JP2000037617A

JP2000037617A - 抗血栓性の向上した血液浄化膜

Info

Publication number: JP2000037617A
Application number: JP10209185A
Authority: JP
Inventors: Kana Arimori; 奏有森; Hidehiko Sakurai; 秀彦櫻井
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2000-02-08
Anticipated expiration: 2018-07-24
Also published as: JP3601662B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】血液浄化膜として十分な生体適合性、抗血栓
性を有する膜を提供する。【解決手段】一般式（１）または（２）で表されるホ
スホリルコリン構造を側鎖に有するジオールを少なくと
もジオール成分の一部として用いて得られるポリウレタ
ン又はポリウレタンウレアを含むことを特徴とする抗血
栓性の向上した血液浄化膜。［式中、Ｒ¹は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６
〜１２のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基な
ど、Ｒ²、Ｒ³は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数
６〜１２のアリール基、または炭素数７〜２０のアラル
キル基、Ｒ⁵、Ｒ⁶は炭素数２〜１０のアルキレン基、
ｍは１〜１０の整数、Ｒ⁷は、水素原子、炭素数１〜２
０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭
素数７〜２０のアラルキル基である。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗血栓性の向上した
血液浄化膜に関する。詳しくは、血液透析、血液透析濾
過、血液濾過、血漿分離、人工肺等に用いられる抗血栓
性が向上した血液浄化膜に関する。さらに詳しくは、長
期間にわたって連続的に体外循環に使用される抗血栓性
が向上した血液浄化膜に関する。

【０００２】

【従来の技術】膜を用いた血液浄化療法としては、慢性
腎不全患者の延命法として用いられる血液透析、血液透
析濾過、血液濾過や、リウマチ、高脂血症の治療に用い
られる血漿分離や血漿交換、開心術時に用いられる人工
肺等がある。

【０００３】これらの膜を用いた血液浄化療法は、通
常、患者より血液を体外に取り出し、血液浄化膜によ
り、透析、濾過、透析濾過、血漿分離、酸素付加等の処
理を行い、血液を患者に返却する体外循環と呼ばれる手
段が通常とられる。ここで、一般に体外に取り出された
血液は、外部の異物と接触すると凝固する性質を持って
いるので、体外循環においては、血液が血液浄化膜内で
凝固し、血栓が形成することを防ぐため、体外へ取り出
された血液にヘパリン等の抗凝固剤が添加される。

【０００４】近年、術後腎不全や急性腎不全、急性薬物
中毒、劇症肝炎等の治療に、持続的血液濾過、持続的血
液透析、持続的血液透析濾過と呼ばれる持続的血液浄化
療法が広く行われている。これは、通常の慢性腎不全患
者の治療に用いられる血液透析が１回あたり４〜５時間
の治療であるのに対し、持続的血液浄化では１回当たり
１２時間〜数日間にわたって、連続的に体外循環治療を
行うものである。これにより病因物質や水分の連続除去
が可能となり、上記重篤な疾病の改善に大きな効果を上
げている。このように長期間にわたる持続治療の際、患
者の容体によっては、使用する抗凝固剤の量が制限され
たり、血液が凝固しやすい状態にあることが多く、使用
される血液浄化膜には、高い血液適合性、抗血栓性が要
求される。

【０００５】ところで、このような血液浄化に用いられ
る膜の素材として、人工腎臓としては、再生セルロー
ス、鹸化セルロース、セルロースジアセテート、セルロ
ーストリアセテートや再生セルロース膜表面にポリエチ
レングリコールやビタミンＥ等を固定化した修飾セルロ
ースなどのセルロース類、ポリアクリロニトリル、ポリ
スルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリ
レート、エチレンビニルアルコール共重合体等の合成高
分子が、血漿分離膜としては、セルローストリアセテー
トやポリビニルアルコール、ポリスルホン、ポリプロピ
レン等が、人工肺としてはポリプロピレンやシリコン等
が用いられている。これらの血液浄化膜素材は、汎用プ
ラスチックや繊維素材を血液浄化膜用途に転用しただけ
に過ぎず、大量生産されているために、低コストで入手
でき、製膜も比較的容易ではあるが、血液浄化膜用途を
主眼として開発されたものではないので、血液浄化膜と
して十分な血液適合性や抗血栓性を持っているとは言え
ない。

【０００６】一部の修飾セルロースには、前述のように
ポリエチレングリコールやビタミンＥを膜表面に固定化
し、血液適合性を向上する試みが為されているものの、
これらの効果は血液が異物と接触した際の補体活性を抑
制することを目的になされたものであり、抗血栓性が充
分に向上しているとは言いにくく、また、これらの物質
を膜に固定化することは、製膜工程の複雑化、コストア
ップにつながっている。

【０００７】近年、生体適合性の官能基として活発に研
究されているものの１つにホスホリルコリン構造があ
る。このホスホリルコリン構造は生体膜を形成している
リン脂質、つまり、ホスファチジルコリンと類似構造で
ある。このため、ホスホリルコリン構造を分子内に有す
る高分子材料は、生体との親和性が高く、抗血栓性材料
として有用である。例えば、２−メタクリロイルオキシ
エチルホスホリルコリンを含む重合体は、細胞膜外壁の
構成成分の１つであるホスファチジルコリンと類似の構
造を有し、生体由来のリン脂質を積極的に吸着させるこ
とによって生体膜類似表面を形成し、優れた血液適合性
が得られることが報告されている（例えば、特開昭５４
−６３０２５号公報、特開昭６３−９６２００号公報な
ど）。また、ポリウレタンの主鎖にホスホリルコリン基
を導入することにより同様に優れた血液適合性が得られ
ることが報告されている（特開昭６２−５００７２６号
公報、特開平０８−１３４０８５号公報、特開平０８−
２５９６５４号公報、ＷＯ８６／０２９３３）しかしな
がら、これらの材料は、医療材料として十分満足できる
抗血栓性を発揮するには至っていない。

【０００８】特開平７−２３１９３５には、再生セルロ
ース膜に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リンおよびその単量体の共重合体である分子量１０００
〜１００万の高分子酸がエステル結合した、抗血栓性再
生セルロース膜が開示されているが、これらは膜面への
結合が困難であり、また結合した高分子酸が脱落しやす
い等の欠点がある。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
従来技術の問題を解消し、血液浄化膜として十分な生体
適合性、抗血栓性を有する膜を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題に
鑑み鋭意検討した結果、特定のホスホリルコリン類似基
（以下ホスホリルコリン基と略記する）を側鎖に有する
特定構造のポリウレタン又はポリウレタンウレアを含む
血液浄化膜が上記目的を達成しうるものであることを見
出した。本発明は即ち、一般式（１）または（２）で表されるホスホリルコ
リン構造を側鎖に有するジオールを少なくともジオール
成分の一部として用いて得られるポリウレタン又はポリ
ウレタンウレアを含むことを特徴とする抗血栓性の向上
した血液浄化膜。

【００１１】

【化３】

【００１２】

【化４】［上記式（１）および（２）においてＲ¹は炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素
数７〜２０のアラルキル基、または下記基Ｒ⁴−（Ａ）ｎ− （Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチ
レン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基
であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が
混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１か
ら３０の整数である。Ｒ⁴は炭素数１〜２０のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２
０のアラルキル基である。）である。Ｒ²、Ｒ³は炭素
数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール
基、または炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それ
ぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ⁵、Ｒ⁶は
炭素数２〜１０のアルキレン基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそ
れぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１
０の整数である。Ｒ⁷は、水素原子、炭素数１〜２０の
アルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数
７〜２０のアラルキル基である。］一般式（１）または（２）で表されるホスホリルコ
リン構造を側鎖に有するジオールを少なくともジオール
成分の一部として用いて得られるポリウレタン又はポリ
ウレタンウレアの含有量が膜に対して、０．０１〜３０
重量％である上記記載の抗血栓性の向上した血液浄化
膜。一般式（１）または（２）で表されるホスホリルコ
リン構造に由来するリンをポリマー１ｇ当たり０．０３
〜１．３０ミリモル含むポリウレタンまたはポリウレタ
ンウレアである上記または記載の抗血栓性の向上し
た血液浄化膜。一般式（１）または（２）で表されるホスホリルコ
リン構造を側鎖に有するジオールを少なくともジオール
成分の一部として用いて得られるポリウレタン又はポリ
ウレタンウレアを含む製膜原液から製膜された上記乃
至記載の抗血栓性の向上した血液浄化膜。一般式（１）または（２）で表されるホスホリルコ
リン構造を側鎖に有するジオールを少なくともジオール
成分の一部として用いて得られるポリウレタン又はポリ
ウレタンウレアが、少なくとも血液が接触する面にコー
ティングされている上記乃至記載の抗血栓性の向上
した血液浄化膜。以下本発明を詳細に説明する。

【００１３】本発明において、血液浄化膜に含まれるポ
リウレタン又はポリウレタンウレア（以下、ポリウレタ
ンとポリウレタンウレアを総称して「ポリウレタン類」
ということがある）は、下記式（１）または（２）で表
されるホスホリルコリン構造を側鎖に含むものである。

【化５】

【００１４】

【化６】［上記式（１）および（２）においてＲ¹は炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素
数７〜２０のアラルキル基、または下記基Ｒ⁴−（Ａ）ｎ− （Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチ
レン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基
であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が
混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１か
ら３０の整数である。Ｒ⁴は炭素数１〜２０のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２
０のアラルキル基である。）である。Ｒ²、Ｒ³は炭素
数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール
基、または炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それ
ぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ⁵、Ｒ⁶は
炭素数２〜１０のアルキレン基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそ
れぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１
０の整数である。Ｒ⁷は、水素原子、炭素数１〜２０の
アルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数
７〜２０のアラルキル基である。］

【００１５】本発明のポリウレタン類は、活性水素含有
化合物とジイソシアナート化合物とを反応させることに
よって得ることができる。活性水素化合物としては一般
式（１）または（２）で表されるホスホリルコリン基含
有ジオールを必須成分とし、その他に活性水素含有化合
物としてジオール及び／またはジアミンを併用すること
ができる。これらの活性水素含有化合物については、特
に限定的ではなく、イソシアナートに対して反応性を有
する活性水素含有化合物を適宜選択して用いることがで
きる。

【００１６】本発明のポリウレタン類を得るためには、
以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の活性水素含有化合物を用い
ることができる。（ｉ）前記一般式（１）または（２）で表されるホスホ
リルコリン基含有ジオール（ｉｉ）ポリマージオール（ｉｉｉ）鎖伸長剤以下にこの発明で用いることが可能な活性水素含有化合
物について示す。

【００１７】前記一般式（１）および（２）で表される
化合物の中で好ましい化合物を以下に例示する。一般式
（１）において、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝−
ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、ｍ＝３であるとき、Ｒ¹＝
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
rt−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチルなど
の化合物。一般式（１）において、Ｒ²＝Ｒ³＝メチ
ル、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、ｍ＝３
であるとき、Ｒ¹＝Ｒ⁴−（Ａ）ｎ−で表されるとき、
Ｒ⁴＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、
ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン
（ｎは例えば、３〜２０）、オキシプロピレン（ｎは例
えば、３〜２０）、オキシブチレン（ｎは例えば、３〜
２０）、オキシヘキサメチレン（ｎは例えば、３〜２
０）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎ
は例えば、３〜２０）などの化合物。一般式（２）にお
いて、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁷＝メチル、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝メチレ
ン、ｍ＝１であるとき、Ｒ１＝メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、
シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。一般式（２）
において、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁷＝メチル、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝メ
チレン、ｍ＝１であるとき、Ｒ¹＝Ｒ⁴−（Ａ）ｎ−で
表されるとき、Ｒ⁴＝メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、
オキシエチレン（ｎは例えば、３〜２０）、オキシプロ
ピレン（ｎは例えば、３〜２０）、オキシブチレン（ｎ
は例えば、３〜２０）、オキシヘキサメチレン（ｎは例
えば、３〜２０）、オキシエチレン−オキシプロピレン
共重合体（ｎは例えば、３〜２０）などの化合物。

【００１８】前記一般式（１）および（２）の化合物の
内で、Ｒ¹が基Ｒ⁴−（Ａ）n−であるものは、側鎖末
端に親水性基であるポリオキシアルキレン基が存在する
ことによりポリウレタン類の親水性が向上し、より生体
適合性に優れたものになる。そして、この様な親水性基
の存在による効果が、ホスホリルコリン基が側鎖に存在
することによってホスホリルコリン基の運動性が向上す
ることと相乗的に作用して、血液凝固因子活性抑制およ
び血小板粘着抑制効果がより有効に発揮される。

【００１９】ポリマージオールとしては、ポリオキシア
ルキレングリコール（エチレン、テトラメチレン、ヘキ
サメチレン等の炭素数２〜８、好ましくは２〜６程度の
直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基がエーテル結合で結合
したポリオキシアルキレンの末端に水酸基が結合したも
の）、ポリカーボネートジオール、ポリエステルジオー
ル、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオー
ル、水添ポリイソプレンジオール等を用いることができ
る。本発明では、ポリマージオールとしては、モノマー
の繰り返し単位数が４〜２００程度のものを用いること
が好ましく、モノマーの繰り返し単位数が１０〜１５０
程度のものを用いることがより好ましい。この様なポリ
マージオールを用いることによって、得られるポリウレ
タン類に適度な柔軟性を付与することができる。

【００２０】鎖伸長剤としては、アルキレンジオールお
よびアルキレンジアミンから選ばれた少なくとも１種を
用いればよい。アルキレンジオールとしては、炭素数２
〜８程度、好ましくは２〜６程度の直鎖または分枝鎖状
のアルキレン基の両末端に水酸基を有するアルキレンジ
オールを用いることが好ましい。本発明での使用に適す
るアルキレンジオールの具体例としては、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
１，６−ヘキサメチレングリコール、ネオペンチルグリ
コールなどのアルキレングリコール等を例示することが
できる。アルキレンジアミンとしては、エチレンジアミ
ン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメ
チレンジアミン等の直鎖状アルキレンジアミン、１，２
−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノペンタン等の分
岐状アルキレンジアミン、１，２−シクロヘキサジアミ
ン、１，３−シクロヘキサジアミン、１，４−シクロヘ
キサジアミン等の環状アルキレンジアミン等を用いるこ
とができる。鎖伸長剤としては、上記したアルキレンジ
オール及びアルキレンジアミンから選ばれた成分を１種
単独または２種以上混合して用いることができる。鎖伸
長剤を用いることにより得られるポリウレタン類に適度
な硬度を付与することができる。

【００２１】本発明で用いるポリウレタン類を得るため
に用いられるジイソシアネート化合物としては、特に限
定はなく、従来ポリウレタン類の製造に用いられるジイ
ソシアネート、および今後開発されるであろうジイソシ
アネートの全てが使用可能であり、所望の特性に応じて
適宜選択して用いればよい。ジイソシアネートの具体例
としては、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジ
イソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペ
ンタメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソ
シアネート、ウンデカメチレンジイソシアネート、ドデ
カメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネ
ートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジ
イソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシア
ネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソ
シアナート）、イソホロンジイソシアナートなどのアル
キレンジイソシアナート類、２，４−トリレンジイソシ
アネート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４
−トリレンジイソシアネートと２，６−トリレンジイソ
シアネートとの混合物、キシリレン−１，４−ジイソシ
アネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネー
ト、４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、
４−イソシアナトベンシルイソシアネート、ｍ−フェニ
レンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネー
ト、ナフタレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレ
ン−１，５−ジイソシアネート等が例示される。

【００２２】本発明で用いるポリウレタン類の製造法は
特に制限されなず、常法に従って有機溶媒中で前記した
活性水素含有化合物とジイソシアネート化合物とを反応
させればよい。有機溶媒としては、例えば、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭ
Ｆ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジオキサン等が用いるこ
とができ、これ等の有機溶媒は混合して用いてもよい。
活性水素含有化合物とジイソシアネート化合物の反応割
合は、通常、ジイソシアネート化合物１当量に対して、
活性水素含有化合物を０．７〜１．５当量程度とすれば
よく、０．８〜１．２当量程度とすることが好ましい。
具体的な反応条件については、使用するジイソシアネー
トやジオールの構造により異なるが、例えば、窒素雰囲
気下２０〜１５０℃程度で、１〜５０時間程度撹拌しな
がら反応させ、この反応物を沈殿法等により生成を行う
方法を例示できる。

【００２３】また、前記の式（１）または（２）で表さ
れるホスホリルコリン構造部分を含むジオール、ポリマ
ージオール、アルキレンジオール等のジオール成分とジ
イソシアネート化合物とを、前記した方法と同様にして
反応させることにより両末端にイソシアネート基を有す
るプレポリマーを得、このプレポリマーをＨＭＰＡ、Ｎ
ＭＰ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ等の有機溶媒
に溶解した後冷却し、アルキレンジアミンを添加して鎖
延長することによってポリウレタンウレアを得る方法等
によって製造することもできる。ポリウレタン類の重合
時、重合を効率的に進行できるように特に制限されない
が、ジブチルジラウリル酸錫、テトラブトキシチタン等
の重合触媒を添加してもよい。重合触媒の添加量は、通
常、反応溶液全体を基準として、１０〜１０００ｐｐｍ
程度とすればよい。

【００２４】本発明で用いるポリウレタン類１ｇに対し
て一般式（１）および（２）で表されるホスホリルコリ
ン構造に由来するリンを０．０３〜１．３０ミリモル含
むことが好ましい。ホスホリルコリン構造に由来するリ
ンの含有量が０．０３ミリモルより少ないと、十分な抗
血栓性が得られないことがあり、１．３０ミリモルを超
えるとポリウレタン類の機械的物性が低下し、貧弱な材
料になるため好ましくない。

【００２５】本発明で用いるポリウレタン類は、重量平
均分子量が３，０００〜８，０００，０００程度であ
り、好ましくは、５，０００〜５，０００，０００程度
である。本明細書中に記載した分子量はゲルパーミネー
ションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した
値であり、測定に用いるゲルカラムは、ＳｈｏｄｅｘＡ
Ｄ−８０３／Ｓ、ＡＤ−８０４／Ｓ、ＡＤ−８０６／
Ｓ、ＫＤ−８０２の４本を直列に連結したものであり、
移動相としては０．１％臭化リチウムを溶解させたＤＭ
Ｆを用い、検量線をポリスチレンで引き、５０℃で測定
することによって分子量を求めた。

【００２６】このような構造を有する本発明の血液浄化
膜に含まれるポリウレタン類は、生体膜を形成するホス
ファチジルコリン類似構造を持つホスホリルコリン基が
側鎖に導入されていることにより、主鎖に導入された場
合と比較して生体適合性が向上し、非常に優れた抗血栓
性を発揮できる。これは、一般に高分子主鎖は絡み合っ
ているため、性能を発揮する官能基が主鎖にあるとその
性能は十分に発揮しにくいのに対して、側鎖に性能発揮
部位を有していると官能基の運動が高分子主鎖に抑制さ
れず運動性が向上し、十分に性能発揮できることによる
ものと考えられる。したがって、本発明の血液浄化膜
が、生体適合性が良好で非常に優れた抗血栓性を発揮で
きるのは、ポリウレタン類にホスホリルコリン基が側鎖
に導入されているため、ホスホリルコリン基の運動性が
向上し、そのため、生体膜類似構造の効果が大きく現れ
ているためと考えられる。さらに、本発明の抗血栓性ポ
リウレタン類を血液浄化膜にブレンドして製膜した場
合、ホスホリルコリン基は親水性であるため、膜表面に
抗血栓性ポリウレタン類は局在化する。そのため、本発
明の血液浄化膜が血液と接触してもその抗血栓性は維持
される。

【００２７】本発明において、ポリウレタン類の含有量
は、膜に対して、０．０１〜３０重量％であることが好
ましく、０．１〜２０重量％がより好ましく、１〜１０
重量％であることが特に好ましい。ポリウレタン類の含
有量が膜に対して０．０１重量％より少ないと、十分な
抗血栓性が得られないことがあり、また３０重量％を超
えると、膜の素材によっては強度が低下したり、ウレタ
ン類の添加により膜の透過性が低下することがあるので
好ましくない。通常、ポリウレタン類の含有量が増加す
ると抗血栓性は向上するが、ポリウレタン類の膜中への
存在状態によって（例えば、膜材質中に均一に分散して
いる場合や膜の表面に集中して存在する場合など）その
効果は一概には言えない。一般的には上記範囲にあるこ
とで実用上問題のない抗血栓性を得ることが可能であ
る。

【００２８】本発明の血液浄化膜の利用は、血液透析
膜、血液透析濾過膜、血液濾過膜などの腎不全治療に用
いられる一般に人工腎臓と呼ばれるもの、血漿分離膜、
人工肺等、血液と接触し、透析、濾過、ガス交換等血液
に対して作用を行う全ての膜で応用することができる。
また、血液浄化治療とはことなるが、血液から血漿を分
離して献血するドナープラズマフェレーシス用の血漿分
離膜にも応用することができるが、もっとも好ましい利
用用途としては、膜と血液の接触時間が長い、持続的血
液浄化治療用の膜である。

【００２９】膜の素材としては、特に制限されることは
なく、再生セルロース、鹸化セルロース、セルロースア
セテート、セルローストリアセテート、修飾セルロース
等のセルロース類、ポリアクリロニトリル、ポリスルホ
ン、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリメチルメ
タクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロピレン、
シリコンなどが上げられる。

【００３０】膜の形態は特に制限されることなく、中空
糸膜、管状膜、平膜などが上げられる。

【００３１】本発明において、ポリウレタン類を膜に導
入するための好ましい手法としては、ポリウレタン類を
含む製膜原液から、血液浄化膜を製膜することである。
すなわち、通常、血液浄化膜は、膜素材としてのポリマ
ー、ポリマーに対する溶媒、必要により非溶媒や添加剤
を加え溶解した製膜原液から製膜されるが、ポリウレタ
ン類を添加し均一に溶解した製膜原液から製膜すれば、
ポリウレタン類を含んだ血液浄化膜を得ることができ
る。ただしポリウレタン類の耐熱性はあまり高くない場
合は、ポリマーを溶解するために高温を要する場合は、
一度高温で溶解した製膜原液を冷却した後に、ポリウレ
タン類を添加することもできる。

【００３２】本発明において、ポリウレタン類を膜に導
入するための別の好ましい手法としては、常法により得
られた血液浄化膜に、ポリウレタン類をコーティングす
ることである。この方法は、一旦製膜した血液浄化膜に
後処理によって、ポリウレタン類を導入することにな
り、工程が複雑となるが、製膜時に製膜原液を高温に保
たねばならない場合や、膜素材とポリウレタン類が同一
の溶媒に溶解できない場合に、血液浄化膜にポリウレタ
ンを導入するための手法として好適に用いることができ
る。

【００３３】

【実施例】以下、実施例を挙げて、具体的に本発明を説
明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではな
い。（ウレタン類の製造）

【００３４】

【化７】一般式（２）において、Ｒ¹＝Ｒ⁴−（Ａ）ｎ−であ
り、Ｒ⁴＝メチル、Ａ＝オキシエチレン、ｎは平均値
３．２５、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁷＝メチル、Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝メ
チレン、ｍ＝１であるジオール６０．００ｇ、ポリテ
トラメチレングリコール（平均分子量１３００）１５
８．４ｇ、及びブタンジオール３９．４４ｇを、ＤＭ
Ａｃ７００ｍｌに溶解させた。この溶液に４，４‘−
メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）２０
２．００ｇをＤＭＡｃ３００ｍｌに溶解した溶液を、
アルゴンガスによって反応器内を十分に置換した後、ゆ
っくり滴下した。滴下後、１００℃２４時間攪拌し、重
合を行った。この反応物を水５，０００ｍｌに攪拌し
ながら流し込み、生成した沈殿物を濾別し、ＴＨＦに溶
解し、さらに５０ｖｏｌ％メタノール水溶液に攪拌しな
がら注ぎ込み、生じた沈殿物を回収して減圧乾燥し、重
合体Ａを得た。得られた重合体Ａの重量平均分子量は、
１２３，０００であった。

【００３５】（実施例１）ポリマーとしてポリエーテル
スルホン（住友化学株式会社製、スミカエクセル４８
００P ）１８重量％、溶媒としてＮ−メチル−２−ピロ
リドン６４重量％、非溶媒としてトリエチレングリコー
ル１６重量％、さらに親水化剤としてポリビニルピロリ
ドンＫ９０１重量％に重合体Ａ１重量％を添加し、５
０℃にて、３時間攪拌溶解し、１時間静置脱泡した後、
焼結フィルターにて、未溶解物を除去し紡糸原液を得
た。スリット外径３００μｍ、スリット内径２００μ
ｍ、内液吐出孔径１００μｍのチューブインオリフィス
型ノズルの外側スリットより紡糸原液を、内液吐出孔よ
り、水５０重量％、ＮＭＰ４０重量％、トリエチレン
グリコール１０重量％の内液を吐出した。ノズルから吐
出した紡糸原液は３０ｃｍの空中走行部を経て、ノズル
直下の凝固浴に導いた。凝固液は水８０重量％、ＮＭＰ
１６重量％、トリエチレングリコール４重量％で温度
は６０℃であった。凝固した中空糸膜は、水洗後、乾燥
しワインダーにて巻き取った。巻取り速度は１５ｍ／ｍ
ｉｎであった。得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、
外径は２８０μｍであり、膜厚は４０μｍであった。得
られた中空糸膜を９６００本束ね、ダイアライザーを組
み立てた。ダイアライザーの膜面積は１．５ｍ²であっ
た。

【００３６】（比較例１）紡糸原液にポリウレタン類を
添加しないことを除いて、他は実施例１と全く同じ方法
で、中空糸膜を紡糸し、同様に膜面積１．５ｍ²のダイ
アライザーを得た。

【００３７】（実施例２）重合体ＡをＴＨＦで希釈して
０．５％とし、比較例１で得られたダイアライザーの血
液側にこの溶液を流通し、その後窒素気流下で乾燥する
ことにより重合体Ａを血液透析膜血液側表面にコーティ
ングした。コーティング前後の重量変化から、コーティ
ング量は膜に対して３．５重量％であった。

【００３８】（抗血栓性評価実験）実施例１、２、比較
例１で得られた、膜面積１．５ｍ²のダイアライザーを
用いた。各ダイアライザーを生理食塩水１Ｌで洗浄した
後、ＡＣＤ添加牛血液（ヘマトクリット３０％、総タン
パク質濃度６．５ｇ／ｄｌ、３７℃）２Ｌを２００ｍｌ
／ｍｉｎで流し、２０ｍｌ／ｍｉｎの条件で濾過し、ダ
イアライザーからの流出血液とろ液をリザーバーに戻す
循環テストを４時間実施した。血液循環前、循環１時間
後、２時間後、３時間後、終了時（４時間後）で血小板
数を計測すると共に、循環テスト終了後、使用したダイ
アライザーを１Ｌの生理食塩水で血液側を洗浄したとき
に、ダイアライザー中の中空糸の残血本数を計測した。
得られた結果を表１に示す。実施例１および２のウレタ
ン類を含む膜を用いたダイアライザーにおいて、血小板
の減少が少なく、また残血が少ないことがわかる。

【００３９】（ダイアライザー性能評価実験）実施例
１，２、比較例１で得られた膜面積１．５ｍ²のダイア
ライザーの３７℃水の透水性、血液側水溶液流量２００
ｍｌ、透析液流量５００ｍｌ、３７℃での尿素、ビタミ
ンＢ１２、ミオグロビンのクリアランスを測定した。得
られた結果を表２に示す。いずれのダイアライザーも実
用上差し支えのない性能を有しており、ウレタン類の導
入により膜性能が低下しないことが確認された。

【００４０】

【表１】比較例１においては循環終了後、ダイアライザーのおよ
そ１／３の糸に残血が認められた。

【００４１】

【表２】

フロントページの続きＦターム(参考） 4C077 AA03 AA05 AA12 AA13 BB01 BB02 BB06 KK04 LL05 PP14 4D006 GA13 HA02 MA01 MA02 MA03 MA31 MA33 MB09 MB19 MC12 MC15 MC16 MC18 MC22 MC23 MC33 MC34 MC37 MC39 MC52 MC53X MC54 MC62 MC63X MC65 MC71X MC83 MC88 NA05 NA46 NA66 PB09 PB42 PC41 PC47 PC48 4J034 BA05 CA04 CA15 CB03 CB07 CC03 CC12 CC23 CC26 CC45 CC52 CC61 CC62 CC65 CD01 CD04 CD07 DA01 DB04 DB07 DF02 DF03 DG02 DG03 DG04 DG05 DG08 DG09 DG16 GA05 GA06 GA23 GA33 HA01 HA07 HB11 HC03 HC12 HC13 HC17 HC22 HC45 HC46 HC52 HC61 HC64 HC67 HC71 HC73 JA02 JA14 QB19 QC03 RA02 RA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）または（２）で表されるホ
スホリルコリン構造を側鎖に有するジオールを少なくと
もジオール成分の一部として用いて得られるポリウレタ
ン又はポリウレタンウレアを含むことを特徴とする抗血
栓性の向上した血液浄化膜。【化１】【化２】［上記式（１）および（２）においてＲ¹は炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素
数７〜２０のアラルキル基、または下記基Ｒ⁴−（Ａ）ｎ− （Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチ
レン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン基
であり、これらの群から選ばれる１種または２種以上が
混在してもよく、結合順はランダムでもよい。ｎは１か
ら３０の整数である。Ｒ⁴は炭素数１〜２０のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜２
０のアラルキル基である。）である。Ｒ²、Ｒ³は炭素
数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール
基、または炭素数７〜２０のアラルキル基であり、それ
ぞれ同じであっても異なっていてもよい。Ｒ⁵、Ｒ⁶は
炭素数２〜１０のアルキレン基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそ
れぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍは１〜１
０の整数である。Ｒ⁷は、水素原子、炭素数１〜２０の
アルキル基、炭素数６〜１２のアリール基または炭素数
７〜２０のアラルキル基である。］
【請求項２】一般式（１）または（２）で表されるホス
ホリルコリン構造を側鎖に有するジオールを少なくとも
ジオール成分の一部として用いて得られるポリウレタン
又はポリウレタンウレアの含有量が膜に対して、０．０
１〜３０重量％である請求項１記載の抗血栓性の向上し
た血液浄化膜。
【請求項３】一般式（１）または（２）で表されるホス
ホリルコリン構造に由来するリンをポリマー１ｇ当たり
０．０３〜１．３０ミリモル含むポリウレタンまたはポ
リウレタンウレアである請求項１または２記載の抗血栓
性の向上した血液浄化膜。
【請求項４】一般式（１）または（２）で表されるホス
ホリルコリン構造を側鎖に有するジオールを少なくとも
ジオール成分の一部として用いて得られるポリウレタン
又はポリウレタンウレアを含む製膜原液から製膜された
請求項１乃至３記載の抗血栓性の向上した血液浄化膜。
【請求項５】一般式（１）または（２）で表されるホス
ホリルコリン構造を側鎖に有するジオールを少なくとも
ジオール成分の一部として用いて得られるポリウレタン
又はポリウレタンウレアが、少なくとも血液が接触する
面にコーティングされている請求項１乃至３記載の抗血
栓性の向上した血液浄化膜。