JP7349786B2 - Cns浮腫に関連する損傷または状態を処置する方法 - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(請求項1)
被験体がCNS浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を該被験体に投与するステップを含む、CNS浮腫に関連する該損傷または状態の後の、該被験体における後期神経学的増悪または死亡を低減する方法であって、該投与するステップが、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の1回または複数回の連続注入の開始後少なくとも72時間にわたり累積的に続く該1回または複数回の連続注入を含み、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が後期神経学的増悪を低減する方法。
(請求項2)
前記CNS浮腫が脳浮腫である、請求項1に記載の方法。
(請求項3)
前記投与するステップが前記被験体の死亡を防止する、請求項2に記載の方法。
(請求項4)
前記1回または複数回の連続注入で処置されていない類似の集団と比較した、該1回または複数回の連続注入で処置された患者における後期神経学的増悪または死亡の発生に基づいて集団に対して決定すると、前記後期神経学的増悪または死亡を低減する、請求項1に記載の方法。
(請求項5)
前記後期神経学的増悪または死亡を低減する前記方法が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後1時間以内に前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項1に記載の方法。
(請求項6)
後期神経学的増悪または死亡の発生を低減する前記方法が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後4.5時間以内に前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項1に記載の方法。
(請求項7)
後期神経学的増悪または死亡の発生を低減する前記方法が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後4.5時間から10時間で前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項1に記載の方法。
(請求項8)
後期神経学的増悪または死亡の発生を低減する前記方法が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後6時間から12時間で前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項1に記載の方法。
(請求項9)
前記後期神経学的増悪または死亡を低減する前記方法が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後約8時間より前に前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項1に記載の方法。
(請求項10)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の前記1回または複数回の連続注入の投与が少なくとも96時間行われる、請求項1に記載の方法。
(請求項11)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の前記1回または複数回の連続注入の投与が少なくとも120時間行われる、請求項1に記載の方法。
(請求項12)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の前記1回または複数回の連続注入の投与が少なくとも168時間行われる、請求項1に記載の方法。
(請求項13)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が、グリブリド、4-トランス-ヒドロキシ-グリベンクラミド、3-シス-ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリド、SUR1と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項1に記載の方法。
(請求項14)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤がグリブリドである、請求項1に記載の方法。
(請求項15)
後期神経学的増悪または死亡を処置する前記方法が出血性脳卒中の結果である、請求項1に記載の方法。
(請求項16)
後期神経学的増悪または死亡を処置する前記方法が虚血性脳卒中の結果である、請求項1に記載の方法。
(請求項17)
前記虚血性脳卒中が中大脳動脈、頭蓋内頸動脈、頭蓋外頸動脈、それらの組合せで生じる、請求項16に記載の方法。
(請求項18)
後期神経学的増悪を処置する前記方法が外傷性脳損傷の結果である、請求項1に記載の方法。
(請求項19)
後期神経学的増悪または死亡を処置する前記方法が、心停止、肝不全、室内出血、または神経外科手術の結果である、請求項1に記載の方法。
(請求項20)
前記CNS浮腫が脊髄浮腫であり、かつ前記後期神経学的増悪が脊髄損傷である、請求項1に記載の方法。
(請求項21)
前記1回または複数回の連続注入がボーラス用量投与の後に開始される、請求項1に記載の方法。
(請求項22)
前記1回または複数回の連続注入が2回またはそれよりも多い連続注入投薬量を含み、第1の連続注入投薬量が第2の連続注入投薬量よりも多い、請求項1に記載の方法。
(請求項23)
前記1回または複数回の連続注入がボーラス用量投与の後に開始され、該1回または複数回の連続注入が2回またはそれよりも多い連続注入投薬量を含み、第1の連続注入投薬量が第2の連続注入投薬量よりも多い、請求項1に記載の方法。
(請求項24)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップが減圧開頭術と組み合わされる、請求項1に記載の方法。
(請求項25)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与する前記ステップが、前記被験体が減圧開頭術を受ける必要性をなくすのに十分に、該被験体における脳の正中線偏位および脳浮腫を低減する、請求項1に記載の方法。
(請求項26)
被験体が脳浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、該被験体にSUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップ、および
減圧開頭術を該被験体に行うステップ
を含む、脳浮腫に関連する該損傷または状態の後の該被験体における脳の正中線偏位を低減する方法。
(請求項27)
脳浮腫に関連する損傷または状態が脳卒中である、請求項26に記載の方法。
(請求項28)
1回または複数回の連続注入で処置されていない類似の集団と比較した、1回または複数回の連続注入で処置された患者における脳の正中線偏位の程度に基づいて集団に対して決定すると、前記脳の正中線偏位を低減する、請求項26に記載の方法。
(請求項29)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が、グリブリド、4-トランス-ヒドロキシ-グリベンクラミド、3-シス-ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリド、SUR1と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項26に記載の方法。
(請求項30)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤がグリブリドである、請求項26に記載の方法。
(請求項31)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップが、少なくとも72時間にわたり累積的に続く1回または複数回の連続注入を含む、請求項26に記載の方法。
(請求項32)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップが、少なくとも96時間にわたり累積的に続く1回または複数回の連続注入を含む、請求項26に記載の方法。
(請求項33)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップが、ボーラス用量投与と、その後の1回または複数回の連続注入とを含む、請求項26に記載の方法。
(請求項34)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が病変の腫脹を処置する、請求項26に記載の方法。
(請求項35)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が、前記脳浮腫に関連する前記損傷または状態の直後から、前記被験体が脳浮腫に関連する該損傷または状態を経験した後約12時間まで、該被験体に最初に投与される、請求項26に記載の方法。
(請求項36)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が、脳浮腫に関連する前記損傷または状態の4.5時間後から、前記被験体が脳浮腫に関連する該損傷または状態を経験した後約12時間まで、該被験体に最初に投与される、請求項26に記載の方法。
(請求項37)
投与するステップが前記減圧開頭術の前またはその最中に行われる、請求項26に記載の方法。
(請求項38)
前記投与するステップが減圧開頭術の後に行われる、請求項26に記載の方法。
(請求項39)
被験体がCNW浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の1回または複数回の連続注入を該被験体に投与するステップ、
CNS浮腫に関連する該損傷または状態の後の該被験体の能力障害の最初の程度を、第1のスコアリングシステムまたは試験を使用して確立するステップ、および
能力障害の前記最初の程度に関して一定期間後、第2のスコアリングシステムまたは試験を使用して能力障害の第2の程度を決定するステップ
を含む、CNS浮腫に関連する該損傷または状態に罹患した該被験体を処置する方法であって、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の投与の結果、能力障害の程度の差の改善が実現される方法。
(請求項40)
前記第1のスコアリングシステムまたは試験および前記第2のスコアリングシステムまたは試験が同一である、請求項39に記載の方法。
(請求項42)
前記第1のスコアリングシステムまたは試験および前記第2のスコアリングシステムまたは試験が異なる、請求項39に記載の方法。
(請求項43)
前記投与するステップが前記確立するステップの前である、請求項39に記載の方法。
(請求項44)
前記確立するステップが前記投与するステップの前である、請求項39に記載の方法。
(請求項45)
CNS浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項39に記載の方法。
(請求項46)
前記第1のスコアリングシステムもしくは試験または前記第2のスコアリングシステムもしくは試験の一方または両方が、National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)、Alberta Stroke
Program Early CT Score(ASPECTS)、磁気共鳴イメージング(MRI)、およびCTスキャンからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
(請求項47)
前記第1のスコアリングシステムまたは試験がNational Institutes of Health脳卒中スコアシステムに基づき、かつ前記第2のスコアリングシステムまたは試験が改変されたRankin Scaleまたはバーセルインデックスに基づく、請求項45に記載の方法。
(請求項48)
SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の1回または複数回の連続注入を被験体に投与するステップ、および
デキストロース溶液を該被験体に共投与するステップ
を含む、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を受けている該被験体における血中グルコースレベルの低下を中和する方法。
(請求項49)
前記投与するステップが、CNS浮腫に関連しない損傷または状態の処置のためである、請求項48に記載の方法。
(請求項50)
前記投与するステップが、脳浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項48に記載の方法。
(請求項51)
前記デキストロース溶液が、食塩水または水、および約3重量%から約12重量%デキストロースを含む、請求項48に記載の方法。
(請求項52)
前記投与するステップの前またはその最中に血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む、請求項48に記載の方法。
(請求項53)
前記デキストロース溶液が、前記被験体の前記血中グルコースレベルが約120mg/dLまたはそれ未満であれば最初に投与される、請求項52に記載の方法。
(請求項54)
前記デキストロース溶液が、前記被験体の前記血中グルコースレベルが約100mg/dLまたはそれ未満であれば最初に投与される、請求項52に記載の方法。
(請求項55)
前記血中グルコースレベルが約80mg/dL超から100mg/dLである場合、3重量%から8重量%のデキストロース溶液が前記被験体に約50cc/時間から約120cc/時間で投与される、請求項52に記載の方法。
(請求項56)
前記血中グルコースレベルが約55mg/dLから80mg/dLである場合、8重量%から12重量%のデキストロース溶液が前記被験体に50cc/時間から120cc/時間で投与される、請求項52に記載の方法。
(請求項57)
前記血中グルコースレベルが55mg/dLを下回る場合、8重量%から12重量%のデキストロース溶液が前記被験体に50cc/時間から120cc/時間で投与される、請求項52に記載の方法。
(請求項58)
前記血中グルコースレベルが55mg/dLを下回る場合、前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の投与が低減されるか、または停止される、請求項52に記載の方法。
(請求項59)
前記血中グルコースレベルが、ベッドサイドで別の測定を行うことによるか、または臨床検査によるかのいずれかで、最初に検証され、その後、前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の投与を停止するかまたは低減する、請求項52に記載の方法。
(請求項60)
血中グルコースレベルを少なくとも12時間にわたり1時間毎にモニタリングするステップをさらに含む、請求項52に記載の方法。
(請求項61)
血中グルコースレベルを24時間にわたり1時間毎にモニタリングするステップ、次の24時間では血中グルコースの血液を2時間毎にモニタリングするステップ、および前記投与するステップを続けながら血中グルコースレベルを4時間毎にモニタリングするステップをさらに含む、請求項52に記載の方法。
(請求項62)
前記被験体の前記血中グルコースレベルが所定のレベル未満に低下すると、デキストロース溶液のボーラスを前記被験体に共投与するステップをさらに含む、請求項52に記載の方法。
(請求項63)
前記被験体の前記血中グルコースレベルが約80mg/dLより高いと、次に、前記デキストロース溶液を前記共投与するステップが停止される、請求項52に記載の方法。
(請求項64)
前記被験体の前記血中グルコースレベルが約100mg/dLより高いと、次に、前記デキストロース溶液を前記共投与するステップが停止される、請求項52に記載の方法。
(請求項65)
前記被験体の前記血中グルコースレベルが約120mg/dLより高いと、次に、前記デキストロースを前記共投与するステップが停止される、請求項52に記載の方法。
(請求項66)
前記被験体の前記血中グルコースレベルが約140mg/dLより高いと、次に、前記デキストロース溶液を前記共投与するステップが停止される、請求項52に記載の方法。
(請求項67)
血中グルコースが急速に低下する傾向にあった後にデキストロース投与の速度が増加される、請求項52に記載の方法。
(請求項68)
血中グルコースが前記急速に低下する傾向は、最後の測定からの≧10mg/dLの低減として定義される、請求項67に記載の方法。
(請求項69)
血中グルコースが前記急速に低下する傾向は、最後の測定からの≧30mg/dLの低減として定義される、請求項67に記載の方法。
(請求項70)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が、グリブリド、4-トランス-ヒドロキシ-グリベンクラミド、3-シス-ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリド、SUR1と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項48に記載の方法。
(請求項71)
前記SUR1-TRPM4チャネルの前記阻害剤がグリブリドである、請求項48に記載の方法。
(請求項72)
CNS浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項50に記載の方法。
(請求項73)
被験体が重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高いかどうかを決定するステップ、および該被験体が重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高いと決定されたらSUR1-TRPM4チャネル阻害剤を該被験体に投与するステップ
を含む、CNS浮腫に関連する損傷または状態後の重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高い該被験体におけるCNS浮腫を防止するかまたは低減する方法。
(請求項74)
前記被験体が脳卒中を経験しており、かつ前記CNS浮腫が脳浮腫である、請求項73に記載の方法。
(請求項75)
前記被験体が、少なくとも10のNational Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)スコア、7もしくはそれ未満のAlberta Stroke Program Early CT Score(ASPECTS)、4もしくはそれ未満のAlberta Stroke Program Early CT Score(ASPECTS)、70ccを超える磁気共鳴イメージング(MRI)拡散強調画像(DWI)、50ccを超えるCT灌流スコア、CT血管造影によって決定される側副循環の不良、および中大脳動脈領域の少なくとも33%に及ぶ低密度を示すCTスキャンからなる群から選択される少なくとも1つの因子またはスコアを示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項74に記載の方法。
(請求項76)
前記被験体が82ccを超える磁気共鳴イメージング(MRI)拡散強調画像(DWI)を示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項75に記載の方法。
(請求項77)
前記被験体が145ccを超える磁気共鳴イメージング(MRI)拡散強調画像(DWI)を示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項75に記載の方法。
(請求項78)
前記被験体が145ccを超える磁気共鳴イメージング(MRI)拡散強調画像(DWI)を示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項75に記載の方法。
(請求項79)
前記被験体が70ccを超えるCT灌流スコアを示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項75に記載の方法。
(請求項80)
前記被験体が前記中大脳動脈領域の少なくとも50%に及ぶ低密度を示すCTスキャンを示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項75に記載の方法。
(請求項81)
投与するステップが、少なくとも72時間の累積時間にわたるSUR1-TRPM4チャネル阻害剤の1回または複数回の連続注入による、請求項73に記載の方法。
(請求項82)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が、グリブリド、4-トランス-ヒドロキシ-グリベンクラミド、3-シス-ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリド、SUR1と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項73に記載の方法。
(請求項83)
前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤がグリブリドである、請求項73に記載の方法。
(請求項84)
前記投与するステップが前記CNS浮腫に関連する前記損傷または状態の12時間以内である、請求項73に記載の方法。
(請求項85)
グリブリドの1回または複数回の連続注入を被験体に投与するステップ、および
該グリブリドの投与を続けながら肝臓酵素レベルを測定するステップ
を含む、グリブリドを該被験体に送達する方法。
(請求項86)
前記投与するステップが、脊髄浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項85に記載の方法。
(請求項87)
前記投与するステップが、脳浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項86に記載の方法。
(請求項88)
脳浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項87に記載の方法。
(請求項89)
前記グリブリドを投与するステップの前に肝臓酵素レベルを測定する先行するステップをさらに含む、請求項85に記載の方法。
(請求項90)
肝臓酵素レベルを測定する前記ステップが、前記投与するステップを開始した特定の期間後に該肝臓酵素レベルを測定するステップを含む、請求項85に記載の方法。
(請求項91)
前記特定の期間が、約24時間、約48時間、約72時間、約96時間、約168時間、前記被験体が退院する日、またはそれらの組合せである、請求項90に記載の方法。
(請求項92)
測定される前記肝臓酵素がアスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)である、請求項85に記載の方法。
(請求項93)
測定される前記肝臓酵素がアラニンアミノ基転移酵素(ALT)である、請求項85に記載の方法。
(請求項94)
前記投与するステップが前記測定するステップの結果に基づいて変更されるかまたは中止される、請求項84に記載の方法。
(請求項95)
グリブリドを投与する前記ステップが、前記被験体のALTレベルが投与担当の医師によって決定されるときに、正常のALTレベルの上限の約8倍より高く上昇すれば中止される、請求項85に記載の方法。
(請求項96)
グリブリドを投与する前記ステップが、前記被験体が胆汁うっ滞性黄疸または肝炎を発症すれば中止される、請求項60に記載の方法。
(請求項97)
スルホニル尿素の1回または複数回の連続注入を被験体に投与するステップ、および
心電図を該被験体に行って該被験体の心臓をモニタリングするステップ
を含む、グリブリドを該被験体に投与する場合の心臓の活動をモニタリングする方法。
(請求項98)
前記投与するステップが、脊髄浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項97に記載の方法。
(請求項99)
前記投与するステップが、脳浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項97に記載の方法。
(請求項100)
脳浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項97に記載の方法。
(請求項101)
前記心電図を行う前記ステップが、前記スルホニル尿素を投与するステップの前に前記被験体に前記心電図を行う先行するステップを含む、請求項97に記載の方法。
(請求項102)
前記心電図を行う前記ステップが、前記投与するステップを開始した特定の期間後に前記被験体に心電図を行うステップを含む、請求項97に記載の方法。
(請求項103)
前記特定の期間が、約4時間から約6時間、約24時間、約48時間、約60時間から約72時間、約168時間、前記被験体が退院する日、またはそれらの組合せである、請求項97に記載の方法。
(請求項104)
前記心電図のQTcが約550msを超えれば前記スルホニル尿素を投与する前記ステップが中止される、請求項97に記載の方法。
(請求項105)
脳浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項97に記載の方法。
(請求項106)
グリブリドを被験体に静脈内投与するステップ、ならびに
該グリブリドを該被験体に静脈内投与するステップの間の血中グルコース、肝臓酵素、およびQTcをモニタリングするステップ
を含む、グリブリドを該被験体に送達する方法。
(請求項107)
デキストロースを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項106に記載の方法。
(請求項108)
広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体に治療有効量の静脈内SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該被験体が71歳未満であり、かつ該処置によって、1つまたは複数のアウトカムスケールによって測定される、機能的アウトカムが改善される方法。
(請求項109)
広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体に治療有効量の静脈内SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該被験体が少なくとも約100ccの病変体積もしくは≦5のASPECTSスコアまたはその両方を有する方法。
(請求項110)
広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体に治療有効量の静脈内SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該投与するステップが、脳卒中確認の時点から、または該被験体が正常であると最後に観察されたときから9時間またはそれ未満に開始される方法。
(請求項111)
外傷性脳損傷に罹患している被験体に治療有効量の静脈内SUR1-TRPM4チャネル剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該被験体が、処置前に、該外傷性脳損傷によって誘発される脳内血液の放射線学的エビデンスを示す方法。
(請求項112)
放射線学的にLHIであると定義された少なくとも18歳の被験体を登録するステップ、
該被験体をSUR1-TRPM4チャネル阻害剤または適合プラセボで、脳卒中から、または正常であると観察された最後の時点から9時間またはそれ未満から開始して、最大約72時間処置するステップ、
mRSを評価するステップ、
を含む、広範囲の大脳半球梗塞のための処置を試験する方法であって、70歳もしくはそれより若い被験体において薬物に有利な統計上有意な結果が検出されるか、または70歳を超える被験体において記述的な利益が検出されれば成功であると見なされる方法。
最初の約24時間では1時間(±30分)毎、
約25時間目から約48時間目では2時間(±30分)毎、および
その後4時間(±60分)毎。
- ベースラインの血中グルコースが約100mg/dL未満であれば、最初の維持液は、約70から約100cc/時間の速度の、ノーマルセーライン中の約5%デキストロース(D5NS)であり得る。
- 血中グルコースが約100mg/dLを下回れば、D5NSは、約70から約100cc/時間で開始され得る。IV液体速度の上昇または低下の用量設定(titration)を使用して、血中グルコースを約80mg/dLより上に維持することができる。
- 血中グルコースが約80mg/dL未満であれば、D5NSが開始され得るか、または、D5NSが既に投与されていれば、被験体をノーマルセーライン中の約10%デキストロース(D10NS)に切り替えることができる。
- 血中グルコースが急速または連続的に低下する傾向があれば、D5NSが開始され得るか、またはD5NSが既に投与されていれば、被験体をD10NSに切り替えることができる。
- 血中グルコースが約140mg/dLより高い事象では、D5NSまたはD10NSは投与され得ない。
- あらゆる確認された約70mg/dL未満の血中グルコースは、水中の約50%デキストロース(D50W)の50mLアンプルで処置され得る。D50Wが入手できなければ、別の濃度のデキストロース流体が、等しい量のデキストロースを達成するために十分な体積で使用され得る。
広範囲の大脳半球梗塞におけるランダム化二重盲検プラセボ対照研究
細胞腫脹およびCNS浮腫または脳浮腫に関連する神経学的状態を低減するかまたは処置するためのSUR1-TRPM4チャネル阻害剤の有効性を決定するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床研究を行った。この臨床研究において、82ccから300ccの脳病変を有すると臨床医によって推定された83人の被験体を、グリブリドの試験薬物溶液またはプラセボ溶液のいずれかで、脳浮腫に関連する損傷または状態の約10時間以内に処置した。「パープロトコール」群のうち、77人の患者は82ccから300ccの脳病変を有すると中央で確認された。被験体のうち41人に試験薬物を投与し、36人の被験体にプラセボを投与した。試験薬物の投与は以下の通りであった:0.13mgのSUR1-TRPM4チャネル阻害剤のボーラスをおよそ2分にわたり投与し、その後、0.16mg/時間の連続注入を6時間投与し、次いで、0.11mg/時間の連続注入を66時間投与し、総投薬期間は72時間であった。1日目、2日目、および3日目の研究薬物の1日総用量は、それぞれ、3.12mg、2.67mg、および2.67mgであった。
個体の死亡数の発生(incidence of mortality)を、処置の30日後および90日後の両方で記録した。SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の投与の結果による死亡率の低減を以下の表2に示し、図1でグラフ化する。
死亡率データは減圧開頭術(DC)を伴うおよび伴わない薬物およびプラセボ処置に関連していたため、さらなる死亡率データを回収した。基本的に、死亡数の発生を、研究期間が終わる前にDC後に死亡した研究参加者について記録した。DCありをDCなしと比較した場合の死亡数の発生を以下の表3に示し、図2でグラフ化する。
この研究における被験体はまた、改変されたRankin Scale(mRS)を使用して試験された。研究されたものなどの、広範囲の脳卒中におけるアウトカムを評価するための1つの方法は、脳卒中の90日後に0~4のmRSを有する各群内の患者のパーセンテージを決定することである。90日目のmRS研究の結果を以下の表4に示し、図3でグラフ化する。
バーセルインデックスは、脳卒中患者のアウトカムを評価するために使用され得る別の機能的アウトカムである。本研究の被験体はまた、最初に、および約90日に再び、バーセルインデックスを使用してスコア付けされた。バーセルインデックススコアの改善の程度を以下の表5に示し、図4でグラフ化する。
FLAIR比(血液脳関門の妨害のMRI尺度)研究もまた行い、ここでは、研究被験体が、可能であれば、血管原性浮腫の低減を決定するために評価された。FLAIR比の結果を以下の表7に示し、図6でグラフ化する。
さらに、血液試料に基づくMMP-9の値を研究参加者について24時間および72時間に得、次いで平均化した。MMP-9レベルは脳卒中後に上昇することが公知であり、血液脳関門機能障害を表すと考えられている。MMP-9の平均値を以下の表8に示し、図7でグラフ化する。
a)二重盲検プラセボ対照研究の間、10重量%デキストロース溶液を受けた患者の1人で血中グルコースレベルが51mg/dLまで低下したことが記録され、検査室で確認された。この実施例では、グリブリド注入速度の用量は30%低減し、患者の血中グルコースレベルは安定化した。
b)二重盲検プラセボ対照研究の間、患者の1人はケアの時点で57mg/dLの血中グルコースレベルを有し、検査室での再試験では67mg/dLであった。この場合、患者はノーマルセーラインを投与されており、次いで5重量%デキストロースに変えられ、そこで患者の血中グルコースは安定化した。
処置の利益を受ける可能性が最も高い集団を同定する試みにおいて、異なる年齢群を分析し、虚血性脳卒中が高齢者の状態であると理解されているという事実にもかかわらず、驚くべきことに、有効性が≦70歳の集団でより著しいことが見出され、これは、生存/死亡率、mRS、バーセルインデックス、およびEuroQol-5Dを含む複数のエンドポイントで一致した。
パープロトコール集団全体において、オッズ比(OR)は様々な時点で2.54から2.74の範囲であった。これらの結果は90日目またはそれ以降で統計的有意性をまさに超えており(オッズ比1は効果なしを示した)、したがって、一般的に全面的な改善を示す。しかし、≦70のパープロトコール集団では、結果は全ての時点で統計的に有意であり、3.41から3.79にわたる、より実質的なOR範囲を有していた。データを以下の表9に示す。
mRSは脳卒中後の全体的な能力障害を評価するものであり、90日に評価されるものは、急性脳卒中トライアルで一般に使用される、最も広く使用される主要アウトカムの尺度である。この尺度は、0(症候なし)から6(死亡)のスケールの、能力障害を評価する順序階層スケールを提供する。mRSは二分アウトカムとして分析されていることが多いが、このアプローチは効果を検出する能力を弱めることが多く、実際、正および負の効果の両方を不明瞭にすることが分かっている。逆に、順序分析は、mRSの全能力を保持し得、各移行を値付けすることにより、健康状態をより良く反映する。
バーセルインデックス(BI)は、日常生活の活動の尺度である。これは脳卒中トライアルにおいて広く使用および承認されており、急性脳卒中で使用されている、より普及しているスケールの1つである。一実施例では、測定誤差を超える最小の臨床的に重要な変化は100ポイントスケールに対して約20ポイントであり、これを、この研究において基準値として使用した。≦70のパープロトコール集団で90日、6ヶ月、および12ヶ月に薬物およびプラセボの間で見られたデルタまたは差の中央値は、それぞれ35、27.5、および45であり、これらは全て、許容される閾値を超えていた。BIの一般的な解釈では、≦40のスコアは明らかに不良なアウトカムであると見なされ、一方、≧60のスコアは明らかに良好なアウトカムである。このトライアルで、プラセボ群のBIスコア中央値は、90日、6ヶ月、および12ヶ月で≦40(それぞれ25、32.5、および30)であり、一方、グリブリド群では、スコアは全ての時点で≧60(それぞれ60、60、および75)であった。12ヶ月でのこれらの結果も統計的に有意であった(p=0.03)。
EuroQol-5D(EQ-5D)は、脳卒中を含む様々な状態におけるクオリティー・オブ・ライフを評価するために使用される包括的判定手段である。これは、価格決定および償還の議論をサポートする生活の質の調整年(QALY)の計算において費用対効果の情報を集めるために最も一般に使用される判定手段(instrument)である。これは、最も広く使用される、臨床研究で使用される健康関連生活の質の判定手段の1つである。脳卒中における最小の臨床的に重要な差は0.08~0.12単位であると報告されている(Kimら、2015年)。パープロトコール集団全体および≦70のパープロトコール集団の両方で、薬物およびプラセボの間の差の中央値は、全ての時点で0.12より大きかった。6ヶ月および12ヶ月では、差は≦70の集団で統計的に有意であった。
血塊の除去および組織が死ぬ前の組織の再灌流に依拠する、虚血性脳卒中での血栓溶解療法とは異なり、抗浮腫療法はより広い時間枠を有するべきである。なぜなら、浮腫の進展が起源の傷害に対する二次応答の一部であるためである。このプロセスの最終的な影響である脳ヘルニアは、実際、損傷の2~3日後にピークを迎える。再灌流を介する組織温存よりも浮腫への作用に基づく、作用メカニズムに基づいて、時間重要度が脳卒中確認後の最初の数時間に明らかとなろうことを演繹的に予想する理由はない。驚くべきことに、しかし、本発明者らは、このような効果を観察した。
浮腫は多くの異なる状態の一部に関与し、通常は虚血性脳卒中に関与するが、虚血性脳卒中における浮腫処置の臨床的効果は、ある程度の体積の梗塞に対してゼロまで最小化され得る。この研究のデータを使用して、その下ではアウトカムが薬物処置の影響を受けない閾値病変サイズを決定することができた。より具体的には、この分析で、mRSの「シフト」を、病変サイズの増加の関数として評価した。改変された治療意図(intent-to-treat)集団を、最も広い病変サイズ分布を含めるために利用した。ベースラインのDWI病変サイズ(中央で決定された)における各10ccの増加を、プラセボ群における0.88のORと関連付け(p=0.026)、これは、病変サイズがアウトカムに関する負の予後変数であるという先の所見を裏付けるものである。処置および病変サイズの間の相互作用はOR1.09(p=0.244)をもたらし、これは、病変範囲が大きいほど処置効果が大きいこと、例えばDWIサイズが10cc増加する毎にmRSの「シフト」が1.09倍増加することを示した。約100ccの「ゼロ効果」の病変範囲を外挿することによって、薬物はより小さな病変を有する患者において有意に機能すると予想され得ず、このことは、これらの患者が臨床的に意味のある浮腫を発症する可能性がそもそも低いという事実と一致する。より大きな浮腫を有するより大きな病変は、より劇的な結果をもたらし得る。この概念を図8に視覚的に表し、この図では、「ゼロ効果」は、1であるmRSシフトのORによって示される。この場合、約100cc未満ではシフトはなかった。より具体的には、≦100ccのベースライン病変を有する患者では、ORは1.00であると計算され(p=0.99)、例えば、100cc未満の病変における薬物の効果は最小から効果なしであり、このことは、相互作用分析の所見を裏付けられた。
外傷性脳損傷におけるランダム化二重盲検プラセボ対照研究
TBIにおける浮腫に対する代表的なSUR1-TRPM4チャネル阻害剤としてのグリブリドの効果を評価するために、二重盲検プラセボ対照研究を、CTスキャンで出血を有する中度のまたは重度のTBI(グラスゴー・コーマ・スケール・スコア4~12)または軽度のTBI(GCS13~14)を有する29人の被験体を伴って、3箇所の臨床現場で行った。試験薬物の投与は以下の通りであった:0.13mgのSUR1-TRPM4チャネル阻害剤のボーラスをおよそ2分にわたり投与し、その後、0.16mg/時間で6時間連続注入し、次いで、0.11mg/時間で66時間連続注入し、総投薬時間は72時間であった。1日目、2日目、および3日目の研究薬物の1日総用量は、それぞれ、3.12mg、2.67mg、および2.67mgであった。全ての被験体を、ベースラインおよび72時間にMRIスキャンによって評価した。
血中グルコースの制御
本明細書において記載されるプロトコールに従って静脈内SUR1-TRPM4阻害剤で処置された被験体は、モニタリングおよびグルコース制御され得る。モニタリングおよび処置は、一実施例では、以下のように実施され得る:
最初の24時間では1時間(±30分)毎、
25時間目から48時間目は2時間(±30分)毎、および
その後4時間(±60分)毎。
- ベースラインの血中グルコースが100mg/dL未満であれば、70から100cc/時間の速度の、ノーマルセーライン中の約5重量%デキストロース(D5NS)である最初の維持液が投与され得る。
- 血中グルコースが約100mg/dLを下回れば、D5NSは、70から100cc/時間の速度で開始される。IV流体速度の上昇または低下の用量設定を使用して、血中グルコースを約80mg/dLより上に維持することができる。
- 血中グルコースが80mg/dL未満であれば、D5NSが開始され得るか、または、D5NSが既に投与されていれば、被験体をノーマルセーライン中の約10重量%デキストロース(D10NS)に切り替えることができる。
- 血中グルコースが急速または連続的に低下する傾向があれば、D5NSが開始されるか、またはD5NSが既に投与されていれば、被験体をD10NSに切り替えることができる。
- 血中グルコースが約140mg/dLより高い事象では、D5NSまたはD10NSは投与されない。
- あらゆる確認された約70mg/dL未満の血中グルコースは、水中の50重量%デキストロース(D50W)の約50mLアンプルで処置され得る。D50Wが入手できなければ、別の濃度のデキストロース流体が、同量のデキストロースを達成するために十分な体積で使用され得る。
Claims (21)
- SUR1-TRPM4チャネル阻害剤を含む、CNS浮腫に関連する損傷または状態の後の、被験体におけるCNS浮腫に関連する後期神経学的増悪または死亡を低減するための組成物であって、該組成物は、該被験体がCNS浮腫に関連する該損傷または状態を経験した後に、1回または複数回の連続注入で該被験体に投与され、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の該1回または複数回の連続注入が、該1回または複数回の連続注入の開始後少なくとも72時間にわたり累積的に続き、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤が後期神経学的増悪を低減し、該後期神経学的増悪または死亡を軽減するための該組成物が、該被験体がCNS浮腫に関連する該損傷または状態を経験した後9時間以内にまず投与されることを特徴とし、
ここで、該1回または複数回の連続注入が2回またはそれよりも多い連続注入投薬量を含み、第1の連続注入投薬量が第2の連続注入投薬量よりも多く、該SUR1-TRPM4チャネル阻害剤がグリブリドである、組成物。 - 前記CNS浮腫が脳浮腫である、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が前記被験体の死亡を防止する、請求項2に記載の組成物。
- 前記2回またはそれよりも多い連続注入で処置されていない類似の集団と比較した、該2回またはそれよりも多い連続注入で処置された患者における後期神経学的増悪または死亡の発生に基づいて集団に対して決定すると、前記投与が、前記後期神経学的増悪または死亡を低減する、請求項1に記載の組成物。
- 前記後期神経学的増悪または死亡を低減するための前記組成物が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後1時間以内にまず投与されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 後期神経学的増悪または死亡の発生を低減するための前記組成物が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後4.5時間以内にまず投与されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記後期神経学的増悪または死亡を低減するための前記組成物が、前記被験体がCNS浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後約8時間より前にまず投与されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の前記2回またはそれよりも多い連続注入が、少なくとも96時間投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の前記2回またはそれよりも多い連続注入が、少なくとも120時間投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤の前記2回またはそれよりも多い連続注入が、少なくとも168時間投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、出血性脳卒中により引き起こされる後期神経学的増悪または死亡を処置するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、虚血性脳卒中により引き起こされる後期神経学的増悪または死亡を処置するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記虚血性脳卒中が中大脳動脈、頭蓋内頸動脈、頭蓋外頸動脈、それらの組合せで生じる、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、外傷性脳損傷により引き起こされる後期神経学的増悪を処置するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、心停止、肝不全、室内出血、または神経外科手術により引き起こされる後期神経学的増悪または死亡を処置するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記CNS浮腫が脊髄浮腫であり、かつ前記後期神経学的増悪が脊髄損傷である、請求項1に記載の組成物。
- 前記2回またはそれよりも多い連続注入がボーラス用量投与の後に開始される、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の連続注入が6時間にわたる、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が減圧開頭術と組み合わされる、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が、前記被験体が減圧開頭術を受ける必要性をなくすのに十分に、該被験体における脳の正中線偏位および脳浮腫を低減する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、2分間にわたり投与される0.13mgの前記SUR1-TRPM4チャネル阻害剤のボーラスを含み、その投与後、0.16mg/時間で6時間の連続注入、次いで、0.11mg/時間で66時間の連続注入が行われ、総投薬期間が72時間となるものである、請求項1に記載の組成物。
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
US5856360A (en) | 1996-05-03 | 1999-01-05 | Children's Hospital Medical Center | Pharmaceutical method for the treatment of severe blood loss and for the inhibition or treatment of hemorrhagic shock |
US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
US20050246000A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Seacoast Technologies, Inc. | Cooled craniectomy |
WO2009002832A2 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | University Of Maryland, Baltimore | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
PT2868315T (pt) * | 2007-12-04 | 2017-09-04 | Remedy Pharmaceuticals Inc | Formulações melhoradas e métodos para liofilização e liofilizados assim produzidos |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005534285A (ja) | 2002-03-20 | 2005-11-17 | ユニバーシティ・オブ・メリーランド, ボルティモア | 神経細胞の非選択的陽イオンチャネルおよび脳腫脹を治療する方法 |
JP2013532658A (ja) | 2010-07-19 | 2013-08-19 | レメディー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | グリブリドおよび他の薬剤の静脈内投与方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Nature Medicine, 2006, Vol.12 No.4 p.433-440 |
Neurocrit Care,2014 Aug., Vol.21,p.43-51 |
Trans.Stroke.Res.,2012,Vol.3,p.286-295 |
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