JP2003527442A - 血液体外処理における抗凝固剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、個体に体外循環の治療を行う際に、体外循環後の血管系合併症を予防するために、抗凝固剤、特にＰＥＧ−ヒルジンを使用することに関する。従って、特に、定期的な血液透析を必要とする慢性腎不全の個体を処理すること、またさらに長期間治療する透析患者の、結果として通常高い罹患率と死亡率に至らしめる血管系合併症を防止することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は血液の体外循環における抗凝固剤の使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 体外循環において血液は外来性の表面と接触する。これが血液の凝固系、例え
ば、凝固カスケードの内在性経路を介してファクターＸＩＩおよび血小板を活性
化する。血液は凝固する。これを予防するのはこのような状況に際して通常投与
される抗凝固剤の役割である。

【０００３】 臨床的習慣として、実際上常にそれはヘパリンと、この目的のために使用され
るヘパリン様薬剤であるが、その使用には幾つかの問題がある。ヘパリンで処理
した患者は、一般的に知られたＨＩＴ（ヘパリン誘発血小板減少症）の危険、骨
粗しょう症、脂質代謝障害、および出血性合併症のために、特に連続的なモニタ
ーが必要である。一般的には、複雑な用量処方を遵守する必要がある。このよう
に、１０〜２０Ｕ／ｋｇの最初のボーラスの後に、患者は通常、血中の所定レベ
ルを維持するために、さらに５〜１０Ｕ／ｋｇ／時間を受ける（Mehta R. L., A
SAIO Journal, 931-935 (1994)）。

【０００４】 これらの欠点に鑑みて、ヘパリンに代わる代替物の探索がなされ、いわゆる低
分子量ヘパリンが特に見出されたが、これらは血中半減期が長くなっているばか
りでなく、ａＸａ／ａＩＩａ比も増大している。他のグリコサミノグリカン、例
えば、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸コンドロイチン、およびその混合物
での実験は同じ方向を目指すものであった。このように、例えば、オルガランは
ａＸａ／ａＩＩａ比が２２であるが、一方、低分子量ヘパリンは１〜５の範囲で
ある（Beijering et al., Seminars in Thrombosis and Hemostasis (血栓症と
止血に関するセミナー), Vol. 23, No. 2, 225-233 (1997)）。

【０００５】 半減期の長い物質を求める相当する探索はヒルジン類で成功した。上に述べた
グリコサミノグリカンと対照的に、これらはペプチドであり、例えば、医療用ヒ
ル、ヒルド・メディシナリス（Hirudo medicinaliis）の唾液腺から得られる天
然のヒルジン、または組換えヒルジンである（ＥＰ ０ １５８ ５６４）。また
これと関連して、動物またはヒトの体躯でのヒルジンの比較的短い滞留時間を引
き延ばそうとの試み、例えば、誘導化ヒルジンを目指す試みもあった。この意味
で、ＥＰ ０ ３４５ ６１６はデキストラン−およびセファロース−誘導化ヒル
ジンについて記載している。ＥＰ ０ ３７２ ６７０は硫酸化およびスルホン化
し、任意にＰＥＧ化したヒルジン類を具体化している。ＥＰ ０ ５０２ ９６２
に記載されたＰＥＧ化ヒルジン・ムテインもまた活性が低下せず、さらに長時間
の半減期を達成する目的で開発された（Esslinger H.-U., et al.: Thromb. Hae
most. 77 (5)(1997) 911-919; Esslinger H.-U., et al.: Ann. Hematol. 76 (S
uppl. I)(1998) A97）。

【０００６】 その抗凝固作用のために、上記の化合物は抗凝固作用を望む場合に、常に有益
なものであり得る。このように、ＥＰ ０ ５０２ ９６２の示すところによると
−ＰＥＧ−ヒルジンの場合−その効能・効果は一般に抗凝固剤として掲載され、
正確には体外血液循環に際しての使用、例えば、血液透析または人工心肺での使
用である（Heidrich J.P., et al.; Clinical Chemistry and Laboratory Medic
ine 36 (1998) 847-854）。冠状組織移植領域では、ポリ乳酸にもとづくコーテ
ィングがＰＥＧ−ヒルジンによりすでに処理されている（Schmidmaier G., et a
l.: Journal of the American College of Cardiology, 29/2 (1997) 354A）。

【０００７】 実際の透析に際しては有効に防御されているに拘わらず、特に慢性の腎臓疾患
患者では、血管系合併症の不釣合いに高い発生率についての報告頻度が増大して
いる。深刻な血管系合併症の発生率に関して、統計調査は、長期治療を受けてい
る透析患者に対して、年間２０〜３０％という高いリスクを示している。米国で
は、体外循環と血管系との間を連結するものとして埋め込まれたすべての人工ア
クセス（側路）の約４０〜５０％が、機能低下（例えば、閉塞によって）のため
に毎年新しく取り替えなければならない。これらの血液透析患者においては、血
管系合併症による死亡率が年間約１２％である。これは慢性の腎臓疾患患者で、
しかも定期的血液透析を要する患者について、その生存がわずか６年であること
に起因する。この生存は転移した腫瘍についての生存に相当する。

【０００８】 本発明が基礎とする目的は、体外循環を受けている患者、取分け長期の治療を
受けている透析患者のより広範な防御について、補足的な予防的な、特に、治療
と予防を組み合わせた抗凝固剤の使用により達成される。

【０００９】 （発明の開示） 従って、本発明は時々血液の体外循環を受けている個体の予防的処理のために
、少なくとも１種の抗凝固剤を使用することに関する。

【００１０】 予防的処理は取分け血管系合併症を回避（低減）するのに有用である。この処
理の目的は血管系で起こり得る危険性を少なくとも相当に低減させること、特に
その発生を低減させることである。この処理は個体の血液について体外循環を受
けていないときに特に重要である。従って、この処理は、ある意味では、血液の
体外循環を受けた個体の後処理である。これは体外循環の際には常に必要とする
抗凝固剤防御を補うものであり、結果として、血液が体外循環にない場合に、し
ばしば血管系合併症の発生と存在に対して予防的防御効果を発揮する。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明による処理は体外循環に際し使用される抗凝固剤とは異なる抗凝固剤に
より実施することができるが、本発明の有利な態様においては、体外循環に際し
てと、体外循環後の両方で特定の抗凝固剤を使用する。

【００１２】 従って、本発明は体外循環に際しての、また体外循環後の血管系合併症の予防
のための抗凝固剤として、体外循環による個体の処理のために少なくとも１種の
抗凝固剤を使用することに関する。このことは体外循環を受けている個体の処理
方法に相当し、その場合、体外循環に際し、また体外循環後の血管系合併症の予
防のための抗凝固剤として、少なくとも１種の抗凝固剤を使用する。

【００１３】 処理期間は、本発明によると、処理すべき個体の血液が体外循環を通過する処
理段階（体外処理段階）、および血液を体外循環に通さない処理段階（体内処理
段階）に分けられる。

【００１４】 体外循環とは個体の体躯の外に血液を迂回させることを意味する。この目的は
通常、血流から身体区分を除外すること、および／または血液の体外処理を行う
ことである。前者での使用は心臓切開または主要血管での手術において特に適応
するものであり、例えば、人工心肺（心肺機械）による心臓の一次的な切り離し
などに適応する。後者の用例は、血液の腎臓外での腎機能治療に対し、例えば、
腎不全の場合の血液透析または他の症状、例えば、脂質アフェレーシスを受けて
いる患者の透析に適応する。

【００１５】 血液が体外循環状態にある場合、血液または血液成分と体外システム表面との
間に接触があり、それが特に血液凝固の活性化に導く可能性がある。医学的見地
から、この状況は抗凝固手段を必要とするが、その手段としては体外段階での体
外システムにおける血液に特に目が向けられている。この目的のための抗凝固剤
として本発明による抗凝固剤が使用される。抗凝固作用はこれに関連して特に血
栓形成の予防に関係し、適切な場合には、取分け体外システムでの血栓成長の減
少に関係する。

【００１６】 さらに、特定の抗凝固剤を使用する体外段階に際して、さらに都合の良い抗凝
固手段を採ることも可能である。さらなる抗凝固手段の便宜性と必要性は専門家
の評価に委ねる。このように、特定の抗凝固剤に加えてのさらなる抗凝固剤はさ
らなる抗凝固手段の枠組みの中で使用するとよい。特定のタイプのさらなる抗凝
固手段は、体外システムまたはその部分に抗凝固剤を装備すること、例えば、コ
ーティング表面とすることからなる。

【００１７】 “抗凝固”という用語は本発明の目的にとって一般に受け容れられた意味をも
つ。従って、抗凝固剤は一般に認められた抗凝固剤、および脊椎動物、好ましく
は哺乳動物、取分けヒトの血液凝固に同様の作用を有する薬剤を包含する。

【００１８】 特定分類の抗凝固剤は直接のトロンビン・インヒビター、例えば、ヒルジン類
およびヒルジン誘導体、取分けＰＥＧ−ヒルジンを含有してなる。

【００１９】 本発明の一局面において、処理すべき生体において半減期の引き伸ばされた抗
凝固剤は、本発明による特定の処理処方にとって有利である。この目的のために
本発明で好適なのは、ヘパリンよりも半減期の長い抗凝固剤、取分け、未分画ヘ
パリン、特に静脈投与の終末半減期が少なくとも約４時間、さらに好適には約５
時間、特に少なくとも約６時間のものである。定められた終末半減期は実質的に
完全な腎機能、換言すると、正常でクレアチニン・クリアランスＣＬ_CRが少なく
とも約１００ｍｌ／分に相当する腎臓の除去効率に関係する。

【００２０】 本発明の他の局面において、処理すべき生体において持続する薬力学活性を有
する抗凝固剤が、本発明による特定の処理処方にとって有利である。薬力学活性
を有する薬剤は、本発明によると最小の予防的活性をもつ薬剤、すなわち、未処
理対照群と比較して、血管系合併症について臨床的に適切な減少をもたらす薬剤
である。持続するとは、特に、体外段階を超えて延びる時間の長さ、具体的には
体外−および体内−段階の定期的な反復の場合、次の体外段階まで有利に延長さ
れる時間の長さを意味する。

【００２１】 抗凝固剤の半減期と薬力学は選択した薬剤に左右されるのみならず、処理の枠
内で、また特に投与様式の枠内で、例えば製剤的手段によっても制御される。こ
のように、それ自体半減期の短いまたは薬力学活性の短い薬剤は、適切な遅速放
出製剤として投与することができる。

【００２２】 半減期の延長された、および／または持続的な薬力学活性を有する抗凝固剤は
、例えば、ＥＰ ０ ３４５ ６１６に記載されており、遅延作用をもつ薬剤とし
て、ヒルジンと可溶性担体から構成されるある種のヒルジン誘導体に関係する。
これら文献の内容、および特にそこに記載されたヒルジン誘導体、特にそこに式
Ｉで示される複合体はポリアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコー
ル誘導体とヒルジン、デスルファトヒルジンまたは抗凝固性ヒルジン・ムテイン
から構成され、本開示の一部を形成する。

【００２３】 半減期の延長された、および／または持続的な薬力学活性を有する抗凝固剤の
使用は、体外循環に際しての抗凝固剤として、また体外循環後の血管系合併症予
防のための抗凝固剤として、いずれについても使用し得るという点で有利である
。このように、本発明による処理は単一の薬剤で実施するのが好ましい。 ＰＥＧ−ヒルジンを使用するのが本発明では特に好ましい。

【００２４】 ＰＥＧ−ヒルジンはヒルジンとポリエチレングリコールとの複合体を意味する
。ヒルジンという用語は、本明細書ではヒルジンそのもの、すなわち、医療用ヒ
ル、ヒルド・メディシナリス（Hirudo medicinaliis）から得られる天然のヒル
ジン、から誘導されるポリペプチドを基本とする一連の抗凝固性物質をいう。か
くして、本発明によるヒルジンという用語は組換え変異体（γ−ヒルジン）およ
び突然変異による変異体（ヒルジン・ムテイン）をも包含する。ポリエチレング
リコールとの共役に好適なのは、ＥＰ ０ ５０２ ９６２に記載された式ＩＩの
ポリペプチド、そしてこれらの内、取分け本発明による配列番号ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１のものである。ポリエチレングリコールは、好ましくはリジン残基を介し
て共役している；適切な場合には、適当なリンカー、例えば、ＥＰ ０ ５０２
９６２に示されたものを用いるが、このリンカーは生理的条件下で好都合に安定
である。

【００２５】 本発明によると、配列番号ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有する上記のポリペプチド
にもとづくＰＥＧ−ヒルジンを使用するのが特に好ましく、この配列にポリエチ
レングリコール残基がそれぞれの場合に２７位のリジンと３３位のリジンに結合
している。結合は、例えば、ウレタン様リンカーを介して生じさせることができ
る。ポリエチレングリコール残基は下記式で示される： −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−［Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−］ｎＯＲ （ただし、式中、ｎは５０〜２００の整数、好ましくは７５〜１５０、特に１１
０〜１２０である；Ｒは好ましくは炭素数１〜４のアルキルである）。Ｒは特に
メチルである。これらのポリエチレングリコール残基は、好ましくは、リジン残
基のε−アミノ基に結合している。従って、ＰＥＧ−ヒルジンという用語は種々
のポリエチレングリコール残基を有するＰＥＧ化ペプチドの通例不均一系混合物
をいう。ポリエチレングリコール残基の多様性は特にＰＥＧ鎖長に起因するもの
であり、その分量はｎの値によって、約２０００〜約９０００の範囲、好ましく
は約３０００〜約７０００、取分け約５０００±１０００Ｄａの範囲で変わる。

【００２６】 本発明の一局面によると、ＰＥＧ−ヒルジンの一態様は、排除クロマトグラフ
ィー（スーパローズ（Superose）１２；ＰＥＧにより校正；ファルマシア（Phar
macia））により決定された重量平均分子量が約１７，０００±１０００Ｄａで
ある。

【００２７】 本発明のもう一つの局面によると、ＰＥＧ−ヒルジンの有利な態様では、タン
パク質についての抗血栓比活性が１０，０００〜１４，０００ＡＴＵ／ｍｇであ
る。

【００２８】 処理すべき個体の血管系に体外システムを接合するには幾つかの可能性がある
。従来式の二者択一法は動静脈（ＡＶ）、静脈静脈（ＶＶ）および静脈動脈（Ｖ
Ａ）型の接合であり、それによってそれぞれの場合に血流方向は体躯血管系にも
とづき描かれる。例えば、動静脈接合は個体の体躯から動脈血を取り出す体外シ
ステムを描出するものであり、−要すれば適切な処理の後に−体躯の静脈系に血
液を戻す。ＡＶおよびＶＶ接合は通常血液透析および血液濾過の領域で好適であ
る。体外ＶＶおよびＶＡシステムは通常外部のポンプで運転されるが、体外ＡＶ
システムではこれを必要としない−ただし、動脈の血圧が十分である必要がある
。抗凝固剤と佐剤抗凝固剤の用量は異なるタイプの接合により相違する；例えば
、高い用量ではポンプの使用が必要となる。

【００２９】 体の血管系への接近は、例えば、管状の吸い込みラインを体の血管に導入する
ことにより達成し得る。適切な例はカニューレまたはカテーテルであり、その寸
法は、換言すると、特にその長さと内径は特定のシステムに適合させることがで
きる。例えば、短い内孔の広いカテーテルがＡＶシステムについて好適であり、
二重孔カテーテルがＶＶシステムに好適である。通常、いわゆるシャント（側路
）が体の血管系への適切な接近手段として使用されるが、例えば、人工血管挿入
管または瘻管の形状である。

【００３０】 ある場合には、血液をフィルターまたは膜に沿って流すかまたはそれらを通過
させる。膜は使用する抗凝固剤に対応させて選定する必要がある。本発明による
ＰＥＧ−ヒルジンの好適な使用は、特に血液透析および血液濾過の領域で使用さ
れる常套の膜と濾過システムに適している。これらの膜としては、セルロース誘
導体などの天然材料、例えば、三酢酸セルロースの膜、および合成材料、例えば
、ポリスルホン、ポリアミド、ポリアクリロニトリルなどの膜を包含する。板状
のフィルターおよび中空ファイバー配列が可能な構成の例である。ＰＥＧ−ヒル
ジンを使用することの一つの利点は、ＨＦ膜（高流量）の体外システムおよびＬ
Ｆ膜（低流量）の体外システムの両方に適している。さらなる利点は、ＰＭＭＡ
膜、例えば、ＤＥ １９７ １５ ５０４Ａ１に記載されたポリ（アクリル酸メチ
ル）またはポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、例えば、本目的のために既
知の東レの膜が、ＰＥＧ−ヒルジンに特別の結合性を有するために、ＰＥＧ−ヒ
ルジンを迅速に除去するための機能的解毒剤として、例えば、不耐性反応または
過量投与の場合に使用し得るということである。

【００３１】 本発明による抗凝固剤使用の目的は、体外循環に際しての凝固阻害の目的の外
に、特に体外循環後の二次的血管系合併症を予防することである。

【００３２】 血管系合併症とは、本発明によると、脳、心臓、腸間膜および抹消血管の機能
障害、およびそれと関連する病的状態、およびその症候などである。これらは、
例えば、処理すべき個体の血管系における血栓形成、換言すると、特に静脈およ
び動脈血栓症、特に深部静脈血栓症、抹消閉塞性疾患、シャント血栓症、カテー
テル血栓症、血栓塞栓症、心筋梗塞、不安定狭心症、および発作などである。従
って、本発明により抗凝固剤を使用することは、血管系合併症のリスクの高い個
体にとって特に有利である。リスクの上昇ファクターは凝固系の障害、特にＡＴ
−ＩＩＩ欠損およびフィブリノーゲンレベルの上昇、血小板増加症、ＨＩＴ、お
よび高血圧と既存の障害、例えば、冠状心臓疾患、糖尿病または他の血管系障害
などである。

【００３３】 血管系合併症予防のための本発明による抗凝固剤の使用は、少なくとも体外循
環の時点から後の期間、そして本発明の特定の態様によると、直接それにつなが
る期間にまで及ぶ。複数回の場合、すなわち、定期的に中断される体外循環、換
言すると、特に、定期的な一連の体外−および体内段階の場合、この期間が理想
的には次の体外段階まで延びることである。本発明の特定の態様によると、抗凝
固剤は複数回の体外段階と体内段階の交互変換により個体を処理するために使用
するが、体外段階では抗凝固剤として、また体内段階では血管系合併症の予防に
使用する。完全なものとするためには、体外段階での抗凝固剤としての使用も、
同様に血管系合併症の予防的処理であると申し立てることもできる；事実、常に
そうである。

【００３４】 本発明による抗凝固剤の使用は処理の枠内で一つの方法からなる。この方法は
処理すべき個体、好ましくは動物、取分けヒト、畜産動物もしくは家畜に、適切
な量の１種以上の抗凝固剤、通常、ヒトの医薬もしくは動物薬の習慣に従って製
剤化したものを投与することを必要とする。

【００３５】 抗凝固剤の投与は−通常必要とする−全身用薬物の投与法に従って行うことが
できる。可能な投与経路については、経口経路を含め、適当量の抗凝固剤を投与
する常套の可能なものとして、非経口経路、取分け、導入手段を介して、特に血
流先端から透析システムに注入することである。

【００３６】 体外循環という観点で、投与すべき抗凝固剤の好適な量は得られる血中レベル
の抗凝固作用により特に決定される。本発明の一局面によると、治療範囲での値
が好都合である。本明細書でいう治療とは、体外循環に際し生じる血栓性刺激に
抵抗し得る作用を意味する。この意味で有益なのは、抗−ＩＩａに基づく血中レ
ベル（最小血中レベル）であって、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは
少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌ、取分け少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌである。
ＡＰＴＴの測定値は少なくとも約１.３倍、好ましくは少なくとも約１.６倍、取
分け少なくとも約１.８倍、有利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す。ＥＣＴの測
定値は少なくとも約１.２倍、好ましくは少なくとも約１.６倍、取分け少なくと
も約１.８倍、有利に引き延ばされたＥＣＴを示す。

【００３７】 本発明のさらなる局面によると、都合のよい値とは処理を受けた個体が制限内
で出血の危険性を留置し続ける値である。この意味で、血中レベルは抗凝固剤投
与後約５分、抗−ＩＩａに基づき、約２４００ｎｇ／ｍｌの最大値、好ましくは
約１７００ｎｇ／ｍｌの最大値、取分け約１５００ｎｇ／ｍｌの最大値であるこ
とが有利である。ＡＰＴＴの測定値は約５.０倍の最大値、好ましくは約３.３倍
の最大値、取分け約２.７倍の最大値、有利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す。
ＥＣＴの測定値は約５.５倍の最大値、好ましくは約４.５倍の最大値、取分け約
４.０倍の最大値、有利に引き延ばされたＥＣＴを示す。

【００３８】 上記の値は−医学的に判断可能であれば−体外段階での全期間を通して維持さ
れる必要はない。本発明の有利な態様によると、投与すべき抗凝固剤の量は、上
記の最小血中レベルが体外循環の終了時点で得られるようにする。本発明のさら
に有利な態様によると、上記の値は、一方で最大血中レベルの到達によって制限
され、また他方で体外段階の終了により制限される期間適用する。

【００３９】 抗凝固剤の投与時期、また適切な場合にはさらなる抗凝固剤は、抗凝固作用が
体外循環の初期段階においても確実なものであるように適宜選択する。この目的
のためには、体外システムに接合する前に投与を行うことができる。体外システ
ム接合時に直接投与することも可能であり、この場合、便宜的には体外システム
を介して行うとよい。体外システム接合時に投与を直接行う場合には、これは通
常、血流先端で、または−患者の抗凝固剤の残余レベルが医学的観点からそれを
許すのであれば−その後直ぐに行う。体外システムを経由する投与は、非経口投
与という用語の範囲内で本発明に包含されるべきであり−体外システムに静脈を
接合する場合には−特に静脈内投与の用語の範囲内に含めるべきである。

【００４０】 本発明による体外循環後の処理という観点で、投与すべき抗凝固剤の好適な量
は、得られる血中レベルの予防的効果により特に決定する。これに関連する予防
的効果とは抗血栓作用であり、体外循環後の比較的弱い血栓性刺激に適合し得る
ものである。体外処理段階の期間、血中レベルが体外循環の間に得られる血中レ
ベルよりも低いレベルを選択することが可能であり、通常好都合である。本発明
の一局面によると、予防的活性の範囲の値が可能である−体外循環に際して得ら
れる治療血中レベルに相対的に。この意味で有利なのは、体外循環の抗−ＩＩａ
に基づく抗凝固剤の血中レベルであり、その値は少なくとも約１５０ｎｇ／ｍｌ
、好ましくは少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、取分け少なくとも約４００ｎｇ／
ｍｌである。ＡＰＴＴの測定値は少なくとも約１.２倍、好ましくは少なくとも
約１.３倍、取分け少なくとも約１.５倍、有利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す
。ＥＣＴの測定値は少なくとも約１.１倍、好ましくは少なくとも約１.３倍、取
分け少なくとも約１.４倍、有利に引き延ばされたＥＣＴを示す。取分け、体外
段階での血中レベルは体外循環終了後の血中レベルと上記の最小値の間で変動す
る。血中レベルは通常時間の関数として低下する。

【００４１】 これらの値は体外段階の全過程を通じて必ずしも維持する必要はない。本発明
の他の有利な態様によると、投与すべき抗凝固剤の量は、体外段階と体内段階の
一定間隔の順で、体内段階の終末点で得られる血中レベルが、抗−ＩＩａに基づ
き、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ
、取分け少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌとなるようにする。ＡＰＴＴの測定値は
少なくとも約１.２倍、好ましくは少なくとも約１.３倍、取分け少なくとも約１
.５倍、有利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す。ＥＣＴの測定値は少なくとも約
１.１倍、好ましくは少なくとも約１.３倍、取分け少なくとも約１.４倍、有利
に引き延ばされたＥＣＴを示す。他方、この時点で有利な血中レベルは、抗−Ｉ
Ｉａに基づき、約１０００ｎｇ／ｍｌの最大値、好ましくは約７００ｎｇ／ｍｌ
の最大値、取分け約６００ｎｇ／ｍｌの最大値である。ＡＰＴＴの測定値は約３
.５倍の最大値、好ましくは約２.８倍の最大値、取分け約２.５倍の最大値、有
利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す。ＥＣＴの測定値は約４.０倍の最大値、好
ましくは約３.０倍の最大値、取分け約２.５倍の最大値、有利に引き延ばされた
ＥＣＴを示す。

【００４２】 体外循環終了時に存在する治療血中レベルにより、体外循環後の一定の過渡期
間の後にのみ、準治療血中レベルが通常得られる。治療から準治療までの過渡期
間および、特に予防的血中レベルは、抗凝固剤が処理した個体の血液から自然に
除去されるか、または適切であれば人工的に除去されることに依存する。

【００４３】 本発明の特定の局面は腎不全の個体の処理を包含する。腎不全は本発明による
と、腎臓の除去効率が不適切であるか、または存在しないことを意味する。これ
らは特にクレアチニン・クリアランスＣＬ_CRが１００ｍｌ／分未満、取分け５０
ｍｌ／分未満、特に１０ｍｌ／分未満の個体である。

【００４４】 本発明の一態様によると、急性腎不全の個体、すなわち、腎臓の除去効率が不
適切であるかまたは存在しない個体を処理する。この場合、罹患した個体の血液
は、適切な腎除去効率の回復するまで、体外処理を受ける。体外段階の所要期間
は当然ながら事例ごとに変わり、平均数日である。このタイプの処理は、本発明
では連続血液濾過という。少なくとも約３日、特に少なくとも約５日の継続処理
期間が本発明の特定態様を代表する。

【００４５】 本発明のさらなる特定の態様は、慢性腎不全の個体を処理することを目的とす
る。これらは腎臓の除去効率が永久的に不適切であるかまたは存在しない個体で
ある。この場合、体外循環は定常的な出来事である。体外段階の持続期間、およ
び本発明の特定の態様による体外処理段階に相当する体外段階間のギャップは、
共に残存する腎除去効率を特に考慮して、個体の症状に合致させる。本発明は特
に週に少なくとも１回体外循環を受けている個体、取分け進行した慢性腎不全の
個体、従って平均して少なくとも週に約２回、取分け約３回、体外循環を受けて
いる個体を目標とする。このタイプの処理は、本発明では断続的（定期的）血液
透析といい、本発明の特定の態様によると、体外−および体内交互処理段階から
なる長期間の処理を代表する。

【００４６】 断続的血液透析に関係するこの態様の範囲内で、好適な血中レベルは単回用量
として、または頻回用量、特に２、３または４回の用量により、１サイクルあた
り適量の抗凝固剤を投与することにより達成することが可能である。本発明の特
定の態様によると、抗凝固剤は１サイクルあたり単回用量の形態で、従って血液
透析ごとに１回投与する。

【００４７】 サイクルは体外段階と体内段階から構成される。投与は、好適には、特に単回
投与の場合、サイクルの開始時点、すなわち体外段階の開始時点で行う。しかし
、投与はサイクルの他の時点、例えば、体外循環終了後に行ってもよい。もう一
つの可能性は抗凝固剤の投与を体外段階の開始時点と体外循環終了後に実施する
ことである。単回投与の量は、好ましくはボーラスとして、各事例の次回サイク
ルの開始時に新たな用量の抗凝固剤を与えるように有利なものとすることができ
る。可能な各投与量の基礎となるのは、特にサイクルの開始時点で投与すべき単
回用量の場合、サイクルの開始前に特に測定した抗凝固剤のそれぞれの血中レベ
ルである。相当する血中レベルはその用量を投与することにより上昇する。その
レベルは抗凝固手段の目的にとって適切な範囲内にある最大値に到達する。サイ
クルの開始時に投与すべき単回用量の場合には、投与から５分後の有利な血中レ
ベルは抗−ＩＩａに基づき、少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なく
とも約７００ｎｇ／ｍｌ、取分け少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌである。ＡＰＴ
Ｔの測定値は少なくとも約１.５倍、好ましくは少なくとも約１.９倍、取分け少
なくとも約２.３倍、有利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す。ＥＣＴの測定値は
少なくとも約１.５倍、有利には少なくとも約２.０倍、取分け少なくとも約２.
５倍、有利に引き延ばされたＥＣＴを示す。

【００４８】 他方、出血のリスクを考慮して、これらの最大値はできるだけ低く維持すべき
である。ＰＥＧ−ヒルジン使用の一つの利点は、これらの最大値が抗−ＩＩａに
基づき約２４００ｎｇ／ｍｌまで、好ましくは約１７００ｎｇ／ｍｌまで、取分
け約１５００ｎｇ／ｍｌまでとすることができることである。このように、ＡＰ
ＴＴは約５.０倍まで、好ましくは約３.３倍まで、取分け約２.７倍まで引き延
ばすことが可能であり、ＥＣＴについては約５.５倍まで、好ましくは約４.５倍
まで、取分け約４.０倍まで引き延ばすことが可能である。

【００４９】 血中レベルは体外段階での時間の関数として低下する。血中レベルは有利には
体外段階の間、治療範囲に留まる。これと関連して上記の血中レベルはここでも
また有利である。他方、体外段階終了時に有利な血中レベルは、抗−ＩＩａに基
づき、約２０００ｎｇ／ｍｌの最大値、好ましくは約１５００ｎｇ／ｍｌの最大
値、取分け約１１００ｎｇ／ｍｌの最大値である。ＡＰＴＴの測定値は約４.５
倍の最大値、好ましくは約３.６倍の最大値、取分け約２.５倍の最大値、有利に
引き延ばされたＡＰＴＴを示す。ＥＣＴの測定値は約４.０倍の最大値、好まし
くは約３.５倍の最大値、取分け約３.０倍の最大値、有利に引き延ばされたＥＣ
Ｔを示す。

【００５０】 本発明によると、単回投与は断続的血液透析の枠内で抗凝固剤を使用する場合
、サイクルごとに実質的に同一のままとすることが可能である。従って、サイク
ルごとに実質的に一定値を保つ量の抗凝固剤を個体に投与する。この量は個体の
パラメータ、特に投与量に影響するパラメータ、例えば、処理すべき個体の体重
に基づき得るが、個体ごとに一定の用量を使用することも可能である。しかし、
本発明により使用される抗凝固剤に対する適応は、治療の開始時点で必要である
という事実を考慮しなければならない。従って、例えば、慢性腎不全の患者にＰ
ＥＧ−ヒルジンを定期的に投与し、好適な血中レベルを得るためには、投与の開
始時点で比較的高い用量を選択しなければならない。その結果、投与量はサイク
ルごとに引き続くＰＥＧ−ヒルジンの規則的投与に際し、実質的に一定となるレ
ベルに維持することができる。適応段階は通常数サイクル、好ましくは１５サイ
クル未満、取分け１０サイクル未満とするが、約５サイクルの後には、１回の投
与量を有利には最大値の約±２５％または特に±１０％、好ましくは実質的に所
望の一定投与量で選択することが可能である。

【００５１】 抗凝固剤を実質的に同一のままとした投与量で投与する場合、個体のモニター
は体外段階前の特定の血中レベルをチェックすることに限定することが可能であ
り、適切な場合には、単回用量の投与の後に特定の血中レベルをチェックする。
前者のチェックは必要な投与量の基礎として特に役割をもち、また後者は過剰な
血中レベルによる出血のリスク増大を回避するためのものである。これに関連し
て言及し得ることは、ＰＥＧ−ヒルジンの使用が個体の血液からＰＥＧ−ヒルジ
ンの能力を除去する可能性を有利に提供することである。この目的のために参照
される膜は上記の膜であり、既知の膜である。

【００５２】 本発明の特定の態様によると、血液透析のために、好ましくはその開始時点で
投与される単回投与量は、血液透析に際し、抗−ＩＩａに基づき、抗凝固剤の濃
度が約４００ｎｇ／ｍｌないし約２４００ｎｇ／ｍｌの範囲、好ましくは約５０
０ｎｇ／ｍｌないし約１７００ｎｇ／ｍｌの範囲、取分け約６００ｎｇ／ｍｌな
いし約１５００ｎｇ／ｍｌの範囲で変動するようにする。この意味で、測定され
るＡＰＴＴは約１.３倍ないし約５.０倍の範囲、好ましくは約１.６倍ないし約
３.３倍の範囲、取分け、約１.８倍ないし約２.７倍の範囲で引き延ばされるか
、または測定されるＥＣＴが約１.２倍ないし約５.５倍の範囲、好ましくは約１
.６倍ないし約４.５倍の範囲、取分け、約１.８倍ないし約４.０倍の範囲で引き
延ばされる。

【００５３】 本発明のもう一つの特定の態様によると、血液透析のために、好ましくはその
開始時点で投与される単回投与量は、血液透析終了後、次の透析まで、抗−ＩＩ
ａに基づき、抗凝固剤の濃度が約２０００ｎｇ／ｍｌないし約１５０ｎｇ／ｍｌ
の範囲、好ましくは約１５００ｎｇ／ｍｌないし約３００ｎｇ／ｍｌの範囲、取
分け約１１００ｎｇ／ｍｌないし約４００ｎｇ／ｍｌの範囲で変動するようにす
る。この意味で、測定されるＡＰＴＴは約４.５倍ないし約１.２倍の範囲、好ま
しくは約３.０倍ないし約１.３倍の範囲、取分け、約２.５倍ないし約１.５倍の
範囲で引き延ばされるか、または測定されるＥＣＴが約４.５倍ないし約１.１倍
の範囲、好ましくは約３.５倍ないし約１.３倍の範囲、取分け、約３.０倍ない
し約１.４倍の範囲で引き延ばされる。

【００５４】 上記本発明の特定の態様の範囲内で、血液透析のために投与される単回投与量
は、投与の約５分後に、抗凝固剤の濃度が抗−ＩＩａに基づき、有利には少なく
とも約６００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ、取分け少
なくとも約８００ｎｇ／ｍｌとなるようにする。ＡＰＴＴの測定値は少なくとも
約１.５倍、好ましくは少なくとも約１.９倍、取分け少なくとも約２.３倍、有
利に引き延ばされたＡＰＴＴを示す。ＥＣＴの測定値は少なくとも約１.５倍、
有利には少なくとも約２.０倍、取分け少なくとも約２.５倍、有利に引き延ばさ
れたＥＣＴを示す。

【００５５】 上記の血中レベルは通常、体重あたり約２００ないし約１４００ＡＴＵ／ｋｇ
の範囲、好ましくは約４００ＡＴＵ／ｋｇないし約１２００ＡＴＵ／ｋｇ、取分
け約６００ＡＴＵ／ｋｇないし約１０００ＡＴＵ／ｋｇの範囲のボーラス投与に
よって得られる。適合させた後、慢性腎不全の個体については平均週３回の体外
循環により、体重あたり約２００ないし約１０００ＡＴＵ／ｋｇの用量、好まし
くは約２００ＡＴＵ／ｋｇないし約８００ＡＴＵ／ｋｇ、取分け約４００ＡＴＵ
／ｋｇないし約６００ＡＴＵ／ｋｇの投与量で処理することが可能である。略号
ＡＴＵはＷＨＯ Ｉのトロンビン基準にもとづく抗トロンビン単位を意味する。

【００５６】 特に、慢性腎不全の個体は、平均週３回の体外循環により、それぞれの場合に
体重１ｋｇに基づいて、ＰＥＧ−ヒルジン約０.０２ないし約１.０ｍｇの投与量
で、また適合させた後には、約０.０３ないし約０.０６ｍｇの投与量で、ＰＥＧ
−ヒルジンの比活性がタンパク質として約１０，０００ないし１４，０００ＡＴ
Ｕ／ｍｇ、取分けタンパク質として比活性が約１３，３５０ＡＴＵ／ｍｇのもの
で処理することができる。

【００５７】 また、本発明は本発明による処理のための医薬、取分け医薬組成物を生産する
ための抗凝固剤の使用に関する。このように、抗凝固剤は通常該薬物の外に少な
くとも１種の製剤に適した賦形剤を含有してなる医薬組成物の形状で投与する。
このタイプの組成物または医薬は当業者周知の技術により製造し、製剤化するこ
とができる。

【００５８】 非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは、液状の製剤形で投与する。水
または生理食塩水などの水性媒体の薬剤溶液が特に好ましい。

【００５９】 実用的使用には、抗凝固剤、取分けＰＥＧ−ヒルジンは固形の形状、特に凍結
乾燥品として、その溶媒とは別個に供給することができる。薬剤と溶媒は適当な
容器、例えば、バイアルに分割して包装し、通常可能な既知濃度の溶液に戻し得
るようにしておく。上記の好適な投与量の観点で適切なのは、例えば、２ないし
１０ｍｌの容器にそれぞれ５〜５０ｍｇのＰＥＧ−ヒルジンを容れたものである
；ＰＥＧ−ヒルジン５０ｍｇを容れたバイアルは頻回用量容器として供給し得る
（薬剤を保存溶液で戻す）。

【００６０】 血中レベルという用語は個体の血中抗凝固剤の特定量をいい、例えば、文献に
記載された定量方法を用いることにより、１種または適切な場合には数種の公認
された活性値により表すことができる。

【００６１】 抗−ＩＩａに基づく抗凝固剤の公認された濃度は、使用されるＰＥＧ−ヒルジ
ンのタンパク質含量に関係する。同等の量は抗−ＩＩａ活性を有する他の物質に
も適用される。

【００６２】 ＥＣＴ（エカリン凝血塊形成時間）の測定は、本発明によると、直接のトロン
ビン・インヒビターの使用をいう。

【００６３】 公認された血中レベルは少なくとも約１０個体を１群として関連する平均値を
表す。このように、生物の変化性のために、単一個体の値は通常統計的評価の枠
内で公認された統計平均と異なるが、それでも平均には割り振ることが可能であ
る。

【００６４】 公認された血中レベルは、同じ測定サンプルに関係している場合であっても、
測定精度の範囲内で変わり得る指針値である。個体定量法の測定精度は参考例に
示されている。この変動は各値の頭に“約”を付すことで表す。

【００６５】 以下の実施例の意図することは、本発明を説明することであって、それを限定
することではない。 実施例１ ＰＥＧ−ヒルジンによる透析患者の処理 定期的に血液透析を受けなければならない１８才ないし７５才の男女患者２０
名を選択した。最初にヘパリン（ＵＨＦ＝未分画ヘパリン）で処理した後、ＰＥ
Ｇ−ヒルジン処理に際し、最初の透析直前に、各患者には体重１ｋｇあたりタン
パク質として１３，３５４ＡＴＵ／ｍｇの抗トロンビン比活性を有するＰＥＧ−
ヒルジン０.０８ｍｇ／ｋｇの用量を静脈注射により投与した。次いで、平均４
時間継続の血液透析を週３回、ＧＦＳプラス１６透析器によりヘモファン（Hemo
phan）低流量膜を用いて血液透析を行った。透析の終了時、および次の透析を実
施する前に、先ず患者血中のＰＥＧ−ヒルジン濃度を定量した。この測定値は各
血液透析直前に投与すべきＰＥＧ−ヒルジン量の基礎とした。残りのＰＥＧ−ヒ
ルジン濃度は当初増大し、用量を当初の０.０８ｍｇ／ｋｇ（体重）から０.０３
ないし０.０５ｍｇ／ｋｇ（体重）に減量することができた。これで明らかにな
ったことは、この投与量が週３回の血液透析による各透析終了後に、全血の約５
００ないし１０００ｎｇ／ｍｌの範囲でＰＥＧ−ヒルジンの血中レベルを得るの
に適していることである。血液透析と血液透析の間に各患者の残りＰＥＧ−ヒル
ジンの血中濃度は血管系合併症に対する予防的防御を確かなものとした。 結果を表１〜３にまとめる。

【００６６】

【表１】

【００６７】

【表２】

【００６８】

【表３】

【００６９】 参考例１ ＡＰＴＴ定量 活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の定量は、部分トロンボプラ
スチン（アクチンＦＳ）とカルシウムイオンを血漿に添加することにより誘発し
た血漿フィブリン形成に基づく。エラグ酸を活性化因子として用いる。

【００７０】 静脈血９容量＋クエン酸塩１容量（０.１３ｍｏｌ／Ｌ）を注意深く混合し、
１６００×ｇ、２〜１０℃で１０分間遠心分離する。サンプル容量は少なくとも
４５０μｌである。サンプルを要すれば迅速に凍結状態とし、フリーザーに保存
する。

【００７１】 使用する対照としては、正常範囲の対照血漿、治療範囲の対照血漿、低治療範
囲の対照血漿、および正常範囲の品質対照、例えば、デイド（Dade）から市販品
として入手可能な対照、シトロール（Citrol）１、シトロール２、シトロール３
およびコアグ・トロールＮ（Coag Trol N）である。

【００７２】 測定はＡＣＬ３０００で実施する。 ＡＣｌ３０００は完全自動マイクロコンピュータ制御遠心分析システムである
。分析サイクル開始後、サンプルとアクチンをピペットで別々に２０個のキュベ
ットからなるアクリルガラス製の反応ローターのハーフキュベットに容れ、混合
し、次いでインキュベートする。インキュベーションの後、塩化カルシウムをピ
ペットでキュベットに容れ、混合し、測定する。測定はローターを回転させなが
ら実施する。比濁測定用光源は、光ビームが光ガイドシステムを経て（λ＝６６
０ｎｍ）測定キュベットに向いている発光ダイオード（ＬＥＤ）である。散乱光
の分布は、ローター担持体の下に置かれた半導体センサーにより、光源に対し９
０°の角度で測定する。測定結果は比で示すことも可能であり、ＰＥＧ−ヒルジ
ンでの透析前の患者の個々のベースライン値に対する現行値の比で記載する。 測定精度は＋１０％〜−１０％である。

【００７３】 参考例２ 抗−ＩＩａ活性の定量 抗−ＩＩａ活性の定量はサンプルに過剰のトロンビンを添加した後に残存する
活性の測定に基づく。ヘパリンおよび他の非トロンビン・セリンプロテアーゼは
アッセイの前に、塩化プロタミンとアプロチニンをサンプルに加えることで中和
する。残余のトロンビンはサンプルに添加する色素産生基質Ｓ２２３Ｂを開裂す
る。

【００７４】 静脈血９容量およびクエン酸塩１容量（０.１３ｍｏｌ／Ｌ）を注意深く混合
し、１６００×ｇ、２〜１０℃で１０分間遠心分離する。サンプル容量は約１０
０μｌである。サンプルは、要すれば迅速に凍結状態とし、フリーザーに保存す
る。

【００７５】 ＰＥＧ−ヒルジンの定量には以下の標準を使用する： 標準Ａ：ＰＥＧ−ヒルジン濃度［Ｃ］＝２６.６ｍｇ／ｍｌ；タンパク質比活
性、１１，６９６ＡＴＵ／ｍｇ 標準Ｂ：［Ｃ］＝５００μｇ／ｍｌ（標準Ａを０.５％ＢＳＡにて１：５３.３
に希釈） 標準Ｃ：［Ｃ］＝５０μｇ／ｍｌ（標準Ｂを０.５％ＢＳＡにて１：１０に希
釈） 標準Ｄ：［Ｃ］＝１０００ｎｇ／ｍｌ（標準Ｃを正常ヒトクエン酸化血漿にて
１：５０に希釈） 標準Ｂ〜Ｄはその一部を凍結状態とし、使用時まで保存する。

【００７６】 濃度１００、２００、４００、６００および８００ｎｇ／ｍｌをもつ校正用サ
ンプルは、標準Ｄを正常ヒトクエン酸化血漿で適切に希釈することにより調製す
る。 この方法は他の抗凝固剤の定量用に相応に標準化することができる。

【００７７】 測定はＡＣＬ３０００により実施する（インキュベーション時間：１２０秒；
ランプ間間隔：３秒；遅延時間：３秒；取得時間：１２０秒；速度：６００ｒｐ
ｍ）。吸光度は４０５ｎｍのフィルターを用い、一定のローター速度で測定する
。 測定精度は＋２０ないし−１０％である。

【００７８】 参考例３ ＥＣＴ定量 ＥＣＴの定量（エカリン凝血塊形成時間）はメイゾトロンビンの凝固活性阻害
に基づく。エカリンはエキス・カリナタス（Echis carinatus）の蛇毒の精製フ
ラクションであり、血漿中のプロトロンビンの開裂によりメイゾトロンビンを生
じる。エカリンにより誘発されフィブリノーゲンが凝固するまでの時間を測定す
る。

【００７９】 静脈血９容量およびクエン酸塩１容量（０.１３ｍｏｌ／Ｌ）を注意深く混合
し、１６００×ｇ、２〜１０℃で１０分間遠心分離する。サンプル容量は約１０
０μｌである。サンプルは、要すれば迅速に凍結状態とし、フリーザーに保存す
る。

【００８０】 ＰＥＧ−ヒルジンの定量には以下の標準を使用する： 標準Ａ：ＰＥＧ−ヒルジン濃度［Ｃ］＝２６.６ｍｇ／ｍｌ；タンパク質比活
性、１１，６９６ＡＴＵ／ｍｇ 標準Ｂ：［Ｃ］＝５００μｇ／ｍｌ（標準Ａを０.５％ＢＳＡにて１：５３.３
に希釈） 標準Ｃ：［Ｃ］＝５０μｇ／ｍｌ（標準Ｂを０.５％ＢＳＡにて１：１０に希
釈） 標準Ｅ：［Ｃ］＝２５００ｎｇ／ｍｌ（標準Ｃを正常ヒトクエン酸化血漿にて
１：２０に希釈） 標準Ｂ〜Ｅはその一部を凍結状態とし、使用時まで保存する。

【００８１】 濃度２５０、５００、１５００、２０００および２５００ｎｇ／ｍｌをもつ校
正用サンプルは、標準Ｅを正常ヒトクエン酸化血漿で適切に希釈することにより
調製する。 この方法は他の抗凝固剤の定量用に相応に標準化することができる。

【００８２】 測定はＡＣＬ３０００により実施する（インキュベーション時間：１２０秒；
ランプ間間隔：３秒；遅延時間：３秒；取得時間：８００秒；速度：１２００ｒ
ｐｍ）。

【００８３】 測定結果は比で示すことも可能であり、ＰＥＧ−ヒルジンでの透析前の患者の
個々のベースライン値に対する現行値の比で記載する。 測定精度は＋３０％〜−１０％である。

【００８４】 参考例４ 終末半減期τ_1/2の定量 終末半減期τ_1/2は０.６９３／λｚから計算される。λｚは濃度−時間曲線の
末端傾斜として時間に対する血中関連薬物濃度の対数プロットの直線回帰により
決定される終末除去率を表す。例えば、下記の表４に示した濃度の経時的変化に
基づき、λｚは０.０８６ １／時間と計算され、τ_1/2は８.０４時間と計算され
る。

【００８５】

【表４】

【００８６】

【図面の簡単な説明】

【図１】 患者１５の例によるもので、透析１回〜５０回までに投与されたＰＥＧ−ヒル
ジンの用量（棒グラフ）、および一部の透析終了後に測定されたＰＥＧ−ヒルジ
ンの血中レベル（黒点）を示す；

【図２】 患者１６の例によるもので、透析１回〜４７回までに投与されたＰＥＧ−ヒル
ジンの用量（棒グラフ）、および一部の透析終了後に測定されたＰＥＧ−ヒルジ
ンの血中レベル（黒点）を示す；

【図３】 患者１８の例によるもので、透析１回〜４９回までに投与されたＰＥＧ−ヒル
ジンの用量（棒グラフ）、および一部の透析終了後に測定されたＰＥＧ−ヒルジ
ンの血中レベル（黒点）を示す；

【図４】 患者２０の例によるもので、透析１回〜３１回までに投与されたＰＥＧ−ヒル
ジンの用量（棒グラフ）、および一部の透析終了後に測定されたＰＥＧ−ヒルジ
ンの血中レベル（黒点）を示す；

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/10 9/10 １０３ １０３ 25/28 25/28 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パロウ，クリストファー ドイツ連邦共和国 67346 スピーヤー， マリーエンシュトラーセ ９ (72)発明者 エスリンガー，ハンス−ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 69226 ヌスロッヒ， ゲルンガルテン ２ (72)発明者 アベル，フロリアン ドイツ連邦共和国 70182 シュトゥット ガルト，アレクサンダーシュトラーセ 99 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA29 BB13 CC50 EE23M EE30 FF02 4C084 AA01 AA02 BA01 BA08 BA18 BA23 BA37 CA70 MA05 MA17 MA44 MA66 NA05 NA12 NA14 ZA152 ZA362 ZA402 ZA542

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血液体外循環を受けている個体の予防的処理用医薬製造の
   ための抗凝固剤の使用。
2. 【請求項２】 体外循環後の血管系合併症を予防するための請求項１記載
   の使用。
3. 【請求項３】 体外循環の際に体外循環を受けている個体を処理し、かつ
   体外循環後の血管系合併症を予防する医薬を製造のための抗凝固剤の使用。
4. 【請求項４】 少なくとも約４時間の終末半減期を有する抗凝固剤である
   前記請求項のいずれかに記載の使用。
5. 【請求項５】 持続的な薬力学活性を有する抗凝固剤である前記請求項の
   いずれかに記載の使用。
6. 【請求項６】 ＰＥＧ−ヒルジンを使用する前記請求項のいずれかに記載
   の使用。
7. 【請求項７】 定期的な血液透析を必要とする慢性腎不全の個体を処理す
   るための前記請求項のいずれかに記載の使用。
8. 【請求項８】 血液透析ごとに単回投与する形状の請求項７記載の使用。
9. 【請求項９】 当該単回投与が血液透析の開始時点で投与するものである
   請求項８記載の使用。
10. 【請求項１０】 血液透析に際し投与する単回投与量が、血液透析の間にＡ
    ＰＴＴを約２.７倍ないし約１.８倍延長させる請求項８または９記載の使用。
11. 【請求項１１】 血液透析に際し投与する単回投与量が、次回の血液透析ま
    でにＡＰＴＴを少なくとも約１.２倍延長させる請求項８ないし１０のいずれか
    に記載の使用。