EA020776B1 - Способ лечения инсульта - Google Patents
Способ лечения инсульта Download PDFInfo
- Publication number
- EA020776B1 EA020776B1 EA201070485A EA201070485A EA020776B1 EA 020776 B1 EA020776 B1 EA 020776B1 EA 201070485 A EA201070485 A EA 201070485A EA 201070485 A EA201070485 A EA 201070485A EA 020776 B1 EA020776 B1 EA 020776B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- patients
- stroke
- τιμι
- score
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 108010057987 Desmodus rotundus salivary plasminogen activator alpha 1 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229950001282 desmoteplase Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 63
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 19
- 210000002551 anterior cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000003388 posterior cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 9
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 28
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 28
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 23
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 21
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 20
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 20
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 20
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 13
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 13
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 13
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 10
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 8
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 2
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 2
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000483 Central Nervous System Vascular Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001420124 Cidariophanes Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу лечения инсульта, включающему введение десмотеплазы у пациентов с закупоркой мозговой артерии, у которых балльная оценка по шкале NIHSS составляет по меньшей мере 4, а балльная оценка по шкале TIMI составляет 0 или 1, а также к способу отбора пациента для лечения инсульта указанным способом.
Description
Изобретение относится к способу лечения инсульта и к способу отбора пациентов для лечения указанным способом.
Инсульт является третьей из ведущих причин смерти после сердечно-сосудистого заболевания и рака. Ежегодно инсульт диагностируется у 750000 пациентов и является причиной приблизительно 168000 смертей только в Соединенных Штатах Америки. Влияние инсульта на личность и общество велико, поскольку это заболевание сопряжено с тяжелой инвалидностью.
Введение тромболитиков, таких как активаторы плазминогена, пациентам, проходящим терапевтическое лечение по поводу острого ишемического инсульта, помогает спасти ткань, подверженную риску (которая в научной литературе также иногда упоминается под названием пенумбра), и уменьшить конечный размер инфаркта, т.е. улучшает клинический исход для пациента. Доступные в настоящее время и официально разрешенные к применению схемы внутривенной тромболитической терапии основаны на промежутке времени, прошедшем после появления симптомов инсульта. Другими словами, только пациенты с инсультом, наступившим не далее как за 180 мин (3 ч) до начала лечения, рассматриваются как перспективные кандидаты на лечение разрешенными к применению тромболитиками. Недавние клинические исследования (ЕСА88-3) с альтеплазой й-РА показали, что й-РА (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена) эффективен даже спустя 3-4,5 ч после появления инсульта. Однако в этом расширенном окне времени наблюдалось значительное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний (1СН) (Наске е! а1.: ТЬтотЬо1у515 νίΐΗ Л1(ср1а5с 3 ίο 4.5 Нойте айет Аеи1е Нейешю 81токе, ίη: Тйе Иете Еи§1аиб 1оитиа1 о£ Мебюше, 2008, уо1. 359, Ио 13, р. 1317-1329). Таким образом, при расширении временного окна в связи с лечением инсульта альтеплазой остаются большие сомнения по вопросам безопасности.
Перед лечением пациенты, которым предстоит тромболитическая терапия, проходят оценочное обследование методом бесконтрастной компьютерной томографии (КТ), позволяющее подтвердить отсутствие кровоизлияния в мозг и отсутствие гиподенситивности (участков пониженной плотности) в головном мозге, охватывающих более одной трети территории, снабжаемой средней мозговой артерией (МСА). Они также проходят оценку для исключения противопоказаний к тромболизису, составляющих факторы риска кровотечения (например, злокачественных опухолей, недавней травмы, недавнего хирургического вмешательства, опухоли мозга, порока развития сосудов или сосудистой аневризмы).
Однако даже при таких ограничительных критериях тромболизис сопряжен со значительным риском внутричерепного кровоизлияния (1СН), которое наблюдается с частотой до 15% из числа всех пациентов, получающих такое лечение. Клиническая польза доступной в настоящее время тромболитической терапии не перевешивает этот риск. Таким образом, отбор пациентов, которых с учетом действующих в настоящее время критериев можно включить в протокол тромболизиса, не является в достаточной степени удовлетворительным.
В соответствии с этим цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новые подгруппы пациентов, которые могут получить пользу от лечения инсульта, и вместе с этим исключить тех пациентов, для которых тромболизис предположительно не принесет пользы. Посредством этого должна возрасти общая эффективность и безопасность тромболитической терапии инсульта.
Авторами настоящего изобретения недавно было обнаружено, что отбор пациентов для тромболитической терапии только на основе визуальной оценки индивидуальных изображений (мозга) пациентов с инсультом и времени, прошедшего после появления инсульта, несет риск привлечь к лечению пациентов лишь с малыми или транзиторными явлениями инсульта и тем самым подвергнуть этих пациентов риску 1СН без обоснованной медицинской потребности. Кроме того, было обнаружено, что число пациентов, пригодных для лечения инсульта, можно на рациональной основе ограничить теми пациентами, у которых проявилось такое событие инсульта, которое нельзя преодолеть за счет способностей организма к самоисцелению, т.е. нуждающихся в медицинском лечении. Такие случаи инсульта можно классифицировать по выявлению согласно определенным свойствам, как это описано ниже. В соответствии с этим в одном из вариантов осуществления изобретения отбирают различные подгруппы пациентов для лечения тромболитиками.
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения отобранные подгруппы пациентов перед лечением пройдут индивидуальное обследование для получения визуальных изображений головного мозга с целью оценки возможной ткани, подверженной риску, причем это обследование показывает также потенциально восстанавливаемую ткань мозга. В другом варианте осуществления изобретения отбирают пациентов, проявляющих закупорку артерии. Еще в одном варианте осуществления изобретения отбирают пациентов по наличию ткани, подверженной риску, и по закупорке артерии.
В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления изобретения отобранных пациентов можно лечить болюсной инъекцией активатора плазминогена, не обладающего нейротоксичностью. В случае применения десмотеплазы в одном из вариантов осуществления изобретения можно вводить болюсом приблизительно 90 или приблизительно 125 мкг активатора плазминогена на 1 кг веса тела. Лечение можно начинать позже 3 ч после появления инсульта.
- 1 020776
Уровень техники изобретения
Тканью-мишенью тромболитической терапии является так называемая ткань, подверженная риску. Разумное патофизиологическое обоснование этого заключается в следующем.
Сразу же после закупорки артерии, снабжающей кровью мозг, региональный церебральный кровоток (гСВР) снижается. Ткань мозга с критически малой перфузией, называемая ишемической тканью, первой утрачивает функцию и в конечном счете целостность из-за отсутствия глюкозы и кислорода. Участок, в котором целостность ткани мозга в значительной степени утрачивается, известен как сердцевина инфаркта и развивается в первые минуты закупорки сосуда в центре ишемической области. Сердцевина инфаркта характеризуется необратимым повреждением нейронных клеток и окружена ишемической, но все еще поддающейся восстановлению тканью, подверженной риску инфаркта. Ткань, подверженная риску, также упоминается под названием пенумбра.
В зависимости от промежутка времени, прошедшего с момента появления инсульта, тяжести церебральной ишемии, величины коллатерального кровотока и метаболического статуса пациента ткань, подверженная риску, в конечном итоге утрачивает свою структурную целостность, т.е. ее патологическое состояние прогрессирует до инфаркта.
В случае постоянной закупорки сосуда сердцевина инфаркта со временем расширяется до тех пор, пока почти вся ткань, подверженная риску, не переходит в состояние инфаркта. Однако в случае ранней реканализации (восстановления проходимости) питающего сосуда ишемические изменения в ткани, подверженной риску, обратимы, и, потенциально, такая ткань может восстановиться. Следовательно, ткань, подверженная риску, является объектом-мишенью текущей тромболитической терапии.
Хотя вышеупомянутые факторы развития инфаркта как таковые известны, отсутствует понимание возможных взаимодействий и последствий. В соответствии с этим все еще нет убедительной идеи для отбора перспективных в плане лечения групп пациентов, которая была бы приемлема для стандартной клинической практики. Для того чтобы свести к минимуму риск геморрагической трансформации, единственное тромболитическое лечение, официально разрешенное в настоящее время, строго ограничено промежутком времени, не превышающим 3 ч с момента проявления первых симптомов инсульта.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения инсульта, включающему введение десмотеплазы у пациентов с закупоркой мозговой артерии, у которых балльная оценка по шкале ΝΙΗδδ составляет по меньшей мере 4, а балльная оценка по шкале ΤΙΜΙ составляет 0 или 1.
В частности, в одном из вариантов осуществления закупорка мозговой артерии или стеноз высокой степени локализованы в средней мозговой артерии (МСА), передней мозговой артерии (АСА) или задней мозговой артерии (РСА) или в их ветвях.
В еще одном варианте изобретения закупорка мозговой артерии или стеноз высокой степени локализованы в ветви Μ1 или Μ2 МСА, АСА или РСА.
В следующем варианте осуществления способ лечения инсульта по изобретению проводят для пациентов, имеющих инсульт с балльной оценкой ΝΙΗδδ, составляющей по меньшей мере 8.
В одном из вариантов осуществления способ лечения по изобретению проводят для пациентов, имеющих инсульт с балльной оценкой ΝΙΗδδ, составляющей от 8 до 24.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения десмотеплазу вводят пациенту в дозе от приблизительно 90 до приблизительно 125 мкг/кг веса тела.
В одном из вариантов осуществления изобретения способ по изобретению проводят позднее чем через 3 ч после появления инсульта, предпочтительно в промежутке времени от 3 до 9 ч после появления симптомов инсульта.
Настоящее изобретение относится также к способу отбора пациента для лечения инсульта указанным способом, в котором указанного пациента отбирают по проявлению на исходном уровне следующих признаков:
a) закупорка мозговой артерии;
b) балльная оценка ΝΙΗδδ составляет по меньшей мере 4 и
c) балльная оценка ΤΙΜΙ составляет 0 или 1.
В отличие от принятого в настоящее время подхода к тромболитической терапии изобретение, с одной стороны, основано на индивидуальной оценке (диагнозе) у пациента ткани, подверженной риску (пенумбры), независимо от промежутка времени после появления инсульта. С другой стороны, изобретение основано на отборе (диагнозе) пациентов, страдающих инсультом вследствие закупорки кровеносного сосуда, питающего мозг. В одном из вариантов осуществления изобретения закупорку определяют посредством получения визуальных изображений. В соответствии с этим пациентов для лечения инсульта отбирают, учитывая их ткань, подверженную риску, и/или закупорку артериального сосуда.
В целях настоящего изобретения термин закупорка определяется как любая структура или сужение кровеносного сосуда, которые приводят к снижению кровотока в ткани, расположенной дистальнее них, по сравнению со здоровым или нормальным кровеносным сосудом. Закупорка может быть либо частичной, либо полной. Поэтому термин закупорка также охватывает стеноз, т.е. аномальное сужение кровеносного сосуда, все еще допускающее дистальную перфузию.
- 2 020776
В соответствии с изобретением можно использовать любой инструментальный способ получения изображений, который приводит к визуализации внутреннего устья структур, заполненных кровью, т.е. позволяет идентифицировать артериальную закупорку. Возможные модальности получения изображений включают магнитно-резонансную ангиографию (МРА) или компьютерно-томографическую ангиографию (КТА), а также их дальнейшие развития и модификации, однако не ограничиваются ими. Визуализацию кровеносных сосудов также можно считать ангиографией. Специалисту, компетентному в данной области, известны различные способы дальнейшей оценки изображений МРТ и КТ (например, МТТ, ТТР или Ттах в виде карт постпроцессинга).
В следующем варианте осуществления изобретения закупорка локализована в проксимальном отделе мозговой артерии, в особенности средней мозговой артерии (МСА), передней мозговой артерии (АСА) и/или задней мозговой артерии (РСА), включая все их ветви, особенно М1 и/или М2.
Еще один вариант осуществления изобретения направлен на подгруппу пациентов, отобранных для тромболизиса, с закупоркой на исходном уровне, которая характеризуется степенью ΤΙΜΙ менее 3. В следующих вариантах осуществления изобретения степень закупорки по шкале ΤΙΜΙ составляет 2, или 1, или еще менее. Степень закупорки также может быть равна 0, что означает полную закупорку.
В целях настоящего изобретения степень ΤΙΜΙ 1 или менее (т.е. 0 или 1) называется стенозом высокой степени. Предпочтительно, чтобы закупорка в сегментах М1 и/или М2 проксимального отдела (средней) мозговой артерии характеризовалась степенью ΤΙΜΙ 0 или 1.
Шкала ΤΙΜΙ (шкала тромболизиса при инфаркте миокарда) изначально была разработана для оценки закупорок артерий при инфаркте миокарда и охватывает следующие 4 степени:
степень 3: нормальный кровоток;
степень 2: артерия полностью проходима, но кровоток замедлен;
степень 1: контрастный материал проникает в артерию, но дистальная перфузия отсутствует; степень 0: полная закупорка сосуда.
Шкала ΤΙΜΙ была установлена в клинических исследованиях по инфаркту миокарда и с тех пор известна специалистам, компетентным в тромболизисе, например, из работы СйекеЬто б.Н. с1 а1.: ТЬготЬо1у818 ίη Муосагб1а1 [пГагсПоп (ΤΙΜΙ) Тйа1, РЬаке Ι: А сотрагйоп Ьейуееп шйауепош Й88ие р1а8т1подеп асбуаЮг апб шйауепош йгерЮките. СИшса1 йпбшдк 1кгоидк 1ю5рба1 б18сЬатде, ш: Сйси1айоп, 1987; 76; 142-154.
В следующем варианте осуществления изобретения отобранная группа пациентов страдает инсультом, который может быть описан балльной оценкой ΝΙΗδδ, составляющей по меньшей мере 4, предпочтительно до 24 (и включая 24). Однако изобретение также может иметь отношение к пациентам с инсультом с балльной оценкой ΝΙΗδδ, составляющей по меньшей мере 8.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения отбирают группу пациентов для лечения инсульта, которая характеризуется степенью ΤΙΜΙ, составляющей от 1 до 0 (т.е. степенью ΤΙΜΙ менее 2), особенно в проксимальных сегментах Μ1 и/или М2 средней мозговой артерии, и балльной оценкой ΝΙΗδδ, составляющей по меньшей мере 4. В частном варианте осуществления изобретения балльная оценка ΝΙΗδδ составляет по меньшей мере от 8 до 24 (включительно). Предпочтительно, чтобы пациенты проявляли кинические признаки полушарного инфаркта.
Поэтому, не ориентируясь строго на фиксированное 3-часовое окно времени, принятое в современной терапии, согласно одному из вариантов осуществления изобретения, пациенты, не имеющие ткани, подверженной риску, не рассматриваются как подлежащие лечению, даже в том случае, если они поступили в больницу не позже 3 ч, что рекомендуется в настоящее время для лечения й-РА; в то же время пациенты, имеющие ткань, подверженную риску, и/или с закупоркой артериального сосуда считаются открытыми для получения тромболитического лекарства даже в том случае, если они поступили в больницу позднее 3 ч после появления инсульта.
В соответствии с настоящим изобретением для оценки ткани, подверженной риску, и/или закупорки сосуда можно использовать методики получения изображений, поскольку они дают более глубокое проникновение в патофизиологические параметры ишемического инсульта. Благодаря методикам получения изображений можно идентифицировать пациентов с ишемией, выходящей за пределы сердцевины инфаркта, т.е. тех пациентов, которые составят целевой контингент для тромболитической терапии в соответствии с данным вариантом осуществления изобретения. Таким образом, основанное на патофизиологическом подходе получение изображений для оценки ткани, подверженной риску, а также сердцевины инфаркта представляет собой способ определения того, будет ли пациент восприимчив к лечению в соответствии с настоящим изобретением. Пригодна любая методика получения изображений, способная дать оценку ткани, подверженной риску, и/или закупорки сосуда, например такие методики, как МРТ или КТ, однако не ограничиваясь ими.
Получение изображений также можно использовать в целях безопасности, поскольку это позволит исключить пациентов с высоким риском кровоизлияний после лечения и пациентов, не имеющих видимой ткани, подверженной риску, которые вряд ли получат пользу от лечения. К числу факторов риска, которые на регулярной основе (хотя и не всегда) могут исключить лечение в соответствии с изобретением, относятся данные о внутричерепном кровоизлиянии (ЮН), субарахноидальном кровоизлиянии
- 3 020776 (δΑΗ), артериовенозной мальформации (ЛУ), мозговой аневризме или мозговой опухоли. Кроме того, в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения пациентов с острым инфарктом, затрагивающим более приблизительно 1/3 территории средней мозговой артерии (МСА) или, по существу, всю территорию передней мозговой артерии (АСА) и/или задней мозговой артерии (РСА) также можно исключить из лечения в соответствии с изобретением. В дополнение к этому, пациенты с признаками проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) представляют фактор риска для тромболитической терапии и в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения подлежат исключению.
Хотя концепция получения индивидуальных изображений не ограничена определенными временными рамками, предпочтительно проводить лечение пациентов в промежутке времени до 9 ч после появления инсульта, т.е. лечение возможно даже позднее 3 ч после появления инсульта.
Как упоминалось выше, подгруппы пациентов, отобранные в соответствии с изобретением, страдают инсультом, который требует медицинского лечения. Эти подгруппы характеризуются одним или несколькими клиническими признаками, как это будет подробно описано ниже.
Эффективность лечения инсульта в соответствии с изобретением можно показать, оценив различие в процентном изменении объема сердцевинного повреждения от его состояния перед началом лечения по данным изображений до 30-го дня после лечения между группами с активным лечением (настоящий лекарственный препарат) и плацебо или сравнив клинический ответ на 90-й день после лечения.
В одном из вариантов осуществления изобретения лечение отобранных пациентов с инсультом может включать введение приблизительно от 50 до 125 мкг активатора плазминогена на 1 кг веса тела пациента, в особенности от приблизительно 90 до приблизительно 125 мкг на 1 кг веса тела пациента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пациенту вводят 90 или 125 мкг десмотеплазы (ΌδΡΆ альфа 1) на 1 кг веса тела.
В следующем варианте осуществления изобретения из лечения исключают пациентов, которые не страдают закупоркой сегментов М1 или М2 МСА и/или пропускают на исходном уровне несоответствующий объем менее чем приблизительно 120, 100 см3, в особенности 75, или 50 см3, или менее. Поэтому для лечения могут быть отобраны пациенты, проявляющие на исходном уровне абсолютный несоответствующий объем по меньшей мере приблизительно 50, 75, или 100, или 120 см3.
Подробное описание изобретения
Как описано выше, в одном из аспектов изобретения индивидуальное получение изображений используют для диагностики или идентификации (отбора) кандидатов на тромболитическую терапию (реканализацию и/или реперфузию). Можно использовать любой подходящий инструментальный способ получения изображений. Например, можно использовать такой инструментальный способ получения изображений как МРТ, который можно проводить в диффузионно-взвешенной последовательности (Ό\νΐ). Сильная гиперинтенсивность на Ό\νΐ указывает на сердцевинное повреждение, подверженное инфаркту как при терапевтической реперфузии, так и без нее. Обычно она окружена участком с пониженной перфузией, измеряемым при помощи ΡνΙ (получения перфузионно-взвешенных изображений).
Некоторые пациенты демонстрируют на Όνΐ гиперинтенсивность, которая охватывает почти весь объем ткани с пониженной перфузией, идентифицированной при помощи Ρνΐ. Это совпадение размера повреждения на Όνΐ и Ρνΐ указывает на минимальную ткань, подверженную риску. Пациенты, отобранные в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, демонстрируют на Ρνΐ повреждение значительно большего размера, чем повреждение на Όνΐ, т.е. представляют несовпадение, которое указывает на потенциально поддающийся восстановлению участок ткани, подверженной риску (пенумбры). Предпочтительно, чтобы участок ткани, подверженной риску, превосходил по размерам участок сердцевины инфаркта по меньшей мере приблизительно на 20%. Ткань, подверженная риску, может быть локализована, например, в области средней мозговой артерии (МСА), в области передней мозговой артерии (АСА) или в области задней мозговой артерии (РСА). В одном из вариантов осуществления изобретения эти группы пациентов с несовпадением, т.е. пациентов с пенумброй, размеры которой превышают размеры сердцевины инфаркта по меньшей мере на 20%, в соответствии с изобретением представляют целевую группу для тромболитической терапии.
Кроме того, для идентификации места закупорки сосуда можно применить МРА (магнитнорезонансную ангиографию). В тех случаях, когда закупорка сосуда носит стойкий характер, ткань, которая ранее рассматривалась как подверженная риску, по-видимому, перейдет в состояние инфаркта. После ранней реканализации перфузия ткани, подверженной риску, нормализируется, что приведет к восстановлению ткани.
МРТ, как инструментальный способ получения изображений, приведен только в качестве примера. Идентификация пенумбры (ткани, подверженной риску) также возможна, например, при помощи КТ с применением способа перфузионной КТ (ПКТ) или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Еще одним примером может служить ультразвуковая визуализация.
Шкала ΝΐΗδδ представляет собой систематический оценочный инструмент, который обеспечивает количественное измерение связанного с инсультом неврологического дефицита. Шкала ΝΐΗδδ сначала была разработана как исследовательский инструмент для измерения базисных (исходных) показателей у пациентов в клинических исследованиях по острому инсульту. Сейчас эта шкала также широко исполь- 4 020776 зуется как инструмент для клинической оценки остроты состояния у пациентов с инсультом, определения подходящего лечения и предсказания исхода заболевания у пациента. В соответствии с ΝΙΗ88 по предварительно определенной системе баллов оцениваются такие параметры, как уровень сознания, движения глаз, паралич лицевого нерва и двигательная способность рук или ног. На постоянной основе балльная оценка ΝΙΗ88 6 или менее расценивается как довольно легкий инсульт, тогда как балльная оценка ΝΙΗ88 от 6 до приблизительно 15 квалифицируется как инсульт средней тяжести. Балльная оценка 15 или более по шкале ΝΙΗ88 указывает на довольно тяжелый инсульт. Часто инсульт с балльной оценкой по шкале ΝΙΗ88 20 или более расценивают как неизлечимый. Однако следует отметить, что оценка тяжести инсульта зависит также от индивидуальной оценки пациента врачом, которая включает аспекты общего клинического впечатления о пациенте. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения требуется, чтобы начальная балльная оценка пациента по шкале ΝΙΗ88 составляла по меньшей мере 4 или по меньшей мере 8. Максимальная балльная оценка для отбора составляет 24. Следовательно, в одном из вариантов осуществления изобретения балльная оценка ΝΙΗ88 на исходном уровне составляет от 4 до 24 (включительно) или от 8 до 24 (включительно).
Как описано выше, можно также использовать инструментальные способы получения изображений для исключения определенных групп пациентов из тромболизиса, а именно для исключения определенных факторов риска. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения отобранные группы пациентов не проявляют одного или нескольких из следующих признаков:
острый инфаркт, затрагивающий более чем приблизительно 1/3 территории МСА или, по существу, всю территорию АСА и/или РСА;
данные о Ιί'Ή. 8ΛΗ. артериовенозной мальформации (АУ), мозговой аневризме или опухоли мозга.
Этих пациентов предпочтительно лечить позже 3 ч, позже 4,5 ч или позже 6 ч после появления инсульта. Наиболее предпочтительно лечить их в промежутке времени от 3 до 9 ч после появления симптомов инсульта.
Клинический исход можно измерить, например, как степень клинического ответа на 90-й день после лечения, которая определяется, например, как достижение одного или нескольких из трех следующих параметров:
ί) улучшение оценки ΝΙΗ88 по меньшей мере на 8 баллов или конечная оценка ΝΙΗ88 0-1 на 90-й день, например улучшение балльной оценки ΝΙΗ88 от 24 до 16 или до 0-1 (если пациент на исходном уровне имел балльную оценку ΝΙΗ88 9 или ниже);
ϊϊ) балльная оценка по модифицированной шкале Ранкина (шК8) 0-2; ίίί) индекс Бартеля приблизительно от 75 до 100.
Кроме того, эти группы пациентов могут демонстрировать снижение объема повреждения в сердцевине инфаркта на 30-й день по сравнению с состоянием до лечения (исходным уровнем).
Активатор плазминогена, используемый для лечения инсульта в соответствии либо с одним, либо с обоими вариантами осуществления изобретения, можно вводить пациенту в виде единственной болюсной инъекции с дозой активатора плазминогена приблизительно от 50 до 125 мкг на 1 кг веса тела, в особенности порядка приблизительно 90 или приблизительно 125 мкг на 1 кг веса тела пациента. Поэтому изобретение также относится к производству лекарственного средства (т.е. определенной стандартной лекарственной формы) для лечения отобранных пациентов с инсультом, содержащего дозу, которая позволяет в готовом для употребления лекарственном составе вводить пациенту приблизительно от 50 до 125 мкг активного вещества на 1 кг веса тела или приблизительно 90 или приблизительно 125 мкг активного вещества на 1 кг веса тела. Стандартная лекарственная форма может представлять собой, например, твердое вещество, такое как лиофилизат, или жидкость во флаконе или ампуле. В конкретном варианте осуществления изобретения стандартная лекарственная форма содержит приблизительно от 5,0 до 12,5 мг, предпочтительно приблизительно 9,0 или приблизительно 12,5 мг активатора плазминогена, не обладающего нейротоксичностью, такого как десмотеплаза.
Пациенты, отобранные в соответствии с изобретением, демонстрируют уменьшение объема повреждения в сердцевине инфаркта на 30-й день по сравнению с состоянием до лечения (исходным уровнем).
Тромболитическое лечение в соответствии с изобретением можно проводить, используя любой активатор плазминогена (АП). В настоящем документе термин активатор плазминогена относится ко всем веществам (природным или синтетическим, имеющим происхождение от человека или не от человека), которые стимулируют лизис сгустка крови через активацию плазминогена в плазмин. Типичные АП, известные компетентному специалисту, представляют собой, например, тканевой активатор плазминогена (1РА), который доступен в рекомбинантной форме й-РА (альтеплаза), стрептокиназу или урокиназу, а также их соответствующие производные, фрагменты или мутанты, которые сохраняют протеолитическую активность (например, тенектеплаза или ретеплаза для й-РА).
В одном из вариантов осуществления изобретения используют активатор плазминогена, не обладающий нейротоксичностью, т.е. активатор плазминогена, который сам по себе проявляет достаточно низкий потенциал активации глутаматного рецептора типа ΝΜΌΛ. Такой активатор плазминогена, по существу, не активируется бета-амилоидным или прионным белком и демонстрирует в присутствии фибрина повышенную активность, которая превосходит его же активность при отсутствии фибрина при- 5 020776 близительно более чем в 550 раз, приблизительно более чем в 5500 раз или приблизительно более чем в 10000 раз. Еще в одном варианте осуществления изобретения увеличение активности АП в присутствии фибрина по сравнению с его активностью при отсутствии фибрина составляет приблизительно более 100000 раз. Поскольку увеличение активности й-РА составляет приблизительно 550 раз, в одном из вариантов осуществления изобретения применяют АП, который обладает приблизительно 180-200-кратной специфичностью/избирательностью к фибрину по сравнению с й-РА.
Нейротоксичность можно оценивать способами, известными компетентному специалисту, например, на животных моделях, в особенности на моделях с каиновой кислотой, как это подробно описано в международном документе \УО 03/037363, опубликованном для всеобщего ознакомления. Далее эта модель подробно описана в ссылках ЫЬегаЮге е1 а1. (ЫЪегаЮге, О.Т.; Зат8ои, А.; В1абт, С.; ЗсЫеишид, \У.Б.; Мебса1Г, КБ. Уатрйе Ва1 Зайуагу Р1а8ттодеи АсОуаЮг (Бе8то1ер1а8е), Зйоке, РеЪгиагу 2003, 537-543) и Кеббгор е1 а1. (Кеббгор, С.; Мо1бйсй, К.Х.; Веай, Р.М.; ЫЬегаЮге, О.Т.; Но\\е118, БАУ.; ЗсЫеитид, \У.Б.; Мебса1Г, К.Б., ММБА-теб1а1еб иеигоЮхюйу 18 ро1еийа1еб Ъу тйауеиош Й88ие-1уре-, Ъи1 ио1 уатрйе Ъа1-р1а8ттодеи асОуаЮг, апб 18 еикаисеб Ъу йЪйи, Моиа8Й Ишуегейу Берайтей оГ Мебюше, Уегеюи ЫоуетЪег 20, 2003).
Еще в одном варианте осуществления изобретения АП имеет период полувыведения из плазмы более 2,5, более 50 или более 100 мин.
В одном из вариантов осуществления изобретения применяется Б8РА альфа 1 или АП с биологической активностью и фармакологическими свойствами, по существу, соответствующими Б8РА альфа 1. Б8РА альфа 1 имеет период полувыведения приблизительно 138 мин и проявляет 105000-кратное увеличение активности в присутствии фибрина по сравнению с его активностью при отсутствии фибрина.
Б8РА альфа 1 представляет собой активатор плазминогена, который первоначально был выделен или извлечен из слюны Бе8тоби8 го1ииби8 (слюнной активатор плазминогена Бе8тоби8). В слюне были выделены четыре варианта, которые, подобно альтеплазе и урокиназе, состоят из разных консервативных доменов, ранее установленных в родственных семействах белков. Варианты гБЗРА альфа 1 и гБЗРА альфа 2 проявляют структурную формулу Ршдег (Р), эпидермального фактора роста (БОЕ) (иногда также упоминаемого как (Е)), Кйи§1е (К), протеазы (Р), в то время как бета гБЗРА и гамма гБЗРА характеризуются формулами ЕКР и КР соответственно. Едва уловимые различия в последовательности и данные гибридизационного анализа с саузерн-блоттингом указывают на то, что четыре фермента кодируются четырьмя разными генами, а не появляются в результате дифференциального сплайсинга единственного первичного транскрипта.
Вариант БЗРА альфа 1 имеет по меньшей мере 70% структурную гомологию с альтеплазой (й-РА), разница заключается в том, что альтеплаза имеет два крингла (РЕККР), тогда как БЗРА альфа 1 имеет только один (РЕКР). БЗРА альфа 1 представляет собой сериновую протеазу с 441 аминокислотой. Подобно другим активаторам плазминогена (АП), БЗРА альфа 1 активирует плазминоген, катализируя превращение плазминогена в плазмин, который, в свою очередь, разрушает поперечно сшитый фибрин, изобильно содержащийся в сгустках крови.
Было обнаружено, что БЗРА альфа 1 имеет высокую специфичность по отношению фибрину, связанному с плазминогеном, высокую избирательность по фибрину (определяемую по активации фибрином относительно активации фибриногеном), по существу, не обладает нейротоксичностью, а также в пренебрежимо малой степени активируется бета-амилоидом и клеточным прионным белком человека в дополнение к преобладающему длительному периоду полувыведения, составляющему более 2 ч (см. выше).
Рекомбинантную БЗРА альфа 1 можно получить из клеток яичника китайского хомяка, содержащих рекомбинантную плазмиду, несущую ген БЗРА альфа 1 от Бе8тоби8 го1ииби8. Фиг. 1 и 2 показывают структуры БЗРА альфа 1 и альтеплазы. Последовательность зрелой БЗРА альфа 1 показана на фиг. 3.
Активаторы плазминогена от Бе8тоби8 го1ииби8 и их рекомбинантные формы впервые были раскрыты в патентах США № 6008019 и 5830849. Патент США 6008019 раскрывает данные о последовательности БЗРА альфа 1. Оба патента включены в настоящее описание в качестве ссылки с точки зрения структуры, свойств и производства активаторов плазминогена от Бе8тоби8 го1ииби8, в особенности БЗРА альфа 1. Рекомбинантное производство и дальнейшая обработка также являются предметом документа ЕР 1015568 В1, который также включен в настоящее описание в качестве ссылки по причине раскрытия в нем рекомбинантного производства БЗРА альфа 1.
В соответствии с настоящим изобретением термин десмотеплаза используется для любого активатора плазминогена с идентичной или, по существу, такой же биологической активностью, что и БЗРА альфа 1 в отношении активации плазминогена и усиленной избирательностью/специфичностью к фибрину. В следующем варианте осуществления изобретения избирательность по отношению к фибрину имеет по меньшей мере 180-кратный уровень по сравнению с й-РА. АП, определяемые как десмотеплаза в соответствии с изобретением, могут быть по меньшей мере на 80 или 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 98% идентичны аминокислотной последовательности, представленной на фиг. 3 (БЗРА альфа 1). Активаторы плазминогена могут включать микрогетерогенности, например, в смысле гликози- 6 020776 лирования и/или Ν-концевых вариаций, которые просто являются следствием различных производственных систем.
Пример 1.
Клинические преимущества десмотеплазы при лечении пациентов с инсультом от средней тяжести до тяжелого.
Результаты клинического исследования ΌΙΆδ-2.
Предпосылка. Проект под названием Десмотеплаза при остром ишемическом инсульте-2 [Пе8то1ер1а§е ίη АсШе ЕсНепис §1токе-2] (ΌΙΆδ-2) представлял собой рандомизированное, двойное слепое исследование с контролем плацебо, в котором изучали безопасность и эффективность десмотеплазы, ΌδΡΆ, (90 и 125 мкг/кг) при остром инсульте через 3-9 ч после появления симптомов. Отрицательные результаты анализа в выборке цель-результат и атипично высокая степень ответной реакции на плацебо (46%) послужили основанием для более подробного анализа клинических данных и данных, полученных из инструментальных методик визуализации.
Методы. Пациенты в возрасте 18-85 лет, с оценкой ΝΙΗδδ, составляющей 4-24, с визуально очевидным характером несоответствия пенумбры, по мнению исследователя, на КТ (η=64) или МРТ (η=122) были рандомизированы на группы, получавшие плацебо (η=63), 90 мкг/кг (η=57) или 125 мкг/кг (η=66) ΌδΡΆ. Визуальные изображения (головного мозга) были централизованно обработаны и оценены по слепому принципу. Клинический ответ как основной результат исследования оценивали по улучшению показателей всех трех шкал инсульта (ΝΙΗδδ, ιηΚδ и индекса Бартеля) через 90 дней. Пациенты, отобранные по КТ, не были включены в анализы, основанные на несоответствии, поскольку у них оказались более вариабельными объемные измерения и клинические корреляции.
Результаты. Пациенты в исследовании ΌΙΆδ-2 имели менее тяжелый инсульт по сравнению с предыдущими исследованиями ΌδΡΆ (ΌΕΌΆδ и ΌΙΆδ): средняя оценка ΝΙΗδδ = 9 по сравнению с 12; закупорки сегментов М1/М2 МСА не имели 46% пациентов (82/179) по сравнению с 37% пациентов (33/89). У пациентов, прошедших МРТ, средний объем сердцевинного повреждения на исходном уровне составлял 9,7 см3, а средний объем несоответствия 78,4 см3. По сравнению с ΌδΡΆ абсолютный объем несоответствия на исходном уровне увеличился, а степень ответной реакции на плацебо снизилась. Наивысшие показатели ответной реакции на плацебо были обнаружены у пациентов с абсолютным объемом несоответствия <75 см3 (67%, 12/18) или с отсутствием закупорки сегментов М1 или М2 МСА (63%, 12/19). При исключении этих легких пациентов показатели клинического ответа составили 27% для плацебо (6/22) и 46% для ΌδΡΆ (25/54) в выборке МРТ. Клинические результаты в исследованиях ΌΙΆδ и ΌΕΌΆδ составили 23% для плацебо и 49% для 90 или 125 мкг/кг ΌδΡΆ. При объединении всех пациентов, отобранных по МРТ в 3 исследованиях, показатели клинического ответа составили 34% для плацебо (η=73) и 48% для 90 или 125 мкг/кг ΌδΡΆ (η=141).
Выводы. Инсульты умеренной тяжести, включенные в исследование ΌΙΆδ-2, могут объяснить неожиданно высокие показатели клинического ответа на плацебо. Доказанная закупорка сегментов М1/М2 МСА или объем несоответствия на МРТ >75 см3 на исходном уровне ассоциировались с лучшими клиническими результатами для ΌδΡΆ в исследовании ΌΙΆδ-2, что подтверждало положительные результаты по эффективности, достигнутые в исследованиях ΌΙΆδ и ΌΕΌΆδ. В настоящее время планируется добавочное клиническое исследование с ΌδΡΆ, в котором будут применены усовершенствованные методики получения изображений и клинические критерии отбора.
Пример 2.
Клинические преимущества десмотеплазы при лечении пациентов с инсультом от средней тяжести до тяжелого. Дальнейшие результаты исследования ΌΙΆδ-2, основанные на тщательном повторном анализе данных ΌΙΆδ-2.
Предпосылка: см. выше.
Методы: см. выше.
Результаты.
Показатели ответа в сопоставлении со степенью ΤΙΜΙ.
Данные исследований ΌΙΆδ/ΌΕΌΆδ показали, что 38 пациентов (42,75%) имели на исходном уровне степень ΤΙΜΙ 2-3, а 51 пациент (57,3%) - степень ΤΙΜΙ 0-1. Это отличается от данных исследования ΌΙΆδ-2, где 70,4% пациентов имели на исходном уровне степень ΤΙΜΙ 2-3. Наивысший процентный показатель ΤΙΜΙ на исходном уровне (2-3) был обнаружен в группе 90 мкг/кг (74,1%), а самый низкий - в группе 125 мкг/кг (64,5%) (см. табл. 1).
Хотя десмотеплаза не превосходила плацебо в суммарной выборке субъектов, участвовавших в исследовании ΌΙΆδ-2, анализ подгруппы субъектов с проксимальной закупоркой артерии и степенью ΤΙΜΙ 0 или 1 либо стенозом высокой степени на исходном уровне отразил улучшенный ответ на десмотеплазу по сравнению с плацебо (плацебо: 17,6%, 90 мкг/кг: 35,7%, 125 мкг/кг: 27,3%). В объединенной выборке ΌΙΆδ/ΌΕΌΆδ/ΌΙΆδ-2 десмотеплаза показала превосходство над плацебо с эффектом дозовой зависимости для пациентов с ΤΙΜΙ 0-1 и ΤΙΜΙ 2, но не для пациентов с ΤΙΜΙ 3.
Эти данные показаны в табл. 2а-2с и на фиг. 4.
Показатели ответа в сопоставлении с объемом несоответствия.
- 7 020776
Как уже упоминалось выше, абсолютный объем несоответствия в исследовании ΌΙΑ8-2 проявлял обратную связь со степенью ответа на плацебо, так что пациенты с меньшим объемом несоответствия (т.е. 50 см3 или менее) показывали более высокую степень ответа на плацебо. В соответствии с этим анализ подгрупп, включая пациентов, обследованных способом МРТ в исследованиях ΌΙΑδ/ΏΕΌΑδ/ΟΙΑδ-2, показал, что превосходство десмотеплазы над плацебо с эффектом дозовой зависимости можно наблюдать у пациентов с абсолютным объемом несоответствия от 50 до 100 см3 и для пациентов с объемом несоответствия более 100 см3, тогда как в подгруппе с абсолютным объемом несоответствия менее 50 см3 превосходство десмотеплазы над плацебо оказалось статистически незначимым (фиг. 5).
Корреляция между степенью ΤΙΜΙ и объемом несоответствия/ΝΙΗδδ.
В исследовании ΌΙΑδ-2 подгруппа пациентов с ΤΙΜΙ 0-1 демонстрировала на исходном уровне балльную оценку ΝΙΗδδ 13,0, тогда как пациенты с ΤΙΜΙ 2-3 демонстрировали на исходном уровне балльную оценку ΝΙΗδδ 9,0 (табл. 3). Эта корреляция основана на том факте, что пациенты с более тяжелой закупоркой, по всей видимости, могут иметь более тяжелый инфаркт. В соответствии с этим степень ΤΙΜΙ также показывает корреляцию с абсолютным объемом несоответствия, поскольку пациенты с ΤΙΜΙ 0-1 проявляют объем несоответствия 167,7 см3, а пациенты с ΤΙΜΙ 2-3 - объем несоответствия 53,5 см3 (табл. 3).
Степень ΤΙΜΙ и нарушения протокола, связанные с несоответствием.
Анализ карт-указателей выявил, что 23 пациента в исследовании ΌΙΑδ-2 демонстрировали отсутствие несовпадения/явной пенумбры. 11 из 23 пациентов без пенумбры оказались респондерами (дали положительную реакцию на лечение).
Выводы. Эти данные показывают, что пациенты с очевидной закупоркой при ΤΙΜΙ (0-1) имеют меньше шансов на выздоровление без тромболитической терапии, тогда как пациенты с ΤΙΜΙ 2-3 на исходном уровне, вероятно, могут достичь неплохого выздоровления даже без терапевтического вмешательства. На основе повторного анализа степени ΤΙΜΙ на исходном уровне, которая коррелируется с балльной оценкой ΝΙΗδδ и абсолютным объемом несоответствия, можно считать, что степень ΤΙΜΙ оказалась важным фактором, влияющим на результаты исследования ΌΙΑδ-2.
Краткое описание таблиц.
Табл. 1. Исходные характеристики для исследования ΌΙΑδ-2.
Табл. 2а. Показатель ответа на группу ΤΙΜΙ в исследовании ΌΙΑδ-2 по сравнению с объединенной выборкой пациентов в исследованиях ΌΙΑδ и ΌΕΌΑδ.
Табл. 2Ь. Показатель ответа на группу ΤΙΜΙ в исследовании ΌΙΑδ-2.
Табл. 2с. Показатель ответа на группу ΤΙΜΙ (только по данным Μ1) в исследовании ΌΙΑδ-2 по сравнению с объединенной выборкой пациентов в исследованиях ΌΙΑδ и ΌΕΌΑδ.
Табл. 3. Степень ΤΙΜΙ в сопоставлении с балльной оценкой ΝΙΗδδ и объемом несоответствия в исследовании ΌΙΑδ-2.
Табл. 4. Обзорный анализ исследований ΌΙΑδ/ΌΕΌΑδ и ΌΙΑδ-2 показывает, что исследование ΌΙΑδ-2 включает пациентов с более легким инсультом при меньшем объеме несоответствия и отсутствии закупорки сосуда.
Краткое описание чертежей.
Фиг. 1. Структура белка ΌδΡΑ альфа 1.
Фиг. 2. Структура белка альтеплазы.
Фиг. 3. Аминокислотная последовательность зрелого белка ΌδΡΑ альфа 1.
Фиг. 4. Показатель ответа в зависимости от степени ΤΙΜΙ в объединенной выборке пациентов исследований ΌΙΑδ, ΌΕΌΑδ и ΌΙΑδ-2.
Фиг. 5. Показатель ответа в зависимости от несоответствия по данным МРТ в объединенной выборке пациентов исследований ΌΙΑδ, ΌΕΌΑδ и ΌΙΑδ-2.
Фиг. 6. ΌΙΑδ/ΌΕΌΑδ: Основные результаты.
Фиг. 7. ΌΙΑδ-2: Основные результаты.
Фиг. 8. Клинический ответ по объему несоответствия (<120 см3 в сопоставлении с >120 см3). При высоком объеме несоответствия обе дозы десмотеплазы демонстрируют значительное превосходство над плацебо.
Фиг. 9. Распределение ΤΙΜΙ у пациентов с объемом несоответствия >120 см3. При высоком объеме несоответствия большинство пациентов с отсутствием закупорки сосуда/стенозом низкой степени исключаются.
Фиг. 10. Несоответствие в сопоставлении с закупоркой сосуда: ΌΙΑδ-2. Отбор пациентов с ΤΙΜΙ 0-1 = подавляющее большинство с несоответствием.
Фиг. 11. Клинический ответ у пациентов с закупоркой сосуда/стенозом высокой степени (ΤΙΜΙ 0-1). В выборке ΤΙΜΙ 0-1 клинический ответ на десмотеплазу (90 мкг/кг) и плацебо был согласующимся эффектом во всех исследованиях. Общий размер эффекта для дозы 90 мкг/кг: 22%.
- 8 020776
Таблица 1
| Плацебо | 90 мкг/кг | 125 мкг/кг | в целом | |
| ΝΙΗ35 (медиана) | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9, 0 |
| Возраст (медиана) [лет] | 73,0 | 71,0 | 73,5 | - |
| Мужчины [%] | 58,7 | 47,4 | 43,9 | 50,0 |
| Женщины [%] | 41,3 | 52,е | 55,1 | 50,0 |
| ВЬ ΤΙΜΙ 0-1 [%] | 27,0 | 25,9 | 35,5 | 29,5 |
| ВЬ ΤΙΜΙ 2-3 [%] | 73,0 | 74,1 | 64,5 | 70,4 |
Таблица 2а
| ΤΙΜΙ 0-1 | ΤΙΜΙ 2-3 | ||||||||
| η | ВЬ ΝΙΗ55 (медиана) | Степень ответа | П | ВЬ ΝΙΗ53 (медиана) | Степень ответа | ||||
| η | % | η | % | ||||||
| Плацебо | 20 | 14,0 | 3 | 15,0 | 14 | 8,0 | 5 | 35,7 | |
| 90 мкг/кг | 15 | 14,0 | е | 40,0 | 13 | 9,0 | 5 | 38,5 | |
| 125 мкг/кг | 16 | 13,5 | 10 | 62,5 | 11 | 8,0 | 8 | 72,7 | |
| Σ05ΡΑ | 31 | 14,0 | 16 | 51,6 | 24 | 8,5 | 13 | 54,2 | |
| Всего | 51 | 14,0 | 19 | 37,3 | 38 | 8,0 | 18 | 47,4 | |
| Плацебо | 17^ | 14,0 | 3 | 17,6 | 462 | 8,0 | 26 | 56,5 | |
| 90 мкг/кг | 142 | 14,0 | 5 | 35,7 | 40* | 9,0 | 20 | 50,0 | |
| 125 мкг/кг | 221 | 9,5 | 6 | 27,3 | 4О10 | 9,0 | 16 | 40,0 | |
| Σϋ$ΡΑ | Збь | 10,5 | 11 | 30,6 | 00 о | 9,0 | 36 | 45,0 | |
| Всего | 53^ | 13,0 | 14 | 26,4 | 12613 | 9,0 | 62 | 49,2 |
Таблица 2Ь
| Б1АЗ-2 | ΤΙΜΙ | 3-1 | ΤΙΜΙ 2 | ΤΙΜΙ 3 | ||||||||
| η | ВЬ ΝΙΗ35 (медиана) | Степень ответа | П | ВЬ ΝΙΗ83 (медиана) | Степень ответа | η | ВЬ ΝΙΗ55 (медиана) | Степень ответа | ||||
| η | % | η | % | η | % | |||||||
| Плацебо | 17ζ | 14,0 | 3 | 17,6 | 161 | 8,5 | 8 | 50,0 | 30л | 8,0 | 18 | 60,0 |
| 90 мкг/кг | 142 | 14,0 | 5 | 35,7 | 13 | 10,0 | 6 | 46,2 | 27» | 8,0 | 14 | 51,9 |
| 125 мкг/кг | 224 | 9,5 | б | 27,3 | 15» | 11,0 | 7 | 46,7 | 256 | 8,0 | 9 | 36,0 |
| ΣΡ5ΡΑ | 36‘ | 10,5 | 11 | 30,6 | 28» | 11,0 | 13 | 46,4 | 52' | 8,0 | 23 | 44,2 |
| Всего | 53» | 13,0 | 14 | 26,4 | 444 | 10,0 | 21 | 47,7 | 82» | 8,0 | 41 | 50,0 |
Таблица 2с
| ΤΙΜΙ | 0-1 | ΤΙΜΙ 2-3 | |||||||
| η | ВЬ ΝΊΗ33 (медиана) | Степень ответа | η | ВЬ ΝΙΗ33 (медиана) | Степень | ответа | |||
| η | % | η | % | ||||||
| Плацебо | 16 | 15,0 | 2 | 12,5 | 13 | 8,0 | 5 | 38,5 | |
| 90 мкг/кг | 10 | 14,5 | 3 | 30,0 | 12 | 9,0 | 4 | 33,3 | |
| 125 мкг/кг | 12 | 13,5 | 7 | 58,3 | 9 | 9,0 | 7 | 77,7 | |
| Σ03ΡΑ | 22 | 14,5 | 10 | 45,5 | 21 | 9,0 | 11 | 54,2 | |
| Всего | 38 | 14,5 | 12 | 31,6 | 34 | 8,5 | 16 | 47,0 | |
| Плацебо | 152 | 14,0 | 3 | 20,0 | 402 | 9,0 | 20 | 50,0 | |
| 90 мкг/кг | II1 | 13,0 | 5 | 45,5 | 34“ | 9,0 | 16 | 47,0 | |
| 125 мкг/кг | 1?з | 10,0 | 4 | 23,5 | 35« | 9,0 | 12 | 34,2 | |
| Σ03ΡΑ | 28» | 12,0 | 9 | 32,1 | 69“ | 9,0 | 28 | 40,5 | |
| Всего | 43“ | 13,0 | 12 | 28,0 | 109“ | 9,0 | 48 | 44,0 |
- 9 020776
Таблица 3
| + | ΤΙΜΙ 0-1 | ΤΙΜΙ 2-3 | ||
| ВЬ ΝΙΗ33 (медиана) | Несоответствие (медиана) (см3) | ВЬ ΝΙΗ55 (медиана) | Несоответствие (медиана) [см3] | |
| Плацебо | 14,0 | 173,7 | 8,0 | 48,8 |
| 90 мкг/кг | 14,0 | 202,5 | 9,0 | 50,3 |
| 125 мкг/кг | 9,5 | 119,3 | 9,0 | 66,0 |
| ΣϋδΡΑ | 10,5 | 151,2 | 9,0 | 57,5 |
| Всего | 13,0 | 167,7 | 9,0 | 53,5 |
Таблица 4
| плацебо | 90 мкг/кг | 125 мкг/хг | ||||
| 0ΙΑ3/0ΕΏΑ3 | ШАЗ-2 | ΏΙΑ5/ΟΕΕΑ3 | ΒΙΑ3-2 | ϋΙΑ5/ΏΕΏΑ5 | ϋΙΑΒ-2 | |
| ВЬ ΝΙΗ55 медиана | 12 | 9 | 11 | 9 | 11 | 9 |
| ВЬ Объем повреждения (см3, медиана) | 24 | 12 | 28 | 8 | 22 | 11 |
| Абсолютный объем несоответствия (см3, медиана) | 99 | 49 | 114 | 52 | 130 | 66 |
| ВЬ ΤΙΜΙ 0-1 [%] | 59 | 27 | 54 | 26 | 59 | 36 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (9)
1. Способ лечения инсульта, включающий введение десмотеплазы у пациентов с закупоркой мозговой артерии, у которых балльная оценка по шкале ΝΙΗ88 составляет по меньшей мере 4, а балльная оценка по шкале ΤΙΜΙ составляет 0 или 1.
2. Способ по п.1, где закупорка мозговой артерии или стеноз высокой степени локализованы в средней мозговой артерии (МСА), передней мозговой артерии (АСА) или задней мозговой артерии (РСА) или в их ветвях.
3. Способ по п.2, где закупорка мозговой артерии или стеноз высокой степени локализованы в ветви Μ1 или М2 МСА, АСА или РСА.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пациент имеет инсульт с балльной оценкой ΝΙΗ88, составляющей по меньшей мере 8.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пациент имеет инсульт с балльной оценкой ΝΙΗ88, составляющей от 8 до 24.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где десмотеплазу вводят пациенту в дозе от приблизительно 90 до приблизительно 125 мкг/кг веса тела.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, который проводят позднее чем 3 ч после появления инсульта.
8. Способ по п.7, который проводят в промежутке времени от 3 до 9 ч после появления симптомов инсульта.
9. Способ отбора пациента для лечения инсульта способом по п.1, в котором указанного пациента отбирают по проявлению на исходном уровне следующих признаков:
a) закупорка мозговой артерии;
b) балльная оценка ΝΙΗ88 составляет по меньшей мере 4 и
c) балльная оценка ΤΙΜΙ составляет 0 или 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07020401A EP2050462A1 (en) | 2007-10-18 | 2007-10-18 | Improved treatment of stroke patients |
| EP07022867 | 2007-11-26 | ||
| EP08017954 | 2008-10-15 | ||
| PCT/EP2008/008871 WO2009049914A2 (en) | 2007-10-18 | 2008-10-20 | Novel patient subgroups for thrombolysis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070485A1 EA201070485A1 (ru) | 2010-10-29 |
| EA020776B1 true EA020776B1 (ru) | 2015-01-30 |
Family
ID=40567844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070485A EA020776B1 (ru) | 2007-10-18 | 2008-10-20 | Способ лечения инсульта |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100272704A1 (ru) |
| EP (1) | EP2211898B1 (ru) |
| JP (2) | JP5509085B2 (ru) |
| KR (1) | KR20100089077A (ru) |
| CN (1) | CN101903039B (ru) |
| AR (1) | AR068914A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008314048B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0817785A2 (ru) |
| CA (1) | CA2702378A1 (ru) |
| CL (1) | CL2009000752A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118417T1 (ru) |
| DK (1) | DK2211898T3 (ru) |
| EA (1) | EA020776B1 (ru) |
| ES (1) | ES2611155T3 (ru) |
| HK (1) | HK1151233A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170001T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032867T2 (ru) |
| IL (1) | IL205175A0 (ru) |
| LT (1) | LT2211898T (ru) |
| MX (1) | MX2010004157A (ru) |
| MY (1) | MY159200A (ru) |
| NZ (1) | NZ584640A (ru) |
| PL (1) | PL2211898T3 (ru) |
| PT (1) | PT2211898T (ru) |
| RS (1) | RS55590B1 (ru) |
| SI (1) | SI2211898T1 (ru) |
| TW (1) | TWI482628B (ru) |
| WO (1) | WO2009049914A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201002548B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10153601A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-22 | Paion Gmbh | DSPA zur Behandlung von Schlaganfall |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005018564A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage |
| US20060135425A1 (en) * | 2003-05-02 | 2006-06-22 | Paion Deutschland Gmbh | Intravenous injection of plasminogen non-neurotoxic activators for treating cerebral stroke |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766075A (en) * | 1982-07-14 | 1988-08-23 | Genentech, Inc. | Human tissue plasminogen activator |
| US5244806A (en) * | 1985-08-26 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | DNA encoding novel tissue plasminogen activator derivatives having kringles 1 and 2 deleted, vectors and host cells |
| IL87276A (en) * | 1987-08-03 | 1995-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analog of a tissue plasminogen activator containing the Pringle 2 and protease regions only, DNA encoding it, processes for its preparation, and pharmaceutical preparations containing it |
| US5094953A (en) * | 1988-03-21 | 1992-03-10 | Genentech, Inc. | Human tissue plasminogen activator variants |
| FI100403B (fi) * | 1988-07-20 | 1997-11-28 | Schering Ag | Menetelmä glykosyloitujen tai glykosyloimattomien vampyyrilepakon sylj en plasminogeeniaktivaattoreiden valmistamiseksi |
| US5714145A (en) * | 1988-09-02 | 1998-02-03 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator having zymogenic or fibrin specific properties |
| US5676947A (en) * | 1989-02-07 | 1997-10-14 | Boehringer Manneheim Gmbh | Method for treating thromboembolic conditions using thrombolytically active proteins |
| DE3903581A1 (de) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Gewebs-plasminogenaktivator-derivat |
| US6008019A (en) * | 1989-02-13 | 1999-12-28 | Schering Aktiengesellschaft | Plasminogen activator from saliva of the vampire bat |
| US5891664A (en) * | 1989-04-07 | 1999-04-06 | Cancerforskningsfondet Af 1989 | Vectors and methods for recombinant production of uPA-binding fragments of the human urokinase-type plasminogen receptor (uPAR) |
| US5326700A (en) * | 1990-11-06 | 1994-07-05 | Eli Lilly And Company | DNA sequences encoding t-PA derivatives with cleavable sites |
| WO1992018157A1 (de) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische verpackungseinheit enthaltend plasminogenaktivatoren zur mehrfachbolusgabe |
| US5595736A (en) * | 1991-04-22 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treatment of thromboembolic disorders |
| RU2183214C2 (ru) * | 1992-12-04 | 2002-06-10 | Шеринг Аг | Природный и рекомбинантный ингибиторы тромбина, их получение и применение |
| US5510330A (en) * | 1994-03-25 | 1996-04-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof. |
| GB9412131D0 (en) * | 1994-06-17 | 1994-08-10 | British Bio Technology | Thrombolytic composition |
| US5827832A (en) * | 1995-03-06 | 1998-10-27 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Method of protecting brain tissue from cerebral infarction subsequent to ischemia |
| US5786187A (en) * | 1995-09-21 | 1998-07-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method for reducing neuronal degeneration associated with seizure |
| US5945432A (en) * | 1995-12-22 | 1999-08-31 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke |
| US20020081294A1 (en) * | 1996-01-23 | 2002-06-27 | Genentech, Inc. | Co-administration of a thrombolytic and an anti-CD18 antibody in stroke |
| US5731186A (en) * | 1996-02-05 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Method for the production of rDSPA α1 |
| US6354999B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-12 | Florence Medical Ltd. | System and method for detecting, localizing, and characterizing occlusions and aneurysms in a vessel |
| GB0025473D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combinations |
| DE10153601A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-22 | Paion Gmbh | DSPA zur Behandlung von Schlaganfall |
| US20080057050A1 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-06 | Paion Deutschland Gmbh | Intravenous injection of plasminogen non-neurotoxic activators for treating cerebral stroke |
| CA2524342A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Paion Deutschland Gmbh | Glutamate receptor antagonists as neuroprotectives |
| AU2006282856A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor polypeptides and polypeptide fragments and uses thereof |
-
2008
- 2008-10-17 TW TW097139886A patent/TWI482628B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-10-17 AR ARP080104540A patent/AR068914A1/es unknown
- 2008-10-20 LT LTEP08838897.0T patent/LT2211898T/lt unknown
- 2008-10-20 ES ES08838897.0T patent/ES2611155T3/es active Active
- 2008-10-20 JP JP2010529300A patent/JP5509085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-20 WO PCT/EP2008/008871 patent/WO2009049914A2/en active Application Filing
- 2008-10-20 EP EP08838897.0A patent/EP2211898B1/en active Active
- 2008-10-20 AU AU2008314048A patent/AU2008314048B2/en not_active Ceased
- 2008-10-20 CN CN200880112073.2A patent/CN101903039B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-20 RS RS20170031A patent/RS55590B1/sr unknown
- 2008-10-20 PT PT88388970T patent/PT2211898T/pt unknown
- 2008-10-20 NZ NZ584640A patent/NZ584640A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-10-20 MY MYPI2010001704A patent/MY159200A/en unknown
- 2008-10-20 US US12/682,779 patent/US20100272704A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-20 PL PL08838897T patent/PL2211898T3/pl unknown
- 2008-10-20 DK DK08838897.0T patent/DK2211898T3/en active
- 2008-10-20 EA EA201070485A patent/EA020776B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-20 KR KR1020107010609A patent/KR20100089077A/ko active Search and Examination
- 2008-10-20 SI SI200831750A patent/SI2211898T1/sl unknown
- 2008-10-20 CA CA2702378A patent/CA2702378A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-20 HU HUE08838897A patent/HUE032867T2/en unknown
- 2008-10-20 MX MX2010004157A patent/MX2010004157A/es active IP Right Grant
- 2008-10-20 BR BRPI0817785-6A patent/BRPI0817785A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-27 CL CL2009000752A patent/CL2009000752A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-12 ZA ZA2010/02548A patent/ZA201002548B/en unknown
- 2010-04-18 IL IL205175A patent/IL205175A0/en unknown
-
2011
- 2011-05-30 HK HK11105336.9A patent/HK1151233A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-01-07 JP JP2014000825A patent/JP2014065739A/ja not_active Withdrawn
- 2014-02-14 US US14/181,153 patent/US20140314736A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-03 HR HRP20170001TT patent/HRP20170001T1/hr unknown
- 2017-01-11 CY CY20171100041T patent/CY1118417T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060135425A1 (en) * | 2003-05-02 | 2006-06-22 | Paion Deutschland Gmbh | Intravenous injection of plasminogen non-neurotoxic activators for treating cerebral stroke |
| WO2005018564A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Maulaz A., Piechowski-Jowiak B., Michel P., Bogousslavsky J.: "Selecting patients for early stroke treatment with penumbra images". Cerebrovasc DIS, vol. 20 (suppl 2), 2005, pages 19-24, XP009094739, abstract, page 20, left-hand column, lines 4-7, page 22, left-hand column, page 23, last paragraphs of text in left and right columns * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ginsberg | Expanding the concept of neuroprotection for acute ischemic stroke: the pivotal roles of reperfusion and the collateral circulation | |
| Elliott et al. | Comparison of balloon angioplasty and papaverine infusion for the treatment of vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage | |
| Ekbom et al. | Carotid angiography in cluster headache | |
| Clements et al. | Residual flow to the infarct zone as a determinant of infarct size after direct angioplasty. | |
| Behrenbeck et al. | Primary angioplasty in myocardial infarction: assessment of improved myocardial perfusion with technetium-99m isonitrile | |
| KR20070095925A (ko) | 천식이나 기관지 경련의 병력이 있는 환자에게서 심근기능장애를 검출하는 방법 | |
| Kono et al. | Evaluation of OK-432 injection therapy as possible primary treatment of intraoral ranula | |
| Guo et al. | CT-guided thoracic sympathetic blockade for palmar hyperhidrosis: Immediate results and postoperative quality of life | |
| Rodríguez-Luna et al. | Intravenous thrombolysis in an elderly patient with acute ischemic stroke masking aortic dissection | |
| Parker et al. | Pulmonary perfusion after rt-PA therapy for acute embolism: early improvement assessed with segmental perfusion scanning. | |
| KR20220153625A (ko) | 심혈관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 신경독 조성물 | |
| Kinney et al. | Computerized tomography in the management of intracranial bleeding in hemophilia | |
| EA020776B1 (ru) | Способ лечения инсульта | |
| EP2050462A1 (en) | Improved treatment of stroke patients | |
| JP2011500617A5 (ru) | ||
| CN105148261A (zh) | 尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用 | |
| Elshafie et al. | Massive rise in thyroglobulin with adult respiratory distress syndrome after embolisation of thyroid cancer metastasis. | |
| Konoplitskyi et al. | Minimally invasive treatment of hemangiomas at children by injection of triamcenjlone and betametason | |
| Henderson | Management of massive cerebral infarct | |
| Kase | Intracerebral hemorrhage | |
| Jain et al. | Comparison of early exercise treadmill test and oral dipyridamole thallium-201 tomography for the identification of jeopardized myocardium in patients receiving thrombolytic therapy for acute Q-wave myocardial infarction | |
| Fonseca et al. | Neck hematoma after intravenous thrombolysis for stroke treatment | |
| Stapf et al. | Case report Cerebral hemorrhage after systemic fibrinolysis in a patient with severe carotid artery stenosis | |
| Cohen | Acute Middle Cerebral Artery Occlusion: Wake-Up Stroke, M1 Occlusion, Large Ischemic Core with Low ASPECTS Score, Treated by Single-Pass Thrombectomy, and Favorable Outcome | |
| Liu et al. | A new look at langerhans cell histiocytosis: Review of a series of 55 cases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |