JP2014065739A - 血栓溶解についての新規な患者亜群 - Google Patents

Abstract

【課題】血栓溶解についての新規な患者亜群の提供。
【解決手段】脳卒中は、心血管疾患および癌に続く、第３の主要な死亡原因である。毎年、脳卒中は、７５０，０００名の患者で診断され、米国だけで、約１６８，０００名の死亡の一員である。脳卒中は、上記疾患が引き起こす重篤な障害が原因で、大きな個人的影響および社会的影響を有する。本発明は、血栓溶解で脳卒中患者を処置するための方法であって、ここで処置の前に、該脳卒中患者は、特に、大脳動脈閉塞および／もしくは絶対的「ミスマッチ容積」のリスクのある脳組織を示すことについて診断されている、方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、脳卒中処置における血栓溶解についての患者の群の鑑別に関する。

脳卒中は、心血管疾患および癌に続く、第３の主要な死亡原因である。毎年、脳卒中は、７５０，０００名の患者で診断され、米国だけで、約１６８，０００名の死亡の一因である。脳卒中は、上記疾患が引き起こす重篤な障害が原因で、大きな個人的影響および社会的影響を有する。

急性虚血性脳卒中治療における患者への血栓溶解剤（例えば、プラスミノゲン活性化因子）の投与は、「リスクのある組織」（科学文献においてときおり、「半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）」ともいわれる）を助け出し、最終的な梗塞サイズを縮小し、それによって、患者の臨床的結果を改善することが目的である。静脈内血栓溶解治療について現在利用可能で承認されているレジメンは、脳卒中症状の発生後の時間間隔に基づく。言い換えると、処置前の１８０分（３時間）までに脳卒中を発生させた患者のみが、承認された血栓溶解処置で処置可能であるとみなされる。ｒｔ−ＰＡアルテプラーゼでの近年の臨床研究（「ＥＣＡＳＳ−３」）は、ｒｔ−ＰＡが脳卒中発生の３〜４．５時間後ですら有効であることを確証した。しかし、その長期のタイムウィンドウにおいて、頭蓋内出血（ＩＣＨ）の顕著に増大した発生率が観察された（Ｈａｃｋｅ Ｗ．ら：「Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ
ｗｉｔｈ Ａｌｔｅｐｌａｓｅ ３ ｔｏ ４．５ Ｈｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ Ａｃｕｔｅ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｔｒｏｋｅ」， ｉｎ： Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８ Ｖｏｌ．３５９，Ｎｏ １３，ｐ．１３１７−１３２９）。このように厳密な安全性の懸念は、アルテプラーゼでの脳卒中処置についてのタイムウィンドウを長期化させる場合に残っている。

上記処置の前に、血栓溶解治療の患者は、脳出血の非存在および中大脳動脈（ＭＣＡ）領域の１／３より大きい領域を含む脳低密度（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｙｐｏｄｅｎｓｉｔｙ）の非存在を確認するために非造影脳コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）評価を受ける。彼らはまた、出血のリスク因子（例えば、悪性腫瘍、最近の外傷、最近の手術、脳腫瘍、血管形成異常もしくは動脈瘤）を構成する血栓溶解についての禁忌を排除するために評価される。

しかし、このような制限的基準を用いても、血栓溶解は、頭蓋内出血（ＩＣＨ）の顕著なリスクと関連し、血栓溶解は、全ての処置した患者のうちの最大１５％で生じる。現在利用可能な血栓溶解治療の臨床的利益は、このリスクを補償しない。したがって、現在の基準に従う、血栓溶解プロトコルに含まれるべき患者の選択は、十分に満足いくものではない。

従って、脳卒中処置の利益を受ける新規な患者亜群を示唆し、そしてそれとともに、血栓溶解から利益を受けるとは想定されない患者を排除することは、本発明の目的である。それとともに、血栓溶解的脳卒中治療の有効性および安全性全体が、増大されるはずである。

いまや、脳卒中患者の個々の画像化および脳卒中発生からの時間経過に基づいてのみ、血栓溶解治療の患者を選択することは、小さなもしくは一時的な脳卒中事象のみを有する患者を上記処置に含めるリスクを負い、それに伴って、これら患者を根源的な医療的必要性がないにも拘わらず、ＩＣＨの危険性に曝すことが、本発明者らによって見いだされた。さらに、脳卒中処置に好適な患者の数は、脳卒中事象を示し、これが自己治癒能力によって克服できず、よって医療的処置を必要とする患者に合理的に制限され得ることが見いだされた。これら脳卒中事象は、以下に概説されるように、特定の特性によって推断され得ると分類され得る。従って、本発明の一実施形態において、患者の明瞭な亜群が、血栓溶解剤での処置のために選択される。

本発明の一実施形態によれば、上記選択された患者亜群は、潜在的に救出可能な脳組織を示すリスクのある、考えられ得る組織を評価するために処置の前に、個々の画像化のプロセスを受ける。本発明の別の実施形態において、上記患者は、動脈閉塞を示すことに関して選択される。そして本発明のなおさらなる実施形態では、上記患者は、リスクのある組織および動脈閉塞に関して選択される。

本発明のさらなる実施形態によれば、上記選択された患者は、非神経毒性のプラスミノゲン活性化因子のボーラス注射で処置され得る。デスモテプラーゼが適用される場合では、本発明の一実施形態において、約９０μｇもしくは約１２５μｇのプラスミノゲン活性化因子／ｋｇ 体重のいずれかのボーラスが投与され得る。上記処置は、脳卒中発生後の３時間より遅くに開始され得る。

（発明の背景）
血栓溶解治療の標的組織は、いわゆるリスクのある組織である。この裏側にある病態生理学的原理は、以下のとおりである。

脳に血液を供給する動脈の閉塞直後に、局所的脳血流（ｒＣＢＦ）は減少する。決定的に低い灌流を有する脳組織は、「虚血組織」といわれ、グルコースおよび酸素の欠乏に起因して、まず機能を失い、最終的には、完全性を失う。脳組織の完全性が主に失われる領域は、「梗塞コア」として公知であり、上記虚血領域の中心における血管閉塞の最初の数分間以内に発生する。この梗塞コアは、不可逆性のニューロン細胞損傷によって特徴付けられ、虚血性であるが、それでもなお梗塞のリスクのある救出できる組織によって囲まれている。上記リスクのある組織はまた、「半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）」ともいわれる。

脳卒中発生およびからの時間経過および脳虚血の重篤度、枝脈の流れの量、ならびに上記患者の代謝状態に依存して、上記リスクのある組織は、最終的にはその構造的完全性を喪失し、よって梗塞へと進行する。

持続性の血管閉塞の場合、上記梗塞コアは、上記リスクのある組織のほぼ全てが梗塞へと進行してしまうまで、時間を経るにつれて拡がる。しかし、栄養血管（ｆｅｅｄｉｎｇ ｖｅｓｓｅｌ）の早期再疎通の場合、上記リスクのある組織内の虚血変化は、可逆性であり、そしてそれは、潜在的に救出できる可能性がある。従って、上記リスクのある組織は、現在の血栓溶解治療の標的である。

よって、梗塞の発生についての上記因子は公知であるが、考えられる相互作用および結果の理解の欠如がある。よって、臨床的慣用的使用について受容可能な、処置可能な患者群の選択のための説得力のある概念は、なお見落とされている。出血性変化のリスクを最小限にするために、現在承認されている唯一の血栓溶解処置は、脳卒中症状の発生から最大３時間に厳密に限定されている。

（発明の要旨）
現在の血栓溶解治療とは対照的に、本発明は、一方では、脳卒中発生後の時間経過に拘わらず、上記患者のリスクのある組織（半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ））の個々の評価（診断）に基づく。他方では、本発明は、脳血管内の閉塞に起因する脳卒中を被っている脳卒中患者の選択（診断）に基づく。一実施形態において、上記閉塞は、画像化ツールによって検出可能である。よって、上記脳卒中処置のための患者は、彼らのリスクのある組織に鑑みて、および／もしくは動脈閉塞について選択される。

本発明の目的で使用される場合、用語「閉塞」とは、健康な血管もしくは正常な血管と比較して、ある血管の遠位組織の減少した血流を生じる、その血管の任意の狭窄（ｓｔｒｉｃｔｕｒｅ ｏｒ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）として定義される。上記閉塞は、部分的もしくは完全のいずれかであり得る。従って、用語、閉塞は、狭窄（ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、すなわち、遠位灌流をなお可能にする血管の異常な狭窄（ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）を包含する。

本発明によれば、任意の画像化ツールが適用され得、これは、血管で満たされた構造の内部開口部の可視化を生じ、それとともに、動脈閉塞の同定を可能にする。考えられる画像化様式としては、ＭＲ血管造影法（ＭＲＡ）もしくはＣＴ血管造影法（ＣＴＡ）およびこれらのさらなる発展型もしくは改変が挙げられるが、これらに限定されない。血管の可視化はまた、血管造影法といわれ得る。ＭＲＩ画像もしくはＣＴ画像のさらなる評価のための種々の方法が、当業者に公知である（例えば、処理後マップとしてのＭＴＴ、ＴＴＰもしくはＴｍａｘ）。

本発明のさらなる実施形態において、上記閉塞は、近位脳動脈、特に、中大脳動脈（ＭＣＡ）、前大脳動脈（ＡＣＡ）および／もしくは後大脳動脈（ＰＣＡ）（これらの枝脈の全て、特に、Ｍ１および／もしくはＭ２を含む）に位置する。

本発明のなお別の実施形態は、３未満のＴＩＭＩグレードによって説明される、ベースラインにおいて閉塞を有する、血栓溶解について選択された患者亜群に関する。さらなる実施形態において、上記閉塞のＴＩＭＩグレードは、２もしくは１もしくはそれ未満である。上記閉塞のグレードはまた、０であり得、これは、完全な閉塞を意味する。

本発明の目的で、１以下のＴＩＭＩグレード（すなわち、０もしくは１）は、「高グレード狭窄」といわれる。近位脳動脈のＭ１および／もしくはＭ２における上記閉塞は、好ましくは、ＴＩＭＩグレード０もしくは１である。

上記ＴＩＭＩスケール（心筋梗塞における血栓溶解スケール）は、元は、心筋梗塞における動脈閉塞の評価のために開発されたものであり、以下のように４つのグレードを含む：
グレード３：正常な血流
グレード２：全体的に灌流しているが、血流は遅れている動脈
グレード１：造影剤が通るが、遠位灌流がない動脈
グレード０：血管の完全な閉塞。

上記ＴＩＭＩスケールは、心筋梗塞治験において確立された。そしてそれ以来、血栓溶解の当業者に公知である（例えば、Ｃｈｅｓｅｂｒｏ ＪＨら：「Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ（ＴＩＭＩ） Ｔｒｉａｌ，Ｐｈａｓｅ Ｉ：Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ
ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９８７；７６；１４２−１５４から）。

本発明のさらなる実施形態において、上記選択された患者群は、好ましくは、最大２４までかつ２４を含む、少なくとも４のＮＩＨＳＳスコアによって説明され得る脳卒中を被っている。しかし、本発明はまた、少なくとも８のＮＩＨＳＳスコアを有する脳卒中患者に関し得る。

本発明の一つの好ましい実施形態によれば、患者の群は、脳卒中処置について選択され、特に、Ｍ１および／もしくはＭ２近位脳動脈において、１未満もしくは０のＴＩＭＩグレード（すなわち、２未満のＴＩＭＩグレード）によって、および少なくとも４のＮＩＨＳＳスコアによって、特徴付けられる。特定の実施形態において、上記ＮＩＨＳＳスコアは、少なくとも８〜２４（両端を含む）である。上記患者は、好ましくは、半球梗塞（ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）の臨床的徴候を示す。

従って、現在の治療の固定された３時間の時間ウィンドウから翻って、本発明の一実施形態によれば、リスクのある組織を有さない患者は、たとえ彼らがｒｔ−ＰＡについて現在承認された３時間の時間ウィンドウ内で病院にいるとしても、治療可能であるとみなされない；それに対して、リスクのある組織および／もしくは動脈血管閉塞を有する患者は、たとえ、彼らが脳卒中発生後３時間より後に病院に到着したとしても、血栓溶解薬物療法を受けるのに制限がない。

本発明によれば、画像化技術は、リスクのある組織および／もしくは血管閉塞の評価のために使用され得る。なぜならそれらは、虚血性脳卒中における病態生理学的パラメーターへとより深い洞察を得ることを可能にするからである。画像化技術は、梗塞コアを超えて拡がっている虚血を有し、従って、本発明のこの実施形態に従って上記血栓溶解治療の標的集団を構成する患者を同定し得る。従って、上記リスクのある組織ならびに上記梗塞したコアを評価するための病態生理学ベースの画像化は、患者が本発明に従う処置を受けられるか否かを決定する方法である。上記リスクのある組織および／もしくは血管閉塞を評価し得る任意の画像化技術（例えば、ＭＲＩもしくはＣＴが挙げられるが、これらに限定されない）が適切である。

画像化はまた、処置後出血の高リスクのある個体、および実証可能なリスクのある組織が存在しないために利益を受ける可能性の低い個体を排除することによって、患者の安全性を確実にするために使用され得る。標準ベースで本発明に従う処置を排除し得る（常にではないが）リスク因子は、頭蓋内出血（ＩＣＨ）、くも膜下出血（ＳＡＨ）、動静脈奇形（ＡＶ）、脳動脈瘤もしくは脳新生物の証拠である。さらに、本発明の一実施形態によれば、中大脳動脈（ＭＣＡ）の領域の約１／３より大きい領域または前大脳動脈（ＡＣＡ）および／もしくは後大脳動脈（ＰＣＡ）の実質的に全体の領域に関わる急性梗塞を有する患者は、本発明による処置から排除され得る。さらに、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出の徴候を有する患者は、血栓溶解治療のリスク因子を表し、本発明の一実施形態によれば、排除されるべきである。

個々の画像化の概念は、特定の時間ウィンドウに制限されないが、脳卒中発生から最大９時間までの時間ウィンドウ内で上記患者を処置することが好都合であり得る；すなわち、上記処置は、脳卒中発生後３時間より後ですら可能である。

上記のように、本発明に従って選択された上記患者亜群は、医療的処置を要する脳卒中を被っている。これら亜群は、以下でより詳細に概説されるように、１つ以上の臨床的特性によって特徴付けられる。

本発明に従う脳卒中処置の有効性は、処置後３０日目に対する、処置前の画像評価から、積極的処置（ｖｅｒｕｍ）の群とプラセボの群との間で、コア病変容積の％変化の差異を評価することによって、または９０日目での臨床的応答率の比較によって示され得る。

本発明の一実施形態において、上記選択された脳卒中患者の上記処置は、約５０〜１２５μｇのプラスミノゲン活性化因子／ｋｇ 患者体重、特に、約９０〜約１２５μｇ／ｋｇ 患者体重、特に、約９０もしくは約１２５μｇ／ｋｇ 患者体重の投与を包含し得る。好ましい実施形態において、９０もしくは１２５μｇ／ｋｇ 体重のデスモテプラーゼ（ＤＳＰＡ α１）が投与される。

本発明のさらなる実施形態において、Ｍ１もしくはＭ２ ＭＣＡ閉塞および／またはベースラインにおいて約１２０ｃｃ未満、１００ｃｃ、特に、７５ｃｃもしくは５０ｃｃ以下のミスマッチ容積を被っていない患者は、排除される。従って、上記処置のための患者は、ベースラインにおいて少なくとも約５０ｃｃ、７５ｃｃもしくは１００ｃｃもしくは１２０ｃｃの絶対的ミスマッチ容積を示すことについて選択され得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
患者における脳卒中を処置するための医薬の製造のためのプラスミノゲン活性化因子の使用であって、ここで該患者は、処置の前に、ベースラインにおいて、以下の基準のうちの１つ以上を示すことについて選択される、使用：
ａ．リスクのある脳組織
ｂ．大脳動脈閉塞
ｃ．少なくとも４のＮＩＨＳＳスコア
ｄ．高グレード狭窄
ｅ．少なくとも５０ｃｃの絶対的ミスマッチ容積。
（項目２）
前記大脳動脈閉塞もしくは前記高グレード狭窄は、ＭＣＡ、ＡＣＡもしくはＰＣＡまたはこれらの枝脈に位置している、項目１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目３）
前記動脈閉塞もしくは前記高グレード狭窄は、前記ＭＣＡ、ＡＣＡもしくはＰＣＡの枝脈Ｍ１もしくはＭ２に存在する、項目２に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目４）
前記動脈閉塞は、０もしくは１のＴＩＭＩのものである、項目１〜３のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目５）
前記リスクのある組織は、ＭＣＡ、ＡＣＡもしくはＰＣＡの領域に位置している、項目１〜４のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目６）
前記患者は、少なくとも８、好ましくは、８〜２４（両端を含む）の間のＮＩＨＳＳスコアの脳卒中を示す、項目１〜５のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目７）
前記動脈閉塞および／もしくは前記リスクのある組織は、個々の画像化によって処置前に評価される、項目１〜６のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目８）
前記リスクのある組織は、コア梗塞より少なくとも約２０％大きい、項目１〜７のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目９）
前記絶対的ミスマッチ容積は、７５ｃｃ以上である、項目１〜８のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１０）
前記患者は、ベースラインにおいて以下の特性：
ａ．急性梗塞は、ＭＣＡの約１／３より多く、もしくは実質的にＡＣＡもしくはＰＣＡ領域全体に関わらない、ならびに／または
ｂ．ＩＣＨ、ＳＡＨ、ＡＶ形成異常の非存在、脳動脈瘤もしくは脳新生物の非存在、
のうちの１つ以上によってさらに特徴付けられる、項目１〜９のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１１）
前記プラスミノゲン活性化因子は、約９０〜約１２５μｇ／ｋｇ 体重、特に、約９０もしくは約１２５μｇ／ｋｇ 体重の投与量において前記患者に投与される、項目１〜１０のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１２）
前記プラスミノゲン活性化因子は、フィブリンなしの活性と比較して、フィブリンの存在下で少なくとも約５５０倍より高く増大した活性を有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１３）
前記プラスミノゲン活性化因子は、
ｉ．β−アミロイドおよび／もしくはプリオンタンパク質によって本質的に活性化できない、ならびに／または
ｉｉ．実質的に神経毒性でない、そして／あるいは
ｉｉｉ．少なくとも２．５分間より長い半減期を有する、
項目１〜１２のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１４）
前記プラスミノゲン活性化因子は、フィブリンなしの活性と比較して、フィブリンの存在下で少なくとも約５５００倍より高く増大した活性を有し、少なくとも約５０分間より長い半減期を有する、項目１〜１３のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１５）
前記プラスミノゲン活性化因子は、デスモテプラーゼである、項目１〜１４のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１６）
前記プラスミノゲン活性化因子は、
ｉ．図３に従うアミノ酸配列もしくはその微小不均一形態を有するか、または
ｉｉ．図３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％同一、より好ましくは、９５％同一、さらにより好ましくは、９８％同一である、
項目１〜１５のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１７）
脳卒中発生後３時間より後である、項目１〜１６のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
（項目１８）
脳卒中症状の発生後３〜９時間以内である、項目１〜１７のいずれか１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。

図１は、ＤＳＰＡ α１タンパク質の構造を示す。 図２は、アルテプラーゼタンパク質の構造を示す。 図３は、成熟ＤＳＰＡ α１タンパク質のアミノ酸配列を示す。 図４は、上記ＤＩＡＳ研究、ＤＥＤＡＳ研究およびＤＩＡＳ−２研究のプールした患者集団におけるＴＩＭＩに従う応答者率を示す。 図５は、上記ＤＩＡＳ研究、ＤＥＤＡＳ研究およびＤＩＡＳ−２研究のプールした患者集団におけるＭＲＩミスマッチに従う応答者率を示す。 図６は、ＤＩＡＳ／ＤＥＤＡＳ：主要な結果である。 図７は、ＤＩＡＳ−２：主要な結果である。 図８は、ミスマッチ容積（≦１２０ｃｃ 対 ＞１２０ｃｃ）による臨床的応答：高いミスマッチ容積では、両方のデスモテプラーゼ用量は、プラセボを超える顕著な改善と関連する。 図９は、ミスマッチ容積＞１２０ｃｃを有する患者におけるＴＩＭＩ分布を示す。高いミスマッチ容積において、血管閉塞を有さない／低いグレードの狭窄を有する患者の大部分は、排除される。 図１０は、ミスマッチ 対 血管閉塞：ＤＩＡＳ−２である。ＴＩＭＩ ０〜１を有する患者の選択＝ミスマッチを有する大部分。 図１１は、血管閉塞／高いグレードの狭窄（ＴＩＭＩ ０〜１）を有する患者における臨床的応答を示す。ＴＩＭＩ ０〜１集団において、デスモテプラーゼ９０μｇ／ｋｇおよびプラセボに関する臨床液応答は、全ての研究にわたって一貫した効果があった。９０μｇ／ｋｇの全体的効果サイズ：２２％。

（発明の詳細な説明）
上記で概説されるように、本発明の一局面において、個々の画像化は、上記血栓溶解（再疎通および／もしくは再灌流）治療についての候補を診断もしくは同定（選択）するために使用される。任意の適切な画像化ツールが使用され得る。例えば、ＭＲＩは、適用され得る画像化ツールであり、これは、拡散強調シーケンス（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（ＤＷＩ）で行われ得る。ＤＷＩでの強力な過度の強度は、治療的再灌流あってもなくても、梗塞することが運命付けられたコア病変を示す。それは、通常、ＰＷＩ（灌流強調画像化）で測定される低灌流領域によって囲まれている。

いくらかの患者は、ＤＷＩで超強度（これは、ＰＷＩによって同定された低灌流組織の容積全体をほぼ網羅する）を示す。ＤＷＩおよびＰＷＩでの病変サイズのこの「マッチ」は、最小限のリスクのある組織を示す。本発明の一実施形態に従って選択された患者は、上記ＤＷＩ病変より際だって大きなＰＷＩ病変を示し、従って、リスクのある組織（半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ））の潜在的に救出できる領域を示す「ミスマッチ」を示す。上記リスクのある組織の領域は、都合のよいことには、上記コア梗塞の領域より少なくとも約２０％まで大きい。上記リスクのある組織は、例えば、中大脳動脈（ＭＣＡ）の領域、前大脳動脈（ＡＣＡ）の領域もしくは後大脳動脈（ＰＣＡ）の領域に位置し得る。本発明の一実施形態において、これら「ミスマッチ」患者群もしくは上記コア梗塞より少なくとも約２０％大きい、半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）を有する患者は、本発明に従う血栓溶解治療の被験体である。

さらに、ＭＲＡ（磁気共鳴血管造影法）は、血管閉塞の部位を同定するために使用され得る。血管閉塞が続いている場合、以前は救出できたリスクのある組織は、おそらく梗塞している。初期に再疎通した後、上記リスクのある組織の灌流は、正常化され、組織救出をもたらす。

画像化ツールとしてのＭＲは、例示としてのみ挙げられる。上記半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）（「リスクのある組織」）同定はまた、例えば、ＣＴとともに、灌流ＣＴ（ＰＣＴ）法、もしくはポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）を使用することで可能である。別の例は、超音波可視化である。

上記ＮＩＨＳＳは、脳卒中関連神経学的障害の定量的尺度を提供する体系的評価ツールである。上記ＮＩＨＳＳは、元々は、急性脳卒中治験における患者のベースラインデータを測定するための研究用ツールとして設計された。いまや、上記スケールはまた、脳卒中患者の重症度（ａｃｕｉｔｙ）を評価し、適切な処置を決定し、そして患者の結果を推測するための臨床評価ツールとして広く使用されている。上記ＮＩＨＳＳによれば、パラメーター（例えば、意識レベル、眼球運動、顔面神経麻痺または腕もしくは脚の運動能力）が評価され、予め定義された数値スコア付けに供される。標準ベースで、６以下のＮＩＨＳＳスコアは、かなり軽度の脳卒中とみなされるのに対して、６〜約１５のＮＩＨＳＳスコアは、中程度の重篤度の脳卒中とみなされる。上記ＮＩＨＳＳスケールの１５以上のスコアは、かなり重篤な脳卒中を示す。頻繁には、２０以上のＮＩＨＳＳスコアの脳卒中は、処置不能とみなされる。しかし、顕著には、脳卒中の重篤度の性格付けはまた、上記患者の全体的な臨床的成績（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の局面を含む、医師による患者の個々の評価に依存する。本発明の一実施形態によれば、少なくとも４もしくは少なくとも８のベースラインＮＨＩＳＳスコアが、必要とされる。最大スコアは、２４であるように選択され得る。従って、ベースラインにおけるＮＩＨＳＳスコアに対する一実施形態では、４〜２４（両端を含む）もしくは８〜２４（両端を含む）である。

上記で概説されるように、画像化が適用され得、同様に、すなわち、特定のリスク因子を排除するために、血栓溶解から特定の患者群を排除し得る。従って、本発明の一実施形態において、上記選択された患者群は、以下の特性のうちの１つ以上を示さない：
・ＭＣＡの約１／３超、またはＡＣＡおよび／もしくはＰＣＡ領域の実質的に全体が関わる急性梗塞
・ＩＣＨ、ＳＡＨ、ＡＶ奇形、脳動脈瘤もしくは脳新生物の証拠
これら患者は、都合のよいことには、脳卒中発生後の３時間より遅く、４．５時間より遅く、もしくは６時間より遅く処置される。最も好ましくは、彼らは、脳卒中症状の発生後３〜９時間以内に処置される。

上記臨床結果は、例えば、処置後９０日目での「臨床応答率」として測定され得る。これは、例えば、以下のように３つのパラメーターのうちの１つ以上を達成したと定義される：
ｉ．９０日目に少なくとも８点のＮＩＨＳＳ改善もしくは０〜１の最終ＮＩＨＳＳスコア（例えば、２４から１６へ、もしくは０〜１へのＮＩＨＳＳスコアの改善（上記患者が、ベースラインにおいて、９以下のＮＩＨＳＳスコアを有した場合））。
ｉｉ．０〜２の改変Ｒａｎｋｉｎスケール（ｍＲＳ）におけるスコア。
ｉｉｉ．約７５〜約１００の間のバーセルインデックス。

さらに、これら患者群は、処置前状態（ベースライン）と比較して、３０日目の上記梗塞コア病変容積の縮小を示し得る。

本発明のいずれか一方の実施形態もしくは両方の実施形態に従う脳卒中処置のために使用されるプラスミノゲン活性化因子は、約５０〜１２５μｇ／ｋｇ 患者体重、特に、約９０もしくは約１２５μｇ／ｋｇ 患者体重のプラスミノゲン活性化因子用量を含む単一のボーラス注射として、上記患者に投与され得る。従って、本発明はまた、ある投与量を含む、約５０〜１２５μｇ／ｋｇ 体重、または約９０もしくは約１２５μｇ／ｋｇ 体重を含む直ぐに使用できる処方物の調製を可能にする、選択された脳卒中患者を処置するための医薬（すなわち、特定の用量単位形態）の製造に関する。上記用量単位形態は、例えば、固体（例えば、凍結乾燥物）、またはバイアルもしくはアンプル中の液体であり得る。一実施形態において、上記用量単位形態は、約５．０〜１２．５ｍｇ、好ましくは、約９．０もしくは約１２．５ｍｇ 非神経毒性プラスミノゲン活性化因子（例えば、デスモテプラーゼ）を含む。

本発明に従って選択された患者は、処置前状態（ベースライン）と比較して、３０日目において上記梗塞コア病変容積の縮小を示す。

本発明に従う血栓溶解処置は、任意のプラスミノゲン活性化因子（ＰＡ）で行われ得る。本明細書で使用される場合、用語「プラスミノゲン活性化因子」とは、プラスミノゲンをプラスミンへとタンパク質分解的に活性化して、血餅溶解を刺激する、ヒト起源もしくは非ヒト起源の全ての物質（天然もしくは合成のいずれかが提供される）をいう。当業者に公知の代表的なＰＡは、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）（これは、その組換え形態ｒｔＰＡ（アルテプラーゼ）において入手可能である）、ストレプトキナーゼもしくはウロキナーゼ、およびそれらそれぞれの誘導体、フラグメントもしくは変異体であり、これらは、タンパク質分解活性（例えば、ｒｔＰＡについては、テネクテプラーゼもしくはレテプラーゼ）を維持している。

本発明の一実施形態において、非神経毒性のプラスミノゲン活性化因子が使用され、すなわち、プラスミノゲン活性化因子は、それ自体、ＮＭＤＡ型グルタミン酸レセプターを活性化するのに実質的に低下した能力を示す。このプラスミノゲン活性化因子は、都合のよいことには、本質的にβ−アミロイドもしくはプリオンタンパク質によって活性化可能ではなく、フィブリンの非存在下での活性と比較して、フィブリンの存在下で、約５５０倍より大きな、約５５００倍より大きな、もしくは約１０，０００倍より大きな増大した活性を示す。さらなる実施形態において、フィブリンの存在下での上記ＰＡの活性の増大は、フィブリンの非存在下でのその活性と比較して、約１００，０００より大きい。ｒｔ−ＰＡの活性における増大は、約５５０であるので、本発明の一実施形態において、ＰＡが使用され、それは、ｒｔ−ＰＡと比較して、約１８０〜２００倍高いフィブリン特異性／選択性を有する。

上記神経毒性は、当業者に公知の方法によって、国際出願公開ＷＯ０３／０３７３６３に詳細に記載されるように、例えば、動物モデルで、特に、カイニン酸モデルで評価され得る。このモデルは、Ｌｉｂｅｒａｔｏｒｅら（Ｌｉｂｅｒａｔｏｒｅ，Ｇ．Ｔ．；Ｓａｍｓｏｎ， Ａ．；Ｂｌａｄｉｎ，Ｃ．；Ｓｃｈｌｅｕｎｉｎｇ，Ｗ．Ｄ．；Ｍｅｄｃａｌｆ，Ｒ．Ｌ．「Ｖａｍｐｉｒｅ Ｂａｔ Ｓａｌｉｖａｒｙ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
Ａｃｔｉｖａｔｏｒ （Ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）」，Ｓｔｒｏｋｅ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００３，５３７−５４３）およびＲｅｄｄｒｏｐら（Ｒｅｄｄｒｏｐ，Ｃ．；Ｍｏｌｄｒｉｃｈ，Ｒ．Ｘ．；Ｂｅａｒｔ，Ｐ．Ｍ．；Ｌｉｂｅｒａｔｏｒｅ，Ｇ．Ｔ．；Ｈｏｗｅｌｌｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｓｃｈｌｅｕｎｉｎｇ，Ｗ．Ｄ．；Ｍｅｄｃａｌｆ，Ｒ．Ｌ．，「ＮＭＤＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｔｉｓｓｕｅ−ｔｙｐｅ−，ｂｕｔ ｎｏｔ ｖａｍｐｉｒｅ ｂａｔ−ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ， ａｎｄ
ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｆｉｂｒｉｎ」，Ｍｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０，２００３）においてさらに詳細に記載されている。

本発明のなお別の実施形態において、上記ＰＡは、２．５分より長い、５０分より長い、もしくは１００分より長い血漿半減期を有する。

本発明の一実施形態において、ＤＳＰＡ α１に本質的に対応する生物学的活性および薬理学的特性を有するＤＳＰＡ α１もしくはＰＡが、使用される。ＤＳＰＡ α１は、約１３８分の半減期、およびフィブリンの非存在下での活性と比較して、フィブリンの存在下で１０５，０００倍増大した活性を有する。

ＤＳＰＡ α１は、プラスミノゲン活性化因子であり、これは元々、Ｄｅｓｍｏｄｕｓ ｒｏｔｕｎｄｕｓの唾液から単離もしくは得られた（Ｄｅｓｍｏｄｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｙ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ）。上記唾液内で、４つのＤＳＰＡ改変体が単離された。これらは、アルテプラーゼおよびウロキナーゼと類似して、タンパク質の関連ファミリーにおいて以前に確立された種々の保存されたドメインから構成されている。上記改変体ｒＤＳＰＡ α１およびｒＤＳＰＡ α２は、構造式フィンガー（Ｆ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）（ときおり「（Ｅ）」ともいわれる）、クリングル（Ｋ）、プロテアーゼ（Ｐ）を示すのに対して、ｒＤＳＰＡ βおよびｒＤＳＰＡ γは、ぞれぞれ、式ＥＫＰおよびＫＰによって特徴付けられる。微妙な配列差およびサザンブロットハイブリダイゼーション分析からのデータは、上記４つの酵素が、４つの異なる遺伝子によってコードされるのであって、単一の一次転写物の差次的スプライシングによって生成されるのではないことを示す。

上記改変体ＤＳＰＡ α１は、アルテプラーゼ（ｒｔ−ＰＡ）に対して少なくとも７０％の構造的相同性を有し；差異は、アルテプラーゼが２つのクリングルを有する（ＦＥＫＫＰ）のに対してＤＳＰＡ α１は１つのみを有する（ＦＥＫＰ）ことである。ＤＳＰＡ
α１は、４４１アミノ酸を有するセリンプロテアーゼである。他のプラスミノゲン活性化因子（ＰＡ）と同様に、ＤＳＰＡ α１は、プラスミノゲンからプラスミンへの変換を触媒することによって、プラスミノゲンを活性化させる。プラスミンは、続いて、血餅中に豊富な架橋されたフィブリンを分解する。

ＤＳＰＡ α１は、プラスミノゲン結合フィブリンに対して高い特異性、高いフィブリン選択性（フィブリノゲンによる活性化に対する、フィブリンによる活性化によって定義される）、実質的に神経毒性がないこと、ならびにβ−アミロイドおよびヒト細胞性プリオンタンパク質による無視しうる程度の活性化、加えて、２時間より長い顕著な半減期（上記を参照のこと）を有することが分かった。

組換えＤＳＰＡ α１は、Ｄｅｓｍｏｄｕｓ ｒｏｔｕｎｄｕｓ由来のＤＳＰＡ α１遺伝子を有する組換えプラスミドを含むチャイニーズハムスター卵巣細胞から得られ得る。図１および図２は、ＤＳＰＡ α１およびアルテプラーゼの構造を示す。成熟ＤＳＰＡ
α１の配列は、図３に示される。

Ｄｅｓｍｏｄｕｓ ｒｏｔｕｎｄｕｓ由来のプラスミノゲン活性化因子およびそれらの組換え形態は、最初に、米国特許第６，００８，０１９号および同第５，８３０，８４９号に開示された。米国特許第６，００８，０１９号は、ＤＳＰＡ α１の配列データを開示する。両方の特許は、Ｄｅｓｍｏｄｕｓ ｒｏｔｕｎｄｕｓ由来のプラスミノゲン活性化因子、特に、ＤＳＰＡ α１の構造、特性および製造に関して、本明細書に参考として援用される。上記組換え製造およびさらなるプロセシングはまた、ＥＰ １ ０１５ ５６８ Ｂ１の主題であり、これらは、ＤＳＰＡ α１の組換え製造の開示に関して、本明細書に参考として援用される。

本発明によれば、用語「デスモテプラーゼ」は、プラスミノゲンの活性化およびその増強したフィブリン選択性／特異性に関して、ＤＳＰＡ α１の同一もしくは本質的に同じ生物学的活性を有する。任意のプラスミノゲン活性化因子に関して使用される。さらなる実施形態において、上記フィブリン選択性は、ｒｔ−ＰＡと比較して、少なくとも１８０倍である。本発明に従ってデスモテプラーゼとして定義された上記ＰＡは、図３に従うアミノ酸配列（ＤＳＰＡ α１）に対して少なくとも８０もしくは９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％同一であり得る。上記プラスミノゲン活性化因子は、例えば、グリコシル化および／もしくはＮ末端改変（これらは、生成系に起因するにすぎない）に関して微小不均一性を含み得る。

（実施例１：中程度から重度の脳卒中を有する患者におけるデスモテプラーゼ処置の臨床的利益：ＤＩＡＳ−２治験の結果）
背景：急性虚血性脳卒中−２（ＤＩＡＳ−２）においてデスモテプラーゼは、無作為化したプラセボ制御した二重盲検研究であった。この研究は、症状の発生後３〜９時間以内に、急性脳卒中におけるデスモテプラーゼ、ＤＳＰＡ（９０μｇ／ｋｇおよび１２５μｍ／ｋｇ）の安全性および効力を調査した。上記陰性の処置目的（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）分析結果および異常に高いプラセボ応答率（４６％）によって、臨床データおよび画像化データのより詳細な分析が促進された。

方法：ＣＴ（ｎ＝６４）もしくはＭＲＩ（ｎ＝１２２）での調査者の判断によって、視覚的に明らかな半影（ｐｅｎｕｍｂｒａｌ）ミスマッチパターンを有する年齢１８〜８５歳、ＮＩＨＳＳ４〜２４の患者を、プラセボ（ｎ＝６３）、９０μｇ／ｋｇ（ｎ＝５７）もしくは１２５μｇ／ｋｇ（ｎ＝６６）のＤＳＰＡに無作為化した。画像を、センターで処理し、盲検的に評価した。臨床的応答、治験の主な結果は、９０日間で、３つ全ての脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ、ｍＲＳおよびバーセルインデックス）に対して改善であった。ＣＴ選択した患者は、ミスマッチベースの分析に含まれなかった。なぜなら、容積測定およびそれらの臨床的関連性がより変動性であるからである。

結果：ＤＩＡＳ−２患者は、以前のＤＳＰＡ治験（ＤＥＤＡＳおよびＤＩＡＳ）におけるものより低い重篤度の脳卒中を有し：メジアンＮＩＨＳＳ＝９ 対 １２；４６％（８２／１７９） 対 ３７％（３３／８９）は、Ｍ１／Ｍ２ ＭＣＡ閉塞を有さなかった。ＭＲＩ患者において、メジアンベースラインコア病変容積は、９．７ｃｃであり、メジアンミスマッチ容積は、７８．４ｃｃであった。ベースラインにおける絶対的ミスマッチ容積は増大するにつれて、プラセボ応答率は、ＤＳＰＡに対して下がった。最高のプラセボ応答率は、絶対的ミスマッチ容積＜７５ｃｃ（６７％；１２／１８）を有するかもしくはＭ１もしくはＭ２ ＭＣＡ閉塞がない（６３％；１２／１９）患者において見いだされた。これら軽度の患者を排除すると、臨床応答率は、上記ＭＲＩ集団において、プラセボについて２７％（６／２２）およびＤＳＰＡについて４６％（２５／５４）であった。ＤＩＡＳおよびＤＥＤＡＳについて報告された臨床結果は、プラセボについて２３％、および９０μｇ／ｋｇ ＤＳＰＡもしくは１２５μｇ／ｋｇ ＤＳＰＡについて４９％であった。３回の治験において全てのＭＲ選択された患者をプールしたところ、臨床的応答率は、プラセボについて３４％（ｎ＝７３）、および９０μｇ／ｋｇ ＤＳＰＡもしくは１２５μｇ／ｋｇ ＤＳＰＡについて４８％（ｎ＝１４１）であった。

結論：ＤＩＡＳ−２に含まれる上記軽度の脳卒中は、予測外に高いプラセボ応答率を説明し得る。判明したＭ１／Ｍ２ ＭＣＡ閉塞もしくはベースラインにおけるＭＲＩミスマッチ容積＞７５ｃｃは、ＤＩＡＳ−２におけるＤＳＰＡについてのよりよい臨床結果と関連した。このことは、ＤＩＡＳおよびＤＥＤＡＳにおいて達成された正の効力結果を支持する。精密にされた画像化および臨床的選択基準を使用する、ＤＳＰＡでのさらなる治験が、計画されつつある。

（実施例２：中程度から重度の脳卒中を有する患者におけるデスモテプラーゼ処置の臨床的利益：ＤＩＡＳ−２データの詳細再分析（ｉｎ−ｄｅｐｔｈ ｒｅ−ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づくＤＩＡＳ−２治験のさらなる結果）
背景：上記を参照のこと。

方法：上記を参照のこと。

結果：
（応答者率 対 ＴＩＭＩグレード）
上記ＤＩＡＳ／ＤＥＤＡＳデータは、３８名の患者（４２．７５％）が、ベースラインにおいてＴＩＭＩ ２〜３を有し、５１名の患者（５７．３％）はＴＩＭＩ ０〜１を有することを示した。このことは、患者の７０．４％がベースラインでＴＩＭＩ ２〜３を有する場合の上記ＤＩＡＳ−２データとは異なった。ベースラインＴＩＭＩ ２〜３の最高のパーセンテージは、９０μｇ／ｋｇ（７４．１％）において見いだされ、１２５μｇ／ｋｇ群（６４．５％）において最低が見いだされた（表１を参照のこと）。

デスモテプラーゼは、ＤＩＡＳ−２被験体集団全体においてプラセボより良好ではなかったが、ベースラインにおいて０もしくは１のＴＩＭＩまたは高グレード狭窄の近位動脈閉塞を有する被験体の亜群を調査すると、プラセボよりも、デスモテプラーゼに対して改善した応答が明らかになった（プラセボ：１７．６％、９０μｇ／ｋｇ：３５．７％、１２５μｇ／ｋｇ：２７．３％）。ＤＩＡＳ／ＤＥＤＡＳ／ＤＩＡＳ−２のプールした集団において、デスモテプラーゼは、ＴＩＭＩ ０〜１およびＴＩＭＩ ２に関しては、プラセボを超える用量依存性効果を示したが、ＴＩＭＩ ３については示されなかった。

これらデータは、表２ａ〜ｃおよび図４に示される。

（応答者率 対 ミスマッチ容積）
上記で既に言及されたように、ＤＩＡＳ−２における上記絶対的ミスマッチ容積は、上記プラセボ応答率と逆の関係にあり、その結果、より小さなミスマッチ容積（すなわち、５０ｃｃ以下）を有する患者は、より高いプラセボ応答率を示した。よって、上記ＤＩＡＳ／ＤＥＤＡＳ／ＤＩＡＳ−２のＭＲＩ分析した患者を含む亜群分析は、プラセボを超えるデスモテプラーゼの用量依存性応答が、５０ｃｃ〜１００ｃｃの間の絶対的ミスマッチ容積を有する患者について、および１００ｃｃより大きなミスマッチ容積を有する患者について観察されうるのに対して、デスモテプラーゼが、５０ｃｃより小さい絶対的ミスマッチ容積を有する亜群においてプラセボより顕著に良好ではなかったことを示す（図５）。

（ＴＩＭＩグレードとミスマッチ容積／ＮＩＨＳＳとの間の相関）
上記ＤＩＡＳ−２研究において、ＴＩＭＩ ０〜１を有する上記患者亜群は、ベースラインで１３．０のＮＩＨＳＳを示したのに対して、ＴＩＭＩ ２〜３を有する患者がベースラインで９．０のＮＩＨＳＳを示した（表３）。この相関は、より重篤な閉塞を有する患者が、より重篤な梗塞を有する可能性が高いという事実に基づく。よって、上記ＴＩＭＩグレードはまた、上記絶対的ミスマッチ容積に対して相関を示す。なぜなら、ＴＩＭＩ
０〜１を有する患者は、１６７．７ｃｃのミスマッチ容積を示し、ＴＩＭＩ ２〜３を有する患者は、５３．５ｃｃのミスマッチ容積を示す（表３）。

（ＴＩＭＩグレードおよびミスマッチ関連プロトコル違反）
上記部位マップの分析は、上記ＤＩＡＳ−２研究において、２３名の患者がミスマッチ／明らかな半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）を示さないことを明らかにした。半影（ｐｅｎｕｍｂｒａ）なしの患者で、２３名の患者のうちの１１名が、応答者であった。

結論：これらデータは、ＴＩＭＩ（０〜１）で明らかな閉塞を有する患者は、血栓溶解治療なしで回復する機会が低いのに対して、ベースラインでＴＩＭＩ ２〜３を有する患者は、治療的介入なしですら良好な回復を達成する可能性があることを示す。上記ＮＩＨＳＳスコアおよび上記絶対的ミスマッチ容積と相関するベースラインでのＴＩＭＩ−グレードの再分析に基づくと、上記ＴＩＭＩグレードは、ＤＩＡＳ−２の結果に影響を及ぼす重要な因子を構成する。

（表の説明）
表１．上記ＤＩＡＳ−２研究についてのベースラインの特徴。
表２ａ．上記ＤＩＡＳ研究およびＤＥＤＡＳ研究のプールした患者集団と比較した場合の、上記ＤＩＡＳ−２研究におけるＴＩＭＩ群についての応答者率。
表２ｂ．上記ＤＩＡＳ−２研究におけるＴＩＭＩ群についての応答者率。
表２ｃ．上記ＤＩＡＳ研究およびＤＥＤＡＳ研究のプールした患者集団と比較した場合の、上記ＤＩＡＳ−２研究におけるＴＩＭＩ群（Ｍ１よみとりのみ）についての応答者率。表３．上記ＤＩＡＳ−２研究における、ＴＩＭＩグレード 対 ＮＩＨＳＳおよびミスマッチ容積。
表４．全体像ＤＩＡＳ／ＤＥＤＡＳおよびＤＩＡＳ−２は、ＤＩＡＳ−２が、より小さなミスマッチ容積および血管閉塞の非存在を有するより軽度な脳卒中を含むということを示す。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載された発明。
   
   

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