction de surface, soit dans le mode d'une réaction en solution d'un polymère moulé à l'avance Le matériau polymère modifié préparé par une réaction en solution conforme à la présente invention peut être utilisé en tant que matériau de moulage et/ou d'enrobage Ceux-ci seront

décrits plus en détail ci-après.

La compatibilité avec le sang des polymères modifiés de la présente invention a été évaluée d'une manière appropriée par des essais in vitro et ex vivo. Comme résultat, il a été confirmé que les propriétés antithrombogènes ont été accrues dans une grande mesure, et que, par conséquent, ce matériau a pu être utilisé en tant que matériau pour organes internes, circulatoires, artificiels, destinés à être en contact avec le sang, et matériau destiné à être utilisé dans le moulage et l'enrobage des appareils et/ou instruments médicaux

destinés à être insérés dans les vaisseaux sanguins.

La présente invention porte sur un procédé de fabrication de polymères ayant une compatibilité avec le sang fortement améliorée, suivant lequel un substrat polymère est modifié par liaison de groupes sulfonate au niveau des sites d'un polymère de PEO hydrophile contenu dans le substrat On a découvert que les polymères ainsi modifiés présentent une compatibilité avec le sang remarquablement améliorée en raison des effets synergiques résultant du phénomène antithrombogène par la répulsion électrique des anionssulfonate et par la suppression de l'adsorption des protéines et des plaquettes plasmatiques

due au mouvement des chaînes polymères solubles de PEO.

Les dérivés polymères hydrophiles devant être liés au substrat polymère peuvent comprendre des polymères synthétiques, tels que le PEO, l'alcool polyvinylique, le

méthacrylate de polyhydroxyêthyle, la poly (N-vinyl-

pyrrolidone), et similaires Des polymères naturels

modifiés, tels que les alkylcelluloses, les carboxyalkyl-

celluloses, l'amidon, l'agarose et similaires peuvent être également utilisés Cependant, parmi ceux-ci, le PEO est utilisé de la façon que l'on préfère le plus pour les

objectifs de l'invention, parce qu'il présente une solubi-

lité dans l'eau supérieure et une structure de chaîne bien plus souple Il peut présenter des effets significatifs supprimant l'adsorption des protéines et des plaquettes plasmatiques Les quantités et la masse moléculaire du polymère de PEO utilisé sont des facteurs critiques pour la compatibilité avec le sang La compatibilité avec le sang la plus optimale est présentée seulement lorsqu'on utilise un polymère ayant une masse moléculaire particulière, étant donné que l'effet de volume exclu et le mouvement des chaînes deviennent les plus optimaux seulement dans de

telles conditions D'une manière générale, une compatibi-

lité avec le sang rehaussée peut être obtenue lorsqu'on utilise un polymère de PEO ayant une masse moléculaire se situant dans la plage de 100 à 20 000 daltons, de

préférence, de 200 à 10 000 daltons.

Comme mentionné ci-dessus, on peut introduire un polymère de PE O sulfoné dans le substrat polymère en faisant simplement réagir le substrat avec un polymère de PE O et par la suite avec de l'acide sulfonique En variante, on peut introduire le polymère de PEO sulfoné dans le substrat polymère en faisant réagir le substrat directement avec un polymère de PEO sulfoné dans une seule réaction en pot lL'expression "polymère de PEO contenant des groupes sulfonate" utilisée ici sera souvent désignée

ci-après par l'expression "PEO sulfoné"l.

Le substrat polymère utile dans la présente invention peut englober le polyuréthanne, le polyamide ou le polyacrylamide ayant des groupes amide ou amide d'acide contenant un atome d'hydrogène remplaçable L'atome

d'hydrogène d'un groupe amide ou amide d'acide est considé-

rablement inactif mais peut être substitué en fonction des conditions réactionnelles appliquées Autrement dit, l'atome d'hydrogène peut réagir directement avec un composé fortement nucléophile, par exemple, un composé isocyanate ou chlorure d'acide De plus, l'atome d'hydrogène peut être isolé par l'action d'une base forte, produisant un ion amide ou amide d'acide Ces ions présentent une activité chimiquement élevée; de ce fait, ils peuvent être soumis à un remplacement par des dérivés halogénés, époxy, ester

d'acide toluène sulfonique.

Conformément à un autre aspect de la présente invention, il est plus avantageux qu'après l'introduction d'un radical fonctionnel fortement réactif dans un substrat polymère, on fasse réagir le substrat avec un PEO sulfoné dans une seule réaction en pot, ou avec un polymère de PEO, puis avec de l'acide sulfonique dans une étape ultérieure de réaction Autrement dit, on peut faire réagir le substrat polymère avec un composé diisocyanate ou un

chlorure de diacide, pour introduire un groupe monoiso-

cyanate ou un groupe chlorure de monoacide dans le substrat Ce groupe peut être lié à un polymère de PEO dans des conditions ménagées qui peuvent éviter les endommagements sur le matériau résultant et le polymère de PEO ainsi obtenu est de préférence utilisé pour les

objectifs de la présente invention.

Le PEO sulfoné ayant des groupes fonctionnels capables de se lier directement avec le substrat polymère employé, et ses dérivés, peuvent être préparés par diverses méthodes différentes Les PE Os disponibles dans le commerce ont des groupes hydroxy aux deux extrémités de leur chaîne Les groupes hydroxy peuvent être convertis en une diversité de groupes fonctionnels par des méthodes classiques lJ M Harris, J Macromol Sci, C( 25)3: 325 ( 1985)l Les groupes hydroxy peuvent être substitués par pratiquement tous les groupes fonctionnels possibles Par exemple, les groupes hydroxy peuvent être convertis en Br par la réaction de ceux-ci avec le bromure de thionyle, en groupes carboxyle par l'oxydation de ceux-ci par K Mn O 4, en

groupes époxy par la réaction de ceux-ci avec l'épi-

chlorhydrine, ou en groupes isocyanate par la réaction de ceux-ci avec un diisocyanate L'atome de brome ainsi remplacé peut à son tour être converti en groupe amino par la réaction avec l'ammoniac Les groupes carboxy peuvent

être convertis en groupes chlorure d'acide.

il De même, il est possible de choisir une méthode particulière pour introduire un groupe sulfonate dans un dérivé de PEO, en fonction des types des groupes fonctionnels liés au PEO Des méthodes utiles peuvent inclure, par exemple, des méthodes consistant à faire réagir une alkylsultone et le bisulfite de sodium avec les groupes hydroxy du PEO, à faire réagir l'atome de brome du PEO avec le sulfite de sodium, à faire réagir le groupe isocyanate avec un sulfonate d'aminoalkyle ou un sulfonate d'hydroxyalkyle, ou a lier un groupe époxy du PEO avec le

bisulfite de sodium ou un acide hydroxy alkylsulfonique.

Les trois méthodes suivantes pour introduire un PEO sulfoné dans un substrat polymère peuvent être utilisables. La première méthode est caractérisée par la liaison du PEO avec un groupe monofonctionnel libre introduit par la réaction d'un composé difonctionnel avec un substrat polymère Le composé difonctionnel peut être choisi parmi les diisocyanates et les chlorures de

diacides.

Réaction 1: Polyuréthanne/polyamide/polyacrylamide

0 H O

-C-N Q 9 N-C-O(CH 2 CH 2 CH CH 90)x-

i I H

O=C=N-R-N=C=O

O O

-C-N Q N-C-O(CH 2 CH 2 CH 2 CH 20)x-

H O=C-N-R-N=C-O

H HO (or NH 2)-PEO-(-SO 3 H)n l o N vaut O ou 1 i

O O

-C-N 1 (OY Ne-( CH CH CH _ 2)x-

-C^-O(CH 2 2 2 2

H O=C-N-R-NH-C-O-PEO '-SO H)n

H O

ou O=C R-NH-C-Nt-PEO ( 33 H) n I il

H O

l o PEO = -(CH 2 CH 20)n-l

Des diisocyanates utiles peuvent inclure l'hexaméthylène diisocyanate (HMDI), le toluène diiso-

cyanate (TDI), le diphénylméthane diisocyanate (MDI) Des dérivés organiques d'acide stannique ou des amines peuvent5 être utilisés de préférence comme catalyseurs pour la modification du polyuréthanne La réaction ci-dessus peut avoir lieu dans des conditions ménagées sans endommagements

sur le matériau utilisé.

Réaction 2: Polyacrylamide/polyamide/polyuréthanne

-CH 2-CH-

CO-NH Cl CORCO Ci

-CH -CH-

2 I CO-NHCORCO Ci HO (or NH)-PEO-(-SD -)n l-o N vaut O ou 1

-CH -CEH-

I CO-NHCORCOO-Pv O (-S"i, ou CO-NH-CORCONH-PEO-(-SO_ H)n Des chlorures de diacides utiles peuvent inclure des chlorures de diacide d'un acide gras, dans

lesquels R représente 2-30 atomes de carbone.

La seconde méthode est caractérisée par le fait qu'on fait réagir un substrat polymère avec un polymère de PEO ayant un groupe isocyanate ou chlorure d'acide que l'on

peut faire réagir directement avec le substrat.

Réaction 3: Polyuréthanne/polyamide/polyacrylamide

O H O

-C-N < -N-C-O(CH 2 CH 2 CH 2 C O)X-

Hj H O=C=N-PEO-(-SO 3 H) n lo N vaut 0 ou 1 l

O O

-C-x Q-N -C -O(CH 2 CH 2 CH, Co)xz

_/ I C:' 2 0) x-

H O=C-N'I-PEO-(SO 3 H)n Le polyuréthanne, le polyamide, ou le polyacrylamide réagit avec le groupe isocyanate pour être

converti en un dérivé d'urée.

Réaction 4: Polyacrylamide/polyamide/polyuréthanne -CH 2 CH + Cl OCPEO-(-SO 3 H)n I CONH 2 l o N vaut O ou 1 -CH I

CH 2 CH-

CONHCO-PEO-(-SO 3 H)n La troisième méthode est caractérisée par le fait que l'on traite un substrat polymère avec une base forte pour introduire des anions amide, puis que l'on fait réagir les anions amide avec un dérivé de PEO contenant un halogène, ou un époxy ou un groupe toluènesulfonyle Des bases fortes utiles peuvent inclure l'hydrure de sodium et de potassium, l'éthoxyde de sodium et de potassium, le butylate de sodium et de potassium, le bromure de

méthylmagnésium, et similaires.

Réaction 5: Polyamide/polyuréthanne/polyacrylamide

O O

Il li

l-NH (-CH 2)x-N-C-(-CH 2) x-C-1 x-

H Base forte telle que l'éthoxyde de sodium ou l'hydrure de sodium

O O

l-NH (-CH 2) x-N-C (-CH 2)x-C-lx-

e Na+ Br-PEO-(-SO 3 H)n l o N vaut O ou 1 l

O O

i I l

l-NH (-CH 2) x-N-C (-CH 2) x-C-lx-

I PEO (SO 3 H)n Réaction 6: Polyuréthanne/polyamide/polyacrvlamide o

N-C-N ( -H 2 CHCH 2 CCH 2 O-)x-

H I Ethoxyde de sodium o O

-CO-NH N-C (-C H 2 CH 2 CH 2 CH 2 O-)x-

Nae I CH 2-PEO-(-SO 3 H)n l o N vaut O ou 1

O O

l il

EC-N CO ( CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O-) x-

CH 2 -CH-CH 2-PEO-(SO 3 H)n OH Réaction 7: Polyacrylamide/polyamide/polyuréthanne

-CH -CH-

CO-NH 2

Hydrure de sodium

-CH -CH-

CO-NH Na CH 3 SQ 3-PEO-(-SO 3 H)n

C 3 3

l o N vaut O ou 1 l

-Cf 2 -CH-

CO-NH-PEO (-SO 3 H) n Le polymère modifié conforme à la présente invention peut être préparé par une réaction de surface sur le substrat polymère une fois moulé Les polymères peuvent être modifiés en solution dans un solvant particulier Les hauts-polymères ainsi modifiés sont utiles comme matériaux destinés à être utilisés dans le moulage et l'enrobage du substrat polymère Par conséquent, dans le cas d'une réaction de surface, on doit faire attention à ce que l'on effectue la réaction dans un milieu dans lequel le substrat polymère est insoluble et il est préféré de choisir un milieu ayant une capacité de gonflement inférieure Le

tétrahydrofuranne, le diméthylacétamide, ou le diméthyl-

formamide est utilisé de préférence comme solvant du polyuréthanne L'acide formique est utilisé comme solvant du polyamide L'eau ou un alcool est de préférence utilisé comme solvant du polyacrylamide Par conséquent, le milieu de réaction peut être choisi en fonction du type de la réaction visée, autrement dit, une réaction de surface ou

une réaction en solution.

Comme préalablement décrit, la propriété antithrombogène est développée par la suppression de l'adsorption des protéines et des plaquettes plasmatiques due à la répulsion électrique des anions tels que les groupes sulfonate Il est connu que le groupe sulfonate est plus réactif que le groupe carboxyle Ainsi, la densité électrique de la surface d'un polymère, dans lequel un anion ou des anions sont introduits, est également un facteur important dans la détermination des propriétés antithrombogènes. Par conséquent, la compatibilité avec le sang dépend d'une manière significative du degré de substitution de l'oxyde de polyéthylène sulfoné par rapport aux groupes amide ou amide d'acide dans le substrat polymère de l'invention En principe, la compatibilité avec le sang augmente avec l'augmentation du degré de substitution Par ailleurs, la solubilité dans l'eau et la souplesse du substrat augmente également au fur et à mesure que le degré de substitution augmente Il n'y a pas de modifications

particulières de la solubilité dans l'eau et des caracté-

ristiques mécaniques du substrat dans le cas d'une réaction de surface Par conséquent, les méthodes de contrôle du degré de substitution doivent être choisies en fonction de l'usage final du produit de l'invention et du type du produit Dans le cas d'une réaction de surface, le degré de substitution capable de conduire à une compatibilité avec le sang supérieure est de 60-95 % par rapport aux groupes fonctionnels de la surface Pour une réaction en masse en solution, il est possible d'obtenir des matériaux de moulage ayant une compatibilité avec le sang supérieure, qui ont été modifiés à raison de 5-25 % du degré de substitution et des matériaux de moulage ou d'enrobage qui ont été modifiés à raison de 30-90 % du degré de substitution. De tels polymères modifiés peuvent être utilisés comme matériaux de construction et d'enrobage, tels que des films, des feuilles, des tubes, des fibres et des fibres creuses Par conséquent, ces polymères peuvent être utilisés en tant que divers matériaux pour des systèmes d'organes internes, circulatoires, artificiels, destinés à être en contact avec le sang, tels que des coeurs artificiels, des vaisseaux sanguins artificiels, des valves cardiaques artificielles, des oxygénateurs sanguins artificiels, et des reins artificiels Les polymères peuventégalement être utilisés pour des matériaux de construction et d'enrobage d'appareils/instruments médicaux destinés à être insérés dans les vaisseaux sanguins (par exemple, des cathéters pour veines), des pompes ballons intra-aortiques, et des cathéters pour artères Les polymères modifiés de la présente invention ne produisent aucun effet secondaire en raison d'un thrombus diminué de

façon significative.

Analyse de l'Angle de Contact du Matériau (Hydrophilie et Hydrophobie)

Comme discuté précédemment, la biocompati-

bilité, en particulier, la compatibilité avec le sang, d'un

matériau est déterminée par les structures physico-

chimiques de la surface du matériau L'hydrophilie et l'hydrophobie du matériau sont les facteurs les plus importants L'hydrophilie et l'hydrophobie sont analysées par les angles de contact définis au moment du contact avec un liquide L'hydrophilie et l'hydrophobie des polymères modifiés de la présente invention sont déterminées par les angles de contact dynamique suivant la méthode de la Plaque de Wilhelmy lL Smith et al, J Appli Polym Sci,

26:1269, ( 1982)l Cette méthode enseigne comment déter-

miner l'angle de contact rentrant et l'angle de contact sortant en détectant de façon précise les modifications du poids lorsque le matériau est trempé dans, et retiré de, l'eau. Plus l'angle de contact rentrant est élevé, plus l'hydrophobie du matériau est importante, alors que plus l'angle de contact sortant est faible, plus l'hydro- philie du matériau est élevée L'hydrophilie des polymères modifiés conformes à la présente invention augmente de façon significative en les liant avec le dérivé de PEO et, en particulier, un phénomène de "mouillage" complet est manifesté par l'introduction de groupes sulfonate dans les polymères Par conséquent, on se doute que l'interaction

entre un polymère modifié et le sang est davantage réduite.

Les angles de contact seront examinés dans les exemples de

mise en oeuvre ci-après.

Analyse des Propriétés Antithrombogènes des Matériaux (Compatibilité avec le Sang) Un certain nombre de méthodes analytiques in

vitro et ex vivo pour déterminer les propriétés anti-

thrombogènes de nombreux matériaux ont été décrites dans la

littérature lDonnées Générales pour les Interactions Sang-

Matériau Guidelines for Blood-Material Interactions,

National Institutes of Health, Edition no 85-2185, ( 1985)l.

L'évaluation du caractère antithrombogène conformément à la présente invention est effectuée par les essais in vitro de détermination du temps de thromboplastine partielle activée (APTT Activated Partial Thromboplastin Time), du temps de prothrombine (PT Prothrombin Time), de l'adhésion des plaquettes, et l'essai de détermination ex vivo du shunt artério-artériel. La détermination de l'APTT a été effectuée à l'aide de la Méthode du Fibromètre de la façon suivante lR.G Mason et al, Amer J Path, 69:271 ( 1972)l Un matériau d'essai a été mis en contact avec un plasma standard ( 300 pl) pendant une heure pour donner un échantillon de plasma ( 0,1 ml, 370 C) Cet échantillon de plasma a été ensuite ajouté à de la thromboplastine partielle, préchauffée ( 0,1 ml) pendant 2 minutes Au bout de 30 secondes précisément, une solution aqueuse de chlorure de calcium 0,025 M ( 0,1 ml) a été ajoutée au mélange, et le temps de coagulation a été mesuré à l'aide d'un "fibrintimer" Plus l'APTT présenté est long, plus

l'activité antithrombose est élevée.

On a évalué le PT en surveillant le temps de prothrombine à une étape lJ B Miale, Lab Med Hematology, 1267, ( 1982)l De la thromboplastine ( 0,1 ml) a été mélangée avec une solution aqueuse de chlorure de calcium 0,025 M ( 0,1 ml), puis préchauffée à 370 C Un échantillon de plasma ( 0,1 ml) qui a été obtenu à l'aide de la même méthode que celle de l'évaluation de l'APTT est ajouté au mélange Le temps de coagulation est déterminé avec un fibrintimer Plus le PT également présenté est long,

meilleure est la compatibilité avec le sang.

Le test d'adhésion des plaquettes a été effectué par détection de la quantité de plaquettes qui adhèrent à chaque matériau Un matériau polymère échantillon a été trempé à 37 C, pendant 3 heures, dans un plasma riche en plaquettes (PRP) obtenu par centrifugation de sang humain total, puis transféré dans une solution saline de tampon phosphate (PBS phosphate buffered

saline), et lavé à 370 C pendant 1 minute avec agitation.

L'échantillon ainsi traité a été trempé dans une solution aqueuse de glutaldéhyde à 2 % dans un tampon PBS pendant 2 heures pour immobiliser les plaquettes s'étant collées à la surface du matériau polymère, puis déshydraté avec une solution aqueuse éthanolique, lyophilisé, puis observé à

travers un microscope électronique à balayage.

La méthode ex vivo de shunt artério-artériel

consiste à évaluer simplement et rapidement la compati-

bilité avec le sang d'un matériau dans des conditions d'expérimentation sur un animal en utilisant des lapins

lC Nojiri et al, ASAIO J 10:596, ( 1987)l.

Les deux extrémités d'un tube à essai (diamètre interne: 1,5 mm, diamètre externe: 2,0 mm, longueur: cm) sont insérées dans l'artère carotide dégagée d'un

lapin pour faire circuler le sang sous la forme d'un shunt.

Le temps d'occlusion du vaisseau sanguin est défini comme étant le temps pour lequel le flux sanguin diminue jusqu'à zéro après avoir fait circuler le sang contrôlé à un débit de 2,5 ml/min Plus le temps d'occlusion présenté est

long, meilleure est la compatibilité avec le sang.

La présente invention va être décrite et illustrée plus en détail à l'aide des exemples de mise en

oeuvre non-limitatifs suivants.

Exemple 1

Une feuille de polyuréthanne de 2 cm 2 de surface et de l mm d'épaisseur (Pellethane 2363-80 A, disponible auprès de The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan) a été portée au reflux dans du méthanol bouillant pendant 18 heures pour éliminer les impuretés de surface, puis est ajoutée à du toluène ( 120 ml) Après avoir ajouté à la solution de l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI) ( 2 ml) et de l'octoate stanneux ( 1 ml), on a fait réagir le mélange résultant à 20-400 C pendant 1-2 heures, puis on l'a lavé suffisamment avec du toluène La surface a été observée

par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier -

réflexion totale atténuée (ATR-FTIR attenuated total reflection- Fourier transform infrared spectroscopy) Comme

résultat, les radicaux fonctionnels libres des monoiso-

cyanates introduits ont pu être détectés.

On a fait réagir la feuille résultante avec un mélange de HO-PEO 200-SO 3 H ( 3 ml) et de triéthylamine ( 1 ml) dans du toluène ( 120 ml) à 200 C pendant 2 heures De l'oxyde de polyéthylène (Masse Moléculaire , disponible auprès de Aldrich Chemical Company, Inc, U.S A) ( 4 g) a été dissous dans du diméthylsulfoxyde ( 12,5 ml) à 80 C avec agitation, puis on l'a fait réagir à 850 C pendant 16 heures avec un mélange de propane-1,3 sultone ( 2,5 g) et du carbonate de sodium ( 1 g) Le mélange réactionnel a été extrait par du méthanol pour donner HO-PEO 200-SO 3 H. Les angles de contact rentrant et sortant de la

feuille de polyuréthanne ainsi modifiée étaient, respec-

tivement, de 29,2 et "mouillant" On a trouvé que ces angles avaient été diminués de façon significative par comparaison avec l'angle de contact rentrant ( 86,3 ) et l'angle de contact sortant ( 40,60) de la feuille de polyuréthanne de départ non modifiée, ce qui conduit à une hydrophilie parfaite De plus, l'APTT et le PT de la feuille non traitée étaient respectivement de 35,8 secondes et 13,2 secondes (l'APTT et le PT du plasma standard sont respectivement de 36,0 secondes et 13,0 secondes), alors qu'en revanche, l'APTT et le PT de la feuille modifiée augmentaient respectivement jusqu'à 48,6 secondes et ,0 secondes L'adhésion des plaquettes a été diminuée de

façon significative De la même façon, le temps d'occlu-

sion d'un shunt artério-artériel chez le lapin du tube de polyuréthanne (Royalthene R 380 PNAT, disponible auprès de Uniroyal, Inc, diamètre interne: 1,5 mm, diamètre externe: 2,0 mm, longueur: 30 cm) était de 360 minutes; ceci indique une augmentation significative par comparaison

avec celui de 50 minutes pour le tube non traité.

Ainsi, à partir des essais d'APTT, de PT, d'adhésion des plaquettes, et de shunt artério-artériel chez le lapin, à la fois pour la feuille et le tube de polyuréthanne, avant et après la réaction, on a pu trouver que la compatibilité avec le sang des matériaux de polyuréthanne s'était améliorée de façon significative par

la modification conformément à la présente invention.

Exemple 2

On a effectué les mêmes modes opératoires que

ceux décrits à l'Exemple 1, excepté que du NH 2-PEO 3500-

SO 3 H a été utilisé à la place de HO-PEO 200-SO 3 H L'angle de contact était aussi faible que celui présenté à l'Exemple 1, et 1 'APTT et le PT égaux à ceux manifestés à l'Exemple 1 Par conséquent, la compatibilité avec le sang était également excellente. On a préparé NH 2-PEO 3500-SO 3 H en faisant réagir NH 2-PEO-NH 2 (Masse Moléculaire 3500, disponible auprès de The Sigma Fine Chemicals, USA) avec une quantité de un

équivalent de propane-l,3 sultone en présence d'un cata-

lyseur basique.

Exemple 3

D'une manière analogue à celle décrite à l'Exemple 1, on a fait réagir une feuille de polyuréthanne ayant réagi avec du HMDI avec un mélange de PEO 200 ( 2 g)

et d'octoate stanneux ( 1 ml) dans du benzène ( 120 ml) à 20-

C pendant 4 heures La feuille a été retirée du milieu réactionnel, lavée suffisamment avec du benzène, de l'éthanol et de l'eau, dans cet ordre, et on l'a fait réagir à 60-80 C pendant 4 heures avec un système réactionnel contenant de l'alcool isopropylique ( 50 ml), du diméthylsulfoxyde ( 2 ml), du carbonate de sodium ( 2 g), et de la propane-l,3 sultone ( 2 g) Les angles de contact avec la surface et la compatibilité avec le sang de la feuille modifiée étaient excellents dans la mesure de ceux

obtenus à l'Exemple 1.

Exemple 4

Une solution de polyuréthanne ( 5 g) dissous dans du diméthylacétamide ( 100 ml) a été soumise à une réaction en masse à 20-50 C pendant 1 semaine après avoir ajouté de l'hexaméthylènediisocyanate ( 6,3 ml), puis on l'a fait précipiter avec de l'éther anhydre Le produit ( 5 g) a été dissous dans du diméthylacétamide ( 100 ml), puis on l'a fait réagir de la même manière que décrite à l'Exemple 1 De plus, on l'a fait réagir à son tour avec du PEO et de la propane-l,3 sultone à la place de HO-PEO -SO 3 H Autrement dit, du PEO ( 5 g) a été ajouté à du polyuréthanne ayant réagi avec du HMDI, ( 5 g), dissous dans du diméthylacétamide ( 100 ml) et on l'a fait réagir à la température ambiante pendant 3 jours La solution réactionnelle a été précipitée avec de l'eau distillée et séchée Par la suite, on a fait suivre par la réaction

dans un mélange de diméthylsulfoxyde ( 100 ml), de propane-

1,3 sultone ( 0,25 g), et de carbonate de sodium ( 0,1 g), à -85 C, pendant 15-24 heures Le degré de substitution

des groupes sulfonate introduits était d'environ 25 %.

* Les propriétés de surface et la compatibilité avec le sang de la feuille de polyuréthanne, enduite d'une solution de tétrahydrofuranne à 2 %, du polyuréthanne ainsi modifié étaient équivalentes à celles obtenues à

l'Exemple 1.

Exemple Comparatif 1 On a traité du polyuréthanne de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1, excepté que l'on a utilisé du HO-PEO 100-OH à la place de HO-PEO 200-SO 3 H Les angles de contact rentrant et sortant obtenus à partir de la réaction avec du PEO que l'on n'avait pas fait réagir avec de l'acide sulfonique, étaient respectivement de 29,9 et

19,9 , manifestant un rehaussement significatif de l'hydro-

philie Cependant, ces valeurs étaient diminuées par comparaison avec le polyuréthanne contenant des groupes sulfonate Le degré d'adhésion des plaquettes était presque aussi faible que celui du polymère modifié par la méthode de l'Exemple 1, et l'APTT et le PT étaient respectivement de 37,4 secondes et 13,6 secondes Ces valeurs étaient analogues à celles du polyuréthanne non traité Le temps d'occlusion d'un shunt artério-artériel chez le lapin du tube de polyuréthanne modifié était prolongé à 120 minutes, mais on a trouvé qu'il était plus

court que la valeur obtenue à l'Exemple 1.

A partir des résultats précédents, le poly-

uréthanne, que l'on a fait réagir initialement seulement avec du PEO, présentait un léger rehaussement de la compatibilité avec le sang en raison de la diminution de l'adhésion des plaquettes Cependant, on a pu confirmer que la compatibilité avec le sang du polyuréthanne traité dans cet exemple a été diminuée du fait de l'absence de l'effet anionique du groupe sulfonate, par comparaison à

l'Exemple 1.

Exemple Comparatif 2 On a traité du polyuréthanne de la même manière

qu'à l'Exemple 3, excepté que l'on a utilisé du dodécane-

diol à la place du PEO 200 et du dilaurate de dibutylétain

à la place de l'octoate stanneux en tant que catalyseur.

Les angles de contact rentrant et sortant du polyuréthanne

combiné avec des chaînes dodécylalkyle hautement hydro-

phobes et des ions sulfonate, à la place du PEO, étaient respectivement de 68,0 et "mouillant" Ceci indique que l'hydrophilie du polyuréthanne a été fortement rehaussée en

raison des ions sulfonate L'APTT et le PT de ce poly-

uréthanne étaient respectivement de 40,5 secondes et 14,2 secondes On a trouvé que ces valeurs étaient accrues par comparaison avec celles du polyuréthanne non traité, mais présentaient une diminution par comparaison avec celle du polyuréthanne modifié de l'Exemple 1 Le temps d'occlusion d'un shunt artério-artériel chez le lapin était de 200 minutes, ce qui montrait une valeur située entre les minutes du polyuréthanne non traité et les 360 minutes du polyuréthanne modifié de l'Exemple 1 En d'autres termes, la compatibilité avec le sang du polyuréthanne modifié substitué par des groupes dodécylalkyle hydrophobes

et des groupes sulfonate était améliorée de façon signi-

ficative par comparaison avec celle du polyuréthanne non

traité, du fait de l'introduction des groupes sulfonyle.

Les améliorations des effets de celui-ci étaient inférieures à celles du polyuréthanne modifié auquel était lié le PEO hydrophile et les groupes sulfonate On a trouvé que la raison en était due à une absence de l'effet

d'adhésion des plaquettes à cause du PEO.

Exemple 5

On a fait réagir à la température ambiante une perle de polyarylamide passant à travers un tamis présen- tant une ouverture de maille de 147289 Mm ( 50-100 mesh) ( 1 g) avec du chlorure d'acide adipique ( 2 g) dans du benzène ( 120 ml), puis à 40 C avec du HO-PEO 200-SO 3 H ( 2 g) Il a été confirmé que la compatibilité avec le sang avait été grandement améliorée d'après la prolongation de

l'APTT et du PT.

Exemple 6

On a fait réagir à 20-40 C pendant 2-6 heures la même feuille de polyuréthanne que celle utilisée à l'Exemple 1 avec une solution mixte de HSO 3-PEO-CONH-(CH 2)6-N=C=O ( 3 g) dans du chloroforme et d'octoate stanneux ( 1 ml) dans du benzène ( 120 ml) On a obtenu du HSO 3-PEO-OCONH-(CH 2)6-N=C=O en faisant réagir du HSO 3-PEO-OH préparé à l'Exemple 1 avec une quantité de un

équivalent de HMDI dans du dioxanne.

Les angles de contact rentrant et sortant de la feuille traitée étaient respectivement de 40,5 et

"mouillant" De plus, l'APTT et le PT étaient respecti-

vement de 48,6 secondes et 15,4 secondes L'adhésion des plaquettes était faible On a trouvé que la compatibilité avec le sang était excellente sur la base de l'essai expérimental du shunt artério-artériel chez le lapin conduit à l'aide du même tube de polyuréthanne qu'à l'Exemple 1 L'essai présentait un temps d'occlusion de

340 minutes.

Exemple 7

Une solution de polyuréthanne ( 5 g) dans du diméthylacétamide ( 200 ml) a été soumise à une réaction en masse à l'aide des mêmes produits chimiques et des mêmes réactifs que ceux utilisés à l'Exemple 6 dans les mêmes conditions Le degré de substitution des groupes sulfonate

introduits était de 45 %.

Une solution du polyuréthanne modifié, qui a été purifié conformément à la même méthode qu'à l'Exemple 4, a été appliquée sur la feuille et le tube devant être testés On a trouvé que la compatibilité avec

le sang était équivalente à celle de l'Exemple 6.

Exemple 8

On a fait réagir à 0-5 C, pendant 20 minutes, sous atmosphère d'azote, la même feuille de polyuréthanne que celle utilisée à l'Exemple 1 avec de l'hydrure de sodium ( 1 g) dans du toluène ( 120 ml) Une solution de Br-PEO 1000-SO 3 H ( 3 g) dans du chloroforme a été ajoutée lentement au mélange réactionnel ci-dessus pour effectuer une réaction entre eux Le mélange réactionnel a été lavé avec du toluène, de l'alcool et de l'eau, dans cet ordre,

puis séché.

Le Br-PEO 1000-SO 3 H a été préparé de la manière suivante Les deux extrémités hydroxy de la chaîne de PEO ayant une masse moléculaire de 1000 (Aldrich Chemical Company, Inc, USA) ont été mises en contact avec des quantités en excès de bromure de sulfonyle dans du toluène en présence de triéthylamine pour donner du Br-PEO 1000-Br On a fait réagir une quantité de deux équivalents de Br-PEO 1000-Br avec une quantité de un équivalent de sulfite de sodium dans une solution aqueuse d'éthanol pour donner du Br-PEO 1000-SO 3 H. Les angles de contact rentrant et sortant du polyuréthanne modifié en surface ainsi obtenu étaient respectivement de 28,7 et "mouillant", ce qui manifeste une hydrophilie parfaite L'APTT et le PT du polyuréthanne ainsi traité étaient respectivement de 49,7 secondes et ,2 secondes L'APTT et le PT du polyuréthanne de départ avant traitement étaient respectivement de 35,8 secondes et

13,2 secondes Par conséquent, la propriété antithrombo-

gène accrue a pu être confirmée sur la base des valeurs d'APTT et de PT prolongées On a observé au microscope électronique à balayage que l'adhésion du polyuréthanne

modifié aux plaquettes était diminuée de façon signifi-

cative par comparaison avec celle de la feuille de poly- uréthanne de départ avant le traitement basé sur une

expérimentation utilisant du PRP.

De plus, on a fait réagir la paroi interne du même tube de polyuréthanne que celui utilisé à l'Exemple 1, avec les mêmes réactifs que ceux utilisés dans cet exemple en faisant circuler les réactifs dans le tube La circulation du sang à travers le tube traité, par un shunt artérioartériel chez le lapin, présentait le temps d'occlusion de 360 minutes, lequel a été trouvé être prolongé de façon significative par comparaison au temps d'occlusion de 50 minutes pour le tube non traité A

partir des résultats ci-dessus, on a pu obtenir, confor-

mément à la présente invention, un matériau ayant une

compatibilité avec le sang supérieure.

Exemple 9

On a fait réagir une solution de polyuréthanne ( 5 g) dans du diméthylformamide ( 200 ml) avec de l'hydrure de sodium ( 1 g) et du -BrPEO 1000-SO 3 H ( 3 g), dans cet ordre, conformément à l'Exemple 8 Le mélange réactionnel

a été soumis à une précipitation dans un excès de méthanol.

Les précipités séparés ont été lavés avec de l'eau, puis séchés L'analyse des éléments montrait que le degré de substitution des groupes sulfonate était de 50 % Le polymère ainsi modifié a été préparé sous la forme d'une solution à 2 % dans le diméthylformamide, appliquée sur une feuille et sur un tube de polyuréthanne Les angles de contact, l'APTT, le PT, l'adhésion des plaquettes, et le temps d'occlusion d'un shunt artério-artériel chez le lapin

ont été chacun déterminés On a trouvé que la compatibi-

lité avec le sang était équivalente à celle de l'Exemple 8.

Exemple 10

Une feuille de Nylon 66 de la même dimension que celle de la feuille de polyuréthanne utilisée à l'Exemple 8 (E I du Pont de Nemour and Company, Inc, U S A) a été traitée conformément à la méthode de l'Exemple 8 L'hydrophilie de la feuille a augmenté en raison de la diminution des angles de contact La compatibilité avec le sang de la feuille a été trouvée égale à celle obtenue à l'Exemple 8 sur la base de l'essai

d'adhésion des plaquettes.

Exemple 11

On a effectué la même réaction qu'à l'Exemple 8, excepté que de l'éthoxyde de sodium et y 7 PEO 200-503 H ont été utilisés, respectivement, à la O la place de l'hydrure de sodium et de Br-PEO 1000- SO 3 H. Les angles de contact rentrant et sortant étaient respectivement de 39,2 et "mouillant" Ces valeurs étaient indicatives du fait que l'hydrophilie a été diminuée en raison de la réduction de la masse moléculaire du PEO hydrophile à 200 Les essais d'APTT, de PT et d'adhésion des plaquettes montraient que la compatibilité avec le sang a été améliorée de façon significative dans une mesure comparable à celle présentée à l'Exemple 8 Le temps d'occlusion du shunt artério- artériel chez le lapin était de 350 minutes; ceci a laissé supposer que le

matériau présentait d'excellentes propriétés antithrombo-

gènes On a préparé -y 7 PEO 200-SO 3 H en faisant réagir \/ une quantité de un équivalent de -\-v TCH 2-PEO 200-CH 2 v (produit disponible auprès de

O O

Polyscience Company, U S A), avec une quantité d'un équivalent de NH 2 (CH 2)3 SO 3 H dans une solution aqueuse de catalyseur basique. Comme on peut le voir à partir des exemples précédents, les polymères conformes à la présente invention, combinés avec du PEO hydrophile sulfoné, peuvent présenter une compatibilité avec le sang supérieure en raison des effets synergiques résultant de leur action antithrombogène par les anior sulfonate et de-leur action de suppression de l'adhésion des protéines et des plaquettes Au contraire, à partir des polymères combinés seulement avec du PEO, on ne pouvait s'attendre à de tels

effets.

Claims (16)

REVENDICATIONS

1 Matériau polymère modifié ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend un substrat polymère dont les groupes amide ou amide d'acide dudit substrat ont été substitués par des

groupes oxyde de polyéthylène sulfoné.

2 Matériau polymère modifié selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit substrat polymère est choisi dans le groupe constitué par les polyuréthannes, les

polyamides, les polyacrylamides, et leurs copolymères.

3 Matériau polymère modifié selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le degré de substitution par l'oxyde de polyéthylène sulfoné est, respectivement, de -50 % dans le cas d'une réaction en masse et de 50-95 % dans

le cas d'une réaction de surface.

4 Matériau polymère modifié selon l'une des

revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que ledit

matériau est utilisé comme matériau de construction d'appareils ou instruments médicaux destinés à être utilisés

en contact avec le sang.

Matériau polymère modifié selon l'une des

revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que lesdits

appareils ou instruments sont des coeurs artificiels, des vaisseaux sanguins artificiels, des péricardes artificiels, des oxygénateurs sanguins artificiels, des reins

artificiels, ou des cathéters pour vaisseaux sanguins.

6 Procédé de fabrication d'un matériau polymère modifié ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à faire réagir un substrat de hautpolymère ayant des groupes amide ou amide d'acide avec un diisocyanate ou un chlorure de diacide pour introduire des radicaux fonctionnels libres dans ledit substrat, et à mettre en contact ledit substrat avec un dérivé d'oxyde de

polyéthylène sulfoné.

7 Procédé de fabrication d'un matériau polymère modifié, ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à faire réagir un substrat de hautpolymère ayant des groupes amide ou amide d'acide avec un diisocyanate ou un chlorure de diacide pour introduire des radicaux fonctionnels libres dans ledit substrat, et à faire réagir ledit substrat avec un dérivé d'oxyde de polyéthylène et par

la suite avec un dérivé d'acide sulfonique.

8 Procédé de fabrication d'un matériau polymère modifié, ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un substrat polymère ayant des groupes amide ou amide d'acide directement avec un dérivé d'oxyde de polyéthylène sulfoné

ayant des groupes isocyanate ou chlorure d'acide.

9 Procédé de fabrication d'un matériau polymère modifié, ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un substrat polymère ayant des groupes amide ou amide d'acide avec un dérivé d'oxyde de polyéthylène ayant des groupes isocyanate ou chlorure d'acide, et par la suite avec un

dérivé d'acide sulfonique.

Procédé de fabrication d'un matériau polymère modifié, ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un substrat polymère ayant des groupes amide ou amide d'acide directement avec un dérivé d'oxyde de polyéthylène sulfoné en présence d'un composé fortement basique choisi dans le groupe constitué par l'hydrure de sodium, l'éthoxyde de sodium, le butylate de sodium et le bromure de méthylmagnésium.

11 Procédé de fabrication d'un matériau polymère modifié, ayant une compatibilité avec le sang améliorée, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un substrat polymère ayant des groupes amide ou amide d'acide avec un dérivé d'oxyde de polyéthylène, en présence d'un composé fortement basique choisi dans le groupe constitué par l'hydrure de sodium, l'éthoxyde de sodium, le butylate de sodium et le bromure de méthylmagnésium, puis avec un

dérivé d'acide sulfonique.

12 Procédé selon l'une des revendications 6 à 11,

caractérisé par le fait que ledit substrat polymère est choisi dans le groupe constitué par les polyuréthannes, les

polyamides, les polyacrylamides, et leurs copolymères.

13 Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que ledit oxyde de polyéthylène sulfone est son

dérivé amino ou hydroxy.

14 Procédé selon les revendications 7 et 9,

caractérisé par le fait que le dérivé d'oxyde de

polyéthylene est son dérivé amino ou hydroxy.

Procédé selon l'une des revendications 10 et 11,

caractérisé par le fait que ledit dérivé d'oxyde de polyéthylene ou ledit dérivé d'oxyde de polyéthylène sulfone est son dérivé halogéné, époxy, ou un dérivé ester toluène sulfonique.

16 Procédé selon l'une des revendications 7, 9 et 11,

caractérisé par le fait que ledit dérivé d'acide sulfonique est choisi dans le groupe constitué par les alkylsultones, le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium, les sulfonates

d'hyroxyalkyle et les sulfonates d'aminoalkyle.

17 Procédé selon l'une des revendications 6 à 11,

caractérisé par le fait que ledit oxyde de polyethylène a

une masse moléculaire allant de 100 à 20 000 daltons.

18 Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que ledit oxyde de polyéthylène a une masse

moléculaire allant de 200 à 10 000 daltons.

19 Procédé selon l'une des revendications 6 à 11,

caractérisé par le fait qu'on effectue ladite substitution, pour une réaction en masse et pour la réaction de surface, à

un degré, respectivement, de 5-50 % et 50-95 %.