KR100525604B1 - 폴리알킬에테르단위를함유하는술폰,케톤및에스테르의의료용재료에의적용 - Google Patents
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Abstract
신규 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체 및 특정한 폴리에테르 에스테르 공중합체는 혈액을 접촉하기 위하여 사용되는 의료용 재료의 제조에 유용하며; 상기 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르술폰 또는 케톤 공중합체 또는 특정한 폴리에테르 에스테르 공중합체를 함유하는 의료용 재료의 제조 방법이 개시되어 있다.
Description
본 발명은 폴리알킬 에테르 단위를 함유하는 술폰, 케톤 및 에스테르의 의료용 재료에의 적용에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 이들의 우수한 혈액 적합성을 사용하여 만들어진 의료용 재료에의 이들 화합물의 적용에 관한 것이다.
최근, 합성 중합체 재료가 인공 기관 및 카테테등과 같은 의료용 재료에 광범위하게 사용되어 오고있다. 의료용 재료로 사용하기 위한 전형적인 합성 중합체 재료는 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 실리콘 수지, 폴리메타크릴레이트 및 불소 함유 수지등과 같은 소수성 중합체; 및 폴리비닐 알콜, 폴리에테르 우레탄 (분절된 폴리우레탄, SPU), 폴리 (메타크릴산 - 2 - 히드록시에틸) 및 폴리아크릴아미드등과 같은 친수성 중합체를 포함한다. 이들 통상의 재료의 대부분은 그들의 물성 및 기계적 특성의 관점 때문에 주로 사용되고 있으며, SPU 는 비교적 우수한 그의 항혈전성 (antithrombogenic property) 으로 공지되어 있다. 특히, 바이오머 (Biomer), 카디오탄 (Cardiothane) 으로 인공 심장 등을 만들려고 시도되어 왔다. 그러나, 만족스러운 효과를 아직 얻지는 못하였다 (B. Nylas, R.C. Reinbach, J.B. Caulfield, N. H. Buckley, W. G. Austen : J. Biomed, Mater. Res. Symp., 3,129 (1972); 및 L.P. Joyce, M. C. Devries, W. S. Hastings, D. B. Olsen, R. K. Jarvick, W. J. Kolff: Trans. ASAIO, 29, 81 (1983)).
사슬 형태로 공유 결합된 옥시에틸렌 단위를 갖는 폴리에테르인 폴리에틸렌 글리콜은 높은 친수성 및 낮은 항원성을 가지며 지금까지 비이온성 계면 활성제, 가소제 또는 약제학적 기재로서 사용되고 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 사슬의 양 말단에 히드록시기를 가지고 있기 때문에, 친수성 표면을 갖는 히드로겔은 폴리메타크릴산에 그라프트 중합하여 제조될 수 있다 (Y. Mori 등, Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, 28, 459 (1982)). 또한 2 관능성 공중합체인 폴리에테르 우레탄의 친수성 상으로서 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 분절된 폴리우레탄을 제조하여 왔다. 이들 중합체는 표면에 혈소판 점착을 억제할 수 있다고 보고되어 왔다 (E. W. Merril, V. Sa Da Costa, E.W. Salzman, D. Brier - Russell, L. Kirchner, D. F. Wangh, G. Trudel, S. Stopper, V. Vitale : Adv. Chem. Ser., 199,95 (1982)).
반면, 의료 기술이 진보됨에 따라, 생체 조직이나 혈액 재료와 접촉하는 기회가 더욱더 증가되고 있으며, 재료의 생체 친화성이 큰 문제가 되고 있다. 특히, 단백질 및 혈구 등의 생체 성분이 재료의 표면에 흡착하고 변성하는 것은 혈전 형성 및 염증 반응 등과 같은 통상으로는 인식되지 않는 악영향을 생체에 유발시킨다. 그러므로, 이러한 것들은 의료용 재료에 대하여 반드시 긴급하게 해결해야할 근본적인 중요한 문제이다. 재료의 표면에서 혈액 응고를 방지하기 위하여, 헤파린으로 대표된 혈액 항응고제가 계속적으로 투여되고 있다. 그러나, 최근 장기간의 헤파린 투여의 영향(예를들어, 지질대사 이상인 간 장해, 출혈시간의 연장 및 알레르기 반응 등의 부작용) 이 문제가 되고 있다. 특히 혈액 투석, 혈액 여과 등의 혈액 정화를 수행하는 만성 신부전증 환자에 대한 혈액 투석 법으로서, 항응고제를 필요로 하지 않는 혈액 접촉 재료의 개발이 강하게 요망되어 오고 있다.
현재, 일본에서 혈액 정화법 적용 환자는 100,000 을 초과한다. 혈액 정화의 원리는 혈액을 막을 통해 투석 용액과 접촉 시키고, 혈액중에 함유된 노폐물이나 대사산물을 투석 용액중에 확산 제거하고, 추가로 잉여의 수분을 압력차를 이용하여 제거하는 것이다. 혈액 정화기는 혈액 정화에 사용된다. 혈액 정화기는 하우징에 보존된 중공 사(hollow yarn) 의 다발로 이루어진 혈액 회로를 포함한다. 혈액은 중공 사의 내측에 흐르고 투석 용액은 중공 사의 외측에 흐른다. 이러한 혈액 정화기용의 투석 막 재료로서는 재생 셀룰로스 막, 특히 구리 암모늄 법으로 제조된 재생 셀룰로스 막이 광범위하게 사용되어 왔으며, 투석 장치 및 투석 기술의 진보에 따라 신 부전 환자의 수명 연장 및 사회복귀에 상당히 기여하여 왔다. 이것은 재생 셀룰로스 막이 우수한 투석성능 및 기계적 강도를 가질뿐만아니라, 장기간의 실제 사용결과에 의하여 높은 안전성을 갖기때문이다. 반면, 혈액투석 치료의 진전에도 불구하고, 투석으로 인한 여러가지 문제가 아직 미해결 되었다. 이러한 주요 문제중의 하나는 셀룰로스 중합체에 의한 혈액중에 함유된 보체 활성화에 기인하는 일과성 백혈구감소가 있다. 또다른 문제로는 항응고제의 장기간 대량 투여에 의하여 유발되는 것으로 여겨지는 각종 부작용이 있다. 상술한 바와 같이, 혈액투석에 대하여는, 헤파린으로 대표되는 혈액 항응고제가 혈액 정제기에 있는 혈액 응고 반응 억제를 위하여 계속적인 투여가 행하여져 왔다. 그러나, 혈액 정화기의 용질 제거성능이 개선되고 있고 20 년 까지의 연장 수명이 가능한 현재 상황하에서, 헤파린의 사용으로 야기되는 문제점은 연이어 보고되고 있다. 특히 장기간 헤파린 투여로 야기되는 예컨대 지질대사 이상인 간 장해, 출혈시간의 연장 및 알레르기 반응 등과 같은 부작용을 유발하는 헤파린의 장기 투여가 인지되고 있다. 이러한 관점으로 부터, 혈액 정화 치료를 위한 항응고제의 사용량을 감소시킬 수 있거나 또는 항응고제를 사용하지 않으면서 혈액 응고를 유발시키지 않는 혈액 정화기의 개발이 갈망되고 있다. 또한, 항혈전 혈액 정화기는 장치 전체가 손으로 휴대할 수 있도록 하였으며, 1 주에 수일 5 시간 동안 병원에 구속되는 환자의 사회 복귀를 증진 시켜주며, 환자의 삶의 질도 향상시킨다.
재생 셀룰로스 막의 다른 우수한 성능을 손상시키지 않고 보체의 활성화의 억제 또는 항혈전성을 개선하기 위한 몇몇 방법이 제안되어 있다. 예를들어 보체 활성화 억제에 대하여는, 3 급 아미노기를 갖는 중합체를 표면에 고정하는 방법, 폴리에틸렌 옥시드 사슬등과 같은 친수성 중합체를 막의 표면에 공유결합에 의하여 그라프트시키는 방법등이 보고되어 있고 정도의 보체활성화 억제 효과가 확인되었다. 그러나, 혈액응고의 억제 (항혈전성) 까지는 아직도 충분하지 못하다. 항혈전성 개선을 위한 여러 가지 방법, 예컨대 막 표면에 헤파린을 붙이는 방법 (일본 공개 특허 출원 51 - 194 호), 프로스타글라딘 E1 - 셀룰로스 유도체 흡착층에 (일본 공개 특허 출원 제 54 - 77549 호) 의하여 막표면을 수정하므로서 항혈전성을 부여하는 방법, 항혈전성이 우수한 2 - 메타크릴로일옥시에틸포스포콜린 (MPC) 을 표면에 그라프트 중합하여 표면에 고정하는 방법 (BIO INDUSTRY, 8 (6), 412420 (1991)), 화학 변성된 MPC 그라프트 셀룰로스 유도체를 중공 사에 고정하는 방법 (일본 공개 특허 출원 제 5 - 220218 호 및 5 - 345802 호)등이 보고되었다. 그러나, 생리활성 물질의 저안전성의 문제들을 해결하기에는 충분하지 않으며, 아직도 복잡한 고정화 방법으로 인한 고가의 비용 및 균질한 고정화 표면층 수득의 곤란성 면에 문제가 많고, 아직 실용화되지 않고 있다.
전기의 폴리비닐 클로라이드 및 폴리메타크릴레이트등과 같은 소수성 중합체 물질과 폴리비닐알콜 및 폴리 (메타크릴산 2 - 히드록시에틸) 등의 친수성 중합체 물질모두는 기계적 강도, 생체 적합성 등에 있어서 만족스럽지 않다. 반면, 폴리에틸렌글리콜은 그 자체가 수용성이므로, 의료용 재료로서 가공될 수 없다. 자유 말단 사슬로서 폴리에틸렌글리콜 사슬을 그라프트하여 제조된 메타크릴산 공중합체는 혈소판 점착을 비교적 억제하지만 폴리에틸렌글리콜의 높은 운동성 또는 생체내의 극성기와 강한 상호작용을 하는 유리 히드록시기로 인한 유의한 세포막 손상성과 세포기능저하를 일으키는 성질을 갖는 다는 것이 시험관내 시험에 의하여 입증되었다(Masaki Miyamoto, Shigeru Sasagawa, Yoshizo Terada, Shoji Nagaoka, Yuichi Mori, Polym, Prepr., Jpn., 33, 2143 (1984)). 그러므로, 상기 물질은 안전성이 중시된 의료용 재료에 사용하는 것은 적당하지 않다.
또한, 바이오머 또는 카디오탄 등과 같은 분절화된 폴리우레탄에 경질 방향족 우레탄 결합 부위와 연질 폴리에테르 결합 부위간의 마이크로상 분리 구조에 의하여 혈소판 점착이 억제되나, 그의 효과는 항상 충분한 것은 아니다. 특히 우레탄 결합 및 우레아 결합등과 같은 수소 결합의 부분 구조는 분자 사슬의 강성 향상에 기여하지만 주쇄의 극성기간의 강한 상호작용을 갖기 때문에, 소수성 상호작용을 경감할 수 있는 물 분자의 수화가 저지된다. 그러므로, 이러한 구조는 혈중 단백질이 흡착될 때 단백질의 변성을 유발하고 혈소판의 점착을 촉진한다는 것이 보고 되었다. 일반적으로 말하면, 수산기 및 아미노기 등과 같은 극성 부위는 혈액 접착시에 보체 활성화 (제 2 경로) 를 유발하고, 피브린 형성 촉진으로 인한 혈전 형성의 요인이 된다.
반합성 중합체인 셀룰로스 트리아세테이트막은 셀룰로스와 합성 중합체의 장점모두를 가지며, 재생 셀룰로스 보다 보체 활성 억제능이 높고, 그의 투수성 과 물질 투과성이 잘 균형되어 있다. 이밖에도 충분한 기계적 강도를 갖기 때문에, 핀홀의 발생이 작다. 그러므로, 현재 재생 셀룰로스를 대체하기 위한 투석 막 재료가 연구 개발 중에 있으며, 치료 및 임상학적 결과에 의하여 충분한 성능이 확인 되고 있다. 그러나, 이러한 셀룰로스 트리아세테이트 막은 항혈전성에 대하여 아직도 불충분하며, 항응고제의 사용을 감소 시킬 수 있는 신규한 항 혈전성 막의 개발이 요망되었다.
일본 공개 특허 출원 제 5 - 36065 호에는 80 내지 50 몰 % 의 테레프탈산, 20 내지 50 몰 % 의 테레프탈산 이외의 산 및 분자량 250 이하를 갖는 글리콜 및 수 평균 분자량 약 3,000 내지 60,000 을 갖는 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 5 내지 40 중량 % 의 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 폴리에스테르 기재 공중합재로 이루어진 항혈전성 의약 재료가 개시되어 있다.
일본 특허 공고 공보 제 58 - 47182 호에는 800 내지 6,000 의 수평균 분자량을 가지며 2.5 내지 4.3 의 탄소 원자/산소 원자비를 갖는 5 내지 85 중량 % 의 폴리 (알킬렌옥시드) 글리콜 단위를 함유하는 폴리에스테르 - 폴리에테르 블록 공중합체로 이루어진 혈액 운송관 또는 혈액 용기가 개시되어 있다.
일본 공개 특허 출원 제 58 - 183171 호에는 마이크로 상 분산 상태로 균일하게 분산된 폴리에스테르 - 폴리에테르 블록 공중합체 및 폴리비닐 클로라이드 수지를 함유하는 혈액 운송 관 또는 혈액 취급 용구를 교시하고 있다.
일본 특허 공고 제 4 - 75052 호에는 물 흡착율 1.0 % 이하의 축합 소수성 중합체 성분 및 폴리옥시알킬렌을 함유하는 블록 공중합체를 용융 방사하고, 연신 또는 압신 성형에 의하여 실의 세로 방향으로 실을 배향하여 제조된 혈액 투석용 선택 투과성 중공 사를 개시하고 있다. 상기 선행 기술은 소수성 축합 중합체의 하나로 폴리술폰을 교시하고 있지만 폴리술폰의 특정한 예를 개시하는데는 실패하였다.
일본 특허 공고 제 6 - 11789 호는 (1) 분자 말단의 p - 위치에 존재하는 술포닐기에 의하여 활성화되고 친핵 치환에 의하여 제거된 할로겐 기를 함유하는 벤젠 고리 및 (2) 식 -(M-Ra-Mb-O)c-M-SO2-M-O- 또는 -M-SO2-M-SO2-M-O- (식중, M 은 동일하거나 상이하며 방향족 기이고, R 은 2 가 유기 기이며, a, b, 및 c 는 각기 0 또는 1 이다.) 의 반복 단위를 갖는 방향족 폴리술폰을 알칼리 조건하에서 폴리올과 반응시켜 폴리올을 에테르 결합을 통하여 방향족 폴리술폰의 분자 말단에 결합시키는 것을 포함하는, 친수성 방향족 폴리술폰의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 신규한 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 또는 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 의료용 재료 또는 그의 코팅용 재료를 위한 출발물질로서 상기 신규한 공중합체 또는 특정 폴리에테르 에스테르의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 재료의 일부로서, 상기 본 발명의 신규한 공중합체 또는 특정 폴리에테르 에스테르를 함유하는 조성물로 이루어진 의료용 물질을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 본 발명의 의료용 재료로 이루어진 상기 신규 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 의료용 재료를 제조하기 위한 산업적으로 유리한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 대한 상기 및 기타 목적 및 장점은 하기 기술로 부터 명백해 질 것이다.
본 발명에 따라, 우선, 본 발명의 상기 목적 및 장점은 필수적으로 하기 화학식 1 로 표시되는 반복 단위 및 하기 화학식 2 로 표시되는 반복 단위로 이루어지며, 6/4 의 중량비로 있는 페놀/ 1, 1, 2, 2 - 테트라클로로에탄의 혼합용매중 35 ℃ 에서 측정된 0.5 dl/g 이상의 환산점도를 갖는 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체에 의하여 수득될 수 있다.
[화학식 1]
-[-O-Ar1-Z-Ar2-O-Ar3-]-
[화학식 2]
-[-(OR)n-O-Ar3-]-
[식중, Ar1, Ar2 및 Ar3 는 동일하거나 상이하며 각기 치환될 수 있는 2 가 방향족 탄화수소기이고 Z 은 > C = 0 또는 > SO2 이고, R 은 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 또는 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 및 탄소수 4 를 갖는 알킬렌기와의 조합이고, n 은 -(OR)n- 으로 표시되는 단위의 분자량이 400 내지 20,000 범위가 되도록 하는 수이며, 상기 화학식 2 로 표시되는 반복 단위는 분자내에 평균 둘 이상의 반복 단위가 존재하고, 상기 화학식 2 에서 - (RO)n - 으로 표시되는 단위의 비율이 상기 화학식 1 및 화학식 2 의 반복 단위의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량 % 이다.]
본 발명의 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 및 폴리알릴 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체는 필수적으로 상기 화학식 1 및 2 로 표시된 반복단위로 이루어 진다.
화학식 1 에서 Ar1, Ar2 및 Ar3 는 동일하거나 상이하며 치환될 수 있는 2 가 방향족 탄화수소기를 각기 나타낸다. 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체의 경우에, 방향족 탄화수소기는 p - 페닐렌, m - 페닐렌, 2, 6 - 나프틸렌, 2, 7 - 나프틸렌, 1, 4 - 나프틸렌, 1, 5 - 나프틸렌, 4, 4' - 비페닐렌, 2, 2' - 비페닐렌, 4, 4' - 옥실렌디페닐렌, 4, 4' - 이소프로필리덴디페닐렌, 4, 4' - 이소프로필리덴 - 2, 2', 6, 6'- 테트라메틸디페닐렌, 4, 4' - 술포닐디페닐렌등으로 이루어진 군에서 선택된다. 이들중, Ar1 및 Ar2 가 바람직하게는 p - 페닐렌이며 Ar3 는 바람직하게는 4, 4' - 이소프로필리덴디페닐렌, 4, 4' - 옥실렌디페닐렌, 4, 4' - 이소프로필리덴 - 2, 2', 6, 6' - 테르라메틸디페닐렌, 4, 4' - 술포닐디페닐렌등이다. 이경우, 화학식 1 에 있는 Ar3 는 술폰 결합 (-SO2-) 을 함유하며, Ar3 가 -Ar1-SO2-Ar2- 의 기와 동일하지 않은것이 바람직하다.
폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체의 경우에, 방향족 탄화수소기는 예를들어 p - 페닐렌, m - 페닐렌, 2, 6 - 나프틸렌, 2, 7 - 나프틸렌, 1, 4 - 나프틸렌, 1, 5 - 나프틸렌, 4, 4' - 비페닐렌, 2, 2' - 비페닐렌, 4, 4' - 옥실렌디페닐렌, 4, 4' - 케토디페닐렌등으로 부터 선택된다. 이들중 Ar1 및 Ar2 는 바람직하게는 p - 페닐렌, 4, 4' - 옥실렌디페닐렌 및 4, 4' - 케토디페닐렌이고, Ar3 는 바람직하게는 p - 페닐렌, 4, 4' - 메틸렌디페닐렌등이다.
화학식 (2) 의 경우, R 은 탄소수 2 또는 3 의 알킬렌기이거나 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 및 탄소수 4 를 갖는 알킬렌기의 조합이다. 탄소수 2 또는 3 의 알킬렌기의 예시로는 에틸렌, 프로필렌 및 트리메틸렌을 포함한다. R 은 특히 바람직하게는 에틸렌이다. 탄소수 4 의 알킬렌기의 예시로는 테트라메틸렌등이 있다. R 은 이들 둘이상의 조합이거나 하나 일 수 있다. 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 및 탄소수 4 를 갖는 알킬렌기의 조합의 경우에, 탄소수 4 를 갖는 알킬렌 기의 비율은 바람직하게는 80 몰 % 이하이며, 더 바람직하게는 60 몰 % 이하이다. n 은 -(RO)n - 으로 표시되는 폴리옥시알킬렌 구조 단위의 분자량이 400 내지 20,000 범위가 되도록하는 수이다. 폴리옥시알킬렌 구조 단위의 분자량은 바람직하게는 600 내지 15,000 이며, 더 바람직하게는 800 내지 10,000 이며, 특히 바람직하게는 1,000 내지 6,000 이다.
본 발명의 공중합체는 분자중 상기 화학식 (2) 로 표시되는 반복 단위가 평균 2 이상 함유된다.
가장 작은 수의 반복 단위로 이루어진 본 발명의 공중합체는 화학식 1 의 반복 단위 하나 와 화학식 2 의 반복 단위 두 개로 이루어진 공중합체이다.
또한, 본 발명의 공중합체는 화학식 1 및 화학식 2 의 반복 단위의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량 % 의 비율로 화학식 2 에 있는 구조 단위 -(RO)n- 를 함유한다. 비율이 10 중량 % 미만이면, 생성된 공중합체는 건조 막으로 형성될 때 습윤성이 만족스럽지 못하며 너무 높은 소수성을 가질 것이다. 비율이 90 중량 % 초과이면, 생성된 공중합체는 너무 높은 친수성을 가지며 물에 용해될 수 있고 유의적으로 팽윤되거나 불충분한 기계적 강도를 가질 것이다. 구조 단위 -(RO)n- 은 동일 표준을 기준으로 바람직하게는 30 내지 80 중량 %, 더 바람직하게는 40 내지 70 중량 % 의 비율로 함유된다.
또한 본 발명의 공중합체는 중량비 6/4 의 페놀/1, 1, 2, 2 - 테트라클로로에탄을 갖는 혼합 용매중에서 1.2 g/dl 의 농도 및 35 ℃ 에서 측정된 환산 점도가 0.5 dl/g 이상을 갖는다.
점도가 0.5 dl/g 미만이면, 생성된 공중합체는 불충분한 기계적 강도를 갖는다. 환산 점도는 바람직하게는 1.0 dl/g 이상, 더 바람직하게는 1.0 내지 3.0 dl/g 이다.
본 발명의 공중합체는 예를들어 하기 방식으로 제조될 수 있다.
하기 화학식 (3) 으로 표시되는 비스 (할로아릴) 술폰 또는 케톤, 하기 화학식 4 로 표시되는 α, ω - 비스 (할로알콕시) 폴리옥시알킬렌 및 하기식 5 로 표시되는 디히드록시아릴 화합물을 알칼리의 존재하에 가열하여 이들을 서로 반응 시킨다:
[화학식 3]
X-Ar1-Z-Ar2-X
[화학식 4]
X-R-(OR)n-1-X
[화학식 5]
HO-Ar3-OH
[식중, Ar1, Ar2, Ar3, n, 및 Z 은 상기 정의한 바와 같으며, X 는 할로겐 원자이다.]
화학식 3 에서, X 는 불소, 염소, 브름 및 요오드에서 선택된다. X 는 바람직하게는 염소이다.
화학식 3 으로 표시되는 비스 (할로아릴) 술폴의 예시로는 비스 (4 - 플루오로페닐) 술폰, 비스 (4 - 클로로페닐) 술폰, 비스 (3 - 플루오로페닐) 술폰, 비스 (3 - 클로로페닐) 술폰, 3 - 플루오로페닐 - 4'- 플루오로페닐술폰, 3 - 클로로페닐 - 4' - 클로로페닐술폰 등을 포함한다.
화학식 3 으로 표시되는 비스 (할로아릴) 케톤의 예시로는 비스 (4 - 플루오로) 벤젠페논, 비스 (4 - 클로로) 벤조페논, 3, 3' - 디플루오로벤조페논, 3, 3' - 디클로로벤조페논, 3, 4' - 디플루오로벤조페논, 3, 4' - 디클로로벤조페논 등을 포함한다.
화학식 4 로 표시되는 α, ω - 비스 (할로알콕시) 폴리옥시알킬렌의 예시를 하기전에, 상기 화학식 5 로 표시되는 디히드록시아릴 화합물의 구체적인 예를 들면, 비스 (4 - 히드록시페닐) 메탄, 히드로퀴논, 비스 (4 - 히드록시페닐) 에테르, 4, 4' - 디히드록시비페닐, 1, 5 - 디히드록시나프탈렌, 2, 3 - 디히드록시나프탈렌, 2, 7 - 디히드록시나프탈렌 등을 포함한다.
화학식 4 에서, X 는 화학식 3 에서 와 동일하게 예시된다.
화학식 4 로 표시되는 α, ω - 비스 (할로알콕시) 폴리옥시알킬렌의 바람직한 예로는, α, ω - 비스 (2 - 브로모에톡시) 폴리옥시에틸렌, α, ω - 비스 (2 - 클로로에톡시) 폴리옥시에틸렌, α, ω - 비스 (2 - 브로모 - 1 - 메틸에톡시) 폴리옥시이소프로필렌 α, ω - 비스 (2 - 클로로 - 1 - 메틸에톡시) 폴리옥시이소프로필렌 및 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시이소프로필렌 블록 공중합체의 α, ω - 비스브로모 및/또는 클로로 생성물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 α, ω - 비스 (2 - 할로알콕시) 폴리옥시알킬렌은 여러 가지 방법으로 합성될 수 있다. 전형적인 방법은 하기이다:
(i) 염기의 존재하에 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 인 할로겐화물을 서로 반응 시키는 방법; 및
(ii) 염기의 존재하에 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 티오닐 할라이드를 서로 반응시키는 방법.
상기 방법 (i) 에서, 임의의 용매중에 있는 대응하는 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 염기에 인 할로겐화물을 적가하고 생성된 혼합물을 가열 및 교반하여 α, ω - 비스 (2 - 할로알콕시) 폴리옥시 - 알킬렌을 생성한다. 폴리옥시알킬렌 글리콜의 몰수를 (A) 로 하고 인 할로겐화물의 몰수를 (B) 로하면, 이들은 하기 수학식 6 을 만족한다.
[수학식 6]
0.75 ≤ (B)/(A) ≤ 2
(B)/(A) 의 값이 너무 크면, 인 할로겐화물의 양은 과량으로 되어 소비된다. 값이 너무 작으면, 최종 물질을 높은 수율로 수득할 수 없다. 반응점의 관점에서 이 방법에서 사용된 인 할로겐화물이 인 트리브로마이드인 것이 바람직하다.
이러한 반응 성분을 용해 및 혼합할 수 있고 인 할로겐화물과 반응성인 관능기, 예컨대, 히드록시기, 일급 또는 이급 아미노기 등을 함유하지 않는다면 어떠한 용매라도 가능하며, 예를들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 1, 2 - 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 카본 디술피드 등으로 부터 선택될 수 있다. 용해도 및 반응 조작의 단순성의 관점에서, 염화 메틸렌 및 글로로포름이 바람직하다.
용매의 양은 반응 물질의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1.0 내지 10.0 배, 더 바람직하게는 2.0 내지 5.0 배이다. 용매의 양이 상기 범위 미만일 때, 반응 물질은 분리될 것이며, 반면, 용매의 양이 상기 범위를 초과할 때, 생성물의 정제 조작은 복잡해 지거나 반응 효율이 저하될 것이다.
염기로서, 공지의 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N, N' - 테트라메틸에틸렌디아민, HMPA (1, 8 - 디아자비시클로 [5. 4. 0] 운데센 - 7) 등을 사용할 수 있으며, 이들중 피리딘이 바람직하다.
염기가 인 할로겐화물의 1.5 내지 3.0 당량의 양으로 사용되지만, 그의 최적양은 염기의 형태 및 반응 조건 예컨대 상기 화학식 6 에서 (B)/(A)의 값에 따라 변한다. 예를들어, 피리딘이 염기로서 사용될 때, 염화 메틸렌이 용매로서 사용되며 (B)/(A) 는 0.75 이고, 피리딘은 바람직하게는 인 할로겐화물의 약 3.0 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
반응 온도는 원료 성분이 용매로 부터 결정화 되지 않는다면 실온보다 낮거나 동일할 수 있다. 100 ℃ 이하의 끓는점을 갖는 용매가 사용될 때, 반응은 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 그러나, 초기 단계의 반응에 있는 염기 및 폴리옥시알킬렌 글리콜의 혼합 용매에 인 할로겐화물을 적가할 때, 반응 조작중 갑작 스러운 열의 발생 및 폭발의 위험이 있을 수 있다. 그러므로, 온도는 바람직하게는 적가하는 동안 냉각하여 0 내지 5 ℃ 로 유지하는 것이 바람직하다. 반응 온도가 100 ℃ 를 초과할 때, 부 반응이 일어나고 최종 물질의 수율은 감소되며, 반면 반응 온도가 너무 낮으면, 반응 속도가 느려진다. 삼브롬화 인이 인 할로겐화물로 사용될 때, 반응 온도는 바람직하게는 30 내지 50 ℃ 이다.
상히 방법 (ii) 에서, 첫 번째 단계의 염화 티오닐은 적가되고 임의의 용매의 존재하에 대응하는 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 염기와 혼합되어 반응이 일어나며, 두 번째 단계의 동일한 양의 염화 티오닐은 반응 생성물에 가해지며, 가열 및 교반 하여 최종 물질을 합성한다. 첫 번째 단계 및 두 번째 단계 반응은 하기 반응식 7 및 반응식 8 에 의하여 표시된다.
[반응식 7]
m[HO-(-RO-)n-OH] + mSOX2 → -[-O-(-RO-)n-OS(O)]m- + 2 mHX
[반응식 8]
-[O-(-RO-)n-OS(O)]m- + mSOX2 → m[X-(-RO-)n-X] + 2 SO2
그러므로, 폴리옥시알킬렌 글리콜의 몰수를 (A) 로 하고, 염화 티오닐의 몰수를 B1 (첫 번째 단계에서의 몰수) 및 B2 (두 번째 단계 에서의 몰수) 로 하면, 반응 조건은 하기 수학식 9 및 수학식 10 을 만족하게 한다.
[수학식 9]
(B1)/(A) = 1
[수학식 10]
(B2)/(A) = 1
다시 말하면, 염화 티오닐은 폴리옥시알킬렌 글리콜 몰당량의 두배의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 관점에서, (B1 또는 B2)/(A) 의 값이 너무 크면, 염화 티오닐의 양은 과량이 되어 소모된다. 값이 너무 작으면, 최종 물질은 고 수율로 수득할 수 없다. 본 방법에서 사용된 티오닐 할로겐화물은 반응성의 관점에서 염화 티오닐이 바람직하다.
상술한 방법 (i) 에서와 같이, 이들 반응 성분을 용해 및 혼합할 수 있는 염화 티오닐과 반응하는 관능기, 예컨대 히드록시기, 일급 또는 이급 아미노기 등을 함유하지 않으면 어떠한 용매라도 사용할 수 있으며, 예를들어 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 1, 2 - 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 카본 디술피드등에서 선택될 수 있다. 용해도 및 반응 조작의 단순성의 관점에서, 염화 메틸렌이 바람직하다. 용매의 양 및 반응 온도는 상기 방법 (i) 에서와 동일하다.
또한 사용된 염기의 예로는 상기 방법 (i) 에서와 동일한 것이 사용되며, 피리딘이 바람직하게 사용된다. 염기는 첫 번째 단계 반응에서 가해진 티오닐 할로겐화물을 2.0 당량 또는 약간 그이상 (예를들어, 2.1 당량) 의 양으로 사용하지만, 두 번째 단계 반응에서 염기를 가할 필요는 없다. 첫 번째 단계에서 가해진 염기의 최적양은 염기의 형태에 따라 다르며, 부산물인 염산을 중화할 수 있는 이론 값일 수 있다. 예를들어, 피리딘이 염기로서 사용되고 폴리옥시알킬렌 글리콜이 염화 티오닐로 염화될 때, 피리딘은 첫 번째 단계에서 가해진 티오닐 할로겐화물의 2.0 당량의 양으로 사용되는 것이 바림직하다.
반응은 하기와 같이 수행된다. 상기 화학식 3 및 화학식 4 로 표시되는 비스 (할로아릴) 술폰 또는 케톤 및 α, ω - 비스 (할로알콕시) 폴리옥시알킬렌을 충진하고 상기 화학식 5 로 표시되는 디히드록시아릴 화합물과 혼합하여 첫 번째 두 물질의 총 몰수가 마지막 화합물의 몰수와 거의 같아지도록 하며, 적당한 용매의 존재하에 알칼리와 반응시키도록한다. 다른 조성물 및 생성된 공중합체를 기준으로 10 내지 90 중량 % 함량의 폴리옥시알킬렌 구조 단위를 갖는 여러 가지 공중합체는 비스 (할로아릴) 술폰 또는 케톤 및 α, ω - 비스 (할로알콕시) 폴리옥시알킬렌의 충진양을 변화시켜 수득할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 120 내지 400 ℃ 이고, 더 바람직하게는 160 내지 350 ℃ 이다. 반응 온도가 400 ℃ 초과일 때, 부 반응 또는 출발 물질의 분해가 일어나기 쉬으며, 반면 반응 온도가 120 ℃ 미만일 때, 반응이 느려지게 된다.
반응에 사용될 알칼리로서, 알칼리 금속 카르보네이트 또는 히드록시드가 바람직하며, 그의 예로는 탄산 리튬, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소 리튬, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등을 포함한다. 이들중, 카르보네이트, 특히 탄산 칼륨이 바람직하다. 알칼리의 양은 반응하는 동안 생성된 할로겐화 수소를 충분히 중화할 수 있도록 하는 양이어야 한다. 특히, 양이 이론값의 5 % 보다 크거나 작을 지라도, 반응이 수행될 수 있다. 적당한 가소제 또는 용매가 반응에 사용될 수 있다. 적당한 용매의 예로는 디페닐 술폰, N - 메틸 피롤리돈, N, N - 디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드들을 포함하며 N, N - 디메틸아세토아미드 및 디페닐술폰이 바람직하다.
첨가제는 반응을 촉진시키기 위하여 가할 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 금속 또는 그의 염, 클라트레이트 화합물, 킬레이트제, 유기금속 화합물등이다.
이와같이 하여 수득한 본 발명의 공중합체는 37 ℃ 에서 인간 혈액 혈장과 접촉하였을 때, 마이크로 - BCA 법에 의하여 측정한 바로는 매우 소량의 단백질을 흡착 즉, 0.7 ㎍/㎠ 이하인 것으로 측정된다. 그러므로, 공중합체는 혈액 혈장 용액에 접촉될 때 혈액내에 함유된 단백질 및 혈소판의 접착에 대한 우수한 흡착 억제효과를 갖는다. 단백질 흡착량은 가능한 작을 것이 요구되며, 0.3 내지 0.7 ㎍/㎠ 의 범위에 있다면, 공중합체는 실제로 충분한 효과를 나타낸다.
본 발명의 상기 공중합체는 단백질 여과 막, 투과성 막을 위한 지지체 막, 의약용 혈액투석 막 및 의약 중합체에 대한 항혈전성 부여제로서 유용하게 사용할 뿐만아니라 한외여과막, 정밀여과막으로서도 유용하다.
그러므로, 본 발명의 상기 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 및 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체 모두는 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료를 생산하는데 유리하게 사용할 수 있다는 것이 본발명에 의하여 명백하게 되었다.
본 발명에 따라, 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료의 제조에 본 발명의 상기 공중합체의 사용을 제공한다.
이러한 용도는 의료용 재료의 출발 물질로서 본 발명의 공중합체의 용도 뿐만아니라 다른 재료로 부터 제조 의료용 재료를 코팅하기 위한 코팅 물질로서의 공중합체의 용도도 포함한다. 의료용 재료의 제조를 의한 다른 재료의 예시로는 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 방향족 폴리에스테르 예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 실리콘 수지, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 폴리메틸 메타크릴레이트, 플루오로수지, 폴리비닐 알콜, 폴리 (메타크릴산 - 2 - 히드록시에틸), 폴리아크릴아미드 등을 포함한다.
이들중, 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트가 본 발명에서 바람직하다.
본 발명의 첫 번째 바람직한 양상에 따라, 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료의 혈액 접촉 표면을 코팅하기 위한 본 발명의 상기 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체 (A) 의 용도를 제공하며, 이 중합체는 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체 (B) 로 부터 형성된다.
본 발명의 두 번째 바람직한 양상에 따라, 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료를 제조하기 위한 출발 물질로서 1 내지 99 중량부의 상기 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체 (A) 및 1 내지 99 중량부의 상기 중합체 (B) 를 함유하는 중합체 조성물의 용도를 제공하는 것이다. 상기 중합체 조성물에서, 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 의 총 중량은 100 중량부이다.
1 내지 99 중량부의 상기 공중합체 (A) 및 1 내지 99 중량부의 상기 중합체 (B) 를 함유하는 중합체 조성물은 그 자체로서 신규이며 본 발명에 의하여 청구되는 대상이다.
기술은 본 발명의 첫 번째 바람직한 양상으로 주어진다.
의료용 재료를 구성하는 출발물질인 중합체 (B) 는 상술한 바와 같이 바람직하게는 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 또는 폴리카르보네이트이다. 이들은 단독으로 또는 둘 이상 조합하여 사용될 수 있다.
폴리술폰 및 폴리아릴 에테르 술폰으로서 하기 화학식 11 로 표시되는 반복 단위로 이루어진 방향족 폴리술폰의 단독 중합체 또는 공중합체가 사용되는 것이 바람직하다:
[화학식 11]
[식중, Ar4, Ar5, Ar6 는 동일하거나 상이하며 치환될 수 있는 2 가 방향족 탄화수소기를 각기 나타낸다.]
바람직하게는, 이러한 중합체는 페놀/1, 1, 2, 2 - 테트라클로로에탄의 혼합용매 (6/4 의 중량비) 중 1.2 g/dl 의 농도 및 35 ℃ 에서 측정된 환산 점도 0.5 내지 3.0 을 갖는다.
상기 화학식 11 에서, Ar4, Ar5, Ar6 로 표시되는 방향족 탄화수소기의 예시로는 화학식 1 에서 Ar1, Ar2, Ar3 에서와 동일하다.
이들 예중에서, 의료용 등급의 방향족 폴리술폰 예컨대 수 평균 분자량 20,000 내지 30,000 을 가지며 2, 2' - 비스 (4 - 히드록시페닐) 프로판 및 4, 4' - 디클로로디페닐술폰의 열 축합에 의하여 수득한 (a) 방향족 폴리술폰 (1.24 의 비중 및 190 ℃ 의 유리 전이 온도) 또는 수 평균 분자량 20,000 내지 30,000 을 가지며 4, 4' - 디히드록시디페닐술폰 및 4, 4' - 디클로로디페닐술폰의 열 축합에 의하여 수득된 (b) 폴리아릴 에테르 술폰 (1.37 내지 1.60 의 비중 및 220 ℃ 의 유리 전이 온도) 가 바람직하다.
바람직하게는, 셀룰로스 트리아세테이트는 수 평균 분자량 30,000 내지 300,000 을 가지며 2.8 이상의 아세틸화도를 갖는다.
폴리프로필렌으로서, 수 평균 분자량이 100,000 이상이고 불순물의 용리가 없는한, 가공성 및 유연성을 제공하기 위한 목적을 갖는, 에틸렌 등과 같은 다른 올레핀과의 공중합된 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 단독중합체일 수 있는, 의료용 등급의 저 분자량 중합체가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 폴리우레탄은 20,000 내지 30,000 의 수 평균 분자량을 가지며 메틸렌디페닐 - 4, 4' - 디이소시아네이트 및 에틸렌 글리콜의 중부가에 의하여 수득된다.
바람직하게는 폴리카르보네이트는 4, 4' - 이소프로필리덴디페놀 및 인 또는 디페닐카르보네이트등과 같은 비스페놀 유도체 의 중축합에 의하여 수득되며 특히 바람직하게는 20,000 내지 50,000 의 수 평균 분자량을 갖는다.
의료용 재료의 혈액 접촉 표면의 코팅은 공중합체를 용해할 수 있는 유기 용매내에서 본 발명의 상기 공중합체 (A) 를 용해시키고, 생성된 중합체 용액내에 있는 상기 물질로 부터 형성된 의료용 재료를 함침하고 건조하여 유기 용매를 제거하여 수행 될 수 있다.
중합체 용액은 함침 대신에 브러싱에 의하여 의료용 재료에 적용될 수 있다.
중합체 용액은 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %, 더 바람직하게는 0.5 내지 2 중량 % 의 중합체 농도를 갖는다.
중합체 농도가 0.1 중량 % 미만일 때, 표면을 완전하게 코팅하는 것은 어려우며 표면은 부분적으로 균일하지 않은 코팅면이 되기 쉽다. 중합체 농도가 10 중량 % 보다 크면, 용액의 점도는 코팅을 평활하게 만들기 위하여는 너무 높고, 코팅 막의 두께가 비 균일해지기 쉽게 되는 결과를 초래한다.
유기 용매의 예로는 시클릭 에테르 기재 용매 예컨대, 테트라히드로푸란, 1, 3 - 디옥솔란 및 1, 4 - 디옥산; 아미드 기재 유기 용매 예컨대, N, N' - 디메틸포름아미드 (DMF), N, N' - 디메틸아세토아미드 (DMAc) 및 N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 (NMP); 및 할로겐 기재 유기 용매 예컨대, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다.
의료용 재료에 적용된 중합체 용액중에 함유된 유기 용매는 상압하 상온에서 또는 감압하 40 내지 50 ℃ 에서 건조하여 제거되거나, 또는 용매를 상기 중합체들 모두에 대한 빈 용매, 예컨대 에탄올을 추출로 제거하여, 상기 공중합체의 코팅 막 층이 의료용 재료상에 형성된다.
의료용 재료의 예로는 인공 콩팥용 중공 사, 인공 폐용 중공 사, 카테터, 인공 혈관, 혈액 수집관, 혈액 회로용 관, 혈액 용기, 혈액 투석 막, 혈장 분리 막 및 의료용 구조를 포함한다.
적어도 의료용 재료의 혈액 접촉 표면은 본 발명의 상기 공중합체의 박막으로 피복된다. "혈액 접촉 부분" 은 혈액과 접촉되는 표면 및 그의 주변 부를 나타낸다. 예를들어, 의료용 재료가 인공 콩팥을 위한 투석 막으로서 사용될 때, 적어도 혈액이 흐르는 막의 내부는 상기 공중합체로 부터 형성될 수 있다.
의료용 재료상에 형성된 코팅 막은 10 nm 내지 10 ㎛ 의 두께를 갖는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 100 nm 내지 1 ㎛ 이다.
기술은 후속하여 본 발명의 두 번째 바람직한 양상으로 주어진다.
중합체 조성물은 1 내지 99 중량부의 본 발명의 공중합체 (A) 및 1 내지 99 중량부의 중합체 (B) 를 함유한다. 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 의 총 중량은 100 중량부이다. 중합체 (B) 는 본 발명의 첫 번째 바람직한 양상과 동일하다.
공중합체 (A) 의 양이 1 중량부 미만이면, 의료용 재료의 표면상에 존재하는 공중합체 (A) 의 양은 너무 작고, 그러므로 만족스러운 항혈전 효과를 얻을 수 없다. 공중합체 (A) 의 양이 99 중량부 초과이면, 공중합체의 사용 조건 및 본래의 물성이 불리하게 중합체 (B) 의 형태에 따라 상당히 변한다.
바람직하게는, 중합체 조성물은 1 내지 50 중량부의 상기 공중합체 (A) 및 50 내지 99 중량부의 중합체 (B) 를 함유하며 (양 물질의 총 중량은 100 중량부이다.), 더 바람직하게는 10 내지 30 중량부의 상기 공중합체 (A) 및 70 내지 90 중량부의 중합체 (B) 를 함유한다.
중합체 조성물은 예를들어, 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 를 상기 소정비로 있는 유기 용매내에서 용해시키고, 유기 용매를 제거하거나 또는 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 를 상기 소정 비로 용융 혼합하여 제조될 수 있다.
유기 용매는 본 발명의 첫 번째 양상에서 사용된 바와 동일한 유기 용매를 사용할 수 있다.
상기 중합체 조성물 중에서, 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 는 분자 수준에서 균일하게 혼합되지 않은 분리상을 형성하며, 분리 상으로 존재한다.
본 발명에 따라, 중합체 조성물의 상기 성질을 사용하여 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료가 제공되며, 혈액 접촉에 사용된 한 면을 갖는 그의 적어도 일부가 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 를 함유하는 중합체 조성물로 부터 형성되며, 상기 부분의 표면에 근접한 공중합체 (A) 의 농도가 이 부분을 형성하는 전체 중합체 조성물에 함유된 상기 공중합체 (A) 의 농도보다 더 큰 것을 특징으로 한다.
이러한 의료용 재료에서, 중합체 조성물은 바람직하게는 5 내지 20 중량부의 공중합체 (A) 및 80 내지 95 중량부의 중합체 (B) 를 함유하며 (양 물질의 총 중량은 100 중량부이다), 표면 근처에서 공중합체 (A) 의 비율은 동일한 표준을 기준으로 50 내지 90 중량부이다.
표면에 근처한 공중합체 (A) 의 비율은 중합체 조성물의 유기 용매 용액으로 부터 의료용 재료가 제조될 때 전체 중합체 조성물에 함유된 공중합체 (A) 의 비율 (농도) 보다 높다. 다시말하면, 유기 용매는 용액으로 부터 산포되고, 상 분리가 일어나며 표면에 근접한 고농도의 공중합체 (A) 를 갖는 의료용 재료가 말기에 수득된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "표면에 근접한" 이란 표면으로 부터 약 100 Å 깊이의 아래 면적을 의미한다.
본 발명에 따라, 혈액 접촉에 사용된 얇은 부분을 갖는 의료용 재료는 특히 하기 방법에 의하여 제조하는 것이 유리하다.
즉, 본 발명에 따라, 하기 단계를 포함하는 의료용 재료의 제조 방법이 더 제공된다;
폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체 (A), 중합체 (B) 및 이들을 용해할 수 있는 비양성자성 극성 유기 용매 (C) 를 함유하며, 성분 (A) 및 (B) 의 전체 농도가 1 내지 30 중량 % 인 도프를 제조하는 단계;
박막에 도프를 형성하는 단계; 및
박막을 습식 성형법 또는 건식 성형법으로 혈액 접촉에 사용될 1 ㎜ 이하의 두께 부분을 갖는 의료용 재료를 생성하는 단계.
비양성자성 극성 유기 용매는 유리하게는 테트라히드로푸란, 1, 3 - 디옥솔란, 1, 4 - 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, 디메틸술폭시드, 염화 메틸렌 및 클로로포름이 사용된다.
도프는 예를들어, 중공사로 방적하거나 기판상에 캐스팅하여 박막으로 형성될 수 있다.
도프내에 함유된 성분 (A) 및 (B) 의 총 농도는 캐스팅의 경우 바람직하게는 5 내지 20 중량 %, 더 바람직하게는 10 내지 15 중량 % 이며, 중공사로 방적하는 경우 바람직하게는 5 내지 30 중량 %, 더 바람직하게는 10 내지 20 중량 %, 특히 바람직하게는 13 내지 14 중량 % 이다.
도프를 박막으로 형성한후, 비 양성자성 극성 유기 용매는 습식 또는 건조 방법으로 제거되어 독립한 성형체로서 의료용 재료를 제공한다.
습식법은 물/비양성자성 유기 용매내에 있는 도프의 박막을 처리하여 도프내에 함유된 비양성자성 유기 용매를 제거하고 이어서 물을 제거하는 것을 포함한다. 건조법은 1 내지 30 mmHg 의 감압하 40 내지 50 ℃ 에서 또는 상압하, 상온에서 도프의 박막을 처리하여 도프에 함유된 비양성자성 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 방법이다.
이와같이 하여 수득한 의료용, 재료의 혈액 접촉 부분인 박막은 바람직하게는 1 ㎛ 내지 1 ㎜ 의 두께를 갖는다. 중공사의 경우, 특히 10 내지 50 ㎛ 의 두께를 갖는 막을 갖는 것이 유리하다.
상술한 본발명의 의료용 재료의 모두가 1 시간 동안 37 ℃ 에서 5 중량 % 의 농도를 인간 혈소판 빈 혈장 (PPP, platelet poor plasma) 의 인산 완충 용액에 접촉되도록 할 때, 그의 표면에서 단백질의 흡착량은 바람직하게는 0.8 ㎍/㎠ 이하이고, 더 바람직하게는 0.6 ㎍/㎠ 이하 (마이크로 - BCA 법에 따른 알부민 환산) 이다. 혈액 접촉시 단백질 흡착량이 0.8 ㎍/㎠ 보다 클 때, 후속하여 일어나는 혈소판 활성화 및 점착은 완전하게 억제될 수 없고, 그러므로 혈전 형성이 진행되기 쉽다. 단백질 흡착량은 가능한 적을 것이 요구 되지만, 0,3 내지 0.7 ㎍/㎠ 의 범위에 있다면, 의료용 재료는 실제로 완전히 효과적이다.
또한, 본 발명의 발명자들에 의하여 수행된 연구는 필수적으로 하기 화학식 12 로 표시되는 반복단위 및 하기 화학식 13 으로 표시되는 반복 단위로 이루어진 폴리에테르 에스테르 공중합체는 그 자체가 신규하다고 말 할 수 없지만, 이 공중합체는 본 발명의 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 및 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체와 마찬가지로 우수한 혈액 적합성, 예를들어 항혈전성을 나타낸다는 것을 알아내었다:
[화학식 12]
-[-CO-A-COO-G-O-]-
[화학식 13]
-[-CO-A-COO-(RO)n-]-
[식중, A 는 탄소수 6 내지 12 의 2 가 방향족 기 이며, G 는 탄소수 2 내지 15 의 2 가 지방족 탄화수소기이며, R 은 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 또는 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 및 탄소수 4 를 갖는 알킬렌기의 조합이고, n 은 -(RO)n- 으로 표시되는 단위의 분자량이 400 내지 20,000 이 되도록 하는 수이다.
(상기 화학식 13 에 있는 -(RO)n- 으로 표시되는 반복 단위는 상기 화학식 12 및 화학식 13 의 반복 단위의 총 중량을 기준으로 30 내지 90 중량 % 의 비율로 함유된다.)]
상기 폴리에테르 에스테르 공중합체는 필수적으로 상기 화학식 12 및 화학식 13 으로 표시되는 반복단위로 이루어진다.
상기 화학식 12 및 화학식 13 에서 문자 A 는 탄소수 6 내지 12 의 2 가 방향족 기를 나타낸다. 방향족 기의 예시로는 p - 페닐렌, m - 페닐렌, 2, 6 - 나프틸렌, 2, 7 - 나프틸렌, 1, 4 - 나프틸렌, 1, 5 - 나프틸렌, 4, 4' - 비페닐렌, 2, 2' - 비페닐렌 등을 포함하며, p - 페닐렌 및 2, 6 - 나프틸렌이 바람직하다.
화학식 12 에서, G 는 탄소수 2 내지 15 의 2 가 탄화수소기이다. 탄화수소기의 예시로는 알킬렌기 예컨대 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 헥사메틸렌, 옥타메틸렌, 데카메틸렌 및 도데카메틸렌; 및 시클로알킬렌기 예컨대 1, 4 - 시클로헥산디메틸렌을 포함하며, 이들중 테트라메틸렌 및 헥사메틸렌등과 같은 탄소수 2 내지 10 의 알킬렌기가 바람직하다.
화학식 13 에서, R 은 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 또는 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 및 탄소수 4 를 갖는 알킬렌기의 조합이다. 알킬렌기의 예시로는 화학식 2 에 대한 것과 동일하다. 화학식 13 에 서 R 은 바람직하게는 에틸렌기이다.
상기 화학식 12 및 화학식 13 에 의하여 표시되는 반복 단위로 이루어진 폴리에테르 에스테르 공중합체로서는 화학식 12 에서 A 가 p - 페닐렌 또는 2, 6 - 나프틸렌이고 G 가 테트라메틸렌 또는 헥사메틸렌등과 같은 탄소수 4 내지 6 의 알킬렌기이며, 상기 화학식 13 에서 R 은 에틸렌이고 폴리옥시알킬렌 단위의 분자량은 1,000 내지 6,000 인 공중합체가 바람직한데, 그 이유는 중합성, 가공성 및 우수한 혈액 적합성을 나타내기 때문이다.
폴리에테르 에스테르 공중합체의 구체적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜/폴리테트라메틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜/폴리테트라메틸렌 - 2, 6 - 나프탈레이트 공중합체등이다.
상기 화학식 13 에서 -(RO)n- 으로 표시되는 폴리옥시알킬렌의 함량은 상기 화학식 12 및 화학식 13 에 의하여 표시된 반복 단위로 이루어진 폴리에테르 에스테르 공중합체의 총 중량을 기준으로 30 내지 90 중량 % 이다. 연질 분절인 폴리옥시알킬렌 단위의 함량이 30 중량 % 미만의 폴리에테르 에스테르 공중합체일때, 폴리에테르 에스테르 공중합체의 소수성은 너무 높고 단백질의 흡착 및 혈소판의 점착은 완전히 억제될 수 없다. 함량이 90 중량 % 초과일 때, 공중합체의 친수성이 너무 높고, 그 결과 물로의 용리 및 현저한 팽윤이 일어나며 기계적 강도가 불충분하게 된다. 폴리옥시알킬렌 단위의 함량은 바람직하게는 40 내지 85 중량 % 이고, 더 바람직하게는 50 내지 80 중량 % 이다.
상기 화학식 12 및 화학식 13 으로 표시되는 반복 단위로 필수적으로 이루어진 폴리에테르 에스테르 공중합체는 랜덤 공중합체 또는 블록 공중합체 일 수 있다.
이러한 폴리에테르 에스테르 공중합체는 하기 화학식 12 로 표시되는 하나 이상의 반복 단위 및 상기 화학식 13 으로 표시되는 하나 이상의 반복 단위를 함유할 수 있다.
본 발명에서 폴리에테르 에스테르 공중합체는 폴리옥시알킬렌 글리콜 예컨대, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 방향족 디카르복실산 예컨대 디메틸 테레프탈레이트 및/또는 그의 에스테르 형성 유도체 및 1, 4 - 부탄 디올을 촉매의 존재중 가열하에 중축합하는 것을 포함하는 통상의 공지된 제조방법에 의하여 수득될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 촉매는 예컨대 티탄, 안티모니, 게르마늄, 주석, 아연 등과 같은 금속 화합물이다. 생성된 중합체는 그의 적용 목적에 따라 폴리옥시알킬렌 글리콜의 함량 (공중합체 조성물) 및 분자량을 요구되는 값으로 변화시킨다. 생성된 폴리에테르 에스테르 공중합체의 중합도는 페놀/1, 1, 2, 2 - 테트라클로로에탄 혼합 용매 (6/4 의 중량비) 중 1.2 g/dl 의 농도 및 35 ℃ 에서 측정된 환산 점도로 바람직하게는 1.0 내지 5.0 이고, 더 바람직하게는 2.0 내지 3.0 이다.
상기 폴리에테르에스테르 공중합체는 상기 중합체 이외에 중합체와 혼합될 때 만족스러운 혈액 적합성을 나타낸다는 것을 알아 내었다.
그러므로, 본 발명에 따라, 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료를 제조하기 위한 출발 물질로서 중합체 조성물 (이후, "본 발명의 세 번째 바람직한 양상" 으로 간단히 언급된다.) 이 제공되며, 이 중합체 조성물은 1 내지 99 중량부의 상기 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 및 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리메타크릴레이트, 폴리에테르 에스테르, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체 (B') 1 내지 99 중량부를 함유하며, 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 및 중합체 (B') 의 총 중량은 100 중량부이다.
상기 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 1 내지 99 중량부 및 상기 중합체 (B') 99 내지 1 중량부를 함유하는 중합체 조성물은 신규이고 본 발명에 의하여 청구되는 대상이다.
본 발명의 세번째 바람직한 양상에서, 폴리술폰등과 같은 다른 중합체는 본 발명의 첫 번째 및 두 번째 바람직한 양상에서의 중합체와 동일하다.
상기 첫 번째 및 두 번째 바람직한 양상에서 주어진 기술은 의료용 재료의 형태, 코팅 방법 및 중합체 조성물의 제조 방법등과 같은 본 발명의 세 번째 바람직한 양상에서 생략된 항목에 직접 적용될 수 있다는 것을 알아야 한다.
세 번째 바람직한 양상의 중합체 조성물에서, 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 및 중합체 (B') 는 분자 레벨에서 서로 균일하게 혼합되지 않은 분리 상을 형성하며, 분리 상으로 존재한다.
본 발명에 따라, 중합체 조성물의 성질을 사용하여, 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료를 제공하며, 이것은 혈액을 접촉하기 위하여 사용된 적어도 한 표면을 갖는 부분이 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 및 중합체 (B') 를 함유하는 중합체 조성물로 부터 형성되며 이 부분의 표면에 근접한 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 의 농도가 이 부분을 형성하는 전체 중합체 조성물중에 함유된 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 의 농도 보다 큰 것을 특징으로 한다.
이러한 의료용 재료에서, 중합체 조성물은 5 내지 20 중량부의 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 및 80 내지 95 중량부의 중합체 (B') 를 함유 (양 물질의 전체 중량이 100 중량부이다.) 하며, 근접한 표면에 있는 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 의 비율은 동일한 표준을 기준으로 50 내지 90 중량부이다.
표면에 근접한 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 의 비율은 의료용 재료가 중합체 조성물의 유기 용매 용액으로 부터 제조될 때 전체 중합체 조성물중에 함유된 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A')의 비율 (농도) 보다 높다. 즉, 유기 용매가 용액으로 부터 산포됨에 따라, 상 분리가 일어나며 표면에 근접한 폴리에테르. 에스테르 공중합체 (A') 의 농도가 높은 의료용 재료가 말기에 수득된다. "표면에 근접한" 이란 의미는 표면으로 부터 약 100 Å 의 깊이로 아래에 있는 영역을 의미한다.
본 발명에 따라, 혈액 접촉에 사용되는 얇은 부분을 갖는 의료용 재료는 특히 하기 방법에 의하여 유리하게 제조될 수 있다.
다시 말하면, 본 발명에 따라 의료용 물질의 제조 방법이 더 제공되며, 이것은 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A'), 중합체 (B') 및 이들을 용해할 수 있는 비양성자성 극성 유기 용매 (C) 를 함유하며, 성분 (A') 및 (B') 의 전체 농도가 1 내지 30 중량 % 인 도프를 제조하는 단계:
박막에 도프를 형성하는 단계; 및
박막을 습식 성형법 또는 건식 성형법으로 혈액 접촉에 사용될 1 ㎜ 이하의 두께를 갖는 의료용 재료를 생성하는 단계를 포함한다.
상기 기술에서 1 ㎜ 이하의 두께 부분을 갖는 의료용 재료의 제조 방법이 제공되며 본 발명의 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 또는 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체 (A) 는 이 제조 방법에 직접 적용된다는 것을 알아야 한다.
상기 폴리에테르 에스테르 공중합체 (A') 를 함유하는 본 발명의 의료용 재료가 1 시간 동안 37 ℃ 에서 5 중량 % 의 농도를 갖는 인간 혈소판 빈 혈장 (PPP) 의 인산 완충 용액에 접촉될 때 단백질 흡착량이 0.8 ㎍/㎡ 이하이면 (마이크로 - BCA 법으로 측청된 알부민 환산), 단백질 흡착 및 혈액의 혈구 점착이 낮고, 항혈전성 예컨대 단백질 흡착의 변성 억제 및 혈소판 접촉 단백질의 활성화는 양호하게 유리하다. 혈액 접촉시 단백질 흡착량이 0.8 ㎍/㎠ 초과이면, 혈소판의 점착 및 활성화후의 단백질의 흡착은 완전하게 억제되지 않으므로, 혈전 형성이 진행될 수 있다. 단백질 흡착량은 더 바람직하게는 0.3 내지 0.5 ㎍/㎠ 이다.
본 발명에서 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 폴리알킬 에테르/폴리 아릴 에테르 케톤, 폴리에테르 에스테르 공중합체 및 동일한 것을 함유하는 혼합 중합체가 우수한 혈액 적합성을 나타내는 이유는 하기와 같이 추론될 수 있다.
상기 공중합체는 경질 부위인 경질 성분 및 중합제의 주사슬내에 고정된 친수성 폴리옥시알킬렌 글리콜 사슬을 갖는다. 친수성 분절 및 소수성 분절 모두는 상이 서로 열역학적으로 및 미시적으로 분리되는 분자 구조에 의하여 특징지워 진다. 이러한 중합체는 주쇄의 대부분에 수소 결합이 제공된 기를 갖지 않기 때문에, 주쇄간의 상호작용은 약하고, 소수성 상호작용을 감소시킬 수 있는 물분자와의 접촉이 쉽게 일어난다. 그러므로, 물 (혈액) 의 존재하에, 가수분해된 히드로겔 층은 중합체가 물과 접촉하는 계면에 형성된다. 이러한 이유로, 단백질 흡착 및 혈구 점착은 낮아지고 접촉된 혈소판의 점착 및 활성화 뿐만아니라 단백질 흡착의 변성이 억제될 수 있다. 또한, 보체의 활성화 및 세포막에 대한 손상이 수개의 폴리옥시알킬렌 유리 말단 사슬 및 수개의 유리 히드록시기 말단 때문에 상당히 감소될 수 있다.
상기 공중합체를 함유하는 중합체 조성물은 의료용 중합체인 다른 중합체 및재료 및 혼합될 다른 중합체로 부터 미시적으로 상 분리된다. 혼합 중합체의 제조에서, 예를들어 습식 혼합을 하는 경우에 용매의 제거에서, 공중합체의 폴리옥시알킬렌 단위는 혼합 중합체의 내부 보다는 혼합 중합체 및 벌크사이의 계면 (예컨대, 공기/혼합 중합체 계면 또는 물/혼합 중합체 계면) 에 배향되어 혼합 중합체 내에서 계면 자유 에너지를 안정화 한다. 그러므로, 공중합체는 물 (혈액) 의 존재하에 물과 접촉하는 계면의 대부분에 배향되며 수화된 공중합체의 히드로겔 층이 형성된다.
이러한 이유로, 단백질의 흡착 및 혈구의 점착은 작으며 접촉된 혈소판의 점착 및 활성화 및 흡착된 단백질의 변성이 억제된다. 또한, 보체의 활성화 및 셀 막에 대한 손상은 수개의 폴리옥시알킬렌 유리 말단 사슬 및 수개의 유리 히드록시기 말단이 상당히 감소되기 때문에 피할 수 있다는 것으로 가정된다.
본 발명의 추가적인 설명을 위하여 및 비제한적인 방식으로, 하기 실시예 및 비교예가 주어진다. 하기 실시예에서 "부" 는 특별한 언급이 없으면 "중량부" 이다.
폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체의 환산 점도 ( sp/C) 는 하기와 같이 측정된다. 120 ㎎ 의 공중합체를 10 ml 의 페놀/1, 1, 2, 2 - 테트라클로로에탄 혼합 용매 (6/4 의 중량비) 에 용해시키고 그의 환산 점도를 35 ℃ 에서 측정한다.
수평균 분자량을 GPC 로 측정한다 (전개 용매 : 클로로포름, 폴리스티렌 환산).
1H-NMR 스펙트럼은 일본 전자 광학 실험실 (Japan Electron Optical Laboratory, JEOL) 의 JNM - A 600 을 사용한 혼합 용매 (CF3COOD/CHCl3 = 1/1) 에서 측정한다.
단백질 흡착의 정량 평가는 마이크로 - BCA 법에 의하여 측정한다. 이 방법은 구리 이온 및 하기 화학 구조식의 BCA 단백질 검출 시약을 사용한 마이크로 BCA 키트 (Micro BCA Assay Reagent Kit, Pierce Co., Ltd. 에서 제조) 를 사용한 단백질 정량 측정법이다. 시료중에 존재하는 단백질에 의하여 일가로 환원된 구리 이온만이 시약과 킬레이트 반응하여 발색 (570nm) 하기 때문에, 시료의 흡광도 측정에 의하여 단백질의 농도 (알부민 환산) 를 정량할 수 있다.
마이크로 시약 A 는 0.2 N NaOH 에 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 및 타르타르산 나트륨을 함유한다. 마이크로 시약 B 는 물에 4 % BCA 를 함유한다. 마이크로 시약 C 는 물에 4 % 황산 구리, 펜타히드레이트를 함유한다.
ESCA 에 의한 표면 조성을 측정하기 위하여는, 막을 직경 1 ㎝ 의 디스크로 절단하여 측정시료로 한다. 측정 기구로서 VG 사의 ESCALAB - 200 을 사용하고, MgK α 선을 45 ° 의 입사각으로 시료에 조사하고, 스캐닝을 수행한다. 측정은 캐스팅시 공기 계면과 접촉된 표면 (정면 측) 에서 행한다.
SEM 사진은 금 산포하여 금증착 (gold deposited) 된 샘플을 5 × 5 ㎜ 로 절단하고 구리 샘플 플레이트상에 고정하여 관찰 시료를 만든다. 이 시료의 상부 표면은 히다찌 사의 S-510 을 사용한 SEM (seanning eletron microscopy) 으로 관찰한다.
합성예 1
(α, ω - 비스 (2 - 클로로에톡시) 폴리옥시에틸렌의 합성)
30 부의 폴리옥시에틸렌 글리콜 (# 2000), 3.2 부의 피리딘 및 150 부의 탈수 클로로포름을 3 목 둥근 바닥 플라스크에 충진하고 교반하여 균일한 용액을 제조한다. 여기에 2.4 부의 염화 티오닐 및 15 부의 탈수 클로로포름을 함유하는 혼합 용액을 얼음으로 빙냉하면서 30 분간 적가한다. 얼음을 제거하고 액체 온도를 실온으로 상승시킨후, 8 시간 동안 교반을 더 계속한다. 클로로포름을 감압하 증류제거한후, 15 부의 새로운 염화 티오닐을 더 가하고, 24 시간 동안 가열하에 증류 건조한다. 그후, 과량의 염화 티오닐을 감압 증류제거하고, 잔류물은 300 부의 새로운 클로로포름에 용해시키고, 200 부의 포화 NaCl 용액으로 3 회 세척하고 이어서 200 부의 정수로 일회 세척하여 클로로포름층을 분취하고, 하룻밤 무수 황산 나트륨상에서 건조한다. 클로로포름을 제거하여 수득한 오일상 액체는 실온에서 즉시 고형화 한다. 오일상 액체를 가열하여 40 부의 아세톤에 용해시키고 200 부의 디에틸 에테르로 재침전시켜 28.8 부의 백색 분말상 결정을 수득한다. 생성물은 50.5 내지 53.5 ℃ 의 융점을 갖는다. 이 화합물이 α, ω - 비스 (2 - 클로로에톡시) 폴리옥시에틸렌 (2,000 의 수평균 분자량) 이라는 것을 IR (적외선 스펙트럼) 으로 확인하였다.
실시예 1 내지 6
폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체의 제조)
12.64 부의 4, 4' - 이소프로필리덴비스페놀, 12.74 부의 비스 (4 - 클로로페닐) 술폰, 22.11 부의 α, ω - -비스 (2 - 클로로에톡시) 폴리옥시에틸렌 (2,000 의 수평균 분자량), 20 부의 톨루엔 및 8.63 부의 탄산 칼륨을 질소 도입구 및 배출구를 갖는 3 목 플라스크에 충진하고, 이어서 딘 - 스탁 트랩(Dean - Starks trap) 으로 유도된 질소 치환을 행하고 6 시간 동안 환류하에 110 ℃ 에서 가열하여 반응을 야기시킨다. 이 반응에 의하여 야기된 물의 유출이 종료된후, 톨루엔을 증류제거하고 20 부의 N, N - 디메틸아세토아미드를 새로이 가한다. 플라스크의 내부를 질소로 치환하고 내용물을 교반하에 15 시간 동안 160 ℃ 에서 더 가열하여 반응을 행한다. 이와같이 하여 수득한 중합체는 클로로포름으로 추출하고 메탄올로 재침전 시키고, 끓는 물로 세척 및 건조한다. 최종적으로 수득한 중합체는 그의 환산 점도 및 수평균 분자량을 측정한다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
또한, 상술한 바와 같은 동일한 조작을 반복하여 여러 가지 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체를 제조하고 그들의 환산 점도 및 수평균 분자량을 측정한다.
수득한 중합체의 구조는 NMR, IR 등으로 확인한다. 예로서, 실시예 2 에서 수득된 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (PEO2000 (30) - co - PS (70)) 의 NMR 챠트를 도 1 에 나타낸다.
실시예 7 내지 9
(폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체의 제조)
10.00 부의 비스 (4 - 히드록시페닐) 메탄, 8.12 부의 비스 (4 - 플루오로) 벤조페논, 38.75 부의 α, ω - 비스 (2 - 클로로에톡시) 폴리옥시에틸렌 (약 2,000 의 수평균 분자량), 20 부의 톨루엔, 20 부의 디페닐 술폰 및 7 부의 탄산 칼륨을 질소 도입구 및 배출구를 갖는 3 목 플라스크에 충진하고, 이어서 딘 - 스탁 트랩으로 유도된 질소 치환을 행하고 6 시간 동안 환류하에 110 ℃ 에서 가열하여 반응을 야기시킨다. 이 반응에 의하여 야기된 물의 유출이 종료된후, 톨루엔을 증류제거하고 10 부의 디페닐 술폰을 새로이 가한다. 플라스크의 내부를 질소로 치환하고 내용물을 교반하에 15 시간 동안 200 ℃ 에서 더 가열하여 반응을 행한다. 이와같이 하여 수득한 중합체는 클로로포름으로 추출하고 메탄올로 재침전 시키고, 끓는 물로 세척 및 건조한다. 최종적으로 수득한 중합체는 그의 환산 점도 및 수평군 분자량을 측정한다. 결과를 하기표 1 에 나타낸다.
또한, 상술한 바와 같은 동일한 조작을 반복하여 여러 가지 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체를 제조한다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
수득한 중합체의 구조는 NMR, IR 등으로 확인한다. 예로서, 실시예 7 에서 수득된 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체 (PEO2000 (70) - co - PMEK (30)) 의 NMR 챠트를 도 2 에 나타낸다.
참고예 1
(폴리에테르 에스테르 공중합체의 제조)
100 ml 의 3 목 둥근 바닥 플라스크에 17.1 g (0.070 mol) 의 디메틸나프탈레이트, 44.96 g (0.020 mol) 의 폴리옥시에틸렌 글리콜 # 2000 (2,000 의 수평균 분자량, 10.7 g (0.120 mol) 의 1, 4 - 부탄 디올, 및 0.02 g (10 ppm 톨루엔 용액 2 ml) 의 테트라부톡시티탄을 혼합하고 플라스크의 내부를 질소로 완전하게 치환한다.
그후, 생성된 혼합물을 5 시간 동안 상압에서 215 내지 230 ℃ 에서 반응시키고 메탄올을 증류 제거하면서 에스테르 교환 반응을 수행한다.
과량의 1, 4 - 부탄 디올을 2 시간에 걸쳐 235 ℃ 에서 증류제거 하고 반응은 2 시간 동안 76 cm Hg 및 6 시간 동안 0.3 내지 0.2 mmHg 에서 수행하여 무색 반투명의 중합체를 수득한다. 중합체 내에 함유된 폴리옥시에틸렌 글리콜 성분의 공중합 조성은 70 중량 % 이다. 페놀/1, 1, 2, 2 - 테트라클로로에탄 혼합 용매 (6/4 의 중량비) 에 120 ㎎ 의 중합체를 용해하여 35 ℃ 에서 측정된 중합체의 환산 점도 ( mp/c) 는 2.7 이다.
이와같이 하여 수득한 중합체 각각의 폴리옥시에틸렌 글리콜 성분 비율, 수 평균 분자량 및 환산 점도를 하기 표 1 에 나타낸다.
상기 표에서, 중합체의 약어는 하기 구조식을 의미하고 괄호안에 있는 숫자는 중량비 (중량 %) 를 나타낸다.
PEO-co-PS :
PEO-co-PES :
PEO-co-PPES :
PEO-co-PMEK :
PEO-co-PREX :
PEO-co-PBN :
실시예 및 비교예에서 사용된 상기 이외의 중합체의 구조 및 약어는 하기에 나타낸다.
폴리술폰: (PS)
폴리아릴 에테르 술폰: (PES)
셀룰로스 트리아세테이트: (TAC)
폴리프로필렌: (PP)
폴리우레탄: (PU)
테코플렉스 60 (Tecoflex 60) (Terumo Electron Co., Ltd. 제품)
폴리카르보네이트: (PC)
폴리비닐 클로라이드: (PVC)
폴리에틸렌테레프탈레이트: (PET)
실리콘 수지: 하기 식의 가황, 가교된 생성물 및 그의 보강 충진제.
실시예 10 내지 15
(폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 및 케톤 공중합체의 항혈전성의 평가)
(1) 평가용 샘플의 작성
상기 실시예에서 제조된 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 및 케톤 공중합체를 클로로포름에 각기 용해시켜 1.0 중량 % 의 농도를 갖는 도프 용액을 제조한다. 각각의 도프 용액 10 ml 에 멸균 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 디스크 (직경 15 ㎜ 및 두께 0.5 ㎜) 를 함침한다. 1 분후, PET 디스크를 빼내어 용매가 휘발하도록 하룻밤동안 용매 분위기하에 방치한다. 이렇게하여, 공중합체로 피복된 PET 샘플을 제조한다.
(2) 단백질 흡착량의 평가
상기 (1) 에서 제조된 샘플이 인간 혈장 빈 플라즈마 (PPP) 용액과 접촉시킬때, 공중합체에 흡착된 단백질의 양을 분광적으로 측정한다. 평가를 위하여, 소정 농도 (5 중량 % 인산 완충액) 의 PPP 함유 인산 완충 용액을 상기 시료와 1 시간 동안 접촉시키고 흡착된 단백질은 1 중량 % 의 도데실 소듐 술페이트의 수용액으로 추출한다. 이후, 흡착된 단백질의 양은 마이크로 BCA 법으로 측정한다. 샘플의 수는 각 실시예에 대하여 4 이다.
(3) SEM 관찰에 의한 혈소판 점착량의 평가
일반적으로 말해서, 중대한 혈전형성의 전단계인 혈소판의 점착 및 응집에서 재료 표면에 흡착하는 단백질의 종류 및 그의 표면에서의 단백질의 배향이 큰 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 점착된 혈소판의 활성화 예컨대, 변형 및 입자방출은 그 후의 응집, 혈소판에서 혈전 형성 및 응고인자의 반응 촉진에 영향을 준다. 그러므로, 재료가 혈액 (전혈 또는 성분혈) 과 접촉된후 재료 표면에 혈소판의 점착상태를 관찰하여 혈액과 재료의 적합성의 정도를 대강 견적할 수 있다. 여기에서는 인간 다혈소판 혈장 (PRP, platelet rich plasma) 과 접촉하게되는 중합체의 표면에의 혈소판의 점착상태를 SEM 에 의하여 관찰한다. PRP 로서 인간 팔의 상부 정맥에서 수집된 신선혈에 3.5 중량 % 트리소듐 시트레이트를 함유하는 수용액을 부피에 대하여 1/9 부 가하고 1000 r.p.m 에서 10 분 원심 분리하여 상청액을 사용한다.
상기 공중합체로 피복된 시료는 37 ℃ 에서 3 시간 동안 배양 페트리 접시 (Falcon, 24 wells) 에서 0.7 ml 의 PRP 와 접촉시킨다. 그후, 이 샘플은 증류수로 세척하고 2.5 중량 % 글르타르알데히드를 함유하는 수용액중에서 실온하 2 시간에 걸쳐 고정하고, 동결건조후, 금 증착을 수행하여 관찰할 시료를 제조한다. 이 시료를 사용하여, SEM 에 의하여 표면에 흡착된 혈소판의 수를 센다. 시료의 수는 각 실시예에 대하여 2 이다. 표 2 는 단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 나타낸다. 도 3 은 실시예 11 및 15 의 SEM 사진을 나타낸다.
본 발명의 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 및 케톤 공중합체는 단백질 흡착량이 소량이고, 혈소판 점착수도 작기 때문에 항혈전성이 우수하다는 것을 상기 표로 부터 명백히 알 수 있다.
실시예 16 내지 22 및 비교예 1 내지 3
[중합체 조성물의 항혈전성 평가 (1)]
(1) ESCA 에 의한 표면 분석
하기 표 3 에 나타낸 중합체 및 상기 실시예들에서 제조된 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체를 소정의 혼합 비율로 N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 (NMP) 에 가열용해하여 여러 가지 도프 용액을 제조한다 (농도 10 중량 %). 이 용액 각각을 테플론 금형상에서 캐스트하고, 이 용매를 물로 추출하여 중합체 조성물로 이루어진 두께 약 0.5 ㎜ 의 막을 얻는다. 이 막의 표면 근방에서 상기 공중합체의 농도를 ESCA 에 의하여 분석한다.
(2) 항혈전성 평가
상기 실시예 10 내지 15 와 동일한 방법에 의하여 단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 구한다.
표 3 은 (1) 및 (2) 의 결과를 나타내며 도 4 는 실시예 18, 21 및 비교예 1 의 SEM 사진을 나타낸다.
실시예 23 내지 25
[중합체 조성물의 항혈전성 평가 (2)]
상기 실시예 16 내지 22 에서와 동일한 방법에 의하여 각각의 중합체 조성물 ((PEO 3000 (70)-co-PPES)/폴리우레탄 (PU) = 10/90 (조성비), (PEO 3000(50)-co-PES(50))/PU = 10/90 및 (PEO 3000(50)-co-PES(50)/PMMA = 10/90) 을 제조하고, 단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 측정한다. 이 양들은 작은 것으로 나타났다.
이상의 결과에서, 본 발명의 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 또는 케톤 공중합체를 함유하는 중합체 조성물에, 공중합체는 고 농도로 표면에 존재하고 중합체 조성물은 단백질 흡착 억제능이 우수하고 또한 혈소판 점착도 유의적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 26 내지 30 및 비교예 4
[중합체 조성물의 항혈전성 평가 (3)]
(1) ESCA 에 의한 표면 분석
하기 표 4 에 나타낸 각각의 중합체 및 참고예 1 에서 제조된 폴리에테르 에스테르 공중합체를 소정의 혼합 비율로 N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 (NMP) 에 가열용해하여 여러 가지 도프 용액을 제조한다 (농도 10 중량 %).
이 용액 각각을 테플론 금형상에서 캐스트하고, 이 용매를 물로 추출하여 중합체 조성물로 이루어진 두께 약 0.5 ㎜ 의 막을 얻는다. 이 막의 표면 근방에서 상기 공중합체의 농도를 ESCA 에 의하여 분석한다.
(2) 항혈전성 평가
상기 실시예 10 내지 15 와 동일한 방법에 의하여 단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 구한다.
표 4 는 (1) 및 (2) 의 결과를 나타내며 도 5 는 실시예 28 의 SEM 사진을 나타낸다.
실시예 31 내지 33
[중합체 조성물의 항혈전성 평가 (4)]
상기 실시예 26 내지 30 에서와 동일한 방법에 의하여 각각의 폴리에스테르 (PET), 폴리우레탄 (PU) 및 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA) 및 참고예 1 의 폴리에테르 에스테르 공중합체로 이루어진 중합체 조성물을 사용하여 막을 작성한다. 막의 단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 측정하였고, 작은 것으로 나타났다.
이상의 결과에서, 본 발명의 폴리에테르 에스테르 공중합체를 함유하는 중합체 조성물에서, 폴리에테르 에스테르는 고 농도로 표면에 존재하고 중합체 조성물은 단백질 흡착 억제능이 우수하고 또한 혈소판 점착도 유의 억제할 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 34 내지 37 및 비교예 5
(표면 피복된 폴리프로필렌의 항혈전성의 평가)
(1) 평가용 샘플의 제조
상기 실시예들에서 제조된 각각의 공중합체 1.0 중량 % 를 함유하는 클로로포름 용액을 제조하고 폴리프로필렌 막 (직경 15 ㎜ 및 두께 0.1 ㎜) 를 용액에 함침한다. 1 분후, 막을 꺼내고 용매를 휘발시키기 위하여 하룻밤 용매 대기하에 방치한다. 이와같이 하여, 공중합체의 막 (두께 500 ㎛) 로 피복된 폴리프로필렌 샘플을 제조한다.
(2) 항혈전성 평가
단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 상기 실시예 10 내지 15 에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 5 는 (2) 의 결과를 나타내며 도 6 은 실시예 36 의 SEM 사진을 나타낸다.
실시예 38 내지 41
[표면이 피복된 중합체 물질의 항혈전성 평가 (4)]
상기 실시예 34 내지 37 에서와 동일한 방법에 의하여 공중합체 (PEO 3000 (70)-co-PMEK(30)) 로 피복된 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 폴리우레탄 (PU), 폴리에스테르 (PET) 및 실리콘 수지의 샘플을 제조하고 단백질 흡착량 및 혈소판 점착수를 측정한다. 모든 값들은 작은 것으로 나타났다.
이상의 결과에서, 본 발명의 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 및 케톤 공중합체로 피복된 중합체는 단백질 흡착량이 미량이고 혈소판 점착수가 작은 우수한 항혈전성을 갖는다는 것을 명백히 알 수 있다.
실시예 42 내지 44 및 비교예 6
(폴리알킬에테르/폴리아릴에테르 술폰 공중합체 및 셀룰로스 트리아세테이트를 함유하는 중합체 조성물의 도프 용액으로의 습식방사에 의한 중공사 막의 제조 및 평가)
(1) 중공사 막의 제조
상기 실시예에서 제조된 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 및 셀룰로스 트리아세테이트 (Daicel Chemical 사에서 제조, 250,000 의 수 평균 분자량 (폴리스티렌 환산)) 각각을 N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 (NMP) 에서 가열 용해하여 셀룰로스 트리아세테이트 조성물의 도프 용액을 제조한다 (농도 13 중량 %). 이용액을 노즐로 부터 열수증에 주입하여 습식 방사를 수행하므로서 균일한 다공막을 얻는다.
(2) 중공사 막의 평가
이 다공막을 그의 투수율 (UFR), 투석성능 (DA10000) 및 체 상수 (Sc 70000) 에 대하여 측정한다.
투수율 (UFR), 덱스트란 10,000 투석성능 (DA10000) 및 덱스트란 70,000 체 상수 (SC 70000) 은 중공사의 투석성으로서 평가된다. 평가를 위하여 유효 막 면적 1.5 ㎡ 을 갖는 투석기를 사용한다. 측정 조건은 하기와 같다.
(a) 투수율 (Water - permiability) (UFR)
중공사의 내측 표면 및 외측 표면사이에 300 mmHg (39,996 Pa) 압력차하에 35 ℃ 의 온도에서 중공사의 덮개 부분을 통하여 20 ml 의 순수한 물을 투과시키는데 필요한 시간을 측정한다.
중공사 다발의 ml/㎡/hr/mmHg 에서 UFR 은 물의 양, 중공사의 투과 표면적, 투과 시간 및 압력차로 부터 계산한다.
(b) 덱스트란 10,000 투석성능 (dialyzability) (Dextran 10,000 DA)
수용액중 덱스트란 10,000 의 일부를 중공사를 통해 투석되도록 하면서, 0.02 중량 % 의 덱스트란 10,000 의 수용액을 유량 200 ml/분, 37 ℃ 의 온도에서, 모듈내에 중공사의 중공 공간을 통해 흐르게 하고, 모듈의 끝으로 공급된 덱스트란 10,000 용액 과 모듈의 반대편 끝으로 부터 전달되는 덱스트란 10,000 용액간의 덱스트란 10,000 농도차를 측정한다.
중공사 다발의 덱스트란 10,000 투석성능은 농도차로 부터 계산된다.
(c) 덱스트란 70,000 체 상수 (sieving coefficient) (Dextran 70,000 Sc)
0.01 중량 % 의 덱스트란 70,000 수용액을 원 용액으로 하여 10 mmHg (1,333.2 Pa) 의 압력하에 중공사의 덮개 부분을 통하여 투과시킨다.
생성된 투과 용액에 있는 덱스트란 70,000 의 농도를 측정한다. 덱스트란 70,000 Sc 를 측정된 자료로 부터 산출한다.
시험 결과를 하기 표 6 에 나타낸다.
여하한 셀룰로스 트리아세테이트 조성물로 부터 제조된 중공 섬유 막도 셀룰로스 트리아세테이트 자체와 마찬가지로 동일하게 우수한 투석성능을 나타낸다. 이러한 결과로 부터, 본 발명의 셀룰로스 트리아세테이트 조성물을 습식 방사하므로서 셀룰로스 트리아세테이트가 본래 갖는 우수한 막 특성을 유지하면서 혈액 적합성이 우수한 의료용 막 재료를 제공할 수 있다는 것이 명백하다.
본 발명에 의하여 신규한 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 또는 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체가 제공되며, 또한 본발명의 공중합체 또는 특정 폴리에테르 에스테르를 함유하는 조성물로 이루어진 의료용 물질이 제공된다.
도 1 은 실시예 2 에서 수득한 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르술폰 공중합체의 NMR 챠트이고;
도 2 는 실시예 7 에서 수득한 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 케톤 공중합체의 NMR 챠트이며;
도 3 - 1 및 3 - 2 는 각기 실시예 11 및 15 에서 단백질 흡착량 및 혈소판의 점착수를 평가하기 위한 SEM 사진을 나타내고;
도 4 - 1, 4 - 2 및 4 - 3 은 각기 실시예 18 및 21 및 비교예 1 에서 단백질 흡착량 및 혈소판의 점착수를 평가하기 위한 SEM 사진을 나타내며;
도 5 는 실시예 28 에 대한 SEM 사진을 나타내고;
도 6 은 실시예 36 에 대한 SEM 사진을 나타낸다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 반복 단위 및 하기 화학식 2 로 표시되는 반복 단위로 필수적으로 이루어지고, 하기 화학식 2로 표시되는 반복 단위는 한 분자내에 평균 둘 이상이 존재하며, 하기 화학식 2에서 -(RO)n- 으로 표시되는 단위의 비율이 하기 화학식 1 및 화학식 2 의 반복 단위의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량 % 이며, 6/4 의 중량비로 있는 페놀 및 1,1,2,2-테트라클로로에탄의 혼합용매중 35 ℃에서 측정된 0.5 dl/g 이상의 환산점도를 갖는 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체:[화학식 1]-[-O-Ar1-Z-Ar2-O-Ar3}-[화학식 2]-[-(OR)n-O-Ar3-]-식 중, Ar1, Ar2 및 Ar3 는 동일하거나 상이하며 각기 치환될 수 있는 2 가 방향족 탄화수소기이고 Z 은 >SO2 이고, R 은 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 또는 탄소수 2 또는 3 을 갖는 알킬렌기 및 탄소수 4 를 갖는 알킬렌기와의 조합이고, n 은 -(OR)n- 으로 표시되는 단위의 분자량이 400 내지 20,000 범위가 되도록 하는 수임.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 2에서 -(OR)n- 으로 표시되는 단위가 30 내지 80 중량%의 비율로 있는 공중합체.
- 제 1 항에 있어서, 환산 점도가 1.0 dl/g 이상인 공중합체.
- 제 1 항에 있어서, Ar3 가 -Ar1-SO2-Ar2- 의 기와는 다르며 치환될 수 있는 2 가 방향족 탄화수소기인, 화학식 1 로 표시되는 공중합체.
- 제 1 항에 따른 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (A) 를 혈액 접촉에 사용될 의료용 재료의 제조를 위해 사용하는 방법.
- 제 1 항에 따른 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (A)를, 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체 (B) 로부터 형성된 혈액 접촉에 사용될 의료용 재료의 혈액 접촉 표면을 코팅하기 위해 사용하는 방법.
- 혈액 접촉에 사용되는 의료용 재료를 제조하기 위하여 사용되는, 출발물질로서 제 1 항에 따른 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (A) 1 내지 99 중량부, 및 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체 (B) 1 내지 99 중량부를 함유하며, 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 의 총 중량이 100 중량부인 중합체 조성물.
- 제 1 항에 따른 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (A) 1 내지 99 중량부, 및 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체 (B) 1 내지 99 중량부를 함유하며, 공중합체 (A) 및 중합체 (B) 의 총 중량이 100 중량부인 중합체 조성물.
- 혈액 접촉에 사용되는 하나 이상의 표면을 갖는 부분이 제 1 항에 따른 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (A), 및 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 중합체(B) 를 함유하는 중합체 조성물로부터 형성되며, 상기 부분의 표면에 근접한 공중합체 (A) 의 농도가 이 부분을 형성하는 전체 중합체 조성물에 함유된 공중합체 (A) 의 농도보다 큰, 혈액의 접촉에 사용되는 의료용 재료.
- 제 9 항에 있어서, 5 내지 20 중량부의 공중합체(A) 및 80 내지 95 중량부의 중합체 (B)를 함유하며, 양 물질의 총 중량은 100 중량부이며, 표면 근처에서 공중합체 (A) 의 비율은 동일한 표준을 기준으로 50 내지 90 중량부인 의료용 재료.
- 제 9 항에 있어서, 인공 콩팥용 중공 사(hollow yarn), 인공 폐용 중공 사, 카테터, 인공 혈관, 혈액 수집관, 혈액 회로용 관, 혈액 용기, 혈액 투석 막, 혈장 분리 막 또는 의료용 구조인 의료용 재료.
- 하기를 포함하는 의료용 재료의 제조 방법:제 1 항에 따른 폴리알킬 에테르/폴리아릴 에테르 술폰 공중합체 (A), 폴리술폰, 폴리아릴 에테르 술폰, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체 (B), 및 이들을 용해할 수 있는 비양자성 극성 유기 용매(C)를 함유하며, 성분 (A) 및 (B) 의 전체 농도가 1 내지 30 중량 % 인 도프를 제조하는 단계;박막에 도프를 형성하는 단계; 및박막을 습식 또는 건식 성형법으로 혈액 접촉에 사용될 1 ㎜ 이하의 두께 부분을 갖는 의료용 재료를 생성하는 단계.
- 제 12 항에 있어서, 비양자성 극성 유기 용매가 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 염화 메틸렌 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
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