RU2166326C2 - Комбинация тромболитически активных белков и антикоагулянтов - Google Patents
Комбинация тромболитически активных белков и антикоагулянтов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2166326C2 RU2166326C2 RU96119944/14A RU96119944A RU2166326C2 RU 2166326 C2 RU2166326 C2 RU 2166326C2 RU 96119944/14 A RU96119944/14 A RU 96119944/14A RU 96119944 A RU96119944 A RU 96119944A RU 2166326 C2 RU2166326 C2 RU 2166326C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hirudin
- administration
- heparin
- anticoagulant
- injection
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 73
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 68
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 68
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 51
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 8
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 abstract 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 94
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 94
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 94
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 94
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 42
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 39
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 33
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 33
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 25
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 23
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 21
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 13
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 13
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 9
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 9
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 9
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 9
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 8
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 8
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 8
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 7
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 6
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- -1 t-AP Chemical compound 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 3
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 3
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 2
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 108010078659 efegatran Proteins 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 2
- 108010039231 polyethyleneglycol-hirudin Proteins 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]-1-oxopentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N 0.000 description 1
- NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamimidoylphenyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 1
- BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N (2s)-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C=O)C1=CC=CC=C1 BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N 0.000 description 1
- WZFJXIKSGKCGRW-XUXIUFHCSA-N 2-[(4r,7s,13s,16r)-16-acetamido-4-carbamoyl-13-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-methyl-6,9,12,15-tetraoxo-1,2-dithia-5,8,11,14-tetrazacycloheptadec-7-yl]acetic acid Chemical compound CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(N)=O)CSSC[C@H](NC(C)=O)C1=O WZFJXIKSGKCGRW-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CSRWGJAILKTYLJ-PWGAQZMISA-N 2-[(5s,11s,14r)-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-ethyl-12-methyl-4,7,10,13,16-pentaoxo-3,6,9,12,15-pentazabicyclo[15.3.1]henicosa-1(21),17,19-trien-5-yl]acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N(C)C(=O)[C@@H](CC)NC(=O)C2=CC=CC1=C2 CSRWGJAILKTYLJ-PWGAQZMISA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N Ac-(D)Phe-Pro-boroArg-OH Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)B(O)O)C1=CC=CC=C1 FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010042203 D-K2P Proteins 0.000 description 1
- 108010046211 DMP 728 Proteins 0.000 description 1
- 241000288921 Desmodus Species 0.000 description 1
- 241000288900 Desmodus rotundus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108010039451 LY 210825 Proteins 0.000 description 1
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046823 MK 0852 Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010093860 Ro 43-5054 Proteins 0.000 description 1
- 108010079763 SDZ 217766 Proteins 0.000 description 1
- 108010021634 SK&F 106760 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 108010064484 Silteplase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010075065 acetylphenylalanyl-prolyl-boroarginine Proteins 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000016709 aortopulmonary window Diseases 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940081969 saccharomyces cerevisiae Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229950001393 silteplase Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010065972 tick anticoagulant peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризуется тем, что тромболитически активные белки комбинируются с антикоагулянтами, когда антикоагулянт не является гепарином. Антикоагулянт вводится в форме внутривенной инъекции ударной дозы, тогда как тромболитически активный белок может вводиться путем внутривенной инъекции ударной дозы или путем внутривенного вливания. Изобретение позволяет избежать повторной окклюзии на открытом сосуде, чем снижает течение острого инфаркта миокарда со снижением смертности на 30%. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 ил.
Description
Данное изобретение относится к композициям и способам лечения больных с острым окклюзивным заболеванием сосудов.
Эти способы отличаются тем, что вводится антикоагулянтное средство, которое не является гепарином, путем внутривенной инъекции ударной дозы вместо продолжительного внутривенного вливания в комбинации с тромболитически активным белком, который можно давать путем внутривенного введения ударной дозы и/или внутривенного вливания.
Предпосылки создания изобретения и прототипы
Сердечно-сосудистые заболевания такие, как инфаркт миокарда, приступ стенокардии, периферическая артериальная окклюзия, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен и другие тромбозные заболевания кровеносных сосудов, являются главными причинами заболеваемости и смертности. Вышеназванные заболевания вызываются образованием тотального или субтотального закупоривающего тромба в кровеносном сосуде, который мешает поступлению достаточного кровоснабжения в ткани. Тромб состоит из агрегатов клеток крови, таких как тромбоциты, эритроциты и лейкоциты, стабилизированных фибриновой сеткой.
Сердечно-сосудистые заболевания такие, как инфаркт миокарда, приступ стенокардии, периферическая артериальная окклюзия, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен и другие тромбозные заболевания кровеносных сосудов, являются главными причинами заболеваемости и смертности. Вышеназванные заболевания вызываются образованием тотального или субтотального закупоривающего тромба в кровеносном сосуде, который мешает поступлению достаточного кровоснабжения в ткани. Тромб состоит из агрегатов клеток крови, таких как тромбоциты, эритроциты и лейкоциты, стабилизированных фибриновой сеткой.
Современные терапевтические подходы при этих тромбозных сосудистых заболеваниях включают лизис существующего тромба и предупреждение рецидивного тромбообразования, приводящего к повторной окклюзии вновь открытого сосуда. Как было показано, тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда заметно улучшает естественное течение острого инфаркта миокарда с примерно 30% снижением смертности (GISSI: Lancet 1986; 1: 871-874; ISIS-2: Lancet 1988; 2: 349-360; AIMS: Lancet 1988; 1: 545-549; Wilcox et al. Lancet 1988: 2: 525-539; ISAM: N.Engl. J.Med. 1986; 314: 1465-1471). Данные недавно завершенного испытания GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-type plasminogen activator for Occuded coronary arteries - Использование стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена для лечения окклюзии коронарных артерий во всем мире) показало, что т-АП с ускоренным действием, назначаемый с внутривенным введением гепарина обеспечивал улучшение выживания по сравнению с ранее используемыми курсами тромболитиков (GUSTO: N.Engl. J.Med. 1993; 329: 673-682). Более важно то, что это исследование подтвердило гипотезу, что более быстрое и полное восстановление коронарного потока через имеющую отношение к инфаркту артерию давало в результате улучшенную работу желудочков и более низкую смертность среди больных с инфарктом миокарда (GUSTO; N.Engl. J.Med. 1993; 329: 1615-1622).
Однако последние данные наводят на мысль, что современная стратегия восстановления кровообращения не реализует максимального потенциала снижения смертности и сохранения вентрикулярной функции (Lincoff and Topol, Circulation 1993; 87; 1792-1805). Лизис тромбов существенно ухудшается у многих больных из-за недостаточно ранней или быстрой реканализации, неполной проходимости с потоком 3 степени при лизисе тромбов или критического остаточного стеноза, отсутствия восстановления тока крови через ткань миокарда, несмотря на эпикардиальную артериальную проходимость, перемежающейся коронарной проходимости, последующей повторной окклюзии или нарушения восстановленной проходимости. Поэтому по ходу дела предпринимались усилия по достижению оптимального восстановления кровотока. Эти усилия направлены большей частью на увеличение скорости и качества лизиса тромбов.
Фармакологические подходы по увеличению скорости и повышению качества лизиса тромбов могут быть основаны на свойствах самого тромболитического средства и вспомогательных средств, т.е. других веществ, вводимых одновременно с тромболитическим средством.
При применении рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (рт-А11), как было показано, достигаются более высокие степени (скорости) восстановления проходимости сосудов, дающие в результате низкую смертность, когда вводится общая доза, равная 100 мг; в режиме ускоренного введения, т. е. в течение 90 минут, чем при общепринятом утвержденном 3-часовом режиме (ISIS-3: Lancet 1992; 339; 753-770; GUSTO: N.Engl. J.Med. 1993; 329: 673-682). Как было показано, помимо модификации режима введения рт-А11, очень высокие скорости восстановления кровотока достигаются после двукратного быстрого введения нагрузочной дозы при применении нового тромболитически активного белка, такого как новый рекомбинантный активатор плазминогена ВМ 06.022 (также обозначаемого как рАП), описанного в патенте США N 5223256 и включенного здесь в виде ссылки (Bode et al. Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1562).
Проблема повторной закупорки, связанной с инфарктом артерии, после успешного восстановления кровотока, как было установлено, ассоциируется с существенными уровнями заболеваемости и смертности (Ohman et al. Circulation 1990; 82: 781-791). Поэтому фармакологическая стратегия нацелена на снижение повторных окклюзий и поддержание проходимости инфарктной артерии. Так как патогенез повторной окклюзии связан большей частью, как было показано, с активацией тромбоцитов и системы свертывания после введения тромболитических средств, предпринимаются попытки фармакологически подавить агрегацию тромбоцитов и коагуляцию. Поэтому обычно рекомендуется применение аспирина, противотромбоцитного средства, и гепарина, противосвертывающего средства, в сочетании с тромболитическими средствами при лечении острого инфаркта миокарда (Popma and Topol, Ann.Int.Med. 1991; 115: 34-44).
Однако эффективность аспирина и гепарина ограничены. Это связано с их механизмом действия. Аспирин подавляет только один метаболический путь активации тромбоцитов (путем подавления циклооксигеназы). Действие гепарина зависит от наличия антитромбина III. Ограниченная эффективность гепарина связана также с присутствием ингибиторов в плазме и его ограниченным доступом к связанному со сгустком тромбину. Поэтому существует большой интерес к новым противотромбоцитным средствам, таким как антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (например, антитела, пептиды или низкомолекулярные химические соединения) и новым антикоагулянтам (пептидные и синтетические прямые ингибиторы тромбина и другие компоненты системы свертывания, такие, как ангибиторы фактора Xa, IXa, VIIa, тканевой фактор и т.д., или имитаторы эндогенных ингибиторов системы свертывания, такие как активированный белок C или тромбомодулин).
Недавно начались клинические испытания по оценке пригодности комбинации т-АП с химерными 7Е3 антителами, которые связываются с гликопротеиновыми IIb/IIa рецепторами (Kleiman et al., J.Am.Coll.Cardiol. 1993; 22: 381-389). Уже проведено несколько клинических испытаний по изучению действия комбинации тромболитического средства с новыми прямыми ингибиторами системы свертывания. Комбинация т-АП с ускоренным действием и гирудина (рекомбинантного белка, который прямо подавляет связанный со сгустком тромбин) давала в результате предотвращение повторной окклюзии и высокие скорости растворения тромбов с восстановлением проходимости III степени (Cannon et al., J.Am.Coll. Cardiol. 1993; 21: 136A and Neuhaus et al., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1563). Гирудиноподобный белок гирулог комбинировали с вливанием стрептокиназы; исследование показало, что лизис сгустка происходил более быстро после введения стрептокиназы вместе с гирулогом (Lidon et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 21: 419A).
Так как применение т-АП ассоциируется с высокой степенью повторной окклюзии (10-20%) после лизиса тромба, несмотря на применение аспирина или гепарина (Neuhaus et al., J. Am.Coll. Cardiol. 1989; 14: 1566-1569; Cheseboro et al. , Circulation 1987; 76: 142-154; Neuhaus et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12: 581-587; Califf et al. Circulation 1991; 83: 1543-1556; Neuhaus et al. , J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 885-891), необходимо введение новых вспомогательных средств, гирудина и гирулога, в виде продолжительного вливания в течение 36, 48 или 96 часов. Этот продолжительный срок вливания означает, что необходимы огромные количества рекомбинантного белка (=гирудина) или синтетического пептида (=гирулога): 532 или 546 мг гирудина или 1008 мг гирулога, что рассчитано путем умножения дозы (мг/кг/ч) на средний вес тела человека (70 кг) и на продолжительность вливания, описанного в вышеупомянутых рефератах. Большие количества белка или синтетического пептида дорогостоящи, что в свою очередь приводит к высокой стоимости лечения, и их введение неблагоприятно с медицинской точки зрения, так как высокая цена антикоагулянтов препятствует их широкому применению. Кроме того, применение вливания увеличивает стоимость, так как метод требует использования механизмов для вливания, контроля эффективности антикоагулянтов и медицинского персонала для регулировки вливания. Эти препятствия ограничивают широту использования и применения гирудина и, тем самым, многие больные не извлекают пользы от их преимуществ.
Объединенные результаты широких испытаний GISSI-2 (Lancet 1990; 336: 65-71) и ISIS-2 (Lancet 1988; 2: 349-360) показали "значительно увеличенное число случаев кровоизлияний в мозг и больших нецеребральных кровотечений в связи с добавлением гепарина к курсу тромболитиков/аспирина", что очень неблагоприятно с медицинской точки зрения (Lincoff and Topol, Circulation 1993; 87: 1792-1805). Так как предыдущий клинический опыт применения гирудина показал, что спонтанные кровоизлияния происходили после введения гирудина, т-АП и аспирина, и что имело место увеличение кровотечения в месте катетеризации (Neuhaus et al. Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1563), по-видимому не было снижения риска кровотечения при замене вливания гепарина на вливание гирудина. Экспериментальная оценка действия комбинации гирудина с тромболитически активным белком всегда производилась при вливании гирудина. Примерами являются сообщения по применению т-АП плюс гирудина (Haskel et al. Circulation 1991; 83: 1048-1056), стрептокиназы плюс гирудина (Rigel et al. , Circ. Res. 1993; 72: 1091-1102) и ВМ 06.022 плюс гирудина (Martin et al. , Int. J. Hematol. 1992; 56: 143-153). Все эти экспериментальные исследования показали, что вливание гирудина превосходит вливание гепарина по улучшению коронарного кровотока после восстановления кровообращения. Введение гепарина в виде однократной в/в инъекции ударной дозы плюс тромболитическое средство ВМ 06.022 было эффективнее вливания гепарина вместе с ВM 06.022 (Martin et al., J.Am. Coll.Cardiol. 1993; 22: 914-920).
Клинический опыт показал, что повторная окклюзия происходила после успешного восстановления кровотока до выписки больного из госпиталя на 7-21 день после восстановления кровообращения с максимумом случаев в течение первых нескольких дней после лизиса тромба (Ohman et al. Circulation 1990; 82: 781-791). Это наблюдение объясняет, почему сильная антикоагуляция должна быть продолжена в течение нескольких дней после тромболитического лечения.
Фармакокинетический анализ показал, что гирудин имеет короткий период полураспада, равный 10-15 минутам у собак (Biomed. Biochem. Acta 1987; 46: 237-244 и Folia Haematol. 1988; 115: 70-74) и 9-50 минутам у людей (Thromb Haemost. 1984; 52: 160-163).
Экспериментальные, клинические данные и фармакокинетические показатели, обсужденные выше, наводят на мысль, что необходимо применять антикоагулянт путем продолжительного в/в вливания для надежного достижения соответствующих уровней в плазме для антикоагуляции при лечении острых сосудистых заболеваний. Современная клиническая оценка гирудина как нового антикоагулянта в комбинации с тромболитически активными белками следует этой аргументации.
Несмотря на эти указания, все же существует необходимость снизить количество белка, пептида или химического вещества, используемого при тромболитическом лечении, потребность упростить введение и необходимость снижения риска кровотечений путем ограничения активности и антикоагулянтной эффективности лекарства до оптимума. Этот оптимум сочетает желание максимальной продолжительности эффекта улучшения степени коронарного кровотока и минимальной длительности нежелательных побочных эффектов, таких как небольшие и сильные кровотечения и кровоизлияния в мозг.
Краткое изложение изобретения
Данное изобретение представляет фармацевтические композиции и способы лечения больного с тромбозным заболеванием. По этому изобретению фармацевтически эффективные композиции и способы лечения больного с тромбозным заболеванием отличаются введением путем быстрой (нагрузочной) в/в инъекции вместо продолжительного в/в вливания сильнодействующего и эффективного антикоагулянтного средства, которое не является гепарином, в сочетании с тромболитически активным белком, который может вводиться путем быстрой (ударной) в/в инъекции и/или в/в вливания.
Данное изобретение представляет фармацевтические композиции и способы лечения больного с тромбозным заболеванием. По этому изобретению фармацевтически эффективные композиции и способы лечения больного с тромбозным заболеванием отличаются введением путем быстрой (нагрузочной) в/в инъекции вместо продолжительного в/в вливания сильнодействующего и эффективного антикоагулянтного средства, которое не является гепарином, в сочетании с тромболитически активным белком, который может вводиться путем быстрой (ударной) в/в инъекции и/или в/в вливания.
Этот метод пригоден благодаря тому, что он снижает необходимое количество антикоагулянта без потери желаемого фармакологического эффекта - усиления восстановления кровотока и предупреждения повторных окклюзий. С тем самым наиболее неожиданно, что при этом снижается риск кровотечений, т.е. при этом методе улучшается безопасность лечения. Более низкая стоимость (возможная благодаря меньшему количеству белка) лечения и улучшенное отношение отрицательного побочного действия/успешности делает возможным широкое использование этого способа, дающего в результате снижение смертности. Кроме того, этот способ упрощает введение нового антикоагулянта, давая больше удобств, но также обеспечивает возможность более частого и более эффективного лечения больных, сохраняя тем самым многие жизни.
Подробное изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к терапевтическим или профилактическим композициям и способам лечения или предупреждения тромбозных заболеваний. Более конкретно, данное изобретение относится к фармацевтически эффективным композициям и способам лечения или профилактики тромбозных заболеваний, отличающихся совместным введением антикоагулянтного средства, другого, а не гепарина, даваемого путем в/в быстрой инъекции ударной дозы вместо продолжительного в/в вливания и тромболитически активного белка, даваемого путем в/в инъекции ударной дозы и/или в/в вливания.
Данное изобретение относится к терапевтическим или профилактическим композициям и способам лечения или предупреждения тромбозных заболеваний. Более конкретно, данное изобретение относится к фармацевтически эффективным композициям и способам лечения или профилактики тромбозных заболеваний, отличающихся совместным введением антикоагулянтного средства, другого, а не гепарина, даваемого путем в/в быстрой инъекции ударной дозы вместо продолжительного в/в вливания и тромболитически активного белка, даваемого путем в/в инъекции ударной дозы и/или в/в вливания.
Данное изобретение представляет композиции и способы лечения больных с тромбозными заболеваниями, которые дают преимущества по снижению количества новых антикоагулянтных средств, но с сохранением желаемого фармакологического эффекта, снижению стоимости терапии, повышению удобства введения нового антикоагулянтного лекарственного препарата и, наиболее важно, снижению риска кровотечения. Все эти преимущества будут в значительной степени способствовать более широкому использованию лизиса тромбов, что поможет спасти многие жизни.
Тромбозные заболевания в значении по данному изобретению включают острый инфаркт миокарда, приступ (стенокардии), периферийную артериальную окклюзию, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и другие тромбозные заболевания кровеносных сосудов, при которых существует риск повторной окклюзии или рецидивного образования тромбов после успешного лизиса тромбов.
Преимущества этого изобретения очевидны. Удобное введение негепаринового антикоагулянта будет способствовать более широкому использованию даже на догоспитальной стадии и даст возможность более частого и более эффективного лечения пациентов и, тем самым, сохранения многих жизней. Более важно, что ограничение введения негепаринового антикоагулянта, например, гирудина, только в/в инъекцией ударной дозы вместо первоначальной инъекции ударной дозы плюс продолжительного в/в вливания в течение нескольких часов, приводит к большей безопасности для больного путем снижения риска кровотечения. Сниженный риск кровотечения является следствием более короткой продолжительности подавления системы свертывания, более быстрой нормализации системы свертывания и меньшего влияния на время кровотечения. Как можно видеть из результатов, представленных в рабочем примере, время частично активированных тромбопластин (ВЧАТ), которое является мерой, присущей части системы свертывания, через 2 часа после введения тромболитически активного белка (= 3 часа + 10 минут после в/в инъекции ударной дозы нового антикоагулянтного гирудина) возвращается примерно к уровням до лечения, тогда как ВЧАТ все еще достаточно продолжительно в группе с продолжительным внутривенным вливанием антикоагулянта. Это указывает на ограниченную продолжительность антикоагулянтного эффекта после в/в инъекции ударной дозы, который достаточно длителен для предотвращения повторной окклюзии и достаточно короткий, чтобы исключить кровотечение. Соответственно, время кровотечения, которое характеризует сильное клиническое кровотечение (Gimple et al. Circulation 1989; 80: 581-588), значительно ниже в группе с инъекцией ударной дозы нового антикоагулянта, чем в группе с продолжительным в/в вливанием антикоагуулянта.
Кроме того, как можно видеть в рабочем примере, при ограничении введения нового антикоагулянта только в/в инъекцией ударной дозы вместо в/в введения инъекции ударной дозы плюс продолжительного в/в вливания (ударная доза плюс вливание является предшествующей практикой, прототипом) сохранялся превосходящий эффект предупреждения рецидивирующей окклюзии с помощью применения новых антикоагулянтов, даваемых в виде в/в инъекции ударной дозы плюс вливания по сравнению с эффектом общепринятого вспомогательного лечения аспирином с гепарином, которое все еще ассоциируется с рецидивирующей окклюзией.
Другие антикоагулянты, отличные от гепарина, охватываемые данным изобретением, включают пептидные и синтетические прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы других компонентов системы коагуляции, такие как ингибиторы факторов XIIIa, Xa, IXa, VIIa, тканевой фактор, фактор фон Виллебранда (гликопротеин 1b) и т.д., или имитаторы или рекомбинантные формы эндогенных ингибиторов системы коагуляции, например, тромбомодулин или активированный белок C.
Эти антикоагулянты предпочтительно являются белками, пептидами или низкомолекулярными химическими веществами, которые получают с помощью генной инженерии, путем выделения и очистки веществ из природных источников, путем синтеза пептидов, химической модификации или путем обычного химического синтеза.
Предпочтительными антикоагулянтами являются природные формы гирудина (Markwardt, Methods Enzymol 1970; vol. 19: 924-932 и Markwardt, Biomed. Biochem. Acta 1985; 44: 1007-1013), более конкретно, рекомбинантные формы гирудина, такие как дезсульфатогирудин (у которого отсутствует сульфат на тирозиновом остатке 63 природного гирудина, но который имеет ту же самую аминокислотную последовательность, что и природный гирудин) (вариант 1), GGp 39393 (Thromb Haemost 1989; 61: 77-80), или формы, которые отличаются от природного гирудина по аминокислотам 1 и 2, лейцину и треонину, такие как HBW 023 (Markwardt et al., Thromb. Res. 1988; 52: 393-400 и Rothing et aj., Hame-staseologie 1991; 11: 132-136). Дезсульфатогирудин может продуцироваться эукариотическими клетками, например, Saccharo-myces cerevisiae, или бактериальными клетками, например, Escherichia coli. Другие пригодные клеточные линии включают Bacillus Subtilis, почечные клетки хомячат, клетки насекомых и другие. Гирудин и дезсульфатогирудин состоят из единственной полипептидной цепи из 65 аминокислот с тремя дисульфидными мостиками, имеющими молекулярный вес, равный примерно 7000.
Данное изобретение также относится к модифицированным формам гирудина, таким как варианты гирудина с делецией или замещением, и к химерным или химически конъюгированным вариантам, например, ПЭГ-гирудину или фрагментам ПЭГ-гирудина. Данное изобретение также, в частности, относится к гирулогу и гирулогоподобным пептидам (Maraganore et al. Biochemistry 1990; 29: 7095-7101 и Bourdon et al., FEBS letters 1991; 294: 163-166).
Гирулог представляет собой синтетический пептидный тромбиновый ингибитор из 20 аминокислот (D-Phe-Pro-Arg-Pro-[Gly]4, соединенный с остатками 53-64 HV2 варианта гирудина).
Гирудин и гирулог, а также родственные пептидные формы, действуют путем прямого и специфического подавления тромбина. Данное изобретение также относится к синтетическим низкомолекулярным прямым тромбиновым ингибиторам, применяемым в качестве антикоагулянтов, таких как аргатробан (=MD-805 и MCl 9038) (Clarke et al. Circulation 1991; 83: 1510-1518), GYKI-14766 (=LY 294468) (Jackson et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1992; 261: 546-552), DuP714 (Knabb et al. , Thromb Haemost. 1992, 67: 56-59) или другие пептиды, такие как бороаргинин (Kettner et al., J. Biol. Chem. 1990; 265: 18297-18298) или SDZ 217766 (Tapparelli and Metternich, Thromb Haemost. 1993; 69: 668, abstract 455). Другие прямые синтетические тромбиновые ингибиторы являются производными 3-амидинофенилаланина (Sturzebecher et al., Tromb. Haemost. 1993; 69: 1316, abstract 27773), или новый тромбиновый ингибитор "RTI" (Tschopp et al. , Thromb. Haemost. 1993, 69: 668, abstract 456) и другие синтетические прямые тромбиновые ингибиторы.
Предпочтительные антикоагулянты также включают природные и особенно рекомбинантные формы селективных плотно связывающих ингибиторов фактора Xa свертывания крови, такие как антистатин (Nutt et al. Arch. Biochem. Biophys. 1991; 285: 37-44) и природные и рекомбинантные формы медленных плотно связывающих ингибиторов, специфичных для фактора Xa, такие как антикоагулянтный пептид клещей (Waxman et al., Science, 1990; 248: 593-596) и другие пептидные ингибиторы фактора Xa. Фактор Xa может также подавляться DX 9065а, активным при пероральном приеме синтетическим антикоагулянтом со строением бензамидинового типа (Kim et al., Thromb Haemost. 1993; 69: 672, abstract 471) и другими синтетическими прямыми ингибиторами фактора Xa. В это изобретение также включены ингибиторы фактора IXa (например, Benedict et al., J. Clin, Invest. 1991; 88: 1760-1765), фактора XIIIa (например, Shebuski et al. Blood 1990; 75: 1455-1459), ингибиторы фактора VIIa (например, Meluch et al. , Thromb Haemost. 1993; 69: 887, abstract 1244), тканевого фактора (например, Ragni et al. Circulation 1993; 88 (suppl. I); 1-615, abstract 3309), гликопротеина 1b или фактора фон Виллебранда (например, Yao et al., Clinical Research 1993; 41: 228A) и другие ингибиторы компонентов системы свертывания. Другие антикоагулянты, применимые в этом изобретении являются имитаторами или рекомбинантными формами эндогенных ингибиторов системы свертывания, такими как рекомбинантный тромбомодулин (например, Gomi et al. Blood 1990; 75: 1396-1399), рекомбинантный ингибитор пути метаболизма тканевого фактора (например, Haskel et al., Circulation 1991; 84: 821-827), рекомбинантный активированный белок C (например, Gruber et al. Circulation 1990; 82: 578-585) и другие имитаторы эндогенных антикоагулянтов.
Антикоагулянты этого изобретения вводятся в дозах от 0,01 до 10 мг/кг в течение от 0,5 до 5 минут в виде внутривенной быстрой (ударной) инъекции перед или сразу после начала введения тромболитически активного белка. Гирудин, гирулог и родственные пептиды предпочтительно вводятся в дозах от 0,3 до 6 мг/кг в течение от 0,5 до 3 минут в виде внутривенной быстрой (ударной) инъекции перед или в течение 5 минут после начала введения тромболитически активного белка. Более конкретно, гирудин, гирулог и родственные пептиды вводятся в дозах, равных от 0,5 до 6 мг/кг в течение 1-2 минут в виде внутривенной быстрой инъекции перед введением тромболитически активного протеина. Пероральное введение вместо внутривенного быстрого введения может производиться в случае лекарственных форм химических веществ с низким молекулярным весом и пептидов в сочетании с системами доставки лекарственных веществ.
Тромболитически активными белками, применимыми в сочетании с антикоагулянтами в данном изобретении, являются средства, известные специалистам, такие как рекомбинантный тканевого типа активатор плазминогена, например, алтеплаз и силтеплаз и другие, такие как анистреплаз, стрептокиназа, урокиназа и про-урокиназа. Данное изобретение также относится к тромболитическим средствам, таким как рекомбинантный активатор плазминогена (рАП), ВМ 06.022, активатор плазминогена летучих мышей-вампиров (например, Mellott et al., Arterioscler Thrombos 2992; 12: 212-221), активатор плазминогена из слюны десмодуса (летучей мыши-вампира), АПСД (например, Witt et al. Blood 1992; 79: 1213-1217) и родственные формы и TNK варианты активатора плазминогена тканевого типа (например, Refino et al., Thromb Haemost. 1993; 69: 841, abstract 1074). Особенно предпочтительным является тромболитически активный белок ВМ 06.022, описанный выше. Этот белок является негликозилированным белком, состоящим из аминокислот 1-3 и 176-527 из человеческого т-АП дикого типа. Дополнительные тромболитически активные белки описаны в USP 4970159; EP-A-0207589; AU 61804/86; EP-A-0231624; EP-A-0289508; JP 63133988; EP-A-0234051; EP-A-0263172; EP-A-0241208; EP-A-0292009; EP-A-297066; EP-A-0302456; EP-A-0379890. Все можно использовать в этом изобретении, как может использоваться Е-6010 (Suzuki et al., J.Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 17: 738-746), YM-g66 (Kawasaki et al., Japan J. Pharmacol. 1993; 63: 135-142) и SUN-9216 (Umemura et al., Stroke 1993; 24: 1077-1082). Дополнительные применимые тромболитически активные белки включают LY 210825 (=К2Р из клеток сирийских хомячков; Circulation 1990; 82: 930-940), FE3X и FE1X (=K1K2P из клеток яичников китайского хомячка. Blood 1988; 71: 216-219), FEKI (К2Р из клеток C127 мыши, J.Cardio - vasc. Pharmacol. 1990; 16: 197-209), варианты т-АП (Thromb Haemost. 1989; 62: 542), К2Р и D-K2P (Thromb Haemost 1989; 62: 393), MB-1018 (FK2K2P), Thromb Haemost. 1989; 62: 543), FK2P (FASEB J. 1989; 3: A1031, abstract 4791), IX (Circulation 1988; 78: 11-15, abstract 59), K1K2P (Thromb. Res. 1988; 50: 33-41), FK1K2P (J.Biol. Chem. 1988; 263: 1599-1602).
Дозы и режимы введения тромболитических средств включают те, которые приняты авторитетными специалистами-медиками, например, 100 мг алтеплаза или 1,5 миллиона Ед стрептокиназы. Доза и режим введения может меняться. Особенно предпочтительной является общая доза, равная 15-25 млн. единиц (Мед) рекомбинантного активатора плазминогена ВМ 06.022; главным образом, более предпочтителен режим 10 + 10 Мед ударной инъекции ВМ 06.022. Способом введения для тромболитических средств может быть внутривенная инъекция, разовая ударная или многократные быстрые инъекции или внутривенное вливание, или их комбинация. Особенно предпочтительным является двойное быстрое внутривенное введение ВМ 06.022 или других тромболитически активных белков. Когда используются тромболитически активные белки с более длинным периодом полувыведения, чем у т-АП (сравните WO 92/18157, который включен здесь в виде ссылки), то наиболее предпочтительно вводить эти белки путем двукратной быстрой инъекции. В основном временной интервал между инъекциями тромболитически активного белка может составлять 15-60 минут, более предпочтительно от 20 до 40 минут, наиболее предпочтительно, чтобы временной интервал составлял 30 минут.
Особенно предпочтительна комбинация гирудина в качестве нового, более сильнодействующего и эффективного антикоагулянта, отличного от гепарина, с быстрым внутривенным введением ВМ 06.022 в качестве тромболитически активного белка при описанных выше режимах дозирования. Также предпочтительна комбинация гирулога в качестве нового более сильнодействующего и эффективного антикоагулянта, отличного от гепарина, с быстрым внутривенным введением ВМ 06.022 в качестве тромболитически активного белка при режимах дозирования, описанных выше.
Антикоагулянты этого изобретения вводятся путем быстрой (ударной) внутривенной инъекции перед или вскоре после начала введения тромболитически активного белка. Временной интервал между инъекцией негепаринового антикоагулянта и тромболитичеcки активного белка может составлять от 1 до 30 минут, главным образом, 2-10 минут, и предпочтительно примерно 5 минут. Предпочтительно антикоагулянт вводится перед введением тромболитически активного белка. Если антикоагулянт вводится после начала введения тромболитически активного белка, временной интервал для введения антикоагулянта составляет предпочтительно 2-10 минут и, главным образом, примерно 5 минут после первого введения тромболитически активного белка.
За введением негепаринового антикоагулянта в виде единственной ударной внутривенной инъекции, через 1-2 часа может следовать стандартное лечение гепарином при лечении острого инфаркта миокарда, т.е. внутривенное вливание гепарина и позднее подкожное введение, или может следовать непосредственно подкожное введение гепарина.
Данный подход к введению негепаринового антикоагулянта включает введение антитромбоцитных средств, отличных от аспирина (ацетилсалициловой кислоты = АСК). Антикоагулянт, так же как и антитромбоцитные средства, клинически действует как противотромбозное средство, но отличается по способу своего действия, т.е. действие обоих (подавление коагуляции и подавление тромбоцитов) предотвращает образование тромба и повторную окклюзию. Противотромбоцитные средства, отличные от аспирина, даются в виде однократной внутривенной быстрой инъекции в сочетании с тромболитически активным белком, т.е. перед или в течение 30 минут после введения тромболитически активного белка и с возможным последующим введением аспирина через несколько дней вместо отсроченного или продолжительного введения нового более сильнодействующего и эффективного антитромбоцитного средства.
Новые более сильнодействующие и эффективные антитромбоцитные средства, отличные от гепарина, предпочтительно являются ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIa/IIIa на тромбоцитах, которые опосредуют агрегацию тромбоцитов. Такие ингибиторы тромбоцитных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (ГП IIb/IIIa) могут быть антителами, фрагментами антител, антителами человека или фрагментами антител человека к ГП IIb/IIIa рецепторам, пептидами или пептидомиметиками, действующими как антагонисты к ГП IIb/IIIa антагонисту и низкомолекулярными синтетическими новыми химическими веществами, подавляющими антагонисты ГП IIb/IIIa.
Ингибиторы рецепторов ГП IIb/IIIa являются, предпочтительно, моноклональными антителами 7Е3 или химерными антителами 7Е3 (фрагмент) к ГП IIb/IIIa (Tcheng et al. Circulation 1993, 88. (suppl. I): 1-506, abstract 2727), пептидными антагонистами ПГ IIb/IIIa - интегрилином (Tcheng et al. Circulation 1993, 88 (suppl. I): 1-595, abstract 3200) и пептидом МК-852 (Theroux et al. Circulation 1993, 88 (suppl. I): 1-201, abstract 1075), а также непептидным имитатором ГП IIb/IIIa, МК-383 (Peerlinck et al. Circulation 1993; 88: 1512-1517).
Дополнительные антагонисты рецепторов ГП IIb/IIIa включают Ro 43-5054 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 264: 501-508), Ro 44-9883 (Thromb Haemostas 1993, 70: 817-821), BIBU 104 (Thromb Haemostas 1993; 69: 975, abstract 1557) и BIBU 52 (Thromb Haemostas 1993; 69: 1072, abstract 1887), SC 49992 (J.Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 267: 1191-1197) и SC 54684 (Thromb Haemostas 1993; 69: 975, abstract 1558), DMP 728 (Circulation 1994; 80: 3-12), GR 144053 (Thromb Haemostas 1993; 69: 1071, abstract 1884), FR 144633 (Thromb Haemostas 1993; 69: 706, abstract 598), SKF-106760 (Nichols et al., представленный на Am. Soc. Pharmacol. Exp. Ther. Meeting, July 30-August 3, 1993, San Francisco, Ca, USA). Некоторые из этих ингибиторов могут даваться в виде однократной пероральной дозы вместо однократного внутривенного быстрого введения.
Данное изобретение включает также другие ингибиторы ГП IIb/IIIa конкретно здесь не упомянутые.
Лечение больного с тромбозным заболеванием комбинацией, композицией или способом по данному изобретению может включать сопутствующее использование дополнительных вспомогательных средств, таких как антитромбоцитные средства, например, аспирин и антикоагулянтные средства, например, гепарин или гепарин с низким молекулярным весом, или другие лекарственные препараты, например, бетаблокаторы, ингибиторы ферментов, превращающих ангиотензин, средства от повреждений при восстановлении кровотока и другие.
Предметом данного изобретения являются также фармакологические композиции, которые содержат тромболитически активный белок в соответствующем контейнере и антикоагулянт в отдельном контейнере для использования в соответствии с вышеупомянутыми режимами введения.
Доза тромболитически активного белка в указанном первом контейнере по существу зависит от терапевтической эффективности указанного белка для лечения пациентов с тромбозными заболеваниями. Например, белок рАП содержится в таком контейнере в количестве, равном 5-30 млн. ед (которое соответствует 8-36 мг белка). Также может быть возможно, что тромболитически активный белок представлен в двух или более отдельных контейнерах, которые дают возможность введения соответствующей дозы тромболитически активного белка в виде двух или более быстрых инъекций. Эти два контейнера могут содержать тромболитически активный белок в одинаковых или разных количествах, в зависимости от желаемого режима введения. В случае рПА каждый из двух контейнеров предпочтительно заключает эффективное количество, равное 10 млн. ед. Другие тромболитически активные белки, которые нужно вводить в высоких дозах, такие как т-АП, применяются в больших количествах, таких как, например, 50-150 мг. В первом контейнере препарат может быть представлен в форме раствора, готового для инъекции, или же в виде лиофилизата, который воспроизводится перед введением в соответствующий раствор, обычно водой для инъекций с получением желаемого инъекционного раствора. Лиофилизат, так же как и воспроизведенный раствор может содержать дополнительно фармацевтический носитель или вспомогательные вещества, которые применяются для получения изотонического раствора или для стабилизации или растворения белка в вышеуказанной фармацевтической композиции.
Фармацевтические упаковочные единицы, изготовленные по данному изобретению, включают соответствующую лекарственную форму для введения, которая содержит тромболитически активный белок, и соответствующую упаковку, которая содержит антикоагулянт. Два активных соединения, предпочтительно, присутствуют в упаковочной единице в двух разных контейнерах, например, в стеклянных ампулах. Однако в зависимости от типа активных соединений, может быть также возможно представить оба соединения в единственной дозированной форме. В случаях, когда негепариновый антикоагулянт должен вводиться в виде двукратных или многократных быстрых инъекций, фармацевтическая упаковка содержит два или более отдельных контейнеров, каждый из которых содержит соответствующее количество негепаринового антикоагулянта для соответствующей быстрой инъекции. Кроме того, фармацевтическая упаковка содержит инструкции, например, в форме упаковочного вкладыша-листовки, написанные для медикаментов, из которых следует, что введение терапевтически активного количества тромболитически активного белка преимущественно происходит в сочетании с быстрым введением антикоагулянта.
Фармацевтические упаковки могут дополнительно содержать отдельный контейнер для введения фармакологически эффективного количества гепарина. Таким образом, такие фармацевтические упаковки содержат в итоге три различных фармацевтических средства: во-первых, тромболитически активный белок, во-вторых, антикоагулянт и, в-третьих, гепарин. Такие упаковки особенно ценны в случаях скорой помощи, когда желательно иметь полный набор фармацевтических препаратов, которые необходимо применить для эффективного лечения тромбоэмболических состояний в соответствии с данным изобретением.
Введение антикоагулянта происходит до, одновременно или после введения тромболитически активного белка. Было обнаружено, что особенно благоприятно, когда тромболитически активный белок вводится в виде двукратных или многократных быстрых инъекций, что сочетается с очень ранней антикоагуляцией, т.е. введением антикоагулянта перед введением тромболитически активного белка. Кроме того, было обнаружено, что особенно благоприятно для предупреждения повторной окклюзии вновь открытых кровеносных сосудов, когда тромболитически активное соединение вводится в виде двукратных или многократных быстрых внутривенных инъекций в сочетании с очень ранней антикоагуляцией. Оказывается, что даже более благоприятно, когда гепарин вводится дополнительно, так что поддерживается достаточно высокая концентрация в сыворотке, особенно в то время, когда вводится тромболитически активный белок.
Подобная информация, относящаяся к способу применения, может быть дана в информационной листовке или в напечатанном виде на упаковке медицинского препарата, который может поставляться вместе с медицинскими препаратами, которые содержат тромболитически активные белки. С другой стороны фармацевтические упаковки, содержащие только соответствующие лекарственные формы для введения тромболитически активных белков могут содержать такую информацию, например, в виде листовок-вкладышей в упаковке, в которых упоминается о комбинированном введении вместе с антикоагулянтами по данному изобретению. И третьей альтернативой было бы создание фармацевтических упаковок, которые содержат тромболитически активный белок, антикоагулянт и соответствующую информацию о комбинированном применении обоих, например, обычную листовку-вкладыш в упаковке. Дополнительно упаковочные листовки-вкладыши могут содержать соответствующие указания по применению тромболитически активного белка, негепаринового антикоагулянта в сочетании с введением гепарина.
Соответствующие указания по применению вышеупомянутых фармацевтических средств существенны для коммерциализации таких фармацевтических упаковок, содержащих или тромболитически активный белок, не-антикоагулянт, или гепарин или их комбинацию. Коммерциализация соответствующих фармацевтических препаратов фармацевтическими компаниями становится возможной только, когда соответствующими органами здравоохранения, такими как FDA (Федеральное управление по контролю лекарственных средств и косметических препаратов) в США или Организации СРМР в Европе, предварительно доводится до конца утверждение таких фармацевтических препаратов и соответствующих режимов введения. Это включает, но не ограничивается ими, клинические испытания в соответствии с полностью утвержденными процедурами под наблюдением указанной фармацевтической компании, которая позднее намеревается коммерциализировать такие фармацевтические средства. Это также включает подачу соответствующей документации о результатах подобных клинических испытаний соответствующим органам здравоохранения для получения санкций на продажу. Санкции во многих случаях ограничиваются определенными протоколами администрации или режимами, которые должны быть включены в печатной форме в сопровождающую информационную листовку, написанную для медикаментов.
В качестве лекарственных форм для тромболитически активных белков или антикоагулянтов предпочтительны галеновые лекарственные формы, например, лиофилизаты или растворы в соответствующих контейнерах, в каких, например, как ампулы. Как правило, эти лекарственные формы содержат обычные фармацевтические вспомогательные вещества, которые годны для приготовления изотонических растворов, и могут также включать дополнительные стабилизирующие и солюбилизирующие средства. Таким же образом можно готовить лекарственные формы антикоагулянтов в виде растворов, готовых к применению, или в виде лиофилизатов, которые растворяют в воде перед использованием.
Другие аспекты этого изобретения будут ясны опытному специалисту, и нет необходимости их повтора здесь.
Должно быть понятно, что описание и примеры являются иллюстративными, но не ограничивают данное изобретение, и другие осуществления в рамках сущности и объема этого изобретения будут сами напрашиваться опытным специалистам.
Пример
Данный пример представляет фармакологические доказательства удивительного и превосходящего эффекта фармацевтически эффективных композиций и способов лечения острых окклюзивных сосудистых заболеваний, описанных здесь. Модель на животных, используемая в этом примере, имитирует острый инфаркт миокарда, вызванный острым образованием тромба коронарной артерии и дает возможность оценки риска повторной окклюзии после успешного лизиса тромба и риска кровотечения.
Данный пример представляет фармакологические доказательства удивительного и превосходящего эффекта фармацевтически эффективных композиций и способов лечения острых окклюзивных сосудистых заболеваний, описанных здесь. Модель на животных, используемая в этом примере, имитирует острый инфаркт миокарда, вызванный острым образованием тромба коронарной артерии и дает возможность оценки риска повторной окклюзии после успешного лизиса тромба и риска кровотечения.
Взрослым гончим собакам каждого пола делали анестезию при помощи внутривенного введения раствора пентобарбитала (35 мг/кг веса тела), интубировали и переводили на искусственное дыхание. В бедренную и бронхиальную вены ставили катетеры для введения лекарства или отбора крови, соответственно. Артериальное давление крови измеряли постоянно по ходу правой бедренной артерии. Грудную клетку вскрывали слева, в пятом межреберном пространстве, и сердце приподнимали в перикардиальной сумке. Выделяли 2-см иссечение левой огибающей коронарной артерии и обрабатывали, как описано ранее (Martin et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 18: 111-119). Для непрерывного контроля потока крови использовали электромагнитный датчик потока. Давление крови, частоту сердечных сокращений и коронарный поток крови регистрировали непрерывно на полиграфе.
Тромбоз левой огибающей коронарной артерии производили следующим образом: регулируемый винт, пережимавший левую огибающую коронарную артерию, затягивали так, чтобы получить 90%-ное снижение гиперемичного кровотока в ответ на 20-секундную окклюзию коронарной артерии. Постоянный анодный ток в 150 мкА подавали на электрод в коронарной артерии, помещенный в просвет артерии и присоединенный к внутренней поверхности коронарной артерии, и поддерживали до тех пор, пока кровоток в левой огибающей коронарной артерии не снижался до уровня 0 мл/мин и не оставался на нем в течение по крайней мере 3 минут. Электрическая стимуляция производилась в течение по крайней мере 15 минут. Тромбу давали состариться в течение часа до того, как вводили тромболитически активный белок.
Тромболитически активным белком, использованным для лизиса тромба в этом примере, был ВМ 06.022, раскрытый в патенте США N 5223256. Специфическая активность ВМ 06.022, использованного в этом экспериментальном исследовании, составляла, 575000 Ед/мг. Использованным антикоагулянтом был рекомбинантный гирудин, продуцируемый Hansenula polymorpha (вариант BK-HV).
Вспомогательное лечение в группе для сравнения производили аспирином и гепарином. Аспирин давали в виде в/в быстрой инъекции в дозе 20 мг/кг через 45 минут после образования тромба, т.е. за 15 минут до введения тромболитически активного белка. Через 5 минут (т.е. через 50 минут после образования тромба - за 10 минут до введения тромболитически активного белка) вводили гепарин в виде в/в инъекции ударной дозы 120 Мед/кг с последующим немедленно за этим длительным в/в вливанием 80 Мед/кг/час гепарина.
Вспомогательное лечение в испытуемой группе проводили аспирином и гирудином BK-HV. Аспирин давали в виде в/в инъекции ударной дозы 20 мг/кг через 45 минут после образования тромба, т.е. за 15 минут до введения тромболитически активного белка. Через 5 минут после этого (т.е. через 50 минут после образования тромба = за 10 минут перед введением тромболитически активного белка) вводили гирудин BK-HV в виде в/в инъекции ударной дозы 6 мг/кг в течение 1 мин.
Контрольный эксперимент производили с вливанием аспирина и гирудина. Аспирин давали в виде в/в инъекции ударной дозы 20 мг/кг через 45 минут после образования тромба, т.е. за 15 минут до введения тромболитически активного белка. Через 15 минут после этого (т.е. через 50 минут после образования тромба = за 10 минут до введения тромболитически активного белка) вводили гирудин BK-HV в виде в/в инъекции ударной дозы 2 мг/кг с последующим продолжительным вливанием в/в 2 мг/кг/час гирудина BK-HV.
Все собаки получали двукратную инъекцию тромболитически активного белка ВМ 06.022. Первую в/в инъекцию ударной дозы производили через 60 минут после образования тромба. Вторую в/в инъекцию ударной дозы делали через 30 минут после первой, т.е. между двумя инъекциями ударных доз существовал временной интервал, равный 30 минутам. Каждая в/в нагрузочная инъекция производилась в дозе 140 кЕд/кг, т.е. общая доза ВМ 06.022 составляла 280 кЕд/кг.
Период наблюдения в эксперименте составил 3,5 часа после первой в/в инъекции ударной дозы ВМ 06.022. Измеряли средний и фазный коронарный кровоток. Время возобновления кровотока определяли как время от начала тромболитического лечения до момента восстановления коронарного кровотока до 33% контрольного уровня перед окклюзией. Циклические снижения кровотока определяли как число циклов восстановления кровотока с последующей полной повторной окклюзией (нулевой поток). Пробы плазмы получали до введения вспомогательных средств и повторно после начала тромболитического лечения для измерения времени частичной активации тромбопластин (ВЧАТ) по Lerrieu et al. (Rev. Haematol. 1957; 12: 199-210) при помощи тест-набора от Boeringer Mannheim, Маннгейм, Германия. Время кровотечения измеряли с помощью пружинного устройства (Simplate I от Organon Teknika Eppelhiem, Германия) на щечной слизистой оболочке внутренней поверхности губы собак. Надрез делали с помощью устройства Simplate I на слизистой оболочке внутренней части губы собак, и продолжительность кровотечения регистрировали по времени.
У всех собак в этих представительных экспериментах продемонстрировано восстановление кровообращения. При совместном лечении аспирином с ударным введением гирудина достигалось более быстрое восстановление кровотока, чем при приеме аспирина и вливании гепарина (таблица 1: 15 минут по сравнению с 25 минутами). Время до восстановления кровотока после введения ВМ 06.022 плюс аспирина и введения ударной дозы гирудина было сравнимо со сроком, наблюдаемым в контрольном эксперименте с введением ВМ 06.022 плюс аспирина и вливанием гирудина. Поэтому при введении единственной в/в инъекции ударной дозы гирудина достигалась та же самая степень быстрого восстановления кровотока, что и при вливании гирудина (15 минут и 14 минут, соответственно).
Кроме того, введение аспирина плюс в/в инъекции ударной дозы гирудина, было достаточно, чтобы прочно предотвратить повторную окклюзию, в противоположность с введением аспирина плюс вливанием гепарина, что можно видеть на фигуре 1, иллюстрирующей изменение коронарного кровотока со временем у этих двух групп. Действие аспирина плюс введения ударной дозы гирудина по предупреждению повторной окклюзии было эквивалентно действию аспирина плюс вливания гирудина (фигура 2). Соответственно введение аспирина плюс инъекция ударной дозы гирудина значительно снижали число циклических снижений кровотока по сравнению с введением аспирина плюс вливание гепарина (фигура 3, таблица 1) 6,3 до 0,6 циклических снижений кровотока. Введение ударной дозы гирудина было эквивалентно вливанию гирудина (таблица 1) по уменьшению циклических снижений кровотока.
Введение гирудина или как инъекции ударной дозы или в виде вливания вызывало меньшее увеличение времени частично активированных тромбопластин (ВЧАТ), чем вливание гепарина (фигура 4). Когда эффекты введения ударной дозы гирудина на ВЧАТ сравниваются с действием вливания гирудина на ВЧАТ, становится очевидным, что ударное введение гирудина удлиняло ВЧАТ в меньшей степени, чем вливание гирудина (138 против 203% от значения до воздействия через 2 часа), что обнаружено в данных экспериментах (таблица 2). Сравнение эффектов на ВЧАТ после введения ударной дозы гирудина с опубликованными данными по комбинации ВМ 06.022 плюс вливание гирудина (Martin et al. Int. J. Haematol. 1992; 56: 143-153) подтверждает меньшее удлинение ВЧАТ после введения ударной дозы гирудина (таблица 2).
Как сообщалось, 90-минутный срок кровотечения является сильным предвестником (показателем) клинического кровотечения (Gimple et al. Circulation 1989; 80: 581-588). Данные эксперимента к удивлению показали, что время кровотечения после введения ударной дозы гирудина меньше удлинялось по сравнению со значением до введения, чем после вливания гепарина, а также после вливания гирудина (100 против 135 или 133%, соответственно; таблица 3 и фиг. 5). Различие в удлинении времени кровотечения между случаями введения ударной дозы гирудина и вливания гирудина также очевидно при сравнении с опубликованными сообщениями по комбинации ВМ 06.022 и вливания гирудина (Martin et al. Int. J. Haematol. 1992; 56: 143-153; таблица 3).
Результаты экспериментов, обсужденные здесь, и сравнение результатов с опубликованными данными демонстрируют, что с помощью одной в/в инъекции ударной дозы гирудина в сочетании с ВМ 06.022 можно достичь превосходящего эффекта по ускорению восстановления кровотока и предотвращению повторной окклюзии по сравнению с вливанием гепарина, сравнимы с результатами применения длительного вливания гирудина в сочетании с ВМ 06.022. Благоприятно то, что ограничение введения гирудина одним в/в введением ударной дозы вместо продолжительного в/в вливания приводит к большей терапевтической безопасности, что видно по меньшему увеличению и более быстрой нормализации ВЧАТ, а также по меньшему увеличению 90-минутного времени кровотечения. Кроме того, ограничение введения гирудина до одной в/в инъекции ударной дозы в этой постановке эксперимента (220-минутное вливание) помогало сэкономить 35% количество гирудина, необходимого для достижения описанных фармакологических эффектов в сравнении с вливанием гирудина.
Как показано выше, при однократной внутривенной инъекции ударной дозы в течение 1 мин 6 мг/кг гирудина собакам перед введением тромболитически активного белка достигается превосходящий эффект по сравнению с общепринятой антикоагулянтной терапией внутривенным вливанием гепарина по предупреждению повторной окклюзии после успешного лизиса тромба. Ранее показано, что для достижения превосходящего эффекта по отношению к контрольной группе с вливанием гепарина, гирудин вводится в виде сочетанной терапии при экспериментальных исследованиях на собаках с тромбозом коронарной артерии в дозах, равных 6 мг/кг/час (в комбинации с т-АП: Sitko et al. Circulation 1992; 85: 805-815) или в виде первоначального в/в введения ударной дозы 2 мг/кг плюс в/в вливания 2 мг/кг/час (в сочетании со стрептокиназой: Rigel et al., Circ. Res. 1993; 72: 1091-1102). При условии 3,5-часового периода наблюдения при экспериментальных исследованиях на собаках необходимы следующие количества гирудина при расчете на вес тела, равный для собаки 10 кг (см. табл. 4).
Это сравнение четко показывает, что даже во время короткого периода наблюдения, равного 3,5 часам, введение ударной дозы гирудина снижает количество гирудина с коэффициентом 1,5 или 3,5, соответственно. Это сниженное количество гирудина было достаточно для достижения фармакологического эффекта предотвращения повторной окклюзии, который превосходит эффект гепарина, но сравним с эффектом вливания гирудина. При клинических испытаниях с применением гирудина, как описано в обосновании и прототипах, процитированных выше, гирудин вливали в течение 36, 48 или 96 часов, что должно заметно повысить различия между количествами, необходимыми для первоначальной ударной инъекции и количеством, необходимым для длительного вливания.
Необходимо помнить, что абсолютная доза гирудина у людей ниже, чем доза для собак, из-за повышенной чувствительности (примерно с коэффициентом 10) человеческого тромбина к подавлению гирудином. Neuhaus et al. (Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1563) вводил гирудин в виде первоначальной в/в инъекции ударной дозы, равной 0,6 мг/кг с последующим в/в длительным вливанием 0,15 мг/кг в течение 48 часов. Cannon et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 21: 136A) вводили гирудин в виде первоначальной в/в инъекции ударной дозы 0,6 мг/кг с последующим в/в вливанием ударной дозы 0,2 мг/кг в течение 36 часов. Однако относительные различия между режимами (ударное введение гирудина по сравнению с ударным введением плюс вливанием гирудина) остается постоянным у каждого вида (животных).
Краткое описание рисунков
Фигура 1. Изменение со временем коронарного кровотока у собак с тромбозом коронарной артерии, получающих двукратную инъекцию ударной дозы, равной 140 и 140 кЕд/кг, ВМ 06.022 с интервалом в 30 минут и сочетанное лечение ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и гепарином (120 Мед/кг в/в, ударная инъекция с последующим продолжительным в/в вливанием 80 Мед/кг/час гепарина) или АСК (20 мг/кг, в/в, ударная инъекция) и единственной в/в инъекцией ударной дозы, равной 6 мг/кг гирудина. Данные представлены средними значениями с n = 3 для каждой группы.
Фигура 1. Изменение со временем коронарного кровотока у собак с тромбозом коронарной артерии, получающих двукратную инъекцию ударной дозы, равной 140 и 140 кЕд/кг, ВМ 06.022 с интервалом в 30 минут и сочетанное лечение ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и гепарином (120 Мед/кг в/в, ударная инъекция с последующим продолжительным в/в вливанием 80 Мед/кг/час гепарина) или АСК (20 мг/кг, в/в, ударная инъекция) и единственной в/в инъекцией ударной дозы, равной 6 мг/кг гирудина. Данные представлены средними значениями с n = 3 для каждой группы.
Фигура 2. Изменение со временем коронарного кровотока у собак с тромбозом коронарной артерии, получающих двукратную инъекцию ударной дозы, равной 140 и 140 кЕд/кг ВМ 06.022 с интервалом в 30 минут и сочетанное лечение ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин 20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и гирудином (2 мг/кг, в/в, ударная доза с последующим длительным вливанием 2 мг/кг/час гирудина) или АСК (20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и гирудином (2 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы с последующим длительным в/в вливанием 2 мг/кг/час гирудина) или АСК (20 мг/кг, в/в введение ударной дозы) и разовой в/в инъекцией ударной дозы 6 мг/кг гирудина. Данные представлены средними значениями с n = 1 или n = 3, соответственно по группам.
Фигура 3. Число циклических снижений кровотока, как показатель повторной окклюзии после успешного восстановления кровотока у собак с тромбозом коронарной артерии, получающих двукратную в/в инъекцию 140 и 140 кЕд/кг ВМ 06.022 с интервалом в 30 минут и сочетанное лечение ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг, в/в введение ударной дозы) и гепарином (120 Мед/кг, в/в введение ударной дозы) с последующим длительным в/в вливанием 80 Мед/кг/час) или АСК (20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и разовой в/в инъекцией ударной дозы гирудина 6 мг/кг. Данные представлены средними значениями с n = 3 на группу.
Фигура 4. Изменение времени частично активированных тромбопластин (ВЧАТ) как показатель безопасности у собак с тромбозом коронарной артерии, получающих двукратную инъекцию ударной дозы, равной 140 и 140 кЕд/кг ВМ 06.022 с интервалом 30 минут и сочетанное лечение ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и гепарином (120 Мед/кг/час в/в инъекцией ударной дозы; с последующим длительным в/в вливанием 80 Мед/кг/час) или ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг/, в/в инъекцией ударной дозы) и гирудином (20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы с последующим длительным в/в вливанием 2 мг/кг/час гирудина) или АСК (20 мг/кг, в/в инъекция ударной дозы) и разовой инъекцией ударной дозы 6 мг/кг гирудина. Данные представлены средними значениями с n = 3 или n = 1, соответственно по группам.
Фигура 5. Время кровотечения через 90 минут (как % от значения до лечения) как показатель безопасности у собак с тромбозом коронарной артерии, получающих двукратную инъекцию ударной дозы, равной 140 и 140 кЕд/кг ВМ 06.022 с интервалом 30 минут, и сочетанное лечение ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг в/в инъекция ударной дозы) и гепарином (120 Мед/кг в/в инъекция ударной дозы с последующим продолжительным в/в вливанием 80 Мед/кг/час гепарина или ацетилсалициловой кислотой (АСК = аспирин; 20 мг/кг в/в инъекцией ударной дозы) и гирудином (2 мг/кг в/в инъекция ударной дозы с последующим продолжительным вливанием 2 мг/кг/час гирудина) или АСК (20 мг/кг в/в инъекция ударной дозы) и единственной в/в инъекцией ударной дозы, равной 6 мг/кг, гирудина. Данные представлены средними значениями с n = 3 или n = 1, соответственно, по группам.
Claims (10)
1. Способ получения фармацевтической композиции для лечения пациента, нуждающегося в тромболитической терапии, путем введения эффективного количества тромболитически активного белка, отличающийся тем, что комбинируют эффективное количество тромболитического белка, который имеет время полужизни в два раза больше, чем человеческий активатор плазминогена тканевого типа, и негепариновый антикоагулянт, при возможности присутствия обоих соединений в единичной дозированной форме, дающей возможность введения указанной фармацевтической композиции, по меньшей мере, путем одной внутривенной инъекции ударной дозы.
2. Способ лечения пациента, нуждающегося в тромболитической терапии, путем введения эффективного количества тромболитически активного белка, отличающийся тем, что в течение 0,5 - 5 мин перед или сразу после введения тромболитически активного белка внутривенно ударной инъекцией вводят негепариновый антикоагулянт в дозе 0,01 - 10 мг/кг.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве негепаринового антикоагулянта используют герудин.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве негепаринового антикоагулянта берут гирулог.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что тромболитически активным белком является ВМ 06.022.
6. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный ВМ 06.022 находится в комбинации, приемлемой для введения в виде двух инъекций ударной дозы, каждая из которых содержит 10 млн.Eg., причем указанные инъекции ударной дозы подходят для введения указанному больному с 30-минутным интервалом.
7. Способ по любому из пп.2 - 6, отличающийся тем, что указанный антикоагулянт является прямым ингибитором тромбина.
8. Способ по любому из пп.2 - 6, отличающийся тем, что указанный антикоагулянт является противотромбоцитным агентом.
9. Способ по любому из пп.2 - 6, отличающийся тем, что указанный негепариновый антикоагулянт берут в сочетании с гепарином.
10. Способ по любому из пп.2 - 6, отличающийся тем, что берут указанный негепариновый антикоагулянт, указанный тромболитически активный белок и гепарин.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/217,618 | 1994-03-25 | ||
US08/217,618 US5510330A (en) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96119944A RU96119944A (ru) | 1999-02-20 |
RU2166326C2 true RU2166326C2 (ru) | 2001-05-10 |
Family
ID=22811809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96119944/14A RU2166326C2 (ru) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Комбинация тромболитически активных белков и антикоагулянтов |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5510330A (ru) |
EP (2) | EP0850648A3 (ru) |
JP (1) | JPH09510439A (ru) |
KR (1) | KR100366982B1 (ru) |
CN (1) | CN1090029C (ru) |
AT (1) | ATE167631T1 (ru) |
AU (1) | AU702470B2 (ru) |
BR (1) | BR9507189A (ru) |
CA (1) | CA2186390A1 (ru) |
CZ (1) | CZ279596A3 (ru) |
DE (1) | DE69503120T3 (ru) |
DK (1) | DK0751785T4 (ru) |
ES (1) | ES2119411T5 (ru) |
FI (1) | FI120182B (ru) |
MX (1) | MX9603925A (ru) |
NO (1) | NO316584B1 (ru) |
NZ (1) | NZ282417A (ru) |
PL (1) | PL182165B1 (ru) |
RU (1) | RU2166326C2 (ru) |
UA (1) | UA41398C2 (ru) |
WO (1) | WO1995026202A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7896914B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6774278B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7867275B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
US20070203520A1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-08-30 | Dennis Griffin | Endovascular filter |
US7846202B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7550005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
US6750201B1 (en) * | 1997-10-17 | 2004-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for promoting internalization and degradation of urokinase-type plasminogen activator |
US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
DE10153601A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-22 | Paion Gmbh | DSPA zur Behandlung von Schlaganfall |
FI20020197A0 (fi) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Orion Corp | Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon |
US7084118B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-08-01 | Genentech, Inc. | Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin |
EP2324866B1 (en) * | 2002-07-12 | 2014-06-18 | Cook Medical Technologies LLC | Angioplasty balloons drug-coated in an expanded condition |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
CA2567137A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Medtronic, Inc. | Point of care heparin determination system |
US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
TWI482628B (zh) * | 2007-10-18 | 2015-05-01 | Lundbeck & Co As H | 新穎之血栓溶解病患次群 |
WO2009080054A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ifxa A/S | Protease inhibitor |
JP6826040B2 (ja) | 2014-11-03 | 2021-02-03 | スロンボリティック・サイエンス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーThrombolytic Science, Llc | 安全かつ効果的な血栓溶解(Thrombolysis)のための方法および組成物 |
WO2016122288A2 (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | 고려대학교산학협력단 | 베르베논 유도체 및 재관류 치료제를 포함하는 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 병용 제제 |
RU2622006C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2017-06-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУВПО КФУ) | Применение рекомбинантного штамма bacillus subtilis eo-11 вкпм в-11978 в качестве продуцента субтилизиноподобной протеиназы, вещества с тромболитическими и антикоагулянтными свойствами |
CN105396127A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-03-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种用于急性心肌梗死的冠状动脉溶栓剂 |
US11154596B2 (en) | 2017-06-16 | 2021-10-26 | Thrombolytic Science, Llc | Methods for thrombolysis |
CN117683081A (zh) * | 2021-09-24 | 2024-03-12 | 江西康之康中药科技有限公司 | 一种降血压肽及其在降血压制品上的应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8508717D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Beecham Group Plc | Composition |
DK43387A (da) † | 1986-01-29 | 1987-07-30 | Beecham Group Plc | Fibrinolytisk enzym |
US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
DE3804600A1 (de) * | 1988-02-13 | 1989-08-24 | Basf Ag | Mischung aus einer thrombolytisch wirkenden und einer antithrombotischen substanz |
GB8822147D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
US5204323B1 (en) * | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
GB8826428D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Biopharm Ltd | Antithrombin |
US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
DE3903581A1 (de) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Gewebs-plasminogenaktivator-derivat |
EP0482069A1 (en) * | 1989-07-20 | 1992-04-29 | Biogen, Inc. | Combinations and methods for treating or preventing thrombotic diseases |
US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
US5240913A (en) * | 1989-08-18 | 1993-08-31 | Biogen, Inc. | Inhibitors of thrombin |
US5049132A (en) * | 1990-01-08 | 1991-09-17 | Cordis Corporation | Balloon catheter for delivering therapeutic agents |
US5189019A (en) * | 1990-04-23 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Antistasin derived anticoagulant protein |
US5242810A (en) * | 1990-12-07 | 1993-09-07 | Biogen, Inc. | Bifunctional inhibitors of thrombin and platelet activation |
US5242688A (en) * | 1990-12-24 | 1993-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treating thromboembolic disorders by administration of diglycosylated t-pa variants |
EP0580685B1 (de) † | 1991-04-16 | 1996-01-03 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmazeutische verpackungseinheit enthaltend plasminogenaktivatoren zur mehrfachbolusgabe |
DE69312493T2 (de) † | 1992-06-03 | 1998-01-15 | Genentech Inc | Varianten des gewebeplasminogenaktivators mit verbesserter therapeutischer wirkung |
-
1994
- 1994-03-25 US US08/217,618 patent/US5510330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-22 AT AT95912261T patent/ATE167631T1/de active
- 1995-03-22 AU AU19511/95A patent/AU702470B2/en not_active Ceased
- 1995-03-22 DK DK95912261T patent/DK0751785T4/da active
- 1995-03-22 DE DE69503120T patent/DE69503120T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001061 patent/WO1995026202A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 CZ CZ962795A patent/CZ279596A3/cs unknown
- 1995-03-22 CN CN95192275A patent/CN1090029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 JP JP7519775A patent/JPH09510439A/ja active Pending
- 1995-03-22 KR KR1019960705381A patent/KR100366982B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 BR BR9507189A patent/BR9507189A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 ES ES95912261T patent/ES2119411T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 MX MX9603925A patent/MX9603925A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 EP EP98102473A patent/EP0850648A3/en not_active Ceased
- 1995-03-22 EP EP95912261A patent/EP0751785B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 CA CA002186390A patent/CA2186390A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-22 UA UA96104031A patent/UA41398C2/ru unknown
- 1995-03-22 RU RU96119944/14A patent/RU2166326C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 NZ NZ282417A patent/NZ282417A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 PL PL95316449A patent/PL182165B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-24 NO NO19964007A patent/NO316584B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 FI FI963802A patent/FI120182B/fi not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CANNON et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 21, 136 A. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2166326C2 (ru) | Комбинация тромболитически активных белков и антикоагулянтов | |
Harker et al. | Antithrombotic and antilesion benefits without hemorrhagic risks by inhibiting tissue factor pathway | |
Sitko et al. | Conjunctive enhancement of enzymatic thrombolysis and prevention of thrombotic reocclusion with the selective factor Xa inhibitor, tick anticoagulant peptide. Comparison to hirudin and heparin in a canine model of acute coronary artery thrombosis. | |
Klement et al. | The effect of thrombin inhibitors on tissue plasminogen activator induced thrombolysis in a rat model | |
EP0719791B1 (en) | Medicaments for the treatment of restenosis and arterial sclerosis | |
KR101212631B1 (ko) | 뇌졸중을 치료하기 위한 플라스미노겐 비-신경독성활성인자의 정맥내 주사 방법 | |
Carswell et al. | Bivalirudin: a review of its potential place in the management of acute coronary syndromes | |
JP3744936B2 (ja) | ヒルジンおよび合成トロンビン抑制因子のための解毒薬 | |
Mellott et al. | Acceleration of recombinant tissue-type plasminogen activator-induced reperfusion and prevention of reocclusion by recombinant antistasin, a selective factor Xa inhibitor, in a canine model of femoral arterial thrombosis. | |
NZ226217A (en) | Synergistic thrombolytic composition comprising lys-plasminogen and pro-uk and twin-pack thereof | |
US6235279B1 (en) | Method for treating thromboembolic conditions by inhibiting reocclusion via the use of multiple bolus administration of thrombolytically active proteins | |
Toschi et al. | Biochemistry and biology of hirudin | |
KR100194113B1 (ko) | 혈병 용해 촉진 조성물 | |
JP2012077090A (ja) | 脳梗塞の処置のための非神経毒性プラスミノーゲン活性剤の静脈内注射 | |
Deutsch et al. | Selective thrombin inhibitors: the next generation of anticoagulants | |
WO1995012407A1 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of coronary thrombosis | |
Badimon et al. | Hirudin and other thrombin inhibitors experimental results and potential clinical applications | |
Lettino et al. | Direct antithrombins: new perspectives in cardiovascular medicine | |
Boeve et al. | Comparison of argatroban and hirudin for the reperfusion of thrombotic arterial occlusion by tissue plasminogen activator | |
Rübsamen et al. | Thrombin inhibition and intracoronary thrombus formation: effect of polyethylene glycol-coupled hirudin in the stenosed, locally injured canine coronary artery | |
US7271143B1 (en) | Peptides for regulation of urokinase (uPA) and tissue type (tPA) plasminogen activator and method of optimizing therapeutic efficacy | |
EP1507547A2 (en) | Peptides for regulation of urokinase (upa) and tissue type (tpa) plasminogen activator and method of optimizing therapeutic efficacy | |
AMSTERDAM et al. | Platelet and thrombin inhibitors as adjuncts to thrombolytic therapy and percutaneous coronary interventions: A review | |
JPH08268910A (ja) | プロテインcの皮下投与のための薬剤 | |
Rapaport | Thrombolytic therapy for myocardial ischemia and infarction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100408 |
|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL: 14-2010 FOR TAG: (73) |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130323 |