JP5810162B2 - 血液または血液製剤から物質を除去するための改良されたフィルター及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、主請求項の記載に従って、特に、白血球および血小板のような物質を、血液または血液製剤（blood derivatives）から除去するためのフィルターに関する。本発明はまた、対応する独立請求項の記載に従って、上記のフィルターを製造する方法に関する。

輸血用の血液成分を濾過することは、ドナーから採取した血液に対して通常行われる作業である。この濾過または精製の主目的は、同種免疫、発熱性非容血性輸血反応、サイトメガロウイルスによる感染、サイトカインの放出及びその他の輸血に関して起こり得る有害な効果を低減するために、輸血された血液中の白血球の存在（白血球枯渇）、及びそこにある血小板の存在を可能な限り減らすことである。

従って、血液成分を調製する場合に、白血球枯渇のためにフィルターを使用することは、一般的になってきており、規制機関により、実際に、実務で勧められており、また、要求されている。

これら製品について、現在使用可能なフィルターは、一般的にプラスチック材料であって、ケースに出入りする血液が流れるチューブと連結された入口と出口を備えたケースを有している。このケースは、一般的にメッシュ、膜、または、より典型的には、不織布からなる、層状のフィルター素子を通常有している。不織布として最も一般的に使用されているポリマーは、ポリエステル、具体的にはＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）である。特許文献１には、白血球を含んだ懸濁液から白血球を除去するフィルターユニットが記載されており、特に、特定の寸法と密度を有する繊維の不織布を使用するフィルター素子が記載されている。この特許文献１には、不織布を構成する繊維を製造するために具体的に使用される材料が記載されている。

特許文献２には、血液由来の血小板濃縮物の白血球枯渇のための方法及び装置が記載されており、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＢＴ、またはヒドロキシル基若しくはアニオン基を有する他の繊維で得られる様々なフィルター装置が記載されている。特に、ポリエステル、ポリアミド及びアクリル繊維の使用が記載されている。

濾過材料は通常、通気性、平均孔子直径、平均繊維寸法及び表面張力といった物性によって異なるフィルター層を集成することによって得られる。濾過は、セルの寸法（スクリーン濾過）に関係する物理機械的作用（スクリーニング）によって、その寸法とは無関係に、合成繊維に接着する白血球の容量（深層濾過）によって、及び細胞膜の外表面に存在し、接着特性を有するタンパク分子（インテグリン、セレクチン、免疫グロブリンのようなもの）の存在に関する生物学的現象の効果によって、結果として白血球の除去につながる。濾過材料の表面張力は、フィルターの流体強度の決定において、及び血液から特定の物質（白血球）を除去する有効性を左右する吸着メカニズムの促進または非促進において、非常に重要である。

この点、材料の表面張力が高いことは、血液濾過中の血小板の接着現象を低減することが知られている。これに対し、濾過材料の表面張力が低いことは、フィルターの至る所に大きい圧力降下（等圧差のスループットが小さいこと）、及び浸透均一性の欠如、また、優先の回路を経由するチャンネルの相対的な形成によって、濾過された液体との疎水性相互作用を生じさせる。

上記のタイプのフィルター及びその製造方法は既知である。例えば、特許文献３には、ポリウレタン被覆された濾過ポリマー材料を有する、血液または血液製剤から物質を除去するためのフィルターであり、ポリウレタンが数平均分子量１０，０００Ｄａｌｔｏｎ（Ｄａ）以下を有することが記載されている。このポリウレタンは、脂肪族ジイソシアネート、ポリエチレングリコール及びブタンジオールの付加反応によって得られ、付加反応を化学量論的にアンバランスにするように、過剰のブタンジオールが用いられる。

この既知のフィルターは、廃棄処理するのに特に注意が必要である汚染性化学物質の使用を含む方法によって得られる。これは、結果的に、製造コストの増加、それゆえ、得られる最終製品のコストの増加につながる。

他の特許文献として、特許文献４には、数平均分子量を２０，０００Ｄａまたはそれ以上有する、白血球の吸着のためのポリウレタン材料が記載されている。この特許文献４には、数平均分子量が２０，０００Ｄａ以下のポリウレタンを使用することは、白血球枯渇に使用される材料として、分子量が低すぎるため適さないことが記載されている。

上記の特許文献には、上述のように、少なくとも一層がポリウレタンで被覆されているフィルター素子を使用する、白血球枯渇フィルターが記載されている。しかし、この被覆では、血液を適切に濾過することが不十分である分子量であるか、または、反対に、発明者の供述によると十分な分子量であるが、不織布への適用は、結果として環境に高い危険性のある化学溶媒の使用を含んだ方法が使われている。従って、実施にあたり、これら方法には、大気中に汚染物質が放出するのを防止する手段が必要であり、これら手段に、最終製品に至る一定のコストが必要となる。

米国特許第４７０１２６７号明細書 欧州特許第号ＥＰ３２９３０３号明細書 欧州特許第号ＥＰ１８９７５７１号明細書 国際公開第２００５／１１３１３６号パンフレット

本発明の目的は、血液から物質を除去することが可能なフィルター、及びその製造方法を提供することであり、類似する既知のフィルターやその製造方法に対し、改善を提供することである。

本発明の目的は、望ましくない放出が極端に低く、最適な濾過時間で、高い白血球保持及び高い血小板保持を有し、環境に配慮した環境にインパクトが低い方法によって得られるフィルターを提供することである。

本発明の他の目的は、実施費用が低く、効率が高い、上記の方法を提供することである。

本技術分野の専門家に自明となるであろうこれら目的及び他の目的は、本願の請求項のフィルター及びその製造方法により達成される。

本発明によると、フィルターは、低い表面張力及び高い疎水性を有するＰＢＴの層（すなわち疎水性基材）からなる不織布により作製される。本発明のフィルターは、この材料の少なくとも一層からなる。

前記の層は、分子量が１０，０００〜２０，０００Ｄａであり、好ましくは１２，０００〜１８，０００Ｄａであり、より好ましくは１５，０００〜１７，５００Ｄａである、ポリウレタン材料で被覆されている。驚くべきことに、上記の範囲の分子量を有するポリウレタンを使用したフィルターは、血液から白血球及び血小板を除去し得るということが見出された。特に、これら分子量の値によって、白血球の合計量を、１０^４〜１０^６倍のオーダーに減少させることが見出された。

ポリウレタンの被覆は、含浸技術によって、疎水性基材を、濃度が調整されたポリウレタンを含んだ混合液の入った容器に浸漬することによって、疎水性基材に被覆される。この混合液は、ポリウレタンが、イソプロパノールまたはプロピレングリコールメチルエーテルのような不活性極性有機溶媒に溶解している溶液、または好ましくは水分散液からなる。有機溶液または水分散液における、前記混合液中のポリウレタン濃度は、０．５重量％〜２０重量％、好ましくは約８重量％である。

また、不活性極性有機溶媒と水との混合液である溶液または懸濁液も使用できる。

ポリウレタン成分として、以下のものが使用される：ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）と類似する特性を有する脂肪族イソシアネート（イソシアネート‐N=C=O基）；このイソシアネートとウレタン結合を形成するポリオール（典型的には、ポリエチレングリコールまたはポリエステル）。

前記含浸技術は、既存の技術であり、不織布を前記混合液が含まれているタンクに浸漬することからなる。不織布の層へのポリウレタンの被覆の効果は、前記層の表面張力を増加させることである。前記層は、それゆえ、疎水性を失って親水性になり、水に容易に濡れる。加えて、不織布の被覆は、フィルター層の平均孔子直径が３〜１５μmとなるように調整することを可能にする。従って、不織布の被覆は、特定の濾過特性が、機械的濾過によって除去される血液成分の平均直径の関数（function）として得られることを可能にする。例えば、文献において報告されて知られているように、白血球の平均径は４〜１０μmであり、赤血球の平均径は７〜８μmである。

ポリウレタンが被覆された不織布の層は、既知のタイプの疎水性層の間に（または、ポリウレタンが被覆された不織布の層に比べて親水性が乏しい材料の層の間に）挟むことができる。

本発明のフィルターを製造する方法により、フィルターは、危険性がなく、環境を汚染しない態様により製造される。このことは、含浸工程のための特別で費用のかかる制御装置を回避できる。例えばＰＢＴの場合、現在既知である濾過層の含浸に関し、既存技術で使用されている溶媒または製品のための廃棄コストを回避できる。この費用削減は、最終的に最終製品の費用に反映される。

本発明に係るフィルターについての限定的でない実施例として、更に、本発明は、下記の実施例で説明される。これらの実施例では、有機溶媒の溶液に代えて、ポリウレタンの水性分散液を使用することにより、有機溶媒の溶液から得られる値と比較して水中の残留物の値が小さいことが示されるように、被覆安定性が大きいフィルターが得られることが判明した。

実施例１
分子量１２〜１８ｋＤａのポリウレタンの水分散液（ポリマー含有量が５重量％）を使用した。この分散液は、次の工程により得られた。ポリオール及びイソシアネート成分をケトン溶媒に溶解し、水中に分散させた。ケトン溶媒は最終的に蒸留によって除去した。
室温に維持された分散液に浸漬することによって、ＰＢＴの不織布にポリウレタンを被覆した。乾燥を６０℃で行った。２０時間乾燥した後、５０℃の浸透水（osmotized water）で洗浄した。後乾燥を６０℃で行った。

実施例２
５０重量％のＰＵ（ポリウレタン）含有量のポリウレタンの水分散液を、室温で、ポリマーの含有量が０．５重量％となるように水を添加して希釈することにより得られた、分子量１２〜１８ｋＤａのポリウレタン水分散液を使用した。
このポリウレタンは、ＮＯＶＯＴＥＸ ＩＴＡＬＩＡＮＡ ＳＰＡ社により製造されたＮＯＲＥＴＨＡＮＥ ＷＢ ８３０１であった。
ポリウレタンの被覆は、ＰＢＴの不織布を室温に維持した分散液に浸漬することにより行った。乾燥を５０℃で、２０時間行った後、４５℃の浸透水で洗浄した。後乾燥を３０℃で行った。

実施例３
分子量１２〜１８ｋＤａのポリウレタンの水分散液（ポリマー含有量を５重量％）を使用した。浸漬によって、ＰＢＴの不織布に、このポリウレタンの被覆を行った。乾燥を１００℃で行った。

実施例４
ポリウレタン水分散液に代えて、分子量１２〜１８ｋＤａのポリウレタンのイソプロパノール溶液（ポリマー含有量を３重量％）を使用した。
浸漬によって、ＰＢＴの不織布に、このポリウレタンの被覆を行った。
これら実施例を、下記の表Ａにまとめた。

白血球保持、血小板保持及び濾過時間の効率
濾過の効率を比較するため、フィルターは、赤血球濃縮物についての大規模な濾過（血液バンクのための実験用濾過）に適するように製造した。このフィルターは、堅いプラスチックのケースに収容され、それぞれのフィルターは、一枚が表面４６ｃｍ^２で３６枚積層された層からなり、フィルター材料は、上記の実施例で得られたものである。全体の血液を遠心分離して得られた赤血球濃縮物のバッグを濾過した。この濃縮物は、採取から最初の１０日以内に使用し、濾過前は４℃で保存したものである。
上記で実施したテストの結果を、ＥＰ１８９７５７１及びＷＯ２００５１１３１３６に従って製造されたフィルターにより得られた結果と比較した。これらの特許に記載されているデータを使用した。
白血球と血小板の算定は、自動細胞計数器を用いて、濾過の前後で行った。濾過後の白血球の算定は、ナジエットチャンバーの算定により決定した。

サウザンプトン大学の解決手段と比較することは、小さい規模のサンプルでのみ可能であり、このことはＥＰ１８９７５７１にも記載されている。
表Ｂからもわかるように、白血球（ＷＢＣ）除去効率は、ＥＰ１８９７５７１に比べて、ずっと高い。

水残留物の評価
水溶性の抽出物は、上記実施例で製造されたフィルターそれぞれについて評価した。ＩＳＯ規格 １１３５−４、第６章の化学的要求（Chemical Requirements）を参照し、３つのフィルターをぜん動ポンプ（peristaltic pump）に直列に連結し、水を１リットル／時間（ｌ／ｈ）の流量で２時間、３７℃の温度で再循環した。透過した液体のサンプルをテストの最後に集め、サンプル吸収を、２５０〜３２０ｎｍの範囲で分析した。
この測定の結果を表１にまとめた。ＷＢＣＬｏｇ減少値は、下記式により算出した。

Ｌｏｇ_１０（濾過前の白血球数／濾過後の白血球数）

また、血小板枯渇値を下記式により算出した。

血小板枯渇＝[（濾過後の血小板数／μｌ）／濾過前の血小板数／μｌ）]％

Claims (5)

1. 特に、白血球および血小板のような物質を、血液または血液製剤から除去するためのフィルターであって、前記フィルターは、複数の層を有する層状のフィルター素子を収容するケースを有し、前記複数の層の少なくとも一層は、ポリウレタンで被覆され、前記ポリウレタンは、１２，０００〜１８，０００Ｄａｌｔｏｎの分子量を有することを特徴とするフィルター。
2. 前記ポリウレタンの分子量は、１５，０００〜１７，５００Ｄａｌｔｏｎであることを特徴とする、請求項１に記載のフィルター。
3. 前記ポリウレタンは、ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）と類似する特性を有する脂肪族イソシアネート（イソシアネート−N=C=O基）と、当該イソシアネートとウレタン結合を形成するポリオール（典型的には、ポリエチレングリコールまたはポリエステル）と、から少なくとも得られることを特徴とする、請求項１又２に記載のフィルター。
4. 前記ポリウレタンが被覆された層は、ポリブチレンテレフタレート又はポリエステルの不織布からなることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のフィルター。
5. 前記ポリウレタンが被覆された層は、疎水性の層に挟まれていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のフィルター。