JP2000128950A - 抗血栓性ポリウレタン類、抗血栓性組成物および抗血栓性医療用具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】生体成分との接触初期から長期接触後に至るま
で優れた抗血栓性を安定して発揮することができる抗血
栓性組成物を提供する。 【解決手段】ホスホリルコリン構造を有するジオールを
少なくともジオール成分の一部として用い、かつ２種類
以上のジイソシアネートを用いて得られる抗血栓性ポリ
ウレタン又はポリウレタンウレア。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体または生体成
分に直接接触する医療材料に関するものであり、特に抗
血栓性の良好な抗血栓性ポリウレタンおよびポリウレタ
ンウレアに関するものである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた高分子材
料は、近年医療用材料として広く利用されるようになっ
てきており、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテ
ル等のディスポ−ザブル製品として今後益々利用が拡大
する事が予想される。これらの医用材料としては、十分
な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全性、
特に血液と接触した場合に凝固しない性質、すなわち抗
血栓性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手
段としては、（１）材料表面にへパリン等の抗血栓活性
を有するムコ多糖類やウロキナーゼ等の線溶活性因子を
固定させたもの、（２）材料表面を修飾して陰電荷や親
水性などを付与したもの、（３）材料表面を不活性化し
たものの３通りに大別される。このうち（１）の方法
（以下、表面へパリン化法と略する）は、さらに（Ａ）
ポリマーとへパリンのブレンド法、（Ｂ）有機溶媒に可
溶化したへパリンの有機溶液で材料表面を被覆する方
法、（Ｃ）材料中のカチオン性基にへパリンをイオン結
合させる方法、（Ｄ）材料とへパリンを共有結合させる
方法に細分類される。

【０００４】これに対して、（１）は導入初期段階には
表面上のへパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、ま
たは生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期の使
用によって一般的に性能が低下する傾向にある。すなわ
ち（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では、通常生理活性条件下で
の長期使用によってへパリン類が脱離し易く、長期間生
体内に埋込して用いる医療用材料としては充分な性能が
得られにくい。一方、（Ｄ）で得られる材料では、へパ
リンが共有結合されているために脱離しにくいという利
点を有するが、従来の結合方法では往々にして、へパリ
ン構成成分であるＤ−グルコースやＤ−グルコン酸のコ
ンホーメーションに変化を与え、抗凝血効果を低下させ
てしまうという欠点がある。

【０００５】また（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、へパリン
の固定化に利用できる官能基を含む材料を選択するか、
あるいは新たに導入する必要がある。このため材料の選
択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料の機
械的強度が低下する可能性がある。また、操作の煩雑化
によって医療用材料を得る工程数が増加するという問題
もある。

【０００６】このような問題点を解決する手段として、
特開平２−２７０８２３号公報、特開平９−１８７５０
１号公報、特開平９−１８５０２号公報には、へパリン
の脂溶化法についての技術が開示されている。この方法
は、天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複
合体を形成させることを特徴としており、へパリンと生
体内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好ま
しい例として挙げられている。しかしながら、上記の方
法によっても長期にわたって使用した場合のへパリンの
溶出による抗血栓性の低下が完全に解決されたとは言い
難い。この特許に開示された方法は、へパリンの溶出に
伴って放出される脂溶化剤が生体に悪影響を及ぼしにく
いという点においてのみ有用であると言える。

【０００７】一方、材料に抗血栓性を付与する方法とし
て、上記（２）、（３）の方法のように、生体適合性を
有する官能基を導入する方法が挙げられる。これらの方
法によって、生体適合性を有する官能基を導入した材料
は生体と接触後も抗血栓性を長期間にわたって維持でき
る。

【０００８】近年、生体適合性の官能基として活発に研
究されているものの１つにホスホリルコリン構造があ
る。このホスホリルコリン構造は生体膜を形成している
リン脂質、つまりホスファチジルコリンと類似構造であ
る。このためホスホリルコリン構造を分子内に有する高
分子材料は、生体との親和性が高く、抗血栓性材料とし
て有用である。

【０００９】例えば、特開昭５４−６３０２５号公報、
特開昭６３−９６２００号公報などにおいて、２−メタ
クリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む重合体
は、細胞膜外壁の構成成分の一つであるホスファチジル
コリンと類似の構造を有し、生体由来のリン脂質を積極
的に吸着させることによって生体膜類似表面を形成し、
優れた血液適合性が得られることが報告されている。

【００１０】また、特開昭６２−５００７２６号公報、
特開平８−１３４０８５号公報、特開平８−２５９５４
号公報、ＷＯ８６／０２９３３号公報には、ポリウレタ
ンの主鎖にホスホリルコリン基を導入することにより同
様に優れた血液適合性が得られることが報告されてい
る。しかしながら、これらの材料においても、医療材料
として十分満足できる抗血栓性および機械的性質を有す
るとは言えない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解決し、長期使用した場合にも安定して優れた
抗血栓性を発揮することが可能な抗血栓性ポリウレタン
またはポリウレタンウレア（以下、ポリウレタン類と略
記する）および該抗血栓性組成物を含んで成る医療材料
を提供するものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明らは、上記課題に
鑑み鋭意検討した結果、下記式［１］〜［３］で示され
るホスホリルコリン残基の存在および２種以上のジイソ
シアネートを用いて得られるポリウレタン類は安定でか
つ優れた抗血栓性を有することを見出し、本発明に到達
した。すなわち本発明は、以下のような構成からなる。

【００１３】（１）一般式［１］、［２］または［３］
で表されるホスホリルコリン構造を有するジオールを少
なくともジオール成分の一部として用い、かつ２種類以
上のジイソシアネートを用いて得られることを特徴とす
る抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア。

【００１４】

【化４】

【００１５】

【化５】

【００１６】

【化６】

【００１７】［上記式［１］〜［３］において、Ｒ¹ は
炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリー
ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ⁷ −
（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシ
プロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、
オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれ
る１種または２種以上が混在してもよく、結合順はラン
ダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ⁷ は炭素
数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール
基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても
良い。）である。Ｒ ² 、Ｒ³ は炭素数１〜２０のアルキ
ル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７
〜２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても
異なっていてもよい。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は炭素数１〜１０のア
ルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なってい
てもよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および
［３］におけるＲ⁶ は、水素原子、炭素数１〜２０のア
ルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数
７〜２０のアラルキル基である。］

【００１８】（２）２種以上の脂肪族系ジイソシアネー
トを用い、かつ一般式［１］、［２］または［３］で示
されるホスホリルコリン含有ジオールを少なくともジオ
ール成分の１部として用いて得られることを特徴とする
（１）の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウ
レア （３）（１）または（２）の抗血栓性ポリウレタンもし
くはポリウレタンウレアが少なくとも成分として含まれ
て成ることを特徴とする抗血栓性組成物 （４）（３）の抗血栓性組成物が、少なくとも表面に導
入されて成ることを特徴とする抗血栓性医療用具

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明の抗血栓性ポリウレタン類
は、生体膜を形成するホスファチジルコリン類似構造を
持つホスホリルコリン類似基（以下、ホスホリルコリン
と略記する）が導入されている事に加え、２種以上のジ
イソシアネートを用いることによりハードセグメント部
とソフトセグメント部が適度に形成されることにより、
ミクロ相分離構造が形成され、これらの相乗効果により
著しく抗血栓性が改善される。このポリマーを表面に導
入したチューブやカテーテルを血管中に埋入した場合
に、埋入初期から長期にわたり抗血栓性を維持できる。

【００２０】上記式［１］〜［３］において、Ｒ¹ は炭
素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール
基、炭素数７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ⁷ −
（Ａ）ｎ−で示される基（Ａはオキシエチレン、オキシ
プロピレン、オキシブチレン、オキシペンタメチレン、
オキシヘキサメチレン基であり、これらの群から選ばれ
る１種または２種以上が混在してもよく、結合順はラン
ダムでもよい。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ⁷ は炭素
数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール
基、もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基であっても
良い。）である。

【００２１】Ｒ² 、Ｒ³ は炭素数１〜２０のアルキル
基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜
２０のアラルキル基であり、それぞれ同じであっても異
なっていてもよい。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は炭素数１〜１０のアル
キレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていて
もよい。ｍは１〜１０の整数を示す。式［１］および
［３］におけるＲ⁶ は、水素原子、炭素数１〜２０のア
ルキル基、炭素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数
７〜２０のアラルキル基である。

【００２２】本発明のポリウレタン類は、活性水素含有
化合物と２種以上のジイソシアナート化合物とを反応さ
せることによって得ることができる。活性水素化合物と
しては一般式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリ
ン基含有ジオールを必須成分とし、その他に活性水素含
有化合物としてジオール及び／またはジアミンを併用す
ることができる。これらの活性水素含有化合物について
は、特に限定的ではなく、イソシアナートに対して反応
性を有する活性水素含有化合物を適宜選択して用いるこ
とができる。

【００２３】本発明のポリウレタン類を得るためには、
以下の〜の活性水素含有化合物を用いることができ
る。 前記一般式［１］〜［３］で表される少なくともいず
れか１つのホスホルルコリン基含有ジオール ポリマージオール 鎖伸長剤

【００２４】前記一般式［１］〜［３］で表される化合
物の中で好ましい化合物の例を以下に列挙するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

【００２５】一般式［１］において、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁶
＝メチル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝メチレン、ｍ＝１であるとき、
Ｒ¹ ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチ
ルなどの化合物。

【００２６】一般式［１］において、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁶
＝メチル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝メチレン、ｍ＝１であるとき、
Ｒ¹ ＝Ｒ⁷ −（Ａ）ｎ−で表されるとき、Ｒ⁷ ＝メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、ラウリル、
セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン（ｎは３〜
２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは３〜２０が
好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０が好まし
い）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が好まし
い）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合体（ｎ
は３〜２０）などの化合物。

【００２７】一般式［２］において、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝メチ
ル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、ｍ＝３
であるとき、Ｒ¹ ＝メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、シクロヘキ
シル、オクチルなどの化合物。

【００２８】一般式［２］において、Ｒ² ＝Ｒ³ ＝メチ
ル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、ｍ＝３
であるとき、Ｒ¹ ＝Ｒ⁷ −（Ａ）ｎ−で表されるとき、
Ｒ⁴＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、
ラウリル、セチル又はオレイル、Ａは、オキシエチレン
（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシプロピレン（ｎは
３〜２０が好ましい）、オキシブチレン（ｎは３〜２０
が好ましい）、オキシヘキサメチレン（ｎは３〜２０が
好ましい）、オキシエチレン−オキシプロピレン共重合
体（ｎは３〜２０が好ましい）などの化合物。

【００２９】一般式［３］において、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝エチ
レン、Ｒ⁶ ＝メチル、Ｒ¹ ＝メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、
シクロヘキシル、オクチルなどの化合物。

【００３０】一般式［３］において、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝エチ
レン、Ｒ⁶ ＝メチルであるとき、Ｒ ¹ ＝Ｒ⁷ −（Ａ）ｎ
−で表されるとき、Ｒ⁷ ＝メチル、エチル、プロピル、
ブチル、オクチル、ラウリル、セチル又はオレイル、Ａ
は、オキシエチレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキ
シプロピレン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシブチ
レン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシヘキサメチレ
ン（ｎは３〜２０が好ましい）、オキシエチレン−オキ
シプロピレン共重合体（ｎは３〜２０が好ましい）など
の化合物。

【００３１】前記一般式［１］〜［３］の化合物の内
で、Ｒ¹ が基Ｒ⁷ −（Ａ）ｎ−であるものは、側鎖末端
に親水性基であるポリオキシアルキレン基が存在するこ
とによりポリウレタン類の親水性が向上し、より生体適
合性に優れたものになる。そして、この様な親水性基の
存在による効果が、ホスホリルコリン基が側鎖に存在す
ることによってホスホリルコリン基の運動性が向上する
ことと相乗的に作用して、血液凝固因子活性抑制および
血小板粘着抑制効果がより有効に発揮される。

【００３２】本発明で用いるポリウレタン類１ｇに対し
て一般式［１］〜［３］で表されるホスホリルコリン構
造に由来するリンを０．０３〜１．３０ｍｍｏｌ含むこ
とが好ましい。ホスホリルコリン構造に由来するリンの
含有量が０．０３ｍｍｏｌより少ないと、十分な抗血栓
性が得られないことがあり、１．３０ｍｍｏｌを超える
とポリウレタン類の機械的物性が低下し、硬く、脆弱な
材料になるため好ましくない。

【００３３】ポリウレタンを合成する上で必要とされる
ジイソシアネートは、従来ポリウレタンの製造に用いら
れるジイソシアネート、並びに今後開発されるであろう
ジイソシアネートの全てが利用可能であり、これらの中
から２種以上を選択して重合に用いる。

【００３４】上記ジイソシアネートとしては、例えば、
エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネ
ート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレ
ンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネー
ト、オクタメチレンジイソシアネート、ウンデカメチレ
ンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネー
ト、３，３’−ジイソシアネートプロピルエーテル、シ
クロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、シクロヘ
キサン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−メチレ
ンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロン
ジイソシアナートなどのアルキレンジイソシアナート
類、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリ
レンジイソシアネート、２，４−トリレンジイソシアネ
ートと２，６−トリレンジイソシアネートとの混合物、
キシリレン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジ
フェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ジフェニ
ルプロパンジイソシアネート、４−イソシアナトベンシ
ルイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、
ｐ−フェニレンジイソシアネート、ナフタレン−１，４
−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシア
ネート等が例示される。

【００３５】上記ジイソシアネート類の中で、２種以上
の選択の組合せについては特に制限されない。なかで
も、以下のような組合せが効果的にミクロ相分離構造を
発現するためか、抗血栓性を著しく向上せしめることが
できる。

【００３６】すなわち、（１）エチレンジイソシアネー
ト、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジ
イソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘ
キサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソ
シアネート、３，３’−ジイソシアネートプロピルエー
テル、シクロペンチレン−１，３−ジイソシアネート、
シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート等の脂肪族
系ジイソシアネート類、２，４−トリレンジイソシアネ
ート、２，６−トリレンジイソシアネート、２，４−ト
リレンジイソシアネートと２，６−トリレンジイソシア
ネートとの混合物、キシリレン−１，４−ジイソシアネ
ート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、
４，４’−ジフェニルプロパンジイソシアネート、４−
イソシアナトベンシルイソシアネート、ｍ−フェニレン
ジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、
ナフタレン−１，４−ジイソシアネート、ナフタレン−
１，５−ジイソシアネート等の芳香族系ジイソシアネー
ト類と、（２）ウンデカメチレンジイソシアネート、ド
デカメチレンジイソシアネート、４，４’−メチレンビ
ス（シクロヘキシルイソシアナート）、イソホロンジイ
ソシアナートなどのアルキレンジイソシアナート類の２
つの群に分類され、これら（１）（２）群それぞれより
１種以上ずつを選択して本発明のポリウレタン類の重合
に用いる。

【００３７】さらに効果的に抗血栓性を発揮させる組合
せとしては、上記（２）の群の中から４，４’−メチレ
ンビス（シクロヘキシルイソシアナート）（以下、ＨＭ
ＤＩと略記する）を選択し、（１）の群のうち、エチレ
ンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、
テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイ
ソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オク
タメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアネ
ートプロピルエーテル、シクロペンチレン−１，３−ジ
イソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシア
ネート等の脂肪族系ジイソシアネート類から１種以上を
選択し、ポリウレタン類の重合に用いることが好まし
い。

【００３８】本発明のポリウレタン類は医療用ポリマー
として用いる事を目的としているため、生体内で起こる
であろう分解反応において生成する分解物の毒性が低い
ことが好ましくなる。この毒性は脂肪族系ジイソシアネ
ートを用いた場合に生成する脂肪族系アミンが芳香族ジ
イソシアネートを用いた場合に生成する芳香族性アミン
より低いことが知られていることから、これらの脂肪族
系ジイソシアネートを用いることがより好ましい。

【００３９】選択した２種以上のジイソシアネートの混
合割合はいかなる混合比でもよいが、好ましい２種以上
のジイソシアネートの組合せとその組成比は、例えば、
前記（１）の群からヘキサメチレンジイソシアネート
（以下、ＨＤＩと略記する）をまた（２）の群よりＨＭ
ＤＩを選択し、その混合比はＨＤＩ／ＨＭＤＩ＝１０／
９０〜９０／１０、好ましくは４０／６０〜８０／２
０、より好ましくは、３０／７０〜５０／５０である。

【００４０】ポリマージオールとしては、ポリオキシア
ルキレングリコール（エチレン、テトラメチレン、ヘキ
サメチレン等の炭素数２〜８、好ましくは２〜６の直鎖
又は分枝鎖状のアルキレン基がエーテル結合で結合した
ポリオキシアルキレンの末端に水酸基が結合したも
の）、ポリカーボネートジオール、ポリエステルジオー
ル、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオー
ル、水添ポリイソプレンジオール等を用いることができ
る。

【００４１】本発明では、ポリマージオールにおけるモ
ノマーの繰り返し単位数が４〜２００程度のものを用い
ることが好ましく、モノマーの繰り返し単位数が１０〜
１５０程度のものを用いることがより好ましい。また、
ポリマージオールの添加量は重合開始時の重合成分の全
重量のうちポリマージオール成分は、５〜５０重量％、
好ましくは５〜４０重量％である。この様なポリマージ
オールを用いることによって、得られるポリウレタン類
に適度な柔軟性を付与することができる。

【００４２】また、鎖伸長剤としては、アルキレンジオ
ールおよびアルキレンジアミンから選ばれた少なくとも
１種を用いればよい。

【００４３】アルキレンジオールとしては、炭素数２〜
８、好ましくは２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ン基の両末端に水酸基を有するアルキレンジオールを用
いることが好ましい。本発明での使用に適するアルキレ
ンジオールの具体例としては、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、１，６−ヘ
キサメチレングリコール、ネオペンチルグリコールなど
のアルキレングリコール等を例示することができる。

【００４４】また、アルキレンジアミンとしては、例え
ば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレン
ジアミン、ヘキサメチレンジアミン等の直鎖状アルキレ
ンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，３−ジア
ミノペンタン等の分岐状アルキレンジアミン、１，２−
シクロヘキサジアミン、１，３−シクロヘキサジアミ
ン、１，４−シクロヘキサジアミン等の環状アルキレン
ジアミン等を用いることができる。この中で鎖伸長剤と
しては、プロピレングリコール、ブチレングリコールお
よびブチレンジアミンが特に好ましい。鎖伸長剤として
は、上記したアルキレンジオール及びアルキレンジアミ
ンから選ばれた成分を１種単独または２種以上混合して
用いることができる。鎖伸長剤を用いることにより得ら
れるポリウレタン類に適度な硬度を付与することができ
る。

【００４５】本発明において用いるポリウレタン類の製
造法は特に制限されるものではなく、常法に従って有機
溶媒中で前記した活性水素含有化合物と２種以上のジイ
ソシアネート化合物とを反応させればよい。該有機溶媒
としては、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（Ｈ
ＭＰＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ
−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエ
ン、ジオキサン等が用いることができる。これらの有機
溶媒は混合して用いてもよい。活性水素含有化合物とジ
イソシアネート化合物の反応割合は、通常、ジイソシア
ネート化合物１当量に対して、活性水素含有化合物を
０．７〜１．５当量程度とするのが好ましく、０．８〜
１．２当量程度とすることがより好ましい。

【００４６】具体的な反応条件については、使用するジ
イソシアネートやジオールの構造により異なるが、例え
ば、窒素雰囲気下２０〜１５０℃程度で、１〜５０時間
程度攪拌しながら式［１］〜［３］で表される少なく
ともいずれか１つのホスホリルコリン基含有ジオールお
よびポリマージオールと過剰の２種以上のジイソシア
ネートと反応させて、両末端にイソシアネート基を有す
るプレポリマーを形成させた後残存するイソシアネート
基と当量相当の鎖伸長剤を添加し、鎖伸長剤がジアミン
の場合は０〜２０℃、ジオールの場合は２０〜１２０℃
で０．１〜２０時間反応させればよい。この様にして得
られたポリウレタンまたはポリウレタンウレアは、再沈
殿法等により精製を行うことが可能である。

【００４７】また、前記式［１］〜［３］で表されるホ
スホリルコリン構造部分を含むジオール、ポリマージオ
ール、アルキレンジオール等のジオール成分とジイソシ
アネート化合物とを、前記した方法と同様にして反応さ
せることにより両末端にイソシアネート基を有するプレ
ポリマーを得、このプレポリマーをＨＭＰＡ、ＮＭＰ、
ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ等の有機溶媒に溶解
した後冷却し、アルキレンジアミンを添加して鎖延長す
ることによってポリウレタンウレアを得る方法等によっ
て製造することもできる。

【００４８】ポリウレタン類の重合時、重合を効率的に
進行できるように特に制限されないが、ジブチルジラウ
リル酸錫、テトラブトキシチタン等の重合触媒を添加し
てもよい。重合触媒の添加量は、通常、反応溶液全体を
基準として、１〜５００ｐｐｍ程度とするのが好まし
い。

【００４９】本発明において用いるポリウレタン類は、
重量平均分子量が３０００〜８００００００程度であ
り、好ましくは５０００〜５００００００程度である。
本明細書中に記載した分子量はゲルパーミネーションク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した値であ
る。測定に用いるゲルカラムは、Shodex AD-803/S 、AD
-804/S、AD-806/S、KD-802の４本を直列に連結したもの
であり、移動相としては０．１％臭化リチウムを溶解さ
せたＤＭＦを用い、検量線を分子量が既知のポリスチレ
ンを用いて作製し、５０℃で測定することによって分子
量を求めた。

【００５０】上記のようにして、２種以上のジイソシア
ネートからホスホリルコリン残基を有する抗血栓性付与
ポリウレタン類が得られる。本発明の抗血栓性ポリウレ
タン類では、生体成分との接触が長期にわたっても、血
液適合性に優れたホスホリルコリン残基の効果に加え
て、１種類のジイソシアネートのみを反応させて得たポ
リウレタンと比較するとさらに良好な抗血栓性が獲得で
き、長時間良好な抗血栓性が維持できる。すなわち、生
体成分との接触初期から長期間接触後に至るまで、安定
して良好な抗血栓性を発揮する材料が得られる。

【００５１】本発明の抗血栓性ポリウレタンもしくはポ
リウレタンウレアをコ−ティング剤もしくはブレンド剤
として使用する場合の基材としては、特に限定されるも
のではなく、ポリエ−テルウレタン、ポリウレタン、ポ
リウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポ
リプロピレン、ポリエチレン等、従来より使用されてい
る材質、また将来使用されるであろう材質が広く適用で
きる。また、既存および新規の材質からなる血液透析
膜、血漿分離膜、吸着剤等の血液処理剤に抗血栓性を付
与する目的でコ−ティングすることも可能である。コ−
ティング方法についても、塗布法、スプレ−法、ディッ
プ法等、特に制限なく適用できる。

【００５２】本発明の抗血栓性組成物は、上述したよう
な抗血栓性ポリウレタン類を必須成分とするものであ
り、各種の医療用器具あるいは機器類に抗血栓性を付与
する材料として広く適用することが可能である。該抗血
栓性組成物の好ましい態様としては、上記ポリウレタン
類に、例えば、上記以外のポリウレタン、ポリ塩化ビニ
ル、ポリエステル等の他のポリマー、あるいは安定化剤
等を含有せしめたものが挙げられる。該抗血栓性組成物
は、例えば、血液透析膜や血漿分離膜およびこれらのコ
ーティング剤、血液中老廃物の吸着材用のコーティング
剤として使用できる。また、人工肺用の膜素材（血液と
酸素の隔壁）や人工心肺におけるシート肺のシート材
料、大動脈バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニュ
ーレ、シャント、血液回路やステント等広範な分野に用
いられ得る。

【００５３】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明する。な
お、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００５４】〈実施例１〉上記式［１］においてＲ² ＝
Ｒ³ ＝メチル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝メチレン、ｍ＝１、Ｒ¹ ＝
Ｒ⁷ −（Ａ）ｎ−であり、Ｒ⁷ ＝メチル、Ａ＝オキシエ
チレン、ｎ＝３．２５であるジオール（以下、ＣＤＯ１
と略記する）５０．００ｇ、ポリテトラメチレングリコ
ール（平均分子量１３２０；以下、ＰＴＭＧと略記す
る）５６．２３ｇをＤＭＡｃ１０００ｍｌに溶解させ、
オイルバス上で１００℃に加熱した。この溶液に４，
４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）
（以下、ＨＭＤＩと略記する）１２３．２８ｇをアルゴ
ンガスによって反応器内を充分に置換した後でゆっくり
加えた。

【００５５】添加後、１００℃で５時間攪拌し、ヘキサ
メチレンジイソシアネート（以下、ＨＤＩと略記する）
３３．８７ｇをゆっくり加え、添加後、１００℃で１０
時間撹拌した。ブタンジオール（以下ＢＤと略記する）
３８．２６ｇをゆっくり添加し、さらに１００℃で５時
間撹拌した。反応後、この反応混合物を水５０００ｍｌ
に注ぎ込んだ。得られた沈澱物を濾別し、ＴＨＦに溶解
し、再びメタノールに注ぎ込んで生じた沈澱物を回収し
て減圧乾燥し、重合体Ａを得た。得られた重合体Ａの重
量平均分子量は１１２０００であった。

【００５６】上記重合体ＡをＴＨＦに溶解して５％溶液
とした。この溶液２０ｇを水平に保った１２ｃｍ×１２
ｃｍのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気
流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ない、厚
さ約６０μｍのフイルムＡ１を得た。

【００５７】このフイルム上での血漿相対凝固時間につ
いて以下の方法で評価を行った。フイルムＡ１を直径約
３ｃｍの円形に切り抜き、直径１０ｃｍの時計皿の中央
にはりつけた。このフイルム上にウサギ（日本白色種）
のクエン酸加血漿２００μｌを取り、０．０２５ｍｏｌ
／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加え、時計皿
を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和するように穏
やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時点
から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経過
時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の血
漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表し
た。

【００５８】重合体Ａ溶液をＴＨＦで希釈して１％と
し、この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３
０分浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下
４０℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガ
ラスビーズ表面に重合体Ａをコートした。ヒト血清のＰ
ＢＳ（−）２倍希釈液１ｍｌにこのコーティングビーズ
１００ｍｇを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３
０分間インキュベートした。この液をサンプルとしてＭ
ａｙｅｒ法（Mayer,M.M.，”Complement and Complemen
t fixation ”Experimental Immunochemistry 第２
版、第１３３〜２４０頁，C.C.Thomas Publisher，１９
６１）により溶血補体価（ＣＨ５０）を測定した。結果
は、ビーズを加えない上記希釈血清１ｍｌにおける補体
価を１００％とし、百分率によって表１に示した。

【００５９】フイルムＡ１をＰＢＳ（−）に浸漬し、３
７℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。Ｐ
ＢＳ（−）は毎日交換した。以下、溶出後のフイルムを
フイルムＡ２と呼ぶ。フイルムＡ１と同様の方法でフイ
ルムＡ２での血漿相対凝固時間について評価を行った。
結果は表１に示した。

【００６０】重合体ＡのＴＨＦ２％溶液を調製し、これ
に既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイ
バーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥するこ
とによってコーティングを行ったホローファイバーＡを
得た。

【００６１】上記ホローファイバーを使用しｉｎ ｖｉ
ｖｏで抗血栓性を評価した。実験方法は次の通りであ
る。

【００６２】ペントバルビタール麻酔下でウサギ（日本
白色種、♂、２．５〜３．０ｋｇ）の大腿静脈を剥離し
て、末梢側を糸で結紮し、糸から２〜３ｃｍのところを
血管鉗子でクランプした。結紮部分の中枢側を眼下剪刀
で血管径の１／４〜１／３切り、そこから試料であるホ
ローファイバーを１０ｃｍ、中枢側に向かって挿入し
た。挿入位置から１ｃｍほどのところで、血管外に出て
いるホローファイバーの端部を縫いつけ、ホローファイ
バーが流されるのを防止した。切開部分を縫合し、抗生
物質を投与して、以後試料を取り出すまで１ヶ月間にわ
たって飼育した。１ヶ月間後、ヘパリン化ペントバルビ
タールで麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈より適当
なチューブを用いて脱血してウサギを犠死させた後、ホ
ローファイバーを挿入した部分の血管を切断した。血管
を切開してホローファイバーと血管内部を写真に撮ると
ともに、目視で観察し５段階評価を行った。結果は表１
に示した。

【００６３】

【表１】

【００６４】表１におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性の５
段階評価とは次の通りである。 ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観
察されない ｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見られるが血栓
生成は観察されない ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がわずかに観察される ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がかなり観察される ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血
栓生成が観察される

【００６５】〈実施例２〉ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、Ｐ
ＴＭＧ６４．２３ｇ、ＢＤ３８．４４ｇ、ＨＭＤＩ８
８．０６ｇ、ＨＤＩ５６．４６ｇ、それぞれをＤＭＡｃ
１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行
い、重合体Ｂを得た。得られた重合体Ｂの重量平均分子
量は１２３０００であった。

【００６６】実施例１と同様の方法で重合体Ｂからフイ
ルムＢ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれら
のフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ
ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示し
た。さらに、フイルムＢ１の溶出物試験を実施し、得ら
れた溶出フイルムＢ２の血漿相対凝固時間についても測
定した。結果は前記表１に示した。

【００６７】〈実施例３〉ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、Ｐ
ＴＭＧ１１８．８１ｇ、ＢＤ３３．９８ｇ、ＨＭＤＩ１
２３．２８ｇ、ＨＤＩ３３．８７ｇ、それぞれをＤＭＡ
ｃ１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を
行い、重合体Ｃを得た。得られた重合体Ｃの重量平均分
子量は１０３０００であった。

【００６８】実施例１と同様の方法で重合体Ｃからフイ
ルムＣ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれら
のフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ
ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示し
た。さらに、フイルムＣ１の溶出物試験を実施し、得ら
れた溶出フイルムＣ２の血漿相対凝固時間についても測
定した。結果は前記表１に示した。

【００６９】〈実施例４〉ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、Ｐ
ＴＭＧ１１３．１０ｇ、ＢＤ３４．３７ｇ、ＨＭＤＩ８
８．０６ｇ、ＨＤＩ５６．４６ｇ、それぞれをＤＭＡｃ
１０００ｍｌ中で実施例１と同様の実験操作で重合を行
い、重合体Ｄを得た。得られた重合体Ｄの重量平均分子
量は１１２０００であった。

【００７０】実施例１と同様の方法で重合体Ｄからフイ
ルムＤ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれら
のフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ
ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示し
た。また、フイルムＤ１の溶出物試験を実施し、得られ
た溶出フイルムＤ２の血漿相対凝固時間についても測定
した。結果は前記表１に示した。

【００７１】〈比較例１〉ＣＤＯ１ ５０．００ｇ、Ｐ
ＴＭＧ１２７．３７ｇ、ＢＤ３３．４０ｇ、ＨＭＤＩ１
７６．１２ｇ、それぞれをＤＭＡｃ１０００ｍｌ中で実
施例１と同様の実験操作で重合を行い、重合体Ｅを得
た。得られた重合体Ｅの重量平均分子量は９８０００で
あった。

【００７２】実施例１と同様の方法で重合体Ｅからフイ
ルムＥ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれら
のフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ
ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示し
た。また、フイルムＥ１の溶出物試験を実施し、得られ
た溶出フイルムＥ２の血漿相対凝固時間についても測定
した。結果は前記表１に示した。

【００７３】〈比較例２〉実施例１と同様の方法により
医療用ポリウレタンとして広く使用されている市販のTe
coflex（Thermedics社製）のフイルムＦを得た。また、
実施例１と同様の方法でフイルムＦについて血漿相対凝
固時間を測定した。

【００７４】実施例１と同様の方法で重合体Ｆからフイ
ルムＦ１を得た。また、実施例１と同様の方法でこれら
のフイルムについて血漿相対凝固時間、補体価、ｉｎ
ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。結果は前記表１に示した

【００７５】表１に示した結果から分かるように、本発
明の抗血栓性組成物を利用した材料は優れた抗血栓性を
示しており、血漿溶出後も性能が維持されている。材料
中にホスホリルコリンを含有する実施例１〜４及び比較
例１とホスホリルコリンを含有しない比較例２との抗血
栓能を比較するとカルシウム再加牛血漿の相対凝固時間
が長く、つまり優れた抗血栓性が発揮されている。この
結果は、ホスホリルコリンが抗血栓能に関与しているこ
とを裏付けるものである。

【００７６】また、実施例１〜４と比較例１の抗血栓性
を比較すると、何れの材料においてホスホリルコリンを
含有しているにもかかわらず実施例１〜４の方が抗血栓
性が優れている。このことは、実施例１〜４において２
種のジイソシアネートを用いて得られた材料であるため
に、材料中のミクロ相分離構造が形成されたことによる
性能の差であることが示唆される。

【００７７】したがって、２種以上のジイソシアネート
を用いて重合すること、及びホスホリルコリンを材料に
付与することによる相乗効果により性能が向上するもの
である。安定した抗血栓性を発揮するホスホリルコリン
の効果によって、本発明の材料がＰＢＳ（−）溶出の前
後でいずれも良好な性能を発揮しているものと考えられ
る。以上の結果から、本発明のホスホリルコリンの付与
と２種以上のジイソシアネートを重合に用いることによ
るこれらの相乗効果が、優れた抗血栓性を発揮させる要
因であるといえる。

【００７８】

【発明の効果】上述したように、本発明における抗血栓
性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレアは、生体成
分と接触初期から長期接触後に至るまで優れた抗血栓性
能を安定して発揮することができるものである。そし
て、血液適合性医療材料の素材として、あるいは血液適
合性向上のためのコーティング剤やブレンド剤としての
優れた適正を有している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横田 英之 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 田中 昌和 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C081 EA02 EA06 4J002 CK031 CK041 CK051 GB03 4J034 CA04 CA15 CB03 CB07 CC03 CD01 CD07 DA01 DB04 DB07 DF01 DF02 DG02 DG03 DG06 GA06 GA23 GA33 HA01 HA14 HB11 HC03 HC12 HC13 HC17 HC22 HC45 HC46 HC52 HC61 HC64 HC67 HC71 HC73 JA02 JA14 KA01 KB02 KC16 KC17 KD02 KD04 KE02 RA02 4J038 DG051 DG091 DG261 GA14 PC08

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［１］、［２］または［３］で表さ
   れるホスホリルコリン構造を有するジオールを少なくと
   もジオール成分の一部として用い、かつ２種類以上のジ
   イソシアネートを用いて得られることを特徴とする抗血
   栓性ポリウレタンもしくはポリウレタンウレア。 【化１】 【化２】 【化３】 ［上記式［１］〜［３］において、Ｒ¹ は炭素数１〜２
   ０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数
   ７〜２０のアラルキル基、もしくはＲ⁷ −（Ａ）ｎ−で
   示される基（Ａはオキシエチレン、オキシプロピレン、
   オキシブチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサ
   メチレン基であり、これらの群から選ばれる１種または
   ２種以上が混在してもよく、結合順はランダムでもよ
   い。ｎは１〜３０の整数を示す。Ｒ⁷ は炭素数１〜２０
   のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、もしくは
   炭素数７〜２０のアラルキル基であっても良い。）であ
   る。Ｒ ² 、Ｒ³ は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数
   ６〜１２のアリール基、もしくは炭素数７〜２０のアラ
   ルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていて
   もよい。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は炭素数１〜１０のアルキレン基で
   あり、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。ｍ
   は１〜１０の整数を示す。式［１］および［３］におけ
   るＲ⁶ は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭
   素数６〜１２のアリール基もしくは炭素数７〜２０のア
   ラルキル基である。］
2. 【請求項２】 ２種以上の脂肪族系ジイソシアネートを
   用い、かつ一般式［１］、［２］または［３］で示され
   るホスホリルコリン含有ジオールを少なくともジオール
   成分の１部として用いて得られることを特徴とする請求
   項１記載の抗血栓性ポリウレタンもしくはポリウレタン
   ウレア。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の抗血栓性ポリ
   ウレタンもしくはポリウレタンウレアが少なくとも成分
   として含まれて成ることを特徴とする抗血栓性組成物。
4. 【請求項４】 請求項３記載の抗血栓性組成物が、少な
   くとも表面に導入されて成ることを特徴とする抗血栓性
   医療用具。