KR101685750B1 - 혈액 또는 혈액 제제로부터 기질을 제거하기 위한 개선된 필더 및 그 형성 방법 - Google Patents

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Abstract

혈액이나 혈액 제제에서 백혈구와 혈소판과 같은 기질을 제거하기 위한 필터가 복수의 레이어로 구성되고 하나이상의 레이어가 폴리우레탄으로 코팅된 필터요소를 가지는 케이싱으로 포함하며, 상기 폴리우레탄이 1000-2000 Dalton 사이의 분자량을 가진다.
상기와 같은 필터를 위한 레이어로 형성된 필터 요소가 폴리우레탄이 존재하는 혼합물의 용기 또는 탱크에 함침함으로써 폴리우레탄이 스며든 하나이상의 부직포 레이어를 포함하며, 혈액이나 혈액 제제에서 백혈구와 혈소판과 같은 기질을 제거하기 위한 필터를 위해 레이어로 이루어진 필터 요소를 형성하는 방법.
상기 혼합물은 극성 유기 용매에 용해되거나 극성 용매를 포함하는 혼합물에 확산되는 용액으로 구성된다.

Description

혈액 또는 혈액 제제로부터 기질을 제거하기 위한 개선된 필더 및 그 형성 방법{IMPROVED FILTER FOR REMOVING SUBSTANCES FROM BLOOD OR FROM BLOOD DERIVATIVES AND A METHOD FOR OBTAINING IT}
본 발명은 주 청구범위의 도입부에 따라, 혈액이나 혈액 제제에서 특히 백혈구와 혈소판과 같은 물질을 제거하기위한 필터에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 해당 독립항에 따라, 상술한 필터를 형성하기 위한 방법에 관한 것이다.
수혈을 위한 혈액 구성 요소의 여과는 일반적으로 기증자에서 인출된 혈액으로 수행되는 알려진 절차이다. 이와같은 여과 또는 정제의 주요 목적은 동종면역법; 비 용혈성 수혈 반응 열병의 예방; 사이토 메갈로 바이러스에 의한 감염, 시토 킨 릴리스 감소 등과 같은 수혈에 관련된 해로운 효과를 가능한한 줄이기 위해 수혈된 혈액에 백혈구의 존재를 가능한한 줄이고(수혈시 백혈구제거, leukodepletion), 그 안에 혈소판의 존재를 감소시키는 것이다.
따라서 혈액 구성 요소를 준비함에 있어, 수혈시 백혈구를 제거 (leukodepletion)하기 위해 필터를 사용하는 것은 일반적인 것이며 실제로 관리 기관의 추천 및 처방 관행이다.
상기 제품에 대한 특정 참조로, 현재 사용 가능한 필터는 입구 포트와 출구 포트를 제공하고, 일반적으로 플라스틱 소재인 케이싱을 포함하고, 입구 포트와 출구 포트는 케이싱으로 들어가고 나가는 혈액이 흐르는 두 튜브에 연결된다. 상기 케이싱은 대개 메쉬, 멤브레인 또는 그 이상의 통상 부직포로 이루어진 레이어 필터 요소를 포함한다. 가장 일반적으로 부직포에 사용되는 폴리머는 폴리에스터이며 특히 PBT(polybutyleneterephthalate)이다. US4701267는 이들을 포함하는 현탁액에서 백혈구를 제거하기 위한 필터 장치를 서술하고 있으며, 특히 특정 크기 및 밀도의 섬유를 가진 부직포를 사용하는 필터 요소를 서술하고 있다. 상기 특허문헌은 특히 부직포의 구성 섬유를 생산하기 위해 사용되는 재료에 대해 서술하고 있다.
EP329303은 혈액에서 비롯된 혈소판 농축액의 혈구제거(leukodepletion)하기 위한 방법 및 장치를 서술하고 있으며, 상기 문헌은 PTFE (polytetrafluoroethylene), PBT 또는 수산기 또는 음이온 그룹을 가진 다른 섬유에서 얻어진 다양한 필터 수단에 대해 서술하고 있다. 특히, 폴리 에스테르, 폴리 아미드와 아크릴 섬유의 사용이 서술되어 있다.
필터 재료는 일반적으로 공기 투자율, 평균 기공 크기, 평균 섬유 치수 및 표면 장력 등과 같은 물리적 특성이 다른 필터링 레이어를 통합함으로써 얻을 수 있다. 여과는 셀 크기(스크린 여과)에 관한 물리역학적 작용(스크리닝), 그들의 치수와 관계없이 합성 섬유에 부착된 백혈구의 용량(깊이 여과), 및 세포 멤브레인의 외부 표면에 있는 고착물질을 가지는 단백질 분자의 존재와 관련된 생물학적 현상의 효과(intergrine, selectine, 면역 글로불린과 같은)에 의해 단백직을 제거한다. 필터 재료의 표면 장력은 필터의 유압 강도를 결정하고 혈액에서 특정 물질 (백혈구)를 제거하는 효과를 제어하는 흡착 메커니즘을 촉진하거나 촉진하지 않는데 대단히 중요하다.
이러한 측면에서, 높은 재료 표면 장력이 혈액을 여과하는 동안 혈소판 고착 현상을 줄일 수 있다고 알려져 있다. 대조적으로, 필터 재료의 낮은 표면 장력은 필터를 통한 더 큰 압력강하(동일 압력 차이에 대한 낮은 처리량)로 여과된 액체와 함께 소수성 반응 및 우대 회로(preferential curcuit)를 통한 채널의 관련 형성에 따른 투과 균일성 부족을 초래한다.
상술한 형태의 필터와 그 제조를 위한 방법은 알려져 있다. 예를 들어, EP1897571은 폴리우레탄 코팅을 갖는 필터링 폴리머 재료를 포함하는 혈액 또는 혈액 제제에서 기질을 제거하기 위한 필터를 서술하고 있고, 폴리우레탄 코팅은 10,000 달톤(Da)를 초과하지 않는 평균 분자량을 가진다. 상기 폴리 우레탄은 지방족 디이소시아네이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 부타네디올의 부가 반응에 의해 얻어지고 부타네디올을 초과사용함에 따라 상기 부가반응이 세포조직생리학적(stoichiometrically)으로 언밸런스 된다.
상기 공지된 필터는 처리에 세심한 주의를 요하는 오염 물질 화학 제품의 사용을 포함하는 방법에 의해 얻어진다. 따라서 제조비용 및 얻어진 최종 제품의 비용 이 증가한다.
또 다른 특허 문헌, WO2005 / 1 13,136은 20,000 Da 또는 이를 초과하는 평균 분자량을 갖는 백혈구 흡착을 위한 폴리 우레탄 소재를 서술하고 있다.; 상기 선행기술 문헌은 20,000 Da 미만의 분자량을 갖는 폴리 우레탄의 사용은 상기 분자량이 혈구제거(leukodepletion)에 사용할 수 있는 재료를 위해 너무 낮다는 것을 서술하고 있다.
상기 두 선행기술 특허는 우레탄으로 코팅 된 하나 이상의 층을 갖는 필터 요소를 사용하는 혈구제거(leukodepletion) 필터를 서술하고 있다. 그러나, 상기 코팅은 충분히 혈액을 여과하는데 불충분한 분자량 또는 반대로 발명자에 의해 명시된 바에 따라 적합한 분자량을 나타낼 수 있지만, 부직포를 사용하는 것은 환경에 높은 위험이 따르는 화학 용매의 사용을 포함하게 된다. 따라서 상기 방법의 구현을 위해, 상기 방법은 대기내로 오염 물질을 방출하는 것을 막는 수단을 필요로 하며, 이는 최종 제품에 특정 비용이 전가되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적은 공지된 필터 및 방법을 개선하여 혈액에서 기질을 제거 할 수 있는 필터와 그 형성을 위한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 특정 목적은 원치않는 방출을 최저로 하고 최적의 여과 시간 및 환경을 존중하고 환경에 미치는 영향이 낮은 방법으로 얻어질 수 있으며 높은 백혈구 유지 및 높은 혈소판 보존을 제공하는 필터를 제공하기 위한 것이다.
또 다른 목적은 낮은 구현 비용과 높은 효율을 가지는 상술한 형태의 방법을 제공하는 것이다. 당업자에게 명백한 상술한 그리고 다른 목적은 첨부된 청구항에 따라 형성되는 필터 및 방법에 의해 달성된다.
본 발명에 따르면, 필터는 낮은 표면 장력과 높은 소수성을 갖는 PBT의 레이어(또는 소수성 기질)로 구성된 부직포로 만들어진다. 상기 필터는 적어도 하나의 상기 재료의 레이어를 포함한다.
상기 레이어는 분자량이 10,000-20,000 Da 사이, 바람직하게는 12000 Da-18000 Da 더욱 바람직하게는 15,000 Da-17500 Da 사이에 있는 폴리 우레탄 소재로 코팅된다. 이 점에서 상술한 범위 내 분자량의 폴리 우레탄을 가진 필터가 혈액에서 백혈구와 혈소판을 제거하기 위해 형성 될 수 있다는 것이 발견된다. 특히, 상기 값과 함께 약 104-106 배의 값으로 백혈구의 총 수를 줄일 수 있다.
폴리 우레탄 코팅은 혼합물이 제어된 농도의 폴리우레탄을 현재 포함하는 용기에 소수성 기질을 담금으로써 함침 기술로 소수성 기질에 적용된다. 혼합물은 이소프로파놀 또는 프로필렌 글리콜 메틸 에테르와 같은 불활성 극성 유기 용매에 용해되거나 물에 확산되는 용액으로 구성된다. 상기 혼합물의 폴리 우레탄 농도는 유기 용액 또는 수성 분산액에 관계없이 0.5 %-20 %, 바람직하게는 8% 중량이다.
선택적으로 불활성 극성 유기 용매와 물 혼합물의 용액 또는 현탁액이 사용될 수 있다.
다음은 폴리 우레탄 구성 요소로 사용된다 : 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI)와 같은 특성을 가진 지방족 이소시아네이트(이소시아네이트-N=C=0 그룹), 이소시아네이트가 우레탄 결합을 형성하는 폴리올(일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에스테르). 함침 기술은 종래 및 혼합물을 포함하는 탱크내의 부직포를 함침(immersing)하는 것으로 구성된다.
부직포 레이어에 폴리 우레탄 코팅을 하는 효과로 부직포 레이어의 표면장력이 증가된다. 이에 따라 상기 레이어는 소수성 특성을 잃고 친수성 및 물에 쉽게 젖게된다.
또한 부직포를 코팅함으로써, 필터링 레이어의 평균 기공 직경이 3 ~ 15 마이크론 사이가 되도록 제어할 수 있고, 특정 여과 특성이 기계적 여과에 의해 제거되는 혈액 구성요소의 평균 직경의 함수로 얻어진다. 예를 들어, 보고와 문헌에서 알려진 바와 같이 평균 백혈구 직경은 4-10 마이크론 사이이고, 평균 적혈구 직경은 7-8 마이크론 사이이다.
폴리 우레탄으로 코팅된 부직포 레이어는 알려진 유형의 소수성 레이어 사이(또는 오히려 폴리 우레탄으로 코팅된 부직포 레이어보다 덜 친수성인 물질의 레이어 사이)에 끼일 수 있다.
필터를 형성하는 특정 방법으로 인해, 이것은 환경을 오염시키지 않거나 위험하지 않는 방식으로 달성될 수 있다.
예를들어 PBT와 같은 필터링 레이어의 현재 알려진 함침을 위해 당해업계에서 사용되는 용매 또는 제품을 위한 처리비용과 같이 함침 공정을 위한 특정의 고비용의 제어 장치를 사용하지 않아도 되도록 한다. 상기와 같은 비용절약은 최종제품비용에 명백히 반영된다.
본 발명은 또한 비제한적인 예시에 의해 주어진 본 발명에 따른 필터의 하기 실시예로 도시된다.
상술한 예시로부터, 유기 용매에 용액 대신 폴리 우레탄의 수성 분산액을 사용함으로써, 필터가 더 큰 코팅 안정성을 가질 수 있고, 유기 용매에 용액으로 부터 얻어진 동일한 값과 비교하여 물에 더 작은 값의 잔여물이 존재한다는 것이 발견되었다.
실시예 1
물에 12-18 kDa 사이의 분자량의 폴리 우레탄의 분산이 5 % 중량의 폴리머 내용물과 함께 사용된다. 상기 분산은 다음 과정으로 얻어진다: 폴리올과 이소시아네이트 구성 요소는 케톤(ketonic) 용매에서 용해되며, 그후 물에 분산된다; 상기 용매는 결국 증류에 의해 제거된다.
폴리 우레탄 코팅은 대기 온도로 유지되는 분산에서 함침에 의해 PBT의 부직포에 적용된다. 건조은 60°C 에서 수행된다. 건조 20 시간 후, 50°C의 삼투화된 물로 세척된다. 이후 건조은 60°C에서 수행된다.
실시예 2
물에 12-18 kDa 사이의 분자량의 폴리 우레탄의 분산이 사용되고, 대기온도에서 0.5 % 중량의 폴리머 내용물을 달성하기 위해 50 % 중량의 PU 내용물과 함께 물에 폴리우레탄을 희석하여 얻어진다. 폴리우레탄은 NOVOTEX ITALIANA SPA 회사에서 제조된 NORETHANE WB 8301이다.
폴리 우레탄 코팅은 대기 온도로 유지되는 분산에서 함침됨으로써 PBT의 부직포에 적용된다. 건조는 50°C에서 수행된다. 건조 20 시간 후, 45°C 로 삼투화된 물에 세착된다. 그후 건조는 30°C에서 수행된다.
실시예 3
물에 12-18 kDa 사이의 분자량의 폴리 우레탄의 분산은 5 % 중량의 폴리머 내용물과 함께 사용된다. 폴리 우레탄 코팅은 함침으로 PBT의 부직포에 적용된다. 건조는 100°C 에서 수행된다
실시예 4
물에 폴리 우레탄을 분산시키는 대신, 이소프로판올에 12-18 kDa 사이의 분자량의 폴리 우레탄 용액이 3 % 중량의 폴리머 내용물과 함께 사용된다. 폴리 우레탄 코팅은 함침으로 PBT의 부직포에 적용된다.
이러한 실시예들은 다음 표에 요약되어 있다 :
실시예 PU 베이스 폴리우레탄 농도
실시예 1 물 8% PU
실시예 2 물 0.5% PU
실시예 3 물 15% PU
실시예 4 유기 용매 3% PU
백혈구 보유, 혈소판 보유, 여과 시간의 효과
여과 효과를 비교하기 위해, 필터는 적혈구 농축물의 대규모 여과(혈액 은행을 위한 실험실 여과)에 적합하게 생산된다. 필터는 상기 실시예에서 얻어진 필터링 소재의 강성 플라스틱 케이스로 형성되고 각 필터는 각각의 표면이 46cm2인 36 스택 레이어를 포함한다. 전체 혈액에서 원심 분리하여 얻은 적혈구 농축물 백(Bags)이 필터링된다. 농축물은 수집된지 최초 10일 내에 사용되고 여과전에 4°C로 보존된다.
상기 시험의 결과는 EP189757 및 WO2005113136에 따라 제조된 필터와 함께 얻어진 것에 비교되며, 상기 문헌에 보고된 데이터가 이용된다.
백혈구와 혈소판은 여과 전후의 자동 셀 카운트에 의해 얻어진다. 후-여과 백혈구 카운트는 Nageotte 챔버의 카운트로 결정된다.
Fresenius특허(EP1897571A1)와 사우샘프턴대학 특허(WO2005113136A1)와 GVS 여과비교
GVS 사우샘프턴대학
특허 TBD EP1897571A1 WO2005113136A1
특허에서 참고 실시예 실시예 1 실시예 2 실시예 3
사용된 PU 특성 15,000 Da<Mn<17,500 Mn<100,00 Da
기능시험에 사용된 혈액타입 적혈세포농축물 전체혈액 전체혈액

사용된 샘플 크기-소형
이용불가

 직경 다스크 3cm
필터당 3 레이어
혈액 2ml		 직경 디스크 2cm
필터당 9 레이어
여과된 전체혈액 4ml
결과
 WBC 제거 % 92% 99.945%
PLT 제거 % 35% 0%
사용된 샘플 크기-대형 36 레이어
표면 46cm2
40 레이어
표면 50cm2
결과

 여과시간(분) 17 14
이용불가
PLT 제거 % 95% 100%
잔여 WBC/유닛 * 106
0.11 0.19
사우샘프턴 대학 용액과의 비교는 EP189757에 역시 존재하는 소형 샘플과만 가능하다. 표에서 볼 수 있듯이, 백혈구 (WBC) 제거의 효과는 EP189757보다 훨씬 크다.
물의 잔류물에 대한 평가
수용성 추출물은 위 실시예에서 준비된 각 필터에 대해 평가된다. 표준 ISO 1135-4, 6 장, 화학 요구 사항을 참조하면, 3 필터는 1L/H의 유량 및 37°C에서 2 시간 동안 재순환된 연동운동 펌프 및 물과 직렬로 연결된다. 투과된 액체의 샘플은 시험의 끝에서 수집되고 샘플 흡광도는 250-320 nm 범위로 분석된다.
측정 결과는 표 1에 요약되어있다. WBC 로그 감소 값은 공식에 의해 계산된다: Log10(백혈구 수 사전여과(prefiltration)/백혈구 수 사후여과(postfiltration)).
혈소판 감소 값은 다음과 같이 계산된다:
혈소판 감소 = [(혈소판 수 사후여과/μl) / (혈소판 수 사전여과/μl)] %
실시예 처리 매개변수 WBC 로그 감소 여과시간 혈소판 감소 흡광도
실시예 1 물기반 8% PU 7.0 19.2 95% <0.2
실시예 2 물기반 0.5% PU 3.4 5.7 100% <0.2
실시예 3 물기반 15% PU 2.0 13.5 50% <0.2
실시예 4 유기 용매기반 3% PU 4.0 14.2 90% >0.2

Claims (12)

  1. 복수의 레이어로 구성되고 하나이상의 레이어가 폴리우레탄으로 코팅된 필터요소를 가지는 케이싱으로 포함하며, 혈액이나 혈액 제제에서 기질을 제거하기 위한 필터에 있어서,
    폴리우레탄 분자량이 15000-17500Da사이 인 것을 특징으로 하는 필터.
  2. 제 1항에 있어서, 폴리우레탄이 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI) 또는 지방족 이소시아네이트(이소시아네이트-N=C=0 그룹); 이소시아네이트가 우레탄 결합을 형성하는 폴리올(폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에스테르)로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 필터.
  3. 제 1항에 있어서,
    폴리우레탄으로 코팅된 레이어는 PBT(polybutyleneterephthalate) 또는 폴리에스테르를 포함할 수 있는 부직포로 구성되는 것을 특징으로 하는 필터.
  4. 제 1항에 있어서, 폴리우레탄으로 코팅된 레이어는 소수성 레이어 사이에 끼일 수 있는 것을 특징으로 하는 필터.
  5. 복수의 레이어로 구성되고 폴리우레탄이 존재하는 혼합물의 용기 또는 탱크에 함침함으로써 폴리우레탄이 스며든 하나이상의 부직포 레이어를 포함하며, 혈액이나 혈액 제제에서 기질을 제거하기 위한 필터를 위해 레이어로 이루어진 필터 요소를 형성하는 방법에 있어서,
    상기 혼합물이 극성 유기 용매에 용해되거나 극성 용매를 포함하는 혼합물에 확산되는 용액으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 극성 용매가 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 극성 용매가 이소프로파놀 또는 프로필렌 글리콜 메틸 에테르를 포함할 수 있는 불활성 극성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 혼합물이 불활성 극성 유기 용매 및 물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 혼합물의 폴리우레탄 농도가 0.5-%-20%사이 또는 8% 중량인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 5항에 있어서, 상기 방법이,
    상기 혼합물을 포함하는 탱크 내로 코팅되는 레이어를 함침하고,
    혼합물 내에 상기 레이어를 함침시켜 두고,
    탱크로부터 레이어를 추출하고 레이어를 스퀴징하며,
    오븐에 상기 레이어를 건조하고,
    건조작업 후 건조된 레이어를 45°C의 온도로 삼투화된 물로 세척하고 그후 30°C의 온도에서 더 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 5항에 있어서, 폴리우레탄 코팅을 통해 부직포의 기공 직경을 3-15μm 사이로 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 삭제
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