JPH06228006A - トロンビン阻害剤の眼フィブリン形成阻害のための使用 - Google Patents
トロンビン阻害剤の眼フィブリン形成阻害のための使用Info
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- JPH06228006A JPH06228006A JP5316198A JP31619893A JPH06228006A JP H06228006 A JPH06228006 A JP H06228006A JP 5316198 A JP5316198 A JP 5316198A JP 31619893 A JP31619893 A JP 31619893A JP H06228006 A JPH06228006 A JP H06228006A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 可溶性およびフィブリン−および細胞結合型
トロンビンの活性を阻害できる物質、特にヒルジン、そ
の誘導体、それらより誘導されるペプチドおよび低分子
量トロンビン阻害剤からなる医薬。 【効果】 眼フィブリンの形成および沈着を阻害する医
薬として有用である。
トロンビンの活性を阻害できる物質、特にヒルジン、そ
の誘導体、それらより誘導されるペプチドおよび低分子
量トロンビン阻害剤からなる医薬。 【効果】 眼フィブリンの形成および沈着を阻害する医
薬として有用である。
Description
【０００１】本発明は可溶性およびフィブリン−および
細胞−結合型トロンビンの活性を阻害できる物質、特に
ヒルジン、その誘導体、それらより誘導されるペプチド
および低分子量トロンビン阻害剤を眼フィブリン（ocul
ar fibrin）の形成および沈着を阻害するための医薬の
製造方法に用いることに関する。
細胞−結合型トロンビンの活性を阻害できる物質、特に
ヒルジン、その誘導体、それらより誘導されるペプチド
および低分子量トロンビン阻害剤を眼フィブリン（ocul
ar fibrin）の形成および沈着を阻害するための医薬の
製造方法に用いることに関する。
【０００２】フィブリノーゲンのフィブリンへの活性化
は、一次創傷閉鎖の生成における中心的反応である。血
管系に対する傷害の後、極めて重要なこの過程は、フィ
ブリンの形成および沈着（血栓）が抑えられないとする
と、生理学的機能を著しく害する可能性がある。
は、一次創傷閉鎖の生成における中心的反応である。血
管系に対する傷害の後、極めて重要なこの過程は、フィ
ブリンの形成および沈着（血栓）が抑えられないとする
と、生理学的機能を著しく害する可能性がある。
【０００３】フィブリノーゲンの活性化に対し決定的に
寄与するのは血液凝固における中心的プロテアーゼであ
るトロンビンである。フィブリンの形成および沈着は血
管傷害部位におこり、また、フィブリノーゲンを含む血
漿成分が（例えば内皮透過性が高まった際に）血管系を
出ていくとき、例えばある種の病気の過程であるいは外
科処置の最中または後で血管外領域にも広がる。内生フ
ィブリン溶解系は、しばらくの後、これらのフィブリン
沈着物または血栓を溶解することができる。ある種の眼
疾患の場合、あるいは、その過程でまたは術後に、とき
として痛みを伴う、フィブリンによる相当な視力障害
（例えば薄明視、乳光視（opalescence)、スターバース
ト(starburst）作用）が生じ得る眼に対する手術の後で
は、状況は通常異なる。しかしながら、内生フィブリン
溶解の眼内活性はゼロであるかまたは極めてわずかに過
ぎず、そしてこのことは障害がしばしば長期にわたって
続き、また失明に到り得ることを意味する。
寄与するのは血液凝固における中心的プロテアーゼであ
るトロンビンである。フィブリンの形成および沈着は血
管傷害部位におこり、また、フィブリノーゲンを含む血
漿成分が（例えば内皮透過性が高まった際に）血管系を
出ていくとき、例えばある種の病気の過程であるいは外
科処置の最中または後で血管外領域にも広がる。内生フ
ィブリン溶解系は、しばらくの後、これらのフィブリン
沈着物または血栓を溶解することができる。ある種の眼
疾患の場合、あるいは、その過程でまたは術後に、とき
として痛みを伴う、フィブリンによる相当な視力障害
（例えば薄明視、乳光視（opalescence)、スターバース
ト(starburst）作用）が生じ得る眼に対する手術の後で
は、状況は通常異なる。しかしながら、内生フィブリン
溶解の眼内活性はゼロであるかまたは極めてわずかに過
ぎず、そしてこのことは障害がしばしば長期にわたって
続き、また失明に到り得ることを意味する。
【０００４】フィブリン／血栓分解はフィブリン溶解活
性を有する物質、例えば組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター（ｔ−ＰＡ）の投与により治療的に開始しまたは
促進することができる。しかしながら、このタイプの治
療は創傷治癒過程に不利な作用を及ぼしかねない。更に
これらの分解過程に遊離されたフィブリン分解生成物が
マクロファージおよび顆粒球に対し化学走性効果を有
し、従って眼内炎症の危険を著しく高めることが知られ
ている。
性を有する物質、例えば組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター（ｔ−ＰＡ）の投与により治療的に開始しまたは
促進することができる。しかしながら、このタイプの治
療は創傷治癒過程に不利な作用を及ぼしかねない。更に
これらの分解過程に遊離されたフィブリン分解生成物が
マクロファージおよび顆粒球に対し化学走性効果を有
し、従って眼内炎症の危険を著しく高めることが知られ
ている。
【０００５】従って、フィブリンの形成および沈着に対
する予防措置をとることが好都合である。フィブリノー
ゲンの初期活性化は、例えばＥＰ−Ａ−０ ３５３ ０１
８において血漿阻害剤である抗トロンビンIII（ＡＴ II
I）について記載されているように、可溶性トロンビン
の活性を阻害することにより実質的に抑制することがで
きる。ＡＴ IIIはその補因子であるヘパリンとの組合せ
においてのみ、その完全な活性を示す。しかしながら、
これらの物質の効能は、可溶性トロンビンだけが十分に
阻害できるという制約がある。それに対しフィブリンま
たは細胞表面に結合したトロンビン分子はＡＴ III／ヘ
パリンによってはあまり阻害されない。このような表面
−結合型トロンビン活性はさらなるフィブリン沈着物を
生起することから、相当な問題となることが知られてい
る。加えて、それらは他の凝固因子を活性化し、従って
眼疾病および眼に対する手術における眼血栓の危険を高
める。
する予防措置をとることが好都合である。フィブリノー
ゲンの初期活性化は、例えばＥＰ−Ａ−０ ３５３ ０１
８において血漿阻害剤である抗トロンビンIII（ＡＴ II
I）について記載されているように、可溶性トロンビン
の活性を阻害することにより実質的に抑制することがで
きる。ＡＴ IIIはその補因子であるヘパリンとの組合せ
においてのみ、その完全な活性を示す。しかしながら、
これらの物質の効能は、可溶性トロンビンだけが十分に
阻害できるという制約がある。それに対しフィブリンま
たは細胞表面に結合したトロンビン分子はＡＴ III／ヘ
パリンによってはあまり阻害されない。このような表面
−結合型トロンビン活性はさらなるフィブリン沈着物を
生起することから、相当な問題となることが知られてい
る。加えて、それらは他の凝固因子を活性化し、従って
眼疾病および眼に対する手術における眼血栓の危険を高
める。
【０００６】従って、本発明の目的は、可溶性のものだ
けでなくフィブリン−および細胞−結合型トロンビンも
阻害できる物質による眼血栓予防を開発することにあ
る。
けでなくフィブリン−および細胞−結合型トロンビンも
阻害できる物質による眼血栓予防を開発することにあ
る。
【０００７】本発明は、眼フィブリンの形成および沈着
を阻害するための医薬の製造方法に、可溶性およびフィ
ブリン−および細胞−結合型トロンビンの活性を阻害で
きる物質を用いることに関する。
を阻害するための医薬の製造方法に、可溶性およびフィ
ブリン−および細胞−結合型トロンビンの活性を阻害で
きる物質を用いることに関する。
【０００８】好ましいこの種の物質は、ヒルジン、その
誘導体、それらより誘導されるペプチドまたは低分子量
トロンビン阻害剤である。
誘導体、それらより誘導されるペプチドまたは低分子量
トロンビン阻害剤である。
【０００９】ヒルジンは７ｋＤａの大きさで、薬用蛭(H
irudo medicinalis)という蛭に由来し、遺伝子操作によ
り調製でき、そして補因子とは無関係に可溶性および表
面−関連トロンビンを効率的に阻害する特異的トロンビ
ン阻害剤である。ヒルジンの誘導体、例えばヒルジンの
アミノ酸配列またはこの配列の変種からの部分配列を含
有するもの、ヒルジンのアナローグまたは一般的機能的
等価物、または前述の特性を有する低分子量トロンビン
阻害剤例えば（２Ｒ,４Ｒ）−４−メチル−１−〔Ｎ−
〔３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）スルホニル〕−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリ
ジンおよびＥＰ−Ａ−０ ０９７ ６３０または０ ４６
８ ２３１に記載された物質も同じく適している。
irudo medicinalis)という蛭に由来し、遺伝子操作によ
り調製でき、そして補因子とは無関係に可溶性および表
面−関連トロンビンを効率的に阻害する特異的トロンビ
ン阻害剤である。ヒルジンの誘導体、例えばヒルジンの
アミノ酸配列またはこの配列の変種からの部分配列を含
有するもの、ヒルジンのアナローグまたは一般的機能的
等価物、または前述の特性を有する低分子量トロンビン
阻害剤例えば（２Ｒ,４Ｒ）−４−メチル−１−〔Ｎ−
〔３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）スルホニル〕−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリ
ジンおよびＥＰ−Ａ−０ ０９７ ６３０または０ ４６
８ ２３１に記載された物質も同じく適している。
【００１０】眼フィブリン沈着物がすでに存在している
場合にも同じく、これらの物質を用いることに価値があ
る。何故ならば、フィブリン沈着および内生血栓崩壊の
対抗過程がフィブリン溶解の方にシフトするからであ
る。こうした理由から、相当するトロンビン阻害剤がフ
ィブリン溶解活性を有する物質と共に、例えばｔ−ＰＡ
と共に眼内に投与される。
場合にも同じく、これらの物質を用いることに価値があ
る。何故ならば、フィブリン沈着および内生血栓崩壊の
対抗過程がフィブリン溶解の方にシフトするからであ
る。こうした理由から、相当するトロンビン阻害剤がフ
ィブリン溶解活性を有する物質と共に、例えばｔ−ＰＡ
と共に眼内に投与される。
【００１１】これらの阻害剤は、例えばその過程でその
後にフィブリン沈着／血栓形成を伴う前房出血（眼の房
内出血）がしばしばおきる白内障、緑内障の手術、硝子
体切除術およびレーザー外科処置の最中／後に用いられ
る。このことは特に緑内障（液の流出干渉）を助長す
る。前述の阻害剤はレンズ移植後に用いることもでき
る。何故ならば、（特に人工表面に起因する）生成フィ
ブリン沈着物が虹彩毛様体炎（虹彩と毛様体の炎症）を
生起する可能性があるからである。さらに（例えば真性
糖尿病、自己免疫病の過程での、あるいは術後の）網膜
動脈または静脈血栓も異例なことではなくそしてそれら
も前述の阻害剤により防止することができる。これらの
阻害剤は体積置換剤例えばヒアルロン酸と共に、例えば
外科処置に用いることができる。眼の炎症性または感染
性の刺激または疾病の予防または治療には、相対応し
た、ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤または
抗生物質との組合せが適している。
後にフィブリン沈着／血栓形成を伴う前房出血（眼の房
内出血）がしばしばおきる白内障、緑内障の手術、硝子
体切除術およびレーザー外科処置の最中／後に用いられ
る。このことは特に緑内障（液の流出干渉）を助長す
る。前述の阻害剤はレンズ移植後に用いることもでき
る。何故ならば、（特に人工表面に起因する）生成フィ
ブリン沈着物が虹彩毛様体炎（虹彩と毛様体の炎症）を
生起する可能性があるからである。さらに（例えば真性
糖尿病、自己免疫病の過程での、あるいは術後の）網膜
動脈または静脈血栓も異例なことではなくそしてそれら
も前述の阻害剤により防止することができる。これらの
阻害剤は体積置換剤例えばヒアルロン酸と共に、例えば
外科処置に用いることができる。眼の炎症性または感染
性の刺激または疾病の予防または治療には、相対応し
た、ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤または
抗生物質との組合せが適している。
【００１２】さらに、トロンビン阻害剤と共に、プラス
ミンの阻害剤およびプラスミノーゲンアクチベーター阻
害剤（例えばＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２）、特にウロ
キナーゼの阻害剤（タンパク質および低分子量物質）を
用いることができる。
ミンの阻害剤およびプラスミノーゲンアクチベーター阻
害剤（例えばＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２）、特にウロ
キナーゼの阻害剤（タンパク質および低分子量物質）を
用いることができる。
【００１３】これらのトロンビン阻害剤、および場合に
よっては他の前記有効物質を含有する医薬は、術前、術
中または術後に、静脈内、経口、眼内または局所（眼用
液滴）投与することができる。それは、トロンビン阻害
剤を、０.０１〜２０mg／kg（体重）（経口またはi.v.
投与）、好ましくは０.０５〜５mg／kg（体重）および
０.０１〜１００μｇ／kg（体重）（眼内、局所）、好
ましくは０.１〜１０μｇ／kg（体重）の量で含有する
ことができる。
よっては他の前記有効物質を含有する医薬は、術前、術
中または術後に、静脈内、経口、眼内または局所（眼用
液滴）投与することができる。それは、トロンビン阻害
剤を、０.０１〜２０mg／kg（体重）（経口またはi.v.
投与）、好ましくは０.０５〜５mg／kg（体重）および
０.０１〜１００μｇ／kg（体重）（眼内、局所）、好
ましくは０.１〜１０μｇ／kg（体重）の量で含有する
ことができる。
【００１４】トロンビン阻害剤に加えて投与できる有効
物質例えばプラスミン阻害剤および／またはプラスミノ
ーゲンアクチベーター阻害剤は、０.００１〜５０mg／k
g（経口／i.v.）、好ましくは０.０１〜１０mg／kg、お
よび０.００１〜１００μｇ／kg、好ましくは０.０１〜
１０μｇ／kg（眼内、局所）の量で用いることができ
る。
物質例えばプラスミン阻害剤および／またはプラスミノ
ーゲンアクチベーター阻害剤は、０.００１〜５０mg／k
g（経口／i.v.）、好ましくは０.０１〜１０mg／kg、お
よび０.００１〜１００μｇ／kg、好ましくは０.０１〜
１０μｇ／kg（眼内、局所）の量で用いることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリク−ポール・パーク ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. アウフデアカンツエル４ (72)発明者 エクハルト・シユーラー ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. アルベルト−デームニツツ−ヴエーク６
Claims (7)
- 【請求項１】 可溶性およびフィブリン−および細胞結
合型トロンビンの活性を阻害できる物質の、眼フィブリ
ンの形成および沈着を阻害するための医薬の製造方法へ
の使用。 - 【請求項２】 トロンビン阻害剤がヒルジン、ヒルジン
のアミノ酸配列からの配列を含むその誘導体またはそれ
より誘導されるペプチドであるか、またはヒルジンのア
ナローグまたは一般的に機能的等価物である請求項１記
載の使用。 - 【請求項３】 トロンビン阻害剤が低分子量トロンビン
阻害剤である請求項１記載の使用。 - 【請求項４】 トロンビン阻害剤が０.０１〜２０mg／k
g（体重）（経口またはi.v. 投与）、または０.０１〜
１００μｇ／kg（体重）（眼内、局所）の濃度で用いら
れる請求項１記載の使用。 - 【請求項５】 トロンビン阻害剤が０.０５〜５mg／kg
（体重）（経口またはi.v. 投与）および０.１／１０μ
ｇ／kg（体重）（眼内、局所）の濃度で用いられる請求
項１記載の使用。 - 【請求項６】 付加的にプラスミン阻害剤またはプラス
ミノーゲンアクチベーター阻害剤を含む医薬または包装
単位が製造される請求項１記載の使用。 - 【請求項７】 付加的に０.００１〜５０mg／kg（体
重）（経口／i.v. )または０.００１〜１００μｇ／kg
（体重）（眼内、局所）のプラスミン阻害剤またはプラ
スミノーゲンアクチベーター阻害剤を含む医薬または包
装単位が製造される請求項１記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4242655:3 | 1992-12-17 | ||
| DE4242655A DE4242655A1 (de) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228006A true JPH06228006A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=6475561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5316198A Pending JPH06228006A (ja) | 1992-12-17 | 1993-12-16 | トロンビン阻害剤の眼フィブリン形成阻害のための使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0603112A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06228006A (ja) |
| KR (1) | KR940013532A (ja) |
| AU (1) | AU675090B2 (ja) |
| CA (1) | CA2111644A1 (ja) |
| DE (1) | DE4242655A1 (ja) |
| NO (2) | NO934653L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003527442A (ja) * | 2000-03-20 | 2003-09-16 | クノル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 血液体外処理における抗凝固剤の使用 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| US5629324A (en) * | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| AU2002230836A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-07-01 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2436176A1 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US7084134B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-08-01 | Merk & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8203887D0 (sv) * | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| DE3445532A1 (de) * | 1984-12-13 | 1986-06-19 | Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn | Hirudin-pa, desulfatohirudine-pa, verfahren zur herstellung und pharmazeutische mittel, die diese wirkstoffe enthalten |
| GB8504025D0 (en) * | 1985-02-16 | 1985-03-20 | Biopharm Ltd | Hyaluronidase |
| PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
| NL8902454A (nl) * | 1989-10-03 | 1991-05-01 | Stichting Centraal Lab | Mutanten van de humane plasminogeen activator inhibitor 1 (pai-1), hun bereiding en toepassing, en recombinante polynucleotiden die voor deze mutanten coderende genetische informatie omvatten. |
| TW201303B (ja) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| DE4111394A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
-
1992
- 1992-12-17 DE DE4242655A patent/DE4242655A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-12-04 EP EP93710021A patent/EP0603112A1/de not_active Withdrawn
- 1993-12-15 AU AU52436/93A patent/AU675090B2/en not_active Ceased
- 1993-12-16 NO NO934653A patent/NO934653L/no not_active Application Discontinuation
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- 1993-12-16 JP JP5316198A patent/JPH06228006A/ja active Pending
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