JP2004008693A

JP2004008693A - 血液適合性血液浄化システム

Info

Publication number: JP2004008693A
Application number: JP2002170283A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yokota; 横田　英之; Noriko Kadota; 門田　典子; Masaki Sato; 佐藤　正喜
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2002-06-11
Publication date: 2004-01-15

Abstract

【課題】従来個別に血液適合性化が検討されてきた血液浄化システム構成デバイスをトータルで捉え、全体として血液適合性に優れた血液浄化システムを提供する。
【解決手段】少なくとも血液接触面の主要部分に血液適合性が付与された血液回路、血液浄化デバイスを少なくとも構成要素として含んで成ることを特徴とする血液適合性血液浄化システムであり、詳細には血液浄化デバイスが血液浄化膜を少なくとも構成要素として含むことを特徴とする。さらに詳細には血液適合性付与が抗凝血性を有するムコ多糖及び／又は生体構成成分模倣構造によってなされていることを特徴とする上記血液適合性血液浄化システムであり、好ましくは生体構成成分模倣構造がホスホリルコリン類似構造である上記血液適合性血液浄化システム。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血液適合性に優れた血液浄化システムに関する。詳しくは、少なくとも血液接触面の主要部分に血液適合性が付与された血液回路及び血液浄化デバイスを少なくとも構成要素として含んで成る血液適合性血液浄化システムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液浄化デバイスを用いた血液浄化療法としては、慢性腎不全患者の延命法や急性中毒症、急性劇症肝炎の救命法として利用されている血液透析、血液濾過、血液透析濾過や、リウマチ、高脂血症、急性中毒症、敗血症の治療に利用されている血漿分離、血漿交換、血液・血漿吸着浄化、さらには開心手術時に利用される人工心肺装置などがある。
【０００３】
これらの血液浄化療法では、通常、患者より血液を体外に取り出し、血液浄化デバイスによって透析、濾過、透析濾過、血漿分離、吸着浄化、酸素富化等の処理を行い、血液を患者に戻す体外循環が行われる。この際、体外に取り出された血液は異物である血液回路や血液浄化デバイスと接触するため、生体の持つ防御機構によって凝固や血球成分の減少／増加、補体系の活性化などが引き起こされる。このような副作用を回避／軽減する目的で、体外循環時にはヘパリンやメシル酸ナファモスタットなどのような抗凝固剤を循環血液に添加するのが一般的である。
【０００４】
近年広く行われている血液浄化療法として、術後腎不全や急性腎不全、急性薬物中毒、劇症肝炎等の治療に適用される持続血液透析、持続血液濾過、持続血液透析濾過がある。通常の慢性腎不全患者の治療に利用されている血液透析が、１回につき４時間程度の時間で行われるのに対し、これらの持続血液浄化療法は、１回につき１２時間から数日間の長期にわたって連続的に施行される。この療法によって病因物質や過剰水分の連続除去が可能となり、重篤な疾病の治療に大きな効果を上げているものの、長期間の連続使用による血液の凝固、血栓生成が問題となるケースも多い。さらに、このような病態にある患者は使用する抗凝固剤の量が制限されたり、血液が凝固しやすい状態にあったりすることも多く、使用される血液浄化システムには高い血液適合性が要求される。
【０００５】
しかしながら、持続血液浄化療法用のデバイスも含めて血液浄化デバイスに使用される素材は、血液適合性が十分であるとは言い難い。具体的には、血液透析膜、血液濾過膜、血液透析濾過膜には再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、表面をポリエチレングリコールやビタミンＥなどで修飾したセルロースなどのセルロース系材料、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、エチレン−ビニルアルコール共重合体などの合成高分子が、血漿分離膜にはセルローストリアセテートやポリビニルアルコール、ポリスルホン、ポリプロピレンなどが、吸着浄化材にはセルロースやポリスチレンなどが、ガス交換膜（人工肺）にはポリプロピレンやシリコーンなどが使用されている。これらの血液浄化デバイス素材は、汎用プラスチックや繊維素材を血液浄化用途に転用しただけに過ぎず、大量生産されているために低コストで入手でき、成型も比較的容易であるというメリットはあるものの、血液浄化用途を主眼に置いて開発されたものではないので、十分な血液適合性を持っているとは言い難い。
【０００６】
一方、血液浄化システムを構成するもう一つの主要な構成要素である血液回路に目を転じてみると、天然の抗凝血性ムコ多糖であり、体外循環時の抗凝血剤としても使用されているヘパリンをコーティングする技術が知られている。ヘパリンコーティングは既存の材料表面を比較的簡便に血液適合性化、抗血栓性化でき、有用な手法である。しかし、多くのコーティング技術ではヘパリンの徐放量を制御するのが困難であり、血液回路と比較して大きな表面積を持つ血液浄化デバイスの血液接触面をヘパリンコートすることは多量のヘパリンが血液中に徐放されてしまう可能性がある。血液中のヘパリン濃度上昇は患者の出血傾向を招いてしまう。本発明者らはヘパリンが溶出しにくいコート剤を開示した。（特開平０４−２５０１６８、特開平０４−３２５１６１、特開平０５−０１５５８６、特開２００１−２７６２５１など）。
【０００７】
一方、生体適合性付与に有効な構造として近年活発に研究されているものの一つにホスホリルコリンがある。ホスホリルコリンは生体膜を形成するリン脂質の一つであるホスファチジルコリンの極性部分の構造であるため、ホスホリルコリンの材料への導入は生体との親和性向上、血液適合性向上に有効である。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む重合体はホスファチジルコリンと類似の構造を有していることから、生体中のリン脂質を吸着して擬内膜化することにより優れた血液適合性が得られることが報告されている（特開昭５４−０６３０２５、特開昭６３−０９６２００など）。また、ポリウレタンにホスホリルコリンを導入することで優れた血液適合性を得る技術についても報告されている（特開平０８−１３４０８５、特開平０８−２５９６５４、特開平０９−２３５３４２など）。
【０００８】
さらに、ホスホリルコリン構造によって血液浄化デバイスに血液適合性を付与する技術も開示されている。特開平０５−２２０２１８、特開平０７−２３１９３５などではホスホリルコリンによって血液適合性の付与された再生セルロース系膜が開示されている。また、合成高分子材料にホスホリルコリン含有重合体をブレンドして血液浄化膜を作製する技術についても検討されている（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０巻，１５４５頁（１９９９）、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０巻，１５５３頁（１９９９）など）。本発明者らもホスホリルコリン類似構造の有効性に着目し、この構造を含有する材料を利用した血液浄化膜について、既に出願している（特開２０００−０３７６１７、特開２０００−１２６５６６、特開２０００−３０８８１４など）。
【０００９】
上述の通り、医療用のデバイスに使用される素材として血液適合性を向上させる試みは種々なされてはいるが、血液回路、血液浄化デバイスを含め、患者からの血液導出、外部灌流、浄化、返血に関わる血液浄化システム全体としてその血液適合性をトータルで向上させる発想や、その技術開示についてはあまりなされていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来個別に血液適合性化が検討されてきた血液浄化システムの構成デバイスをトータルで捉え、全体として血液適合性に優れた血液浄化システムを提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の血液適合性血液浄化システムは、少なくとも血液接触面の主要部分に血液適合性が付与された血液回路及び血液浄化デバイスを少なくとも構成要素として含んで成ることを特徴とする血液適合性血液浄化システムであり、詳細には上記血液浄化デバイスが血液浄化膜を少なくとも構成要素として含むことを特徴とする。さらに詳細には血液適合性付与が抗凝血性を有するムコ多糖及び／又は生体構成成分模倣構造によってなされていることを特徴とする上記血液適合性血液浄化システムであり、好ましくは生体構成成分模倣構造がホスホリルコリン類似構造である上記血液適合性血液浄化システムである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の血液適合性血液浄化システムの必須構成要素は、血液回路及び血液浄化デバイスであるが、血液浄化システムとしてより血液適合性を向上させるには、患者血液の脱血、返血を行うカニューレ、カテーテル、留置針などを含む、患者血液および患者の生体構成成分接触面全てに血液適合性が付与されたデバイスが使用されていることが好ましい。なお、本発明において血液接触面の主要部分とは、例えば血液回路ではチューブ部分の血液接触面、中空糸膜型ダイアライザーなどでは中空糸部分の血液接触面といった、各デバイスの血液接触面のうち大部分の面積を占める部分を指す。逆に血液接触面の主要部分でないのは、例えば血液回路では末端のコネクター部分など、中空糸膜型ダイアライザーなどではエンドキャップ部分やポッティング剤の部分などが該当する。これらの部分にも血液適合性を付与することは、血液浄化システムとしてより血液適合性を向上させる観点から好ましい。
【００１３】
血液接触面に血液適合性を付与する方法は特に制限されないが、例えば、（１）生体に対してもともと不活性な材料を使用する方法、（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性、生体成分模倣構造などを付与する方法、（３）材料表面にヘパリン等のムコ多糖類やウロキナーゼ等、生体適合性を向上することの可能な生理活性物質を固定化する方法、などがある。このうち（３）の方法はさらに、（Ａ）生理活性物質そのものをコーティングする方法、（Ｂ）生理活性物質をイオン結合により固定化する方法、（Ｃ）生理活性物質を共有結合により固定化する方法に分けられる。
【００１４】
これらのうち、（１）の方法は既存の材料の生体適合性を調べ、好ましい材料を使用するということになるが、要求されるより優れた生体適合性を得るには有効な方法とは言い難い。また、新規材料を開発する場合、この方法では極めて基本的なところから検討を開始して材料を造り上げる必要があるため、効率的ではない。
従って、血液浄化システムに使用されるデバイスの素材の優れた特性を利用した上で、さらなる生体適合性付与を行うには上記（２）、もしくは（３）の方法を採るのが好適である。
特に、生体構成成分模倣構造を含有した材料又はその組成物や生理活性物質又は生理活性物質を含有した組成物をコーティング又はブレンドする方法が簡便に実施できる点で優れている。
【００１５】
上記の生理活性物質を含有した組成物をコーティング又はブレンドする方法としては、オニウム塩との複合体生成によって有機溶媒に可溶化したヘパリンをコーティング及び／又はブレンドすることによって血液適合性を付与する方法が比較的簡便に実施でき、効果が高く推奨される。具体的には、例えば次のような方法が例示される。まずムコ多糖であるヘパリン、もしくはヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンカルシウム、低分子量ヘパリン、ヘパラミンなどのヘパリン誘導体（以下これらを包含してヘパリンと略記する）を適当な量の水に溶解して水溶液とする。次にアンモニウム塩またはホスホニウム塩をメタノール、エタノールなどの低級アルコールに溶解する。ここで使用するアンモニウム塩の窒素原子あるいはホスホニウム塩のリン原子に結合する四つの炭化水素基における炭素原子の総数は、ヘパリンの血中溶出量制御、適度な親水性・疎水性バランス、ヘパリンの活性発揮などの観点から、２０〜３２、好ましくは２２〜３１、さらに好ましくは２４〜３０である。上記四つの炭化水素基のうち、好ましくは少なくとも二つの炭化水素基が炭素数１０以上のアルキル基であり、炭化水素基のうち二つがメチル基であり、かつ二つが炭素数１０以上のアルキル基であることがさらに好ましい。ヘパリン水溶液には上記オニウム塩の溶解に使用した低級アルコールを、オニウム塩溶液には水を添加して最終的な溶媒の組成が同一になるように調整する。この際に、ヘパリンもしくはオニウム塩が析出する場合には、溶解可能な温度以上に溶液を加温して、完全に均一溶液状態にする。
【００１６】
続いてヘパリンの溶液中にオニウム塩溶液を撹拌しながら滴下していく。ヘパリンと有機カチオン基とはほぼ瞬間的に反応して沈澱物を生成する。この沈澱物を回収して十分に洗浄し、未反応のヘパリンおよびオニウム塩を除去する。得られた沈澱物は遠心分離および凍結乾燥によって溶媒を完全に除去し、コーティングを行うため有機溶媒に溶解する。
【００１７】
上記の操作で得られたイオン性複合体は単独でコーティングするほか、他のポリマーとの混合物としてコーティングしてもよい。この場合に混合するポリマーとしては、例えばポリウレタン、ポリ塩化ビニル（以下ＰＶＣと略記する）、ポリカーボネートなどがある。コーティングの際に使用する有機溶媒は、被コーティング物によって異なるが、例えば、ポリウレタンやＰＶＣにはテトラヒドロフラン、ポリカーボネートには脂環族炭化水素や脂肪族炭化水素等が好ましい。溶媒は単独であっても、２種類以上をブレンドして使用してもよい。
【００１８】
コーティングの方法は特に制限されず、浸漬法、スプレーによって吹きつける方法、刷毛などによって塗布する方法など、通常のコーティングに用いられる方法が広く利用され得る。
【００１９】
生体構成成分模倣構造を含有した材料及び／又はその組成物をコーティング及び／又はブレンドすることによって血液適合性を付与する方法としては、例えばそれらをコーティング及び／又はブレンドすることによって血液適合性を付与する方法が挙げられる。
生体構成成分模倣構造を含有した材料としては、例えば下記化学式（２）もしくは下記化学式（３）に示したホスホリルコリン類似構造を含有したジオールを原料の一つとして調製したポリウレタンが挙げられる。
【００２０】
【化２】

【化３】

［上記化学式（２）および化学式（３）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ^７は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（４）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記の化学式（５）の構造を有する基である。］
【００２１】
【化４】

【化５】

［式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ^９、Ｒ^１０は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【００２２】
上記ホスホリルコリン類似構造を含有したポリウレタンの調製方法は、例えば次のような方法が例示される。まずホスホリルコリン類似構造を含有したジオールを適当な溶媒に溶解した溶液に、ジイソシアネートを添加して反応させ、さらにマクロポリオールを加えプレポリマーを調製する。このプレポリマー溶液に鎖延長剤を添加して高分子量のポリウレタンを得る。
【００２３】
この際に使用される反応溶媒は例えば、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエンなどが例示され、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。
【００２４】
ジイソシアネートとしては、例えば、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアナトプロピルエーテルなどの脂肪族系ジイソシアネート、シクロペンタンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）などの脂環族系ジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、イソシアナトベンジルイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）などの芳香族系ジイソシアネートが例示される。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。反応に使用されるジイソシアネートは１種のジイソシアネートを使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。本発明者らの知見によれば、詳細な機構は不明であるものの、２種類以上のジイソシアネート、特に脂環族を含む広義の脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートを併用することで安全性、血液適合性に優れたホスホリルコリン類似基含有ポリウレタンを得ることができ、特に好ましい。具体的には脂肪族系ジイソシアネートとしてはテトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネートが好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネートが特に好ましい。また、芳香族系ジイソシアネートとしては４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）（以下ＭＤＩと略記する）が好ましい。これらの脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートを併用するのが特に好ましい。
【００２５】
ポリウレタンのソフトセグメント成分となるマクロポリオールについては、例えば、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサンなど）とジカルボン酸またはそのエステル形成性誘導体（例えば、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、セバチン酸、ドデカンジカルボン酸、テレフタル酸、イソフタル酸またはこれらの酸ハライド、活性エステル、アミドなど）を反応させて得られるポリカルボン酸エステルジオール、ε−カプロラクトンなどの開環重合によって得られるポリラクトンジオール（これも広義のポリカルボン酸エステルジオールに包含される）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールなどのポリエーテルジオール、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオール、水添ポリイソプレンジオールなどのポリアルキレンジオール、各種ポリカーボネートジオールなどが例示される。これらのうち実質的にカルボン酸エステル結合を含有しないマクロポリオールは耐加水分解性が高いため好ましい。具体的にはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールなどのポリエーテルジオールが好ましい。マクロポリオールは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２６】
鎖延長剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのジオール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリレンジアミン、フェニレンジアミンなどのジアミン、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノールなどのアミノアルコール、さらには、ジヒドラジド（例えばマロン酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒドラジド）など広義のジアミンなどが例示される。鎖延長剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。上記鎖延長剤のうちエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、エチレンジアミン、プロピレンジアミンが好ましい。
【００２７】
ポリウレタンを製造する際には、重合を効率的に行うため、重合触媒を添加してもよい。重合触媒としては、例えば、ジブチルジラウリン酸スズなどのスズ系触媒、テトラブトキシチタンなどのチタン系触媒などが例示される。
【００２８】
上記のホスホリルコリン類似基含有ポリウレタンは単独で使用してもよく、また、ブレンド、グラフト化、共重合などの方法で他の素材を改質した上で、この改質素材により血液適合性付与に利用することも可能である。
【００２９】
血液浄化システムに使用されるデバイスに生体適合性付与を行うには、前述の通り生体構成成分模倣構造含有材料又は組成物や生理活性物質又は生理活性物質含有組成物をコーティング、ブレンドするのが好ましい。本発明の血液適合性血液浄化システムの必須構成要素は血液回路および血液浄化デバイスであるが、血液回路には前述の方法のヘパリンコーティングによって、血液浄化デバイスには前述の生体構成成分模倣構造含有材料及び／又は組成物をコーティング及び／又はブレンドすることによって血液適合性を付与する方法が好ましい。また、血液接触面のうち、主要部分以外についても前述の方法のヘパリンコーティングによって血液適合性を付与するのが好ましい。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００３１】
（製造例１）
（生体構成成分模倣構造を含有したポリウレタンの調製）
下記化学式（６）に示す化合物（以下コリンジオールと略記する）１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１２０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃まで加熱し、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）２７．７２ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を５５℃にまで下げて３０分撹拌し、ＭＤＩ９６．２２ｇを加え、５５℃で１時間撹拌後、数平均分子量２０００のポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）３０．６４ｇをＮＭＰ７０ｍｌに溶解して添加した。５５℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液に１，４−ブタンジオール（ＢＤ）３９．６８ｇを２回に分けて添加し５５℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ１２０ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、５５℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ３ｇを加えて末端停止を行い、５５℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を１０ｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してポリマーＡを得た。
【００３２】
【化６】

【００３３】
（分子量の測定）
臭化リチウムを０．１％添加したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）にポリマーＡを加えて溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分子量を測定した。ゲルカラムはＳｈｏｄｅｘ　ＡＤ−８０３／Ｓ、ＡＤ−８０４／Ｓ、ＡＤ−８０６／Ｓ、ＡＤ−８０２／Ｓを直列に連結して使用し、ポリエチレングリコールで作成した検量線により、温度は５０℃、移動相は臭化リチウムを０．１％添加したＤＭＦで測定した。結果は表１に示した。
【００３４】
【表１】

【００３５】
（生体構成成分模倣構造含有ポリウレタンをブレンドした中空糸の作製）
高分子体としてポリエーテルスルホン（住友化学工業社製スミカエクセル４８００Ｐ）５．００ｋｇ、親水化剤としてポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ９０）２５０ｇ、ポリマーＡ１５０ｇを溶媒ＮＭＰ１４．０４ｋｇ、非溶媒トリエチレングリコール９．４５ｋｇに添加し、１００℃で４時間撹拌して溶解後、１時間静置脱泡した。この溶液を焼結フィルターで濾過して未溶解物を除去し、紡糸原液を得た。スリット外径３００μｍ、スリット内径２００μｍ、内液吐出孔径１００μｍのチューブインオリフィス型のノズルの外側からこの紡糸原液を、内液吐出孔からＮＭＰ２０ｗｔ％水溶液の内液を吐出した。ノズルから吐出した紡糸原液は３０ｃｍの空中走行を経て、ノズル直下の凝固浴に導いた。凝固液はＮＭＰ２０ｗｔ％水溶液で温度は７０℃とした。紡糸した中空糸は水洗後、ワインダーにより巻き取り速度４５ｍ／分で巻き取り、中空糸Ａを得た。中空糸Ａの内径は１９０μｍ、外径は２５０μｍで、膜厚は３０μｍであった。
【００３６】
（中空糸抗凝血性の評価）
上記の操作で得られた中空糸Ａを１０本束ねて両末端をシリコンチューブに挿入し、シリコン接着剤で固めてマイクロモジュールＡを得た。このマイクロモジュールＡにクエン酸加牛全血を封入し、透析液中に沈めて一定時間経過後、封入血をシャーレに満たした生理食塩水に滴下して状態を観察した。結果は表１に示した。
【００３７】
（製造例２）
（有機溶媒可溶化ヘパリンの調製）
ジメチルジドデシルアンモニウムクロリド６ｇおよびジメチルジテトラデシルアンモニウムクロリド１９ｇをメタノール３０ｇ中に撹拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水７０ｇを加えた。アンモニウム塩が一部析出する場合には溶液の温度を５０℃まで上げることで均一の溶液となる。次にヘパリン１０ｇを水３５ｇに溶解し、続いてメタノール１５ｇを加えた。この際にも、ヘパリンが一部析出する場合には７０℃まで溶液の温度を上げることで均一の溶液となる。ヘパリン溶液を撹拌しながらアンモニウム塩溶液を滴下した。生成物は溶液に不溶なのですぐに沈澱物となって析出した。この沈澱物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を取り除いた。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥によって白色の粉末ヘパリン−アンモニウム複合体（有機溶媒可溶化ヘパリンＢ）を得た。
【００３８】
（有機溶媒可溶化ヘパリンのコーティング）（血液回路の抗凝血性の評価）
上記の操作で得た有機溶媒可溶化ヘパリンＢをテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）に０．２重量％の濃度になるよう溶解した。この溶液を内径２ｍｍのＰＶＣ製チューブの内側に通じて内壁全体にコーティングし、窒素を送り込んで十分に乾燥させた。ヒト新鮮血をコーティングチューブに封入し、一定時間毎に末端から約３ｃｍずつ切断し、封入血をシャーレに満たした生理食塩水に滴下して状態を観察した。結果は表２に示した。
【００３９】
【表２】

【００４０】
（実施例１）
（血液回路のコーティング）
上記製造例２で得た有機溶媒可溶化ヘパリンＢをＴＨＦに１重量％の濃度になるよう溶解した。この溶液でニプロ社製人工透析用血液回路の内壁全体をコーティングし、窒素を送り込んで十分に乾燥させ、コーティング回路Ｃを得た。
【００４１】
（ダイアライザーの作製）
上記製造例１で得た中空糸Ａを１００００本束ねてダイアライザーを組み立て、ダイアライザーＣを得た。両末端のエンドキャップの内面は、有機溶媒可溶化ヘパリンＢでコーティングした。
【００４２】
（持続血液濾過模擬試験による血液適合性の評価）
上記コーティング回路ＣおよびダイアライザーＣを用いて下記図１の回路を組み、クエン酸加牛全血による血液実験を行った。血液流量は１００ｍｌ／分、濾過流量および補液流量は１０ｍｌ／分に設定し、補液には透析液を使用した。血液濾過によって血液中に添加された抗凝固剤であるクエン酸は除去され、同時に除去される凝固因子のカルシウムは補液から補充される。血液全体は抗凝固剤の除去によって凝固傾向に向かう。ダイアライザー流入側の圧力を測定することによって、ダイアライザー内での凝血をモニターすることができる。図１の回路で連続して血液灌流を行った際のダイアライザー流入側圧力の推移を図２に示した。圧力の上昇はダイアライザー内での凝血を意味する。
【００４３】
（比較例１）
（中空糸の作製）（中空糸の抗凝血性の評価）
ポリマーＡを添加せず、他の条件は製造例１と同様の方法でポリエーテルスルホン製の中空糸Ｄを作製し、製造例１と同様の方法で抗凝血性を調べた。結果を表１に示した。
【００４４】
（血液回路の抗凝血性の評価）
有機溶媒可溶化ヘパリンＢのコーティングを行っていないＰＶＣ製チューブを使用し、製造例２と同様の方法で抗凝血性を調べた。結果を表２に示した。
【００４５】
（ダイアライザーの作製）
上記の操作で得た中空糸Ｄを１００００本束ねてダイアライザーを組み立て、ダイアライザーＤを得た。両末端のエンドキャップの内面は、有機溶媒可溶化ヘパリンによるコーティングは行わなかった。
【００４６】
（持続血液濾過模擬試験による血液適合性の評価）
有機溶媒可溶化ヘパリンによるコーティングを行っていない人工透析用血液回路、および上記ダイアライザーＤを使用し、実施例１と同様の方法で血液実験を行った。血液灌流実施時のダイアライザー流入側圧力の推移を図２に示した。
【００４７】
（比較例２）
有機溶媒可溶化ヘパリンによるコーティングを行っていない人工透析用血液回路、および実施例１で得たダイアライザーＣを使用し、実施例１と同様の方法で血液実験を行った。血液灌流実施時のダイアライザー流入側圧力の推移を図２に示した。
【００４８】
（比較例３）
実施例１で得たコーティング回路Ｃ、および比較例１で得たダイアライザーＤを使用し、実施例１と同様の方法で血液実験を行った。血液灌流実施時のダイアライザー流入側圧力の推移を図２に示した。
【００４９】
製造例１で示した抗凝血性の評価結果から、実施例１に使用したダイアライザーＣを構成する中空糸Ａは、ポリマーＡの効果によって血液適合性が付与されていることがわかる。また、製造例２で示した抗凝血性の評価結果から、実施例１に使用したコーティング回路Ｃは、有機溶媒可溶化ヘパリンＢの効果によって血液適合性が付与されていることがわかる。実施例１で行った持続血液濾過模擬試験の結果からわかる通り、血液接触面に血液適合性が付与された血液回路、ダイアライザーの使用により血液の凝固が回避され、ダイアライザー流入側圧力の上昇が遅延されている。比較例１に使用した血液回路、ダイアライザーは血液適合性付与がなされていないので、実施例１と比べて早い時期に圧力上昇が観察された。血液回路、ダイアライザーのどちらか一方に血液適合性を付与した比較例２、比較例３では、比較例１と比べて圧力上昇の遅延効果は見られるものの、未だ不十分である。これらの結果から、本発明の有用性が示された。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の血液浄化システムは、構成デバイスをトータルで捉え、全体として血液適合性に優れた構成の血液浄化システムであるので、血液透析、血液濾過、血液透析濾過のための装置や、血漿分離、血漿交換、血液・血漿吸着浄化のための装置、さらには開心手術時に利用される人工心肺装置などに有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】持続血液濾過模擬試験の回路を示した図である。
【図２】血液灌流実施時のダイアライザー流入側圧力の推移を示した図である。

Claims

血液接触面の主要部分に血液適合性が付与された血液回路及び血液接触面の主要部分に血液適合性が付与された血液浄化デバイスを少なくとも構成要素として含んでいることを特徴とする血液適合性血液浄化システム。
血液浄化デバイスが少なくとも血液浄化膜を構成要素として含むことを特徴とする請求項１記載の血液適合性血液浄化システム。
血液浄化デバイスが血液透析膜及び／又は血液濾過膜及び／又は血液透析濾過膜及び／又は血漿分離膜及び／又はガス交換膜であることを特徴とする請求項２記載の血液適合性血液浄化システム。
抗凝血性を有するムコ多糖及び／又は生体構成成分模倣構造によって血液適合性が付与されていることを特徴とする請求項１〜３記載の血液適合性血液浄化システム。
生体構成成分模倣構造が下記化学式（１）の構造によってなされていることを特徴とする請求項４記載の血液適合性血液浄化システム。

［上記化学式（１）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
血液接触面の主要部分に抗凝血性を有するムコ多糖によって血液適合性が付与された血液回路及び血液接触面の主要部分に生体構成成分模倣構造によって血液適合性が付与された血液浄化デバイスを少なくとも構成要素として含んでいることを特徴とする請求項１〜４記載の血液適合性血液浄化システム。
生体構成成分模倣構造が化学式（１）の構造によって血液適合性が付与された血液浄化デバイスであることを特徴とする請求項６記載の血液適合性血液浄化システム。