TWI482628B - 新穎之血栓溶解病患次群 - Google Patents
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Description
本發明係關於血栓溶解用於中風治療之獨特病患組群。
中風係第三大死因，排名於心血管疾病及癌症之後。每年單獨美國經診斷為中風之病人達到750,000人，且造成接近168,000人死亡。由於中風造成嚴重失能，因此該疾病對個人及社會產生重大影響。
於急性缺血性中風治療中對病人投予血栓溶解劑-諸如胞漿素原活化劑(Plasminogen activator)-係針對挽救「風險組織」(於科學文獻中偶而稱作為「半影區(penumbra)」)以及縮小最終梗塞大小，藉此改善病人的臨床結果。目前可使用且已核准之靜脈內血栓溶解治療辦法係基於中風症狀開始後之時間間隔。換言之，唯有於治療前中風發作不超過180分鐘(3小時)之病人才考慮為可使用已核准之血栓溶解治療方法治療。最近使用rt-PA阿替普酶(alteplase)之臨床研究(「ECASS-3」)確立rt-PA即使於中風發作後3小時至4.5小時仍然有效。但於該延長的時間窗口觀察得顱內出血(ICH)之發生率顯著升高(Hacke W.等人：「Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke」，The New England Journal of Medicine 2008 Vol. 359,No 13,p. 1317-1329)。如此當使用阿替普酶治療中風之時間窗口延長時有嚴重安全性問題。
於治療前，血栓溶解治療病人接受無顯影劑的腦部電腦斷層掃描(CT)評估以確認無腦出血，亦無腦低密度涵蓋大於中腦動脈(MCA)領域的三分之一。也經評估來排除血栓溶解造成出血風險之血栓溶解禁忌症(例如惡性腫瘤、新近創傷、新近手術、腦腫瘤、血管畸形或動脈瘤)。
但即使採用如此嚴格的標準，血栓溶解仍然造成顱內出血(ICH)之顯著風險，ICH發生於全部接受治療病人高達15%。目前使用之血栓溶解治療的臨床功效無法彌補其風險。因此，根據目前標準之血栓溶解治療所包括之病患選擇仍然未臻滿意。
如此，本發明之目的係提出一種可由中風治療獲益之新穎病患次群，因而排除推定該等無法由血栓溶解治療獲益的病患。藉此將中風的血栓溶解治療相關聯之總體功效及安全性升高。
發明人發現只基於個別中風病人的造影以及中風發作以後經過的時間作為接受血栓溶解治療的病患選擇係具有風險，包括可能將小中風或短暫性中風病人納入治療，造成並無實際醫療需要而使得此等病人曝露於顱內出血的風險。此外，發現適合接受中風治療之病人數目可合理地限於無法藉自我痊癒能力來克服之中風發作，因而需要醫學治療的病人。該等中風病例可歸類為由如後文摘述之某些性質所可能引發之中風發作。如此，於本發明之一個具體例中，獨特病患次群經選擇用於接受血栓溶解治療。
根據本發明之一具體例，所擇定之病患次群於治療前將接受個別造影程序用於評估可能的風險組織，以指示可能可挽救的腦組織。於本發明之另一個具體例中，病患經選擇為具有動脈栓塞。以及本發明之又一個具體例中，病患經選擇為具有風險組織之動脈栓塞。
根據本發明之又一具體例，所選擇病患可使用高劑量注射(bolus injection)非神經毒性胞漿素原活化劑治療。於施用蝙蝠唾液酶(desmoteplase)之情況下，於本發明之一個具體例中，可投予每千克體重約90微克或約125微克之高劑量胞漿素原活化劑。此治療可始於中風發作後之3小時以後。
血栓溶解治療之標靶組織為所謂的風險組織。其背後之病理生理論理如下：
發生腦部之動脈栓塞後區域腦血流(rCBF)係立即減少。稱作為「缺血組織」之具有臨界低灌流之腦組織由於缺乏葡萄糖及氧氣，首先喪失功能及最終喪失完好。腦組織之完好大部分喪失之區域稱作為「梗塞核心」，係於血管栓塞之最初數分鐘以內於缺血區域中心發展出。此種梗塞核心係以神經元細胞之不可逆性損傷為特徵，且係由缺血組織但仍然可挽救之有梗塞風險組織所圍繞。風險組織也稱作為「半影區」。
視中風發作後所經歷的時間以及腦缺血之嚴重程度、側支血流量及病人代謝狀態而定，風險組織最終喪失其結構完好，因而進行至梗塞。
於持續性血管栓塞之情況下，隨著時間的經過梗塞核心擴大至幾乎全部風險組織皆已經進行至梗塞。但於供血的血管於早期再打通之情況下，風險組織內部之缺血變化為可逆，而可能可挽救。因此，風險組織為目前血栓溶解治療的目標。
雖然前述梗塞發展的因素為已知，但仍未完全了解可能的交互作用及後遺症。因此，仍然缺乏可接受用於臨床常規使用之可治療病患組群選擇上有足夠說服力之構想。為了降低轉變成出血的風險，目前唯一核准的血栓溶解治療限於中風症狀發生後至多3小時以內。
與目前之血栓溶解治療相反，一方面本發明係基於病人之風險組織(半影區)之個別評估(診斷)而與中風發作後經過的時間無關。另一方面，本發明係基於因腦血管內部栓塞而引發中風之病患選擇(診斷)。於一個具體例中，栓塞係可利用造影工具來檢測。如此，接受中風治療病人係鑑於其風險組織及/或動脈血管栓塞而被選定。
用於本發明之用途，「栓塞」一詞定義為血管的縮窄或狹窄，結果導致其遠端組織比較健康血管或正常血管之血流減少。栓塞可能為部分栓塞或完全栓塞。如此，栓塞一詞也涵蓋血管狹窄，亦即血管異常狹窄但仍然允許遠端灌流。
根據本發明係適用任何造影工具，藉以觀測充滿血液的結構之內部開口，及允許動脈栓塞的識別。可能的造影模型包括MR血管攝影術(MRA)或CT血管攝影術(CTA)及其進一步發展或修改；但其非限制性。血管觀測亦可稱作為血管攝影術。熟諳技藝人士已知多種MRI或CT造影之進一步評估(例如MTT、TTP或Tmax作為後處理映射圖)。
於本發明之進一步具體例中，栓塞侷限於近端腦動脈，特別為中腦動脈(MCA)、前腦動脈(ACA)及/或後腦動脈(PCA)包括其全部分支，特別為M1及/或M2。
本發明之又另一個具體例係針對具有基準線之栓塞藉TIMI等級描述為低於3之可選用於接受血栓溶解之病患次群。於額外具體例中，栓塞之TIMI等級為2或1或以下。栓塞等級也可為0，表示完全栓塞。
本發明之目的係關於TIMI等級為1或以下(亦即0或1)稱作為「高度血管狹窄」。近端腦血管之M1及/或M2之栓塞較佳具有TIMI等級為0或1。
TIMI評級(心肌梗塞之血栓溶解評級)原先係發展用於評估心肌梗塞之動脈栓塞，涵蓋4個等級如下：
等級3：血流正常
等級2：動脈完全灌流但血流延遲
等級1：動脈非造影材料穿過但無遠端灌流
等級0：血管完全栓塞。
TIMI評級係於心肌梗塞試驗中建立，隨後為熟諳血栓溶解人士所已知例如得自Chesebro JH等人：「Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI)Trial,Phase I：A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge」,Circulation 1987；76；142-154。
於本發明之進一步具體例中，選擇之病患組群患有可描述為以NIHSS分數至少4，且較佳高達且包括24之中風之病患組群。但本發明亦係關於有NIHSS分數至少8之中風病患。
根據本發明之一個較佳具體例，一組病患經選擇接受中風治療，該等病患係以TIMI等級低於1或0(亦即TIMI等級小於2)，特別於M1及/或M2近端腦動脈，以及NIHSS分數至少4為特徵。於特定具體例中，NIHSS分數至少為8至24(含)。病人較佳顯示腦半球梗塞之臨床徵象。
因此，撇開目前治療之固定3小時時間窗，根據本發明之一個具體例，不具有風險組織之病患係不被視為可治療，即使該等病人到達醫院係在目前核准使用rt-PA之3小時時間窗以內亦如此；而具有風險組織及/或動脈血管栓塞病患可開放接受血栓溶解藥物的使用，即使其到達醫院比中風發作後之3小時更遲亦如此。
根據本發明，由於可使用造影技術獲得缺血性中風之病理生理參數之更深入了解，故可用於評估風險組織及/或血管栓塞。造影技術可識別具有超過梗塞核心之缺血病人，如此根據本發明之此一具體例，該等病患構成血栓溶解治療之目標組群。因此，基於病理生理造影來評估風險組織以及梗塞核心是一種判定病患是否對根據本發明之治療易感之方式。任一種可評估風險組織及/或血管栓塞之造影技術皆適合，諸如MRI或CT；但非限制性。
造影也可用於藉由排除有高度治療後出現風險個體以及獲益機率低之個體(由於並無任何可驗證之風險組織)而用來確保病人之安全性。根據本發明之治療(但非經常性)，基於常規基準之風險因子係排除顱內出血(ICH)、蜘蛛膜下腔出血(SAH)、動靜脈畸形(AV)、腦動脈瘤或腦腫瘤之證據。此外，根據本發明之一個具體例，患有急性梗塞涉及中腦動脈(MCA)領域之約1/3或實質上前腦動脈(ACA)之全部領域及/或後腦動脈(PCA)之全部領域之病人由本發明之治療中排除。此外，有血腦屏障(BBB)洩漏徵象之病患係表示為血栓溶解治療之風險因子，根據本發明之一個具體例須排除在外。
雖然個別造影構想並未囿限於某個時間窗，但較佳係於距中風發作至多9小時之時間窗以內治療病人，亦即治療上之可更晚於中風發作後之3小時。
如前文說明，根據本發明所選定之病患次群發作中風需要接受藥物治療。此等次群具有如後文詳細說明之一項或多項臨床性質。
使用積極治療(verum)與安慰劑或與第90日時所得臨床反應率之組群間作比較，由治療前造影評估至治療後30日，經由評估核心病灶體積之變化百分比差異，可顯示根據本發明之中風治療功效。
於本發明之一個具體例中，經選擇之中風病患之治療包含約每千克病人體重投予約50微克至125微克胞漿素原活化劑，特別為自約90至約125，特別為每千克病人體重由約90或約125微克。於較佳具體例中，投予每千克體重90微克或125微克之蝙蝠唾液酶(DSPAα1)。
於本發明之額外具體例中，排除未患有M1或M2 MCA栓塞及/或不相配體積(mismatch volume)係於基準線小於100cc，特別為75cc或50cc或以下之病患。如此可選擇具有於基準線至少50、75或100cc之絕對不相配體積之病患接受治療。
如前文說明，於本發明之一個態樣中，個體造影係用來診斷或識別(選擇)用於血栓溶解(再打通及/或再灌流)治療之候選者。可使用任一種適當造影工具。例如MRI為可使用之造影工具，其可使用擴散權重順序(DWI)施行。於DWI上之強力高強度指示核心病灶朝向帶有或未帶有治療再灌流之梗塞。通常使用PWI(灌流權重造影)測量，該病灶係由灌流不足區所圍繞。
若干病患顯示DWI之該強度幾乎涵蓋以PWI所識別之灌流不足組織之全部體積。此種DWI與PWI之病灶大小「相配」係指示極少的風險組織。根據本發明之一個具體例所選擇之病患顯示的PWI病灶顯著比DWI病灶更大，如此呈現「不相配」係指示可能可拯救的風險組織區(半影區)。風險組織區較佳比核心梗塞區至少大約20%。風險組織例如可能位在於中腦動脈(MCA)區、前腦動脈(ACA)區或後腦動脈(PCA)區。於本發明之一個具體例中，此等「不相配」病患或有半影區病患至少比核心梗塞大了約20%之該等病患組群接受根據本發明之血栓溶解治療。
此外，MRA(磁振血管攝影)可用於識別血管栓塞位置。於血管栓塞持續之情況下，先前可挽救的風險組織可能變成梗塞。風險組織於早期再打通灌流之後將正常化而使組織獲救。
作為造影工具的MR僅供舉例說明之用。半影區(「風險組織」)的識別也可使用灌流CT(PCT)方法以CT識別，或藉正極發射斷層掃描術(PET)識別。另一個實例為超音波顯像。
NIHSS為可提供中風相關神經方面缺損之量化測量值之系統性評估工具。NIHSS原先係設計為測定急性中風臨床實驗中病人之基準線資料之研究工具。現今該基準也廣泛用作為評估中風病人之急性程度、決定適當治療及預測病人結論之臨床評估工具。根據NIHSS，諸如意識程度、眼球運動、面部麻痺或手臂或腳之運動能力等參數係經評估，且給予經預先界定之數值評分。於常規基礎，NIHSS分數6或以下被視為相對輕度中風，而NIHSS分數由6至約15被定為中度中風。NIHSS評級分數15或以上表示相當重度中風。經常出現NIHSS分數20或以上之中風則視為無法治療。但值得注意者，中風嚴重程度之定性也依據醫生對病人之個別評估決定，包括病人整體臨床表現之各個態樣。根據本發明之一個具體例，要求NIHSS分數基準線至少4或至少8。最高分選定為24。如此根據一個具體例，NIHSS基準線分數為4至24(含)或8至24(含)。
如前文說明，造影也適用於排除某些病人組群接受血栓溶解治療，換言之排除某些風險因子。因此於本發明之一個具體例中，選擇病患組群不具有下列性質中之一者或多者
-涉及MCA之約1/3或實質上全部ACA區域及/或PCA區域之急性梗塞
-ICH、SAH、AV畸形、腦動脈瘤或腦腫瘤證據。
此等病人較佳係於中風發作後比3小時更遲、比4、5小時更遲、或比6小時更遲接受治療。最佳係於中風症狀出現後之3小時至9小時內接受治療。
臨床結果例如可於治療後90天以「臨床反應率」測定，例如係定義為達成下列三項參數中之一者或多者：
i.於第90日NIHSS之改良至少8分或最終NIHSS分數為0-1，例如NIHSS分數由24改善至16或改善至0-1(若基準線病患具有NIHSS分數為9或9以下)
ii.改良式阮金評級(Rankin Scale，mRS)分數為0-2
iii.巴氏量表(Barthel Index)為約75至約100。
此外，此等病患組群於第30日比較治療前狀態(基準線)顯示梗塞核心病灶的縮小。
根據本發明之一個或二個具體例，用於中風治療之胞漿素原活化劑可以單一高劑量注射投予病人，每千克體重使用胞漿素原活化劑劑量約50微克至125微克，特別每千克病人體重約90微克或約125微克。如此本發明亦係關於製造用於治療擇定之中風病患之藥物(亦即某種單位劑型)，包含一可製備含約每千克體重50至125微克，或約每千克體重約90或約125微克之即用配方之劑型。該單位劑型可為固體諸如凍乾產品，或為置於小瓶或安瓿內之液體。於一個具體例中，單位劑型含有約5.0毫克至12.5毫克，較佳約9.0毫克或約12.5毫克非神經毒性胞漿素原活化劑，諸如蝙蝠唾液酶。
根據本發明所擇定之病患顯示於第30日時比較治療前狀態(基準線)之梗塞核心病灶體積縮小。
根據本發明之血栓溶解治療可使用任一種胞漿素原活化劑(PA)進行。如此處使用，「胞漿素原活化劑」係指天然提供或合成提供之全部物質可為人類來源或非人類來源，具有刺激胞漿素原之蛋白質分解活化成為胞漿素而讓血栓凝塊溶解。典型地，熟諳技藝人士已知之PA例如組織胞漿素原活化劑(tPA)可以其重組形式rtPA(阿替普酶)、鏈激酶(streptokinase)或尿激酶(urokinase)獲得，及其維持蛋白質分解活性之個別衍生物，片段或變異株(例如rtPA之添內普酶(tenecteplase)或利堤普酶(reteplase))。
於本發明之一個具體例中，使用非神經毒胞漿素原活化劑亦即本身具有實質上較低可能活化NMDA型麩胺酸受體之胞漿素原活化劑。此種胞漿素原活化劑較佳大致上不會被β類澱粉或普利子(prion)蛋白質所活化，於纖維蛋白存在下較於無纖維蛋白存在下之活性顯示大於約550倍、大於約5500倍或大於約10,000倍之較高活性。於又一個具體例中，於纖維蛋白存在下較於無纖維蛋白存在下之PA活性增加超過約100,000倍。因rt-PA之活性增高約為550倍，故於本發明之一個具體例中，使用一種PA具有纖維蛋白特異性/選擇性比rt-PA高約180倍-200倍。
神經毒性可藉熟諳技藝人士已知方法評估，例如使用動物研究模型特別為海人酸(kainic acid)研究模型，細節係說明於國際公開案WO03/037363。本研究模型之細節進一步於Liberatore等人(Liberatore,G. T.；Samson,A.；Bladin,C.；Schleuning,W. D.；Medcalf,R. L.「Vampire Bat Salivary Plasminogen Activator(Desmoteplase)」,Stroke,February 2003,537-543)及Reddrop等人(Reddrop,C.；Moldrich,R. X.；Beart,P. M.；Liberatore,G. T.；Howells,D. W.；Schleuning,W. D.；Medcalf,R. L.,「NMDA-mediated neurotoxicity is potentiated by intravenous tissue-type-,but not vampire bat-plasminogen activator,and is enhanced by fibrin」,Monash University Department of Medicine,Version November 20,2003)說明。
於本發明之又另一個具體例中，PA之血漿半生期超過2.5分鐘、超過50分鐘或超過100分鐘。
於本發明之一個具體例中，使用DSPA α1或具有生物活性及藥理性質大致上與DSPA α1相對應之PA。比較於無纖維蛋白存在下之活性，於纖維蛋白存在下，DSPA α1具有半生期於約138分鐘及活性增高105,000倍。
DSPA α1為原先分離自或衍生自吸血蝙蝠(Desmodus rotundus
)唾液之胞漿素原活化劑(Desmodus Salivary Plasminogen Activator)。於該唾液中，分離4種DSPA變異株，其類似於阿替普酶及尿激酶，該等變異株係由於先前相關蛋白質家族所建立之多個保留功能部位所組成。變異株rDSPA α 1及rDSPA α 2具有結構式指狀區(Finger，F)、表皮生長因子(EGF)(偶而稱作為「(E)」)、克林格區(Kringle，K)、蛋白酶(P)，而rDSPA β及rDSPA γ分別係以式EKP及式KP決定特徵。微小序列差異及由南方墨點雜交分析所得資料指示四種酶係藉四個不同的基因編碼，而並非由單一初級轉錄本之差異剪接所產生。
變異株DSPA α 1具有與阿替普酶(rt-PA)至少約70%之結構同源性；差異為阿替普酶有兩個克林格區(FEKKP)，而DSPA α 1只有一個克林格區(FEKP)。DSPA α 1為含441胺基酸之絲胺酸蛋白酶。類似其它胞漿素原活化劑(PA)，DSPA α 1經由催化胞漿素原之轉換成為胞漿素而活化胞漿素原，該胞漿素接著分解具有許多血塊的交聯纖維蛋白。
發現DSPA α 1具有對與胞漿素原結合之纖維蛋白之高度特異性、高度纖維蛋白選擇性(由藉纖維蛋白活化相對於藉纖維蛋白原活化來界定)、實質上不含神經毒性，以及可忽略藉β類澱粉及人細胞普利子蛋白質之活化物，此外具有主要半生期超過2小時之長時間(參見上文)。
重組DSPA α 1可得自含有重組質體其攜帶得自吸血蝙蝠之DSPA α 1基因之中國倉鼠卵巢細胞。圖1及圖2顯示DSPA α 1及阿替普酶之結構式。成熟DSPA α 1之序列顯示於序列表。
得自吸血蝙蝠之胞漿素原活化劑及其重組形式首度揭示於美國專利案第6,008,019號及第5,830,849號。US
6,008,019係揭示DSPA α 1之序列資料。就得自吸血蝙蝠之胞漿素原活化劑特別為DSPA α 1之結構式、性質及製造方面，該等二專利案以引用方式併入此處。重組製造及進一步加工處理構成EP 1 015 568 B1之主旨，該案有關DSPA α 1之重組製造之揭示也以引用方式併入此處。
根據本發明，「蝙蝠唾液酶」一詞用於有關胞漿素原活化及其纖維蛋白選擇性/特異性提高方面，具有與DSPA α 1相同或大致相同之生物活性之任一種胞漿素原活化劑。於其它具體例中，纖維蛋白選擇性比rt-PA至少高180倍。根據本發明定義為蝙蝠唾液酶之PA具有與根據胺基酸序列(DSPA α 1)之序列相同度至少為80%或90%，至少95%，或至少98%。胞漿素原活化劑單純係由於製造系統緣故可包括微異源性，例如就糖化及/或N端變化之微異源性。
患中度中風至重度中風病患使用蝙蝠唾液酶治療之臨床效果：
背景：蝙蝠唾液酶於急性缺血性中風-2(DIAS-2)為一種由隨機分配有安慰劑對照之雙盲式研究，該項研究係研究於症狀出現後3-9小時內蝙蝠唾液酶、DSPA(90微克/千克及125微克/千克)用於急性中風之安全性及功效。負的意圖治療分析結果及非典型地高安慰劑反應度(46%)促成對臨床資料及造影資料之更一步細節分析。
方法：病人年齡18歲至85歲，NIHSS分數4-24，調查員於CT(n=64)或MRI(n=122)判定有觀測上顯著半影區之不相配樣式，該等病人隨機分配為安慰劑組(n=63)、DSPA 90微克/千克組(n=57)或DSPA 125微克/千克組(n=66)。影像經中心處理且經過盲目評估。臨床反應亦即主要試驗結果為90日時全部三組中風評級(NIHSS、mRS及巴氏量表)改進。藉CT擇定之病人未含括於基於不相配之分析，原因在於體積測量值及其臨床交互關係更為多變緣故。
結果：DIAS-2病人比較於先前DSPA試驗(DEDAS及DIAS)之中風嚴重度較低：中數NIHSS=9相對於12；46%(82/179)相對於37%(33/89)不具有M1/M2 MCA栓塞。於MRI病人中，中數基準線核心病灶體積為9.7cc，及中數不相配體積為78.4cc。隨著於基準線之絕對不相配體積的增加，安慰劑組反應速率相對於DSPA降低。於有絕對不相配體積小於75cc(67%；12/18)或不存在有M1或M2 MCA栓塞(63%；12/19)之病人發現安慰劑組之反應率最高。排除此等輕度病人，於MRI族群中臨床反應率為安慰劑組27%(6/22)及DSPA組46%(25/54)。對DIAS及DEDAS報告之臨床結果為安慰劑組為23%及90或125微克/千克DSPA組為49%。匯集3次反應中藉MR擇定之全部病人，臨床反應率為安慰劑組34%(n=73)及90或125微克/千克DSPA組病人48%(n=141)。
結論：含括於DIAS-2之輕度中風可說明出乎意外的高安慰劑反應率。證實M1/M2 MCA栓塞或MRI不相配體積於基準線時大於75cc係與DSPA於DIAS-2之臨床結果較佳有交互關聯，證實於DIAS及DEDAS可達成正面功效。計畫使用更精緻的造影及臨床選擇標準以DSPA進行進一步實驗。
患中度至重度中風病人使用蝙蝠唾液酶治療之臨床效果：基於DIAS-2資料之深入再分析所得DIAS-2實驗之進一步結果。
DIAS/DEDAS資料顯示38位病人(42.75%)於基準線具有TIMI為2-3，及51位病人(57.3%)具有TIMI為0-1。如此與DIAS-2資料有別，DIAS-2資料中70.4%病人具有基準線TIMI為2-3。於90微克/千克(74.1%)發現具有最高百分比之基準線TIMI為2-3，以及於125微克/千克組群(64.5%)具有最低百分比基準線TIMI 2-3(參考表1)。
雖然蝙蝠唾液酶於整個DIAS-2個體族群中之表現不比安慰劑組佳，探討TIMI為0或1或於基準線有高度血管狹窄之患有近端動脈栓塞個體次群，顯示對蝙蝠唾液酶之反應優於安慰劑組(安慰劑：17.6%，90微克/千克：35.7%，125微克/千克：27.3%)。於DIAS/DEDAS/DIAS-2之匯集族群中，蝙蝠唾液酶顯示對TIMI 0-1及TIMI 2之劑量相依性效果優於安慰劑組，但TIMI 3則否。
此等資料顯示於表2a至c，及顯示於圖3。
如前文說明，DIAS-2之絕對不相配體積與安慰劑組之反應比率成反比關係，因此具有較小不相配體積(亦即50cc或以下)之病人顯示較高安慰劑反應比率。如此，包括DIAS/DEDAS/DIAS-2之經MRI分析病人之次群分析顯示對有絕對不相配體積為50cc至100cc之病人，以及對有大於100cc之不相配體積之病人，可觀察得蝙蝠唾液酶之劑量相依性反應優於安慰劑組；而於具有小於50cc絕對不相配體積之次群中，蝙蝠唾液酶並未顯著優於安慰劑組(圖4)。
於DIAS-2研究中，具有TIMI 0-1之病患次群具有基準線NIHSS為13.0；而具有TIMI 2-3之病患顯示基準線NIHSS為9.0(表3)。本交互關係係基於有較為嚴重栓塞之病患較可能出現更嚴重的梗塞。因此，TIMI等級也顯示與絕對不相配體積之交互關係，原因在於有TIMI 0-1之病患顯示167.7cc之相配體積，而有TIMI 2-3之病患顯示53.5cc之匹配體積(表3)。
位置映射圖分析顯示於DIAS-2研究中，23位病人未出現不相配/明顯半影區。23位病人中有11位不含半影區之病人為反應者。
結論：此等資料顯示於TIMI(0-1)有顯著栓塞病人未接受血栓溶解治療具有較低復原機會，而具有基準線TIMI為2-3之病人即使未經治療的介入也較可能達成良好復原。基於與NIHSS分數及絕對不相配體積有交互關係之於基準線之TIMI等級之再分析，TIMI等級構成影響DIAS-2結果之一項重要因素。
表1為DIAS-2研究之基準線特性
表2a為DIAS-2研究中比較DIAS及DEDAS研究之經匯集的病患族群中反應者比率相對於TIMI組群。
表2b為DIAS-2研究中之反應者比率相對於TIMI組群。
表2c為DIAS-2研究中比較DIAS及DEDAS研究之經匯集的病患族群中反應者比率相對於TIMI組群(只有M1讀數)。
表3為於DIAS-2研究中，TIMI等級相對於NIHSS及不相配體積。
圖1為DSPA α 1蛋白質之結構式。
圖2為阿替普酶蛋白質之結構式。
圖3為於DIAS、DEDAS及DIAS-2研究之經匯集之病患族群中根據TIMI之反應者比率。
圖4為於DIAS、DEDAS及DIAS-2研究之經匯集之病患族群中根據MRI不相配之反應者比率。
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- 一種用於製造治療中風病患藥物之蝙蝠唾液酶(desmoteplase)之用途，其中，該病患於治療前係經選擇呈現下列基準線之標準：a.腦動脈栓塞，b.美國國家衛生院中風量表(National Institutes of Health Strokescale，NIHSS)分數至少為4，及c.心肌梗塞之血栓溶解(TIMI)等級為0或1。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該腦動脈栓塞係侷限於中腦動脈(MCA)、前腦動脈(ACA)或後腦動脈(PCA)或其分支。
- 如申請專利範圍第2項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該動脈栓塞係位於中腦動脈(MCA)、前腦動脈(ACA)或後腦動脈(PCA)之M1或M2分支。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該病患呈現中風之美國國家衛生院中風量表(NIHSS)分數為8至24(含)。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該動脈栓塞係於治療前藉個體造影評估。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該病患進一步具有一或多個下列基準線之性質為其特徵：a.急性梗塞並未涉及超過約1/3之中腦動脈(MCA)或全部 前腦動脈(ACA)或後腦動脈(PCA)領域，或b.不存在有顱內出血(ICH)、蜘蛛膜下出血(SAH)、動靜脈(AV)畸形、腦動脈瘤或腦腫瘤。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該係以90至125微克/千克體重之劑量投予病患。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其中，該蝙蝠唾液酶係以90或125微克/千克體重之劑量投予病患。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其係用於中風發作後之3小時後。
- 如申請專利範圍第1項之蝙蝠唾液酶之用途，其係用於中風症狀出現後之3至9小時以內。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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