CN115737816A - 治疗与cns水肿相关的损伤或状况的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及治疗与CNS水肿相关的损伤或状况的方法。本技术涉及用SUR1‑TRPM4通道抑制剂减少或治疗神经学肿胀和相关状况。在一些实施方案中，方法包括：降低晚期神经学恶化或预防死亡，减少脑中线移位，降低受试者中的残疾程度，抵消接受SUR1‑TRPM4通道抑制剂的受试者中的血糖水平，防止脑肿胀，监测肝酶活性以及治疗与CNS水肿相关的损伤或状况，或监测心脏活动以及治疗与CNS水肿相关的损伤或状况。
Description
本申请是基于申请日为2016年10月7日，优先权日为2015年10月7日，申请号为201680066630.6，发明名称为“治疗与CNS水肿相关的损伤或状况的方法”的专利申请的分案申请。
背景技术
在脊髓损伤、心脏骤停、肝衰竭、脑室内出血、神经外科、创伤性脑损伤、中风(缺血性和/或出血性)、感染、脑疟疾或其它类似的损伤或疾病或任何形式的脑缺血后，受试者可以患有占位性脑水肿(肿胀)或者在脊髓损伤中患有脊髓水肿。在所有住院缺血性中风患者的高达8％和所有脑中动脉中风患者的高达15％中发生威胁生命的脑肿胀。在患有中风的受试者中，脑肿胀通常在中风后几天自身呈现，并且通常在第2天或第3天达到高峰。
脑肿胀增加颅内压，并可以阻止血液流入脑，从而剥夺脑的氧气。脑肿胀还可以阻断脑的排出途径并阻止流体离开脑。此外，随着颅内压在颅内建立，以前健康的脑组织受到破坏，并可以发生经小脑幕(transtentorial)或钩疝出(uncal herniation)。脑内和周围的肿胀也可以导致发病率和脑死亡，以及受试者的继发性神经学病症和死亡。
脑肿胀可以与两种不同的分子和生理过程相关联，即神经元和星形胶质细胞的细胞肿胀，以及离子和流体经毛细血管流入损伤部位。神经元和星形胶质细胞的细胞肿胀由于细胞和胞外空间之间的离子梯度变化而发生。与细胞肿胀有关的一个离子通道是NCCA-ATP通道，也称为SUR1-TRPM4通道。此通道是非选择性Ca2+激活的ATP敏感性阳离子通道，其当神经元细胞耗尽胞内ATP时被激活。认为NCCA-ATP通道由调节亚基组成，包括磺酰脲类受体1(SUR1)和与瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4(TRPM4)相关的孔亚基。
在治疗患有可以发生脑水肿的状况或疾病的受试者时，使脑肿胀的程度最小化是内科医生的主要关注。然而，由于与肿胀有关的延长时间段、脑的总体功能发挥、和颅骨内脑的放置，治疗脑水肿是特别困难的。因此，提供降低脑水肿程度的治疗会是本领域的进步。
发明内容
考虑到此背景，本公开涉及降低或治疗CNS水肿，如脑肿胀、脊髓肿胀和/或相关病症的方法。
在一个实施方案中，呈现了降低与CNS水肿相关的损伤或状况后受试者中的晚期神经学恶化(或死亡)的发生率的方法。方法包括在所述受试者经历与CNS水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，并且在开始连续输注后持续至少72小时，从而降低晚期神经学恶化。
在另一个实施方案中，呈现了减少与脑水肿相关的损伤或状况后受试者中的脑中线移位的方法。该方法包括在受试者经历所述与脑水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及对所述受试者进行减压性颅骨切除术。
在又一个实施方案中，呈现了改善患有与CNS水肿相关的损伤或状况的受试者中的残疾程度的方法。该方法包括在受试者患有与CNS水肿相关的损伤或状况后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注。另外的步骤包括基于第一评分系统或测试建立受试者的初始残疾程度，并且在测定初始残疾程度时起的一段时间后使用第二评分系统或测试测定第二残疾程度。在一个实例中，第一和第二评分系统或测试可以是相同的，或者备选可以是不同的。在一个具体的实例中，评分系统用于第一评分系统(或测试)。
在另一个实施方案中，抵消接受SUR1-TRPM4通道抑制剂的受试者中的血糖水平下降的方法可以包括对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，并且对受试者共施用右旋糖溶液。
在另一个实例中，在与CNS水肿相关的损伤或状况后有严重脑或脊髓肿胀的高风险的受试者中预防或降低CNS水肿的方法可以包括测定所述受试者是否有严重脑或脊髓肿胀的高风险，以及一旦确定所述受试者有严重脑肿胀的高风险，则对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。
在另一个实例中，对受试者安全递送格列本脲的方法可以包括对所述受试者施用格列本脲的一次或多次连续输注，并在继续施用格列本脲的情况下测量肝酶水平。
在另一个实例中，监测在将磺酰脲剂施用于受试者时的心脏活动的方法可以包括对所述受试者施用磺酰脲的一次或多次连续输注，以及对所述受试者进行心电图以监测所述受试者的心脏。
在另一个实例中，对受试者递送格列本脲的方法可以包括对受试者静脉内施用格列本脲，并在对患者静脉内施用格列本脲的情况下监测血糖、肝酶和QTc。
在另一个实例中，治疗患有大半球性梗死的受试者的方法可以包括对受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂。受试者可以小于71岁龄，并且如通过一个或多个结果量表测量，治疗可以导致改善的功能结果。
在另一个实例中，治疗患有大半球性梗死的受试者的方法可以包括对受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂。受试者可以具有至少约100cc的损伤体积，或小于或等于5的ASPECTS评分或两者。
在另一个实例中，治疗患有大半球性梗死的受试者的方法可以包括对受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂。可以在指数中风时间或者最后一次观察到受试者为正常时起的9小时或更少内启动施用。
在另一个实例中，治疗患有创伤性脑损伤的受试者的方法可以包括对所述受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂。受试者在治疗之前可以显示由所述创伤性脑损伤诱导的脑内血液的放射性证据。
在另一个实例中，测试治疗LHI的治疗的方法可以包括登记具有放射学定义的LHI的至少18岁龄的受试者；用SUR1-TRPM4通道抑制剂或匹配的安慰剂治疗所述受试者长达约72小时，从中风或最后一次观察的正常起9小时或更少开始；并且评估mRS。如果在70岁龄或更年轻的受试者中检测到有利于药物的统计学显著结果，或者在大于70岁龄的受试者中检测到描述性益处，则可以认为所述方法是成功的。
本公开进一步涉及以下实施方案：
1.降低与CNS水肿相关的损伤或状况后受试者中的晚期神经学恶化或死亡的方法，其包括在所述受试者经历与CNS水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述施用包括在开始一次或多次连续输注后累积持续至少72小时的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂降低晚期神经学恶化。
2.实施方案1的方法，其中所述CNS水肿是脑水肿。
3.实施方案2的方法，其中施用步骤防止所述受试者的死亡。
4.实施方案1的方法，其中所述方法降低所述晚期神经学恶化或死亡，如基于与未用所述一次或多次连续输注治疗的相似群体相比，用所述一次或多次连续输注治疗的患者中晚期神经学恶化或死亡的发生率在群体上所测定的。
5.实施方案1的方法，其中当所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后1小时内最初施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂时，所述降低晚期神经学恶化或死亡的方法是有效的。
6.实施方案1的方法，其中当所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后4个半小时内最初施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂时，降低所述晚期神经学恶化或死亡的发生率的方法是有效的。
7.实施方案1的方法，其中当所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后4个半小时至10小时最初施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂时，降低所述晚期神经学恶化或死亡的发生率的方法是有效的。
8.实施方案1的方法，其中当所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后6小时至12小时最初施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂时，降低所述晚期神经学恶化或死亡的发生率的方法是有效的。
9.实施方案1的方法，其中当所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后约8小时前最初施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂时，降低所述晚期神经学恶化或死亡的方法是有效的。
10.实施方案1的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注发生至少96小时。
11.实施方案1的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注发生至少120小时。
12.实施方案1的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注发生至少168小时。
13.实施方案1的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包含选自下组的成员：格列本脲、4-反式-羟基格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲(tobutamide)、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物及其组合。
14.实施方案1的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂是格列本脲。
15.实施方案1的方法，其中治疗晚期神经学恶化或死亡的方法是出血性中风的结果。
16.实施方案1的方法，其中治疗晚期神经学恶化或死亡的方法是缺血性中风的结果。
17.实施方案16的方法，其中在脑中动脉、颅内颈动脉、颅外颈动脉及其组合发生所述缺血性中风。
18.实施方案1的方法，其中治疗晚期神经学恶化的方法是创伤性脑损伤的结果。
19.实施方案1的方法，其中治疗晚期神经学恶化或死亡的方法是心脏骤停、肝衰竭、脑室内出血或神经外科的结果。
20.实施方案1的方法，其中所述CNS水肿是脊髓水肿，并且所述晚期神经学恶化是脊髓损伤。
21.实施方案1的方法，其中在推注剂量(bolus dose)施用后开始所述一次或多次连续输注。
22.实施方案1的方法，其中所述一次或多次连续输注包括两次或更多次连续输注剂量，其中第一次连续输注剂量高于第二次连续输注剂量。
23.实施方案1的方法，其中在推注剂量施用后开始所述一次或多次连续输注，并且其中所述一次或多次连续输注包括两次或更多次连续输注剂量，其中第一次连续输注剂量高于第二次连续输注剂量。
24.实施方案1的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂与减压性颅骨切除术结合。
25.实施方案1的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用减少所述受试者中的脑中线移位和脑水肿，足以防止所述受试者接受减压性颅骨切除术的需要。
26.在与脑水肿相关的损伤或状况后减少受试者中的脑中线移位的方法，其包括：
在受试者经历所述与脑水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及
对所述受试者进行减压性颅骨切除术。
27.实施方案26的方法，其中所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风。
28.实施方案26的方法，其中所述方法降低所述脑中线移位，如基于与未用一次或多次连续输注治疗的相似群体相比，用所述一次或多次连续输注治疗的患者中的脑中线移位程度在群体上所测定的。
29.实施方案26的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的抑制剂包含选自下组的成员：格列本脲、4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式羟基格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、米格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物及其组合。
30.实施方案26的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂是格列本脲。
31.实施方案26的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括累积持续至少72小时的一次或多次连续输注。
32.实施方案26的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括累积持续至少96小时的一次或多次连续输注。
33.实施方案26的方法，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括推注剂量施用，然后是一次或多次连续输注。
34.实施方案26的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂治疗损害性肿胀。
35.实施方案26的方法，其中在刚好在与所述脑水肿相关的损伤或状况后至所述受试者经历所述与脑水肿相关的损伤或状况后约12小时对所述受试者第一次施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
36.实施方案26的方法，其中在与所述脑水肿相关的损伤或状况后4个半小时至所述受试者经历所述与脑水肿相关的损伤或状况后约12小时对所述受试者第一次施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
37.实施方案26的方法，其中施用步骤在所述减压性颅骨切除术之前或期间发生。
38.实施方案26的方法，其中施用步骤在减压性颅骨切除术后发生。
39.治疗已经患有与CNS水肿相关的损伤或状况的受试者的方法，其包括：
在所述受试者经历与CNW水肿相关的损伤或状况后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，
使用第一评分系统或测试建立在所述与CNS水肿相关的损伤或状况后所述受试者的初始残疾程度，以及
使用第二评分系统或测试相对于所述初始残疾程度在一段时间后测定第二残疾程度，其中由于所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用，实现改善的残疾程度差异。
40.实施方案39的方法，其中所述第一评分系统或测试和所述第二评分系统或测试是相同的。
41.实施方案39的方法，其中所述第一评分系统或测试和所述第二评分系统或测试是不同的。
42.实施方案39的方法，其中所述施用步骤在所述建立步骤之前。
43.实施方案39的方法，其中所述建立步骤在所述施用步骤之前。
44.实施方案39的方法，其中所述与CNS水肿相关的损伤或状况是中风。
45.实施方案44的方法，其中所述第一评分系统或测试或所述第二评分系统或测试之一或两者选自下组：国立卫生研究院中风量表(NIHSS)、阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)；磁共振成像(MRI)；和CT扫描。
46.实施方案44的方法，其中所述第一评分系统或测试基于国立卫生研究院中风评分系统，并且所述第二评分系统或测试基于修正的兰金量表或巴塞尔指数。
47.抵消接受SUR1-TRPM4通道抑制剂的受试者中血糖水平下降的方法，其包括：
对所述受试者施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，以及
将右旋糖溶液共施用于所述受试者。
48.实施方案47的方法，其中所述施用步骤用于治疗与CNS水肿无关的损伤或状况。
49.实施方案47的方法，其中所述施用步骤用于治疗与脑水肿相关的损伤或状况。
50.实施方案47的方法，其中所述右旋糖溶液包含盐水或水，和约3wt％至约12wt％的右旋糖。
51.实施方案47的方法，其还包括在所述施用步骤之前或期间测量血糖水平。
52.实施方案51的方法，其中当所述受试者中的血糖水平处于或低于约120mg/dL时最初施用所述右旋糖溶液。
53.实施方案51的方法，其中当所述受试者中的血糖水平处于或低于约100mg/dL时最初施用所述右旋糖溶液。
54.实施方案51的方法，其中当所述血糖水平为大于约80mg/dL至100mg/dL时以约50cc/小时至约120cc/小时对所述受试者施用3wt％至8wt％的右旋糖溶液。
55.实施方案51的方法，其中当所述血糖水平为约55mg/dL至80mg/dL时以50cc/小时至120cc/小时对所述受试者施用8wt％至12wt％的右旋糖溶液。
56.实施方案51的方法，其中当所述血糖水平小于55mg/dL时以50cc/小时至120cc/小时对所述受试者施用8wt％至12wt％的右旋糖溶液。
57.实施方案51的方法，其中当所述血糖水平低于55mg/dL时，减少或停止所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用。
58.实施方案51的方法，其中在停止或减少所述SUR1-TRPM4通道抑制剂施用之前首先通过在床边或通过实验室测试进行另一次测量来验证所述血糖水平。
59.实施方案51的方法，其进一步包括每小时监测血糖水平达至少12小时。
60.实施方案51的方法，其进一步包括每小时监测血糖水平达24小时，对于接下来的24小时每两小时对血液监测血糖，并且在继续施用步骤的情况下每四小时监测血糖水平。
61.实施方案51的方法，其中当所述受试者的血糖水平下降到低于预先确定水平时，所述方法进一步包括对所述受试者共施用右旋糖溶液的推注。
62.实施方案51的方法，其中如果所述受试者的血糖水平大于约80mg/dL，则停止所述右旋糖溶液的共施用。
63.实施方案51的方法，其中如果所述受试者的血糖水平大于约100mg/dL，则停止所述右旋糖溶液的共施用。
64.实施方案51的方法，其中如果所述受试者的血糖水平大于约120mg/dL，则停止右旋糖的共施用。
65.实施方案51的方法，其中如果所述受试者的血糖水平大于约140mg/dL，则停止所述右旋糖溶液的共施用。
66.实施方案51的方法，其中在血糖的快速下降趋势后，右旋糖施用速率增加。
67.实施方案66的方法，其中将血糖的快速下降趋势定义为自上一次测量以来≥10mg/dL的降低。
68.实施方案66的方法，其中将血糖的快速下降趋势定义为自上一次测量以来≥30mg/dL的降低。
69.实施方案47的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包含选自下组的成员：格列本脲、4-反式-羟基格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物及其组合。
70.实施方案47的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道的抑制剂是格列本脲。
71.实施方案49的方法，其中所述与CNS水肿相关的损伤或状况是中风。
72.在与CNS水肿相关的损伤或状况后有严重脑或脊髓肿胀的高风险的受试者中预防或降低CNS水肿的方法，其包括：
测定所述受试者是否有严重脑或脊髓肿胀的高风险，以及
一旦确定所述受试者有严重脑或脊髓肿胀的高风险，则对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。
73.实施方案72的方法，其中所述受试者已经经历中风并且所述CNS水肿是脑水肿。
74.实施方案73的方法，其中当所述受试者表现出至少一种选自以下的因子或评分时认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险：至少10的国立卫生研究院中风量表(NIHSS)、7或更小的阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)；4或更小的阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)；大于70cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)；大于50cc的CT灌注评分；通过CT血管造影数测定的侧支循环不良；显示覆盖至少33％的脑中动脉区域的低密度的CT扫描。
75.实施方案74的方法，其中当所述受试者表现出大于82cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)时，认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险。
76.实施方案74的方法，其中当所述受试者表现出大于145cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)时，认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险。
77.实施方案74的方法，其中当所述受试者表现出大于145cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)时，认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险。
78.实施方案74的方法，其中当所述受试者表现出大于70cc的CT灌注评分时，认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险。
79.实施方案74的方法，其中当所述受试者表现出覆盖脑中动脉区域的至少50％的低密度的CT扫描时，认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险。
80.实施方案72的方法，其中所述施用是通过SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注达至少72小时的累积时段。
81.实施方案72的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括选自下组的成员：格列本脲、4-反式-羟基格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物及其组合。
82.实施方案72的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂是格列本脲。
83.实施方案72的方法，其中施用步骤在所述与CNS水肿相关的损伤或状况的12小时内。
84.对受试者递送格列本脲的方法，其包括：
对所述受试者施用格列本脲的一次或多次连续输注，并
在继续施用格列本脲的情况下测量肝酶水平。
85.实施方案84的方法，其中所述施用步骤用于治疗与脊髓水肿相关的损伤或状况。
86.实施方案85的方法，其中所述施用步骤用于治疗与脑水肿相关的损伤或状况。
87.实施方案86的方法，其中所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风。
88.实施方案84的方法，其中所述方法还包括在施用格列本脲之前测量肝酶水平的初步步骤。
89.实施方案84的方法，其中测量肝酶水平的步骤包括在开始所述施用步骤后按规定时间段测量所述肝酶水平。
90.实施方案89的方法，其中所述规定时间段为约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约168小时，受试者出院当天或其组合。
91.实施方案84的方法，其中测量的肝酶是天冬氨酸转氨酶(AST)。
92.实施方案84的方法，其中测量的肝酶是丙氨酸转氨酶(ALT)。
93.实施方案83的方法，其中基于来自所述测量步骤的结果改变或停止所述施用步骤。
94.实施方案84的方法，其中如果所述受试者的ALT水平升高至正常ALT水平的上限的大于约8倍，如由施用从业人员测定，则中断施用格列本脲的步骤。
95.实施方案59的方法，其中如果所述受试者形成胆汁郁积性黄疸或肝炎，则停止施用格列本脲的步骤。
96.监测在将格列本脲施用于受试者时的心脏活动的方法，其包括：
对所述受试者施用磺酰脲的一次或多次连续输注，以及
对所述受试者进行心电图以监测所述受试者的心脏。
97.实施方案96的方法，其中所述施用步骤用于治疗与脊髓水肿相关的损伤或状况。
98.实施方案96的方法，其中所述施用步骤用于治疗与脑水肿相关的损伤或状况。
99.实施方案96的方法，其中所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风。
100.实施方案96的方法，其中所述进行心电图的步骤包括在施用磺酰脲之前对所述受试者进行心电图的初步步骤。
101.实施方案96的方法，其中所述进行心电图的步骤包括在开始施用步骤后的规定时间段时对所述受试者进行心电图。
102.实施方案96的方法，其中所述规定的时间段为约4小时至约6小时、约24小时、约48小时、约60小时至约72小时、约168小时、受试者出院的一天，或其组合。
103.实施方案96的方法，其中当所述心电图的QTc大于约550ms时停止施用所述磺酰脲。
104.实施方案96的方法，其中所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风。
105.对受试者递送格列本脲的方法，其包括：
对所述受试者静脉内施用格列本脲，以及
在对所述受试者静脉内施用格列本脲的情况下监测血糖、肝酶和QTc。
106.实施方案105的方法，其进一步包括对所述受试者施用右旋糖。
107.治疗患有大半球性梗死的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述受试者小于71岁龄，并且所述治疗导致改善的功能结果，如由一个或多个结果量表所测量的。
108.治疗患有大半球性梗死的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述受试者具有至少约100cc的损伤体积或ASPECTS评分<＝5或这两者。
109.治疗患有大半球性梗死的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中在指数中风的时间或在最后一次观察到受试者为正常时起的9小时或更少内启动所述施用。
110.治疗患有创伤性脑损伤的受试者的方法，其包括对所述受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述受试者在治疗前显示由所述创伤性脑损伤诱导的脑内血液的放射学证据。
111.测试用于大半球性梗死的治疗的方法，其包括：
登记具有放射学定义的LHI的至少18岁龄的受试者；
用SUR1-TRPM4通道抑制剂或匹配的安慰剂治疗所述受试者长达约72小时，从中风或最后一次观察为正常起9小时或更少开始；
评估mRS，其中如果在70岁龄或更年轻的受试者中检测到有利于药物的统计学显著结果，或者在大于70岁龄的受试者中检测到描述性益处，则认为所述方法是成功的。
附图说明
现在将参考所示的示例性实施方案，并且本文将使用特定的语言来描述它们。然而，应当理解的是，这些附图仅描绘了示例性实施方案，因此不应当认为是对其范围的限制。
图1显示了根据进行并且本文中呈现的临床研究，患有与脑水肿相关的损伤或状况的个体中的死亡发生率；
图2显示了进行并在本文中呈现的临床研究中，患有与脑水肿相关的损伤或状况，并且用减压性颅骨切除手术和研究药物或安慰剂治疗的个体中的死亡发生率；
图3显示了临床研究中个体的mRS评分的分布；
图4显示了进行并在本文中呈现的临床研究中个体的中值90天巴塞尔指数评分(Barthel Index Score)；
图5显示了研究参与者的脑中线移位(cerebral midline shift)的平均百分比减少；
图6显示了进行并在本文中呈现的临床研究中个体的FLAIR比率；
图7显示了进行并在本文中呈现的临床研究中的个体的血脑屏障破坏；以及
图8显示mRS结果的分析作为大半球性梗死中损伤大小的函数。
具体实施方式
在公开和描述本发明的具体实施方案之前，应当理解的是，本发明不限于本文公开的特定工艺和材料，因为它们可以在一定程度上变化。还应当理解的是，本文中使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并不意在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书及其等同方案限定。
在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。
除非上下文另有明确规定，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“SUR1-TRPM4通道抑制剂”包括提及一种或多种此类SUR1-TRPM4通道抑制剂。
如本文所用，术语“活性剂”指当添加到组合物中时倾向于产生特定治疗效果的化合物或化合物的混合物。
如本文所用，术语“大半球性梗死(Large Hemispheric Infarction)”或“LHI”指影响脑中动脉(MCA)的全部或次全区域的缺血性中风，具有或没有相邻(例如脑前动脉[ACA]和/或脑后动脉[PCA])区域的累及。
如本文所用，“晚期神经学恶化”指在导致神经性肿胀的损伤或状况后发生的神经学恶化。恶化可以在损伤或状况发生后开始的时间段时发生，但在基础损伤或状况后延长直至72小时、96小时、120小时、144小时、168小时或更长。
术语“损伤”指脑组织中的异常。在某些情况下，损伤可以是占位性损伤，其具有可识别的体积并且可以累及附近的组织和血管。
如本文所用，术语“安慰剂”是不含SUR1-TRPM4拮抗剂，或组成上相似，只是SUR1-TRPM4通道抑制剂的量(wt％)由相同量(wt％)的其它惰性成分，例如水替换的配制剂。此外，如本领域技术人员所理解，“安慰剂”可以具有由于不存在药物而典型的轻微配方差异。
如本文所用，术语“受试者”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且最典型地指人患者。
术语“磺酰脲”包括磺酰脲、磺酰脲模拟物和有效阻断或降低与SUR1通道相关的活性的任何其它组合物。
术语“CNS水肿”或“中枢神经系统水肿”指可以在中枢神经系统的任何地方，包括在脑处或附近或脊髓处或附近发生的肿胀。因此，“脊髓水肿”和“脑水肿”是两种特定类型的CNS水肿，其中一种影响脊髓而另一种影响脑。
短语“与CNS水肿相关”或“与脑水肿相关”或“与脊髓相关”的“损伤或状况”指可以引发或促成水肿，例如，CNS水肿如脑水肿或脊髓水肿的触发事件。然而，值得注意的是，这些损伤或状况不总是对每位患者引起水肿。例如，中风是一般与CNS水肿相关，并且更具体地与脑水肿相关的状况。在某些更严重的情况下，中风可以导致危及生命的脑水肿。因此，中风是与CNS水肿或脑水肿相关的疾病，因为存在与中风相关的脑水肿的风险。在一些具体实例中，与脑水肿相关的损伤或状况可包括缺血性中风、出血性中风、创伤性脑损伤、心脏骤停、肝衰竭、脑室内出血、神经外科等。另一方面，脊髓损伤可以与脊髓水肿相关。这些中的一些损伤或状况与脑或脊髓不直接相关，如心脏骤停或肝功能衰竭，但在某些情况下已知这些损伤或状况导致CNS或脑水肿。
“创伤性脑损伤”指导致脑内或周围肿胀，并且与通常直接针对脑区域的轻度、中度或重度损伤相关的损伤(例如，可以引起脑水肿的头部处或附近的碰撞损伤)。
当脑血流不畅时发生“中风”，并可以导致细胞死亡。如本文中定义，基本上存在两种已知类型的中风，即缺血性中风或出血性中风。在脑血流缺乏时发生缺血性脑中风，并且在颅顶中有出血时或在脑组织内有出血时发生出血性脑中风，并且包括蛛网膜下腔出血和脑内出血。这两种形式都可以导致脑水肿。
如本文所用，术语“治疗”或“处理”是本领域中公知的，指用于获得有益或期望的结果，包括临床结果的方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或状况，减少疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，延缓或减缓疾病进展，改善或减轻疾病状态，减少疾病的复发，缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是检测不到的。“治疗”和“处理”也指与在不接受治疗/处理的情况下预期的存活相比延长存活。除了可用作治疗方法之外，本文所述的方法可以用于预防或防范疾病。
如本文所用，术语“约”用于通过规定给定值可以“稍高于”或“稍低于”端点来对数值范围端点提供灵活性。此术语的灵活性程度可以由特定变量规定，并且基于经验和本文中相关的描述来确定在本领域技术人员的知识范围内。例如，在一个实施方案中，灵活性的程度可以在数值的约±10％内。在另一个实施方案中，灵活性程度可以在数值的约±5％内。在另一个实施方案中，灵活性程度可以在数值的约±2％、±1％或±0.05％内。
一般而言，术语“或”包括“和/或”。
如本文所用，为了方便起见，多个活性剂、化合物、损伤或状况等可以在共同列表中呈现。然而，这些列表应当解释为列表中的每个成员单独鉴定为分开且独特的成员。因此，在没有相反指出的情况下，此类列表的任何成员不应仅基于其在共同组中的呈现而解释为同一列表的任何其他成员的事实等同物。
浓度、量和其它数字数据可以在本文中以范围形式表达或呈现。应当理解的是，此类范围形式仅仅为了方便和简洁而使用，并且因此应当灵活解释为不仅包括作为范围界限明确列举的数值，而且还包括所述范围内涵盖的所有单独的数值或子范围，就像每个数值和子范围明确叙述一样。作为例示，“约0.01至2.0”的数值范围应当解释为不仅包括明确列举的约0.01至约2.0的值，而且还包括指定范围内的单独数值和子范围。因此，在此数字范围内包括单独的数值，诸如0.5、0.7和1.5，以及子范围，诸如从0.5-1.7、0.7-1.5和1.0-1.5的子范围，等等。此外，不管范围的宽度或所描述的特征如何，此类解释应当适用。此外，注意到，除非另有规定，所有百分比均以重量计。
如本文所用，除非另有说明，所有百分比组成均以重量百分比给出。当提及组分的溶液时，百分比指包括溶剂(例如水)的组合物的重量百分比，除非另有指出。
在理解本公开的范围时，如本文所用，术语“包括”或“包含”及其派生词旨在是开放式术语，其规定叙述的特征、元件、组分、组、整数、和/或步骤的存在，但是不排除其它未叙述的特征、元件、组分、组、整数、和/或步骤的存在。前述内容也适用于具有类似含义的词语，如术语“包括”、“具有”及其派生词。如本文所用，术语“由...组成”及其派生词旨在为封闭式术语，其规定叙述的特征、元件、组分、组、整数、和/或步骤的存在但是排除其它未叙述的特征、元件、组分、组、整数、和/或步骤。如本文所用，术语“基本上由...组成”旨在规定所述叙述的特征、元件、组分、组、整数、和/或步骤的存在以及不实质影响特征、元件、组分、组、整数、和/或步骤基本且新颖特征的那些。应当理解，提到这些过渡性术语中的任一个(即“包括”、“由......组成”或“基本上由...组成”)提供了对替换未明确使用的任何其它过渡性术语的直接支持。例如，由于此定义，将术语从“包含”修改为“基本上由...组成”将得到直接支持。
如本文所用，为了方便起见，可以在共同列表中呈现多个化合物或步骤。然而，这些列表应当就像列表中的每个成员单独鉴定为分开且独特的成员一样解释。因此，在没有相反指出的情况下，此类列表的任何成员不应仅基于其在共同组中的呈现而解释为同一列表的任何其他成员的事实等同物。
此外，可以在一个具体实施方案的上下文中讨论某些组合物、损伤或状况、步骤等。应当理解，这仅仅是为了方便，并且此类公开同样可适用于本文中找到的其它实施方案。例如，关于治疗晚期神经学恶化或死亡的方法描述的活性剂或药物的列表可以找到与减少脑中线移位的方法有关的实施方案的直接支持，即使那些药物没有在说明书中的所述实施方案的上下文中重新列出。
在一个实施方案中，呈现了降低与CNS水肿相关的损伤或病症后受试者的晚期神经学恶化或死亡的方法。该方法包括在开始连续输注后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注累积达至少约72小时。已经发现施用SUR1-TRPM4通道抑制剂可以降低晚期神经学恶化或死亡的发生率。尽管此方法涉及受试者，但通常可以基于与未用SUR1-TRPM4通道抑制剂治疗的一组患者中的晚期神经学恶化发生率比较来测定晚期神经学恶化或死亡的发生率。“晚期神经学恶化”指在与CNS水肿相关的损伤或状况后延长的时间段后发生的神经学恶化。延长的时间段可以包括≥24小时、≥48小时、≥72小时、≥84小时、≥96小时、≥108小时、≥120小时、≥132小时、≥148小时、≥160小时、≥172小时或约≥184小时。
SUR1-TRPM4通道抑制剂可以包括对抑制SUR1-TRPM4有效的任何活性剂，并且一些实例可以包括格列本脲(glyburide，也称为glibenclamide)、4-反式-羟基格列本脲(4-trans-hydroxy-glibenclamide)、3-顺式-羟基格列本脲(3-cis-hydroxyglibenclamide)、甲苯磺丁脲(tobutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、美格列奈(meglitinide)、咪格列唑(midaglizole)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列喹酮(gliquidone)、LY397364、LY389382、格列齐特(glyclazide)、格列美脲(glimepiride)、与SUR1相互作用的代谢物及其组合。作用于可能与SUR相关的非选择性通道的一些化合物包括例如pinkolant、氟芬那酸、甲芬那酸(mefanamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、利莫那班(rimonabant)和SKF 9635。在一个实施方案中，SUR1-TRMP4通道抑制剂是格列本脲。在另一个实施方案中，SUR1-TRMP4通道抑制剂是甲苯磺丁脲。在又一个实施方案中，SUR1-TRMP4通道抑制剂是格列齐特。
SUR1-TRPM4通道抑制剂可以作为推注、连续输注或其组合施用。在一些情况下，施用可以包括多次推注或多次连续输注。在其它实施方案中，施用可以包括推注后的一次或多次连续输注。例如，可以给予推注，然后进行第一次连续输注，然后与第一次输注相比更低的输注速率的第二次连续输注。在另一个实施方案中，推注后是连续输注。在另一个实施方案中，第一次连续输注后是推注，然后是第二次连续输注。在又一个实施方案中，第一次连续输注后是第二次连续输注和第三次连续输注。
本文呈现的施用可以在延长的时间段内发生。施用可以发生≥12小时、≥24小时、≥48小时、≥72小时、≥76小时、≥80小时、≥84小时、≥88小时、≥92小时、≥96小时、≥100小时、≥104小时、≥108小时、≥112小时、≥116小时、≥120小时、≥124小时、≥128小时、≥132小时、≥136小时、≥140小时、≥144小时、≥148小时、≥152小时、≥156小时、≥160小时、≥164小时、≥168小时或≥172小时。在一个实施方案中，施用包括至少72小时的累积时间长度的一次或多次连续输注。在另一个实施方案中，施用包括至少96小时的一次或多次连续输注。在又一个实施方案中，施用包括至少120小时的一次或多次连续输注。在备选实例中，一次或多次连续输注的施用可以发生≤72小时、≤48小时或≤24小时。
确切的剂量将随根本的状况、肿胀程度、受试者体重和/或施用的SUR1-TRMP4通道抑制剂而变化。预计推注以约100μg至约200μg施用。在一个实施方案中，推注为约110μg至约140μg，或约125μg。在另一个实施方案中，所述推注为约140μg至约160μg，或约150μg。在又一个实施方案中，所述推注为约160μg至约190μg，或约175μg。预计连续输注以约100μg/hr至约300μg/hr的输注速率施用。在一个实施方案中，输注速率为约110μg/hr至约140μg/hr，或约125μg/hr。在另一个实施方案中，输注速率为约140μg/hr至约160μg/hr，或约150μg/hr。在又一个实施方案中，输注速率为约160g/hr至约190g/hr，或约175μg/hr。在另外的实施方案中，输注速率为约190μg/hr至约225μg/hr，或约200μg/hr。另外的实施方案包括约225μg/hr至约300μg/hr，或约250μg/hr的输注速率。
与通常对具有缺血性中风的受试者施用的凝块溶解剂(clot buster)不同，SUR1-TRPM4通道抑制剂不导致出血。因此，SUR1-TRPM4通道抑制剂在损伤或状况后第一次快速施用它们时，或者在发生与脑水肿相关的损伤或状况后的一段时间时都可以是有效的。在一个实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用可以在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。在另一个实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用可以是在与脑水肿相关的损伤或状况发生后至少4小时、至少4个半小时(凝块溶解剂可能无效或甚至危险的时间段)、至少6小时、至少8小时或至少10小时。在其它实例中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用可以是在损伤或状况发生后6小时内的时间段。在进一步的实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用可以在损伤或状况发生6小时后的时间段。在另一个实施方案中，第一次施用可以在发生损伤或状况的8小时内。在另外的实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用可以在发生损伤或状况的10小时内的时间段。
导致本文讨论的晚期神经学恶化、死亡或其它状况的根本损伤或状况没有特别限制。它可以包括导致脑肿胀的任何疾病或病症。在一个实施方案中，根本的状况是创伤性脑损伤。在另一个实施方案中，根本的状况是中风。当根本的状况是中风时，中风可以是缺血性中风或出血性中风。在另一个实施方案中，中风可以是缺血性中风，并且在脑中动脉或颈动脉(颅内或颅外)或任何其它与缺血性中风有关的部位发生。当中风是出血性中风时，中风可以在与出血性中风相关的任何已知部位中发生或起源，包括蛛网膜下腔出血或脑内出血两者或任一。
本文还呈现了减少创伤性脑损伤或中风后受试者中的脑中线移位的方法。脑中线移位可以由损伤体积或损伤肿胀的变化引起。方法可以包括在受试者经历与脑水肿相关的损伤或状况后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，并且对受试者进行减压性颅骨切除术。可以在CT扫描或MRI扫描或使用经颅多普勒(transcranial Doppler)测量中线移位。可以通过与未用SUR1-TRMP4通道抑制剂或减压性颅骨切除术治疗的中风或TBI患者的中线移位量比较来测定中线移位的减少。脑中线移位的减少可以大于约5％、大于约8％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％大于约35％、大于小于约40％、大于约45％或大于约50％。在一些实施方案中，脑中线移位的减少大于施用SUR1-TRPM4通道抑制剂或进行减压性颅骨切除之一时的减少。在其它实施方案中，减少大于单独进行的任一治疗的累加效应。在一个实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂降低损伤体积和损害性肿胀两者。在另一个实施方案中，SUR1-TRPM4通道抑制剂不仅减少脑中线移位，而且还治疗损害性肿胀。在一些实例中，方法可进一步包括在SUR1-TRPM4通道抑制剂之前或与SUR1-TRPM4通道抑制剂一起施用组织纤溶酶原激活剂(TPA)或凝块溶解剂活性剂。当在仍认为安全(例如在发生与脑水肿有关的损伤或状况的前4个半小时内)的情况下施用TPA或凝块溶解剂活性剂时，这可以是特别有效的。可以共施用的TPA或凝块溶解剂活性剂的实例可以包括激活酶、替奈普酶(tenectoplase)、尿激酶(eurokinase)、链激酶和/或去氨普酶(desmoteplase)。此外，可以通过装置，即机械血栓切除术除去凝块。通常通过静脉内输注施用TPA或凝块溶解剂活性剂，但是口服施用和皮下施用也作为施用途径包括。SUR1-TRPM4通道抑制剂、施用类型、施用速率、施用时间范围、第一剂的施用时间段、根本状况、其它细节等可以如上所讨论。
此外，本公开涉及改善患有与CNS水肿相关的损伤或状况的受试者中的残疾程度的方法。该方法包括在受试者患有与CNS水肿相关的损伤或状况后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注。另外的步骤包括基于第一评分系统或测试为受试者建立初始残疾程度，并且从在测定残疾程度时起的一段时间后使用第二评分系统或测试测定第二残疾程度。在一个实例中，第一和第二评分系统或测试可以是相同的，或者备选可以是不同的。在此实例中，受试者中的改善，如例如通过评分系统测定，例如量化。在此方法的一个实例中，由于SUR1-TRPM4通道抑制剂施用，基于一个或多个评分系统实现改善的残疾程度差异。例如，基于中风评分系统，可以实现至少约10％的改善的残疾程度差异。在其它实施方案中，残疾程度的降低可以是至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。特别是如果与CNS水肿相关的损伤或状况是中风，则评分系统可以基于国立卫生研究院中风评分系统(NIHSS)、修正的兰金量表(modified Rankin Scale)、巴塞尔指数或损伤大小，如在CT和/或MRI上测量。在一个实例中，第一评分系统或测试可以基于NIHSS，并且第二评分系统或测试可以基于修改的兰金量表或巴塞尔指数或NIHSS。成像和/或其它评分系统可用于与CNS水肿相关的其它损伤或状况。
在另一个实例中，治疗患有大半球性梗死的受试者的方法可以包括对受试者施用治疗有效量的静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂。在一个实例中，受试者可以小于71岁龄，并且治疗可以导致改善的功能结果，如通过一个或多个结果量表测量。在另一个实例中，受试者可以具有至少约100cc的损伤体积或小于或等于5的ASPECTS评分或两者。在另一个实例中，可以在指数中风的时间或在最后一次观察到受试者为正常时起的9小时或更少内启动所述施用。在又一个实例中，受试者在治疗之前可以显示由创伤性脑损伤诱导的脑内血液的放射性证据。可以使用MRI或CT获得放射学证据。例如，脑内血液可以是由具有至少约0.5ml或至少约1ml的最小体积的局灶挫伤所致的。
在另一个实例中，测试用于大半球性梗死的治疗的方法可以包括登记具有放射学定义的LHI的至少18岁龄的受试者；用SUR1-TRPM4通道抑制剂或匹配的安慰剂治疗所述受试者长达约72小时，从中风或最后一次观察的正常起9小时或更少开始；和评估mRS。如果在70岁龄或更年轻的受试者中检测到有利于药物的统计学显著结果，或者在大于70岁龄的受试者中检测到描述性益处，则可以认为方法是成功的。
SUR1-TRPM4通道抑制剂、施用类型、施用速率、施用时间范围、第一剂的施用时间段、根本状况、其它细节等可以如上文和本文其它地方所讨论。
在另一个实施方案中，抵消接受SUR1-TRPM4通道抑制剂的受试者中的血糖水平下降的方法可以包括对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，并且对受试者共施用右旋糖溶液。另外的步骤可以包括在此类施用之前或期间测量血糖水平。在一个实例中，施用可以在与CNS水肿相关的损伤或状况之后或者由于与CNS水肿相关的损伤或状况而进行。在另一个实例中，此类方法也可以用于施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，用于除与CNS水肿相关的适应症以外的适应症。在任一种情况下，这可以为了保护肾、肝、肠或心脏而完成。
在一个实施方案中，如果受试者的血糖水平为约100mg/dL或更低，则最初施用右旋糖溶液。在另一个实施方案中，如果受试者中的血糖水平为约95mg/dL或更低，则最初施用右旋糖溶液。在又一个实施方案中，如果受试者中的血糖水平为约90mg/dL或更低，则最初施用右旋糖溶液。在又一个实施方案中，如果受试者中的血糖水平为约80mg/dL或更少，则最初施用右旋糖溶液。在另一个实施方案中，如果受试者中的血糖水平为约110mg/dL或更少，则最初施用右旋糖溶液。在另一个实施方案中，如果受试者的血糖水平为约120mg/dL或更少，则最初施用右旋糖溶液。在又一个实施方案中，如果受试者的血糖水平存在快速下降趋势，则施用右旋糖溶液。通常，如果血糖大于约140mg/dL，则通常不应进行葡萄糖补充。快速下降的趋势将由临床医生定义，但可以包括从上一次测量起降低≥10mg/dL、≥20mg/dL、≥30mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL或、≥100mg/dL。
可以包含在盐水或水中的右旋糖的右旋糖溶液。右旋糖溶液中右旋糖的重量百分比通常为1wt％至25wt％，尽管也可以使用在此范围之外的浓度，例如，2wt％至20wt％、3wt％至15wt％、3wt％至12wt％、3wt％至8wt％、8wt％至12wt％等。换言之，右旋糖溶液中右旋糖的重量百分比可以变化并且可以基于某些变量(包括受试者的血糖水平)对受试者施用。示例性右旋糖溶液诸如通常使用的这些溶液可以包括生理盐水中的5wt％右旋糖(D5NS)和生理盐水中的10wt％右旋糖(D10NS)，但是此类溶液也可以在水或者除生理盐水以外的某个分数的生理盐水(例如，1/2生理盐水)中。在一个实施方案中，当受试者的血糖水平为大于约80mg/dL至100mg/dL时，可以以约50cc/hr至约120cc/hr对受试者施用3wt％至8wt％右旋糖溶液。在另一个实施方案中，当受试者的血糖水平为约55mg/dL至80mg/dL时，可以以50cc/hr至120cc/hr对受试者施用8wt％至12wt％右旋糖溶液。在又一个实施方案中，当受试者的血糖水平<55mg/dL时，可以以50cc/hr至120cc/hr对受试者施用8wt％至12wt％的右旋糖溶液。在另一个实施方案中，当受试者的血糖水平降低得低于55mg/dL时，减少或甚至完全停止格列本脲或其它SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用。在一些实施方案中，如果受试者的血糖水平降低得低于某一水平，如70ml/dL，则方法进一步包括对受试者施用右旋糖溶液的推注。在一个实施方案中，推注可以是水或盐水中5wt％至60wt％的右旋糖溶液，并且具体地可以是水、1/2生理盐水或生理盐水中的50％右旋糖(D50W)。
当确定递送右旋糖的量时，从业人员可以考虑适当递送给受试者的总体液体(其可以包括维持液体和含有SUR1-TRPM4通道抑制剂的液体)。在一个实例中，总液体体积可以是例如50cc/hr-200cc/hr，或70cc/hr-150cc/hr，或80cc/hr-130cc/hr。确切的体积可以取决于临床判断，并且应当考虑任何肺水肿史。使用Holliday-Segar列线图，70kg个体的典型总流体速率为100cc/hr，并且对于100kg个体为130cc/hr。
在一些实施方案中，方法还包括监测受试者的血糖水平。监测可以每小时、每2小时、每4小时、每8小时、每12小时、每24小时或其组合发生。在一个具体的实施方案中，可以在施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的前24小时每小时监测，然后在施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的接下来的24小时(例如在25小时至48小时之间)每2小时监测，然后对于R1-TRPM4通道抑制剂输注的其余部分每4小时发生监测。如果受试者的血糖水平降低得低于70mg/dL，则例如可以每15分钟发生监测，直到在没有外源推注葡萄糖施用的情况下，受试者的血糖水平上升至≥80mg/dL，持续3个连续读数。
在一些情况下，高血糖水平可以导致停止右旋糖溶液的决定以停止施用。在此实例中，当受试者的血糖水平≥150mg/dL、约≥140mg/dL、约≥130mg/dL或约≥120mg/dL时，可以停止右旋糖溶液。在一种情况下，在停止或减少药物施用之前，可以通过在床边进行另一次测量或通过实验室测试来验证<70mg/dL的所有血糖。
在一个实施方案中，举例而言，可以如下监测用SUR1-TRPM4抑制剂治疗的受试者的血糖：
对于约前24小时为每小时(±30分钟)；
对于约25至约48小时为每2小时(±30分钟)；和
此后每4小时(±60分钟)。
当血糖降至小于约70mg/dL时，监测频率可以增加至每15分钟(±10分钟)，直到在没有外源葡萄糖补充的情况下血糖大于或等于约80，持续约3个连续读数。
如果中断并恢复药物，则可以每小时测量血糖达约3小时(±30分钟)。
如果不需要葡萄糖，则可以将监测恢复到先前的方案频率，例如在此实例中1、2或4小时。
在另一个实施方案中，举例而言，可以如下在用SUR1-TRPM4抑制剂治疗的受试者中控制血糖：
·如果基线时的血糖小于约100mg/dL，则初始维持流体可以为生理盐水中的约5％右旋糖(D5NS)，速率为约70至约100cc/hr。
·如果血糖降低到低于约100mg/dL，则可以以约70至约100cc/hr开始D5NS。可以使用IV流体速率向上或向下的滴定来维持高于约80mg/dL的血糖。
·如果血糖小于约80mg/dL，则可以开始D5NS，或者如果已经施用D5NS，则可以将受试者转换为生理盐水中的约10％右旋糖(D10NS)。
·如果血糖有快速或连续下降趋势，则可以开始D5NS，或者如果已经施用D5NS，则可以将受试者转化到D10NS。
·如果血糖大于约140mg/dL，则不能施用D5NS或D10NS。
·可以用水中约50％右旋糖(D50W)的50mL安瓿治疗小于约70mg/dL的任何确诊血糖。如果D50W不可用，则可以以足够的体积使用另一浓度的右旋糖流体以达到等同量的右旋糖。
SUR1-TRPM4通道抑制剂、施用类型、施用速率、施用时间范围、第一剂的施用时间段、根本状况、其它细节等可以如上文和本文其它地方所讨论，或者例如可以根据由管理治疗的医学专业人员做出的临床决定修改。例如，可以进行不同的剂量和时机，或者也可以进行不同的施用途径。
在另一个实例中，预防有严重脑肿胀的高风险的受试者中的脑肿胀的方法可以包括测定受试者是否有严重脑肿胀的高风险，并且一旦确定有严重脑肿胀的高风险，对受试者施用SUR1-TRMP4通道抑制剂的一次或多次连续输注。
为了例示中风为此方法可以提供益处的实例，公认的是在住院缺血性中风患者的高达8％和所有脑中动脉(MCA)中风的高达15％中可以发生危及生命的肿胀。进展为此类肿胀的患者在累及优势半球时呈现出通常大于20的国立卫生研究所中风评分(NIHSS)，而当累及非优势半球时呈现出大于15的中风评分。在其它实例中，继续形成显著肿胀的大多数(可能超过99％)病例具有NIHSS≥10。NIHSS评分低于10的患者不倾向于形成危及生命的肿胀。因此，可以使用成像或评分技术鉴定有形成此类肿胀的高风险的受试者。因此，在中风或与脑水肿相关的其它损伤或状况的情况下，当受试者表现出至少一种选自下组的因素时，可以认为受试者有严重脑肿胀的高风险：国立卫生研究院中风量表(NIHSS)评分为至少10；阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)为7或更小；阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)为4或更小；磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)大于70cc；磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)大于82cc；磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)大于145cc；大于50cc的CT灌注核心；大于70cc的CT灌注核心；通过CT血管造影(或其它手段)测定的侧支循环不良；显示覆盖至少33％的脑中动脉区域的低密度的CT扫描；和/或显示覆盖至少50％脑中动脉区域的低密度的CT扫描。在一些实施方案中，首先评估受试者具有10或更大的NIHSS，然后通过上文概述的其它方法之一评估。在一些实施方案中，当ASPECTS评分≤5、≤4、≤3或≤2时，可以认为受试者处于高风险。在一些实施方案中，当MRI DWI大于82cc时，认为受试者处于高风险。
特别地，患有大半球性梗死(LHI)的患者尤其有患肿胀的风险。这些受试者通常具有脑中动脉区域中风，并且可以使用MRI、DWI或CT灌注进一步放射学鉴定为至少约70cc、至少约80cc、至少约90cc或至少约100cc，或表现出ASPECTS评分≤5，≤4，≤3或≤2。在治疗具有LHI的受试者的本文涵盖的方法中，在一个实例中，受试者可以小于约76岁或小于约71岁。另外，在从指数中风或最后一次已知事件时间(incident time)起10小时或更短施用药物的情况下，具有至少10的国立卫生研究院中风量表(NIHSS)的受试者可以具有可接受的结果。9小时或更短的施用时间也可以提供可接受的结果。这些方法可以导致改善一个或多个临床相关端点，包括：存活率/死亡率、修改的兰金量表(作为完整的顺序量表和/或二分化)；巴塞尔指数；和/或EuroQol。这些改善可以在包括中风后约90天(或约3个月)、约180天(或约6个月)和/或约12个月(或一年)的一个或多个时间点表现。
涉及治疗LHI的方法，也涵盖测试治疗LHI的药物的方法。根据这些方法，可以以放射学选择年龄18岁以上的LHI患者并且登记。测试的受试者通常可以具有10或更多的NIHSS，并且可以在中风或最后一次已知的事件时间的10或更少小时内(甚至在9小时或更少)内开始用SUR1-TRPM4通道抑制剂或匹配的安慰剂治疗，治疗持续长达约72小时。这些方法可以导致药物相对于安慰剂组在一个或多个临床相关端点上的改善，包括：存活率/死亡率、修改的兰金量表(作为完全顺序量表和/或二分化)；巴塞尔指数；和/或EuroQol。在一个或多个时间点进行这些评估，包括中风后约90天(或约3个月)、约180天(或约6个月)和/或约12个月(或约一年)。
下文表1提供了示例性给药方案。提及质量指仅药物中的SUR1-TRPM4通道抑制剂(注意安慰剂没有)。
表1-给药方案
在评估结果时，受试者可以分为两个年龄组：≤70岁龄和>70岁龄。仅在≤70岁龄的人群中评估mRS统计学显著性，使用保留顺序量表的分析，如Mann Whitney检验(和类似检验)，在比例优势(proportional odds)假设下的顺序逻辑回归进行，其提供了滑动二分法(sliding dichotomy)。就双侧p值<0.05或90％置信区间不越过(cross)1的优势比而言定义成功。仅描述性分析>70人群，其可以包括描述使用顺序逻辑回归导出的共同优势比的点估值或基于mRS上二分化的单独点的一个或多个优势比(例如，0-4对5-6；0-3对4-6；或0-2对3-6)。还评估了存活/死亡率。此类优势比应当有利于药物治疗，但可以与越过1％的90％置信区间有关。可以在≤70人群中采用类似的点估计来阐明通过Mann Whitney检验(或类似检验)证明的任何治疗效果的方向和程度。计算出的优势比应当是有利于药物的大于约1.1、大于约1.2、甚至更期望大于1.3。
SUR1-TRPM4通道抑制剂、施用类型、施用速率、施用时间范围、第一剂的施用时间段、根本的状况、其它细节等可以如上文和本文其它地方所讨论。
另外，将格列本脲安全递送至受试者的方法可以包括对受试者施用格列本脲的的一次或多次连续输注，并在继续施用格列本脲的情况下测量肝酶水平。在一个实例中，施用可以在与CNS水肿相关的损伤或状况之后或由于与CNS水肿相关的损伤或状况。在另一个实例中，此类方法也可以用于格列本脲的施用以用于除与CNS水肿相关的适应症以外的适应症。在任何情况下，这可以完成以保护肾、肝、肠或心脏。根据口服格列苯脲的包装插页，格列本脲可以引起短暂的转氨酶升高。
在一些情况下，方法还包括在施用格列本脲之前测量受试者的肝酶水平的初步步骤。这可以用来建立基线肝酶水平。方法还可以包括在开始施用步骤后的规定的时间段时测量肝酶水平。在一些实施方案中，可以以4小时间隔、6小时间隔、8小时间隔、12小时间隔、24小时间隔等来监测受试者的肝酶水平。或者，可以在约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时、约84小时、约96小时、约108小时、约120小时、约132小时、约154小时、约168小时，受试者出院的当天，或其组合时检查水平。
监测可以包括测量各种酶。在一个实施方案中，测量的肝酶是天冬氨酸转氨酶(AST)。在另一个实施方案中，测量的肝酶是丙氨酸转氨酶(ALT)。在另一个实施方案中，肝酶是间接的，和/或直接的和/或总胆红素。监测同样可以牵涉测量受试者的AST和ALT值两者或ALT和胆红素或ALT、AST和胆红素。在一个实施方案中，如果受试者的ALT或AST水平升高至正常ALT或AST水平上限的大于约8倍，则中断格列本脲的施用。在一个实施方案中，如果受试者的ALT或AST水平升高至正常ALT或AST水平的上限的大于约6倍，如施用从业人员确定，则可以中断SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用。在又一个实施方案中，如果受试者的ALT或AST水平升高至正常ALT或AST水平的上限的大于约4倍，，如施用从业人员确定，则中断格列本脲的施用。在另一个实施方案中，如果受试者形成胆汁郁积性黄疸或肝炎，则可以中断格列本脲的施用。从业人员基于现有的酶水平、认为安全的水平、酶水平与治疗CNS水肿之间的折衷等确定这些确切水平如何以及什么构成连续治疗的不安全风险。在一个实施方案中，如果受试者的总胆红素水平升高至正常上限的大于约2倍，则可以中断格列本脲的施用。
施用类型、施用速率、施用时间范围、第一剂的施用时间段、根本的状况、其它细节等可以如上文和本文其它地方所讨论。
在另一个实例中，当将磺酰脲剂施用于受试者时监测心脏活动的方法可以包括对受试者施用格列本脲的一次或多次连续输注，并在受试者上进行心电图以监测受试者的心脏。在一个实例中，施用可以在与CNS水肿相关的损伤或状况之后或由于与CNS水肿相关的损伤或状况。在另一个实例中，此类方法也可以用于格列本脲的施用以用于除与CNS水肿相关的那些适应症以外的适应症。在任何情况下，这可以完成以保护肾、肝、肠或心脏。磺酰脲，包括格列本脲，对心脏死亡率带来黑框警告(black box warning)。另外，口服格列苯脲的研究指示它可以导致QTc延长。
在一个实施方案中，方法可以进一步包括在施用格列本脲或另一种磺酰脲剂之前在受试者上进行心电图。在又一个实施方案中，进行心电图的步骤包括在开始施用步骤后的规定时间段对受试者进行心电图。进行心电图的特定时间段可以相隔约2至8小时、相隔约4至6小时、约4-6小时(开始输注后)、约24小时、约48小时、约60-72小时、约168小时、受试者出院当天或其组合。如果受试者的QTc≥约550ms、≥约600ms、≥约500ms、≥约475ms或≥约450ms，如达至少约10分钟、至少约15分钟或至少约30分钟的时段，则方法可以包括停止格列苯脲施用。如果期望的话，可以发生导联的再定位以确保读数是准确的。
施用类型、施用速率、施用时间范围、第一剂的施用时间段、根本的状况、其它细节等可以如上文和本文其它地方所讨论。
在另一个实例中，将格列本脲递送至受试者的方法可以包括对受试者静脉内施用格列本脲，并在对患者静脉内施用格列本脲的情况下监测血糖、肝酶和QTc。本文描述的任何实施方案以及与其相关的细节可以适用于此实例。
关于本文讨论的各种方法，如提及，它们可适用于与CNS水肿相关的多种损伤或状况。也就是说，并非所有此类损伤或状况总导致CNS水肿，因此可以与CNS水肿“相关”或换言之有引起CNS水肿的“风险”。这点的一个实例是中风。例如，继发于半球(涉及整个脑中动脉区域或更多)缺血性中风的占位性脑水肿可以导致颅内高压和最终导致脑疝出，从而导致显著的发病率和死亡率。此状况通常在缺血性中风发作后的第二天和第五天之间自身表现，事件发生后两到三天达到肿胀峰值。这可以进一步导致以前健康的脑组织的破坏和广泛的脑组织移位，从而导致经小脑幕或钩疝出和脑死亡，因此，此类并发症可以造成此类患者中看到的快速神经学恶化。例如，可以在住院缺血性中风患者的高达8％和所有脑中动脉(MCA)中风的高达15％中发生威胁生命的脑肿胀。因此，无论它来自中风还是其它与CNS水肿相关的损伤或状况，本公开的方法可以使正在经历或有风险经历CNS水肿的许多此类受试者受益。
将参照下面的实施例描述本公开的实施实施方案，所述实施例仅仅是为了例示的目的而提供的，并且不应用于限制本发明的范围或者解释本发明。
实施例1：在大半球性梗死中的随机化双盲安慰剂对照研究
为了测定SUR1-TRPM4通道抑制剂用于减少或治疗与细胞肿胀和CNS或脑水肿相关的神经学状况的功效，进行了随机化双盲安慰剂对照临床研究。在临床研究中，临床医生估计83名受试者具有82cc至300cc的脑损伤，用格列本脲的测试药物溶液或安慰剂溶液在与脑水肿相关的损伤或状况的约10小时内治疗。在“按方案”组内，77名患者中心确诊为具有82cc到300cc的脑损伤。对41名受试者使用测试药物，并且对36名受试者施用安慰剂。测试药物的施用如下：在约2分钟内施用0.13mg SUR1-TRPM4通道抑制剂的推注，随后连续输注0.16mg/hr达6小时，然后连续输注0.1l mg/hr达66小时，总给药时段为72小时。研究药物在第1天、第2天和第3天的总日剂量分别为3.12mg、2.67mg和2.67mg。
死亡率数据
治疗后30天和90天记录个体的死亡发生率。在下表2中显示了由于SUR1-TRPM4通道抑制剂的死亡率降低，并绘制在图1中。
表2-死亡发生率
从上表中可以看出，测试药物组中的受试者死亡百分比降低超过约一半。
减压颅骨切除术(DC)数据
收集额外的死亡率数据，因为它在有和没有减压颅骨切除术(DC)的情况下与药物和安慰剂治疗有关。基本上，对研究参与者死亡率记录死亡发生率，所述研究参与者在研究期结束前DC后去世。下面的表3中显示了当与无DC相比发生DC时死亡发生率，并且绘制在图2中。
表3–在有和没有减压颅骨切除术情况下的死亡发生率
从表3中可以看出，在此特定的研究中，最好的结果是用也接受DC程序的测试药物组获得的，但是那些结果仅略好于未接受DC程序的测试药物组。更详细地，在安慰剂组的情况下，尽管与未接受DC程序相比DC程序有帮助，但这两者均低于测试药物组(有或没有减压性颅骨切除术)中发现的结果。图2显示了以百分比计的表3中的原始值。注意，在这些数目中没有说明减压前的平均时间，因为它们随着负责做出这些类型决定的从业人员的判断以及在一定程度上日程表广泛可变。还注意，由于晚期神经学恶化，发生两次晚期减压手术。如果患者用SUR1-TRPM4通道抑制剂治疗较长，例如5天或7天，则可以避免这些手术。
mRS评分
也使用修改的兰金量表(mRS)测试本研究中的受试者。一种评估大中风，诸如研究的那些大中风中的结果的方法是测定每组中在中风后90天时具有0-4的mRS的患者百分比。在下表4中显示了90天mRS研究的结果，并绘制在图3中。
表4-mRS分数
从表4中可以看出，接受SUR1-TRPM4通道抑制剂的受试者中的mRS评分0-4的比例平均比未接受研究药物的个体的mRS评分多14.6％。另外，治疗组的中值mRS是4，而安慰剂的中值是5。
巴塞尔指数
巴塞尔指数是另一项可用于评估中风患者结果的功能性结果。也在最初和再次在约90天时使用巴塞尔指数对研究的受试者评分。在下表5中显示巴塞尔指数评分的改善程度，并绘制在图4中。
表5-巴塞尔指数评分改善
| 研究组 | 巴塞尔指数 |
| 测试药物组 | 21 |
| 安慰剂组 | 15 |
如表5中可以看出，巴塞尔指数评分在测试药物组中好于在安慰剂组中。
中线移位数据
研究受试者在72-96小时时还进行MRI扫描，并且拍摄图像以观察中线移位的减少程度。在下表6中显示了平均百分比降低，并且绘制在图5中。
表6-中线移位的百分比减少
| 研究组 | 中值中线移位(mm) |
| 测试药物组 | 8.45 |
| 安慰剂组 | 4.6 |
根据MRI扫描图像，平均地，中线移位的百分比减少(或更大的中线移位减少)相对于安慰剂组有利于测试药物组内的个体。通过在72-96小时时比较每组的中值中线移位来测定减少百分比。
FLAIR比率
还进行FLAIR比率(血脑屏障干扰的MRI测量)研究，其中在可能时，评估研究受试者以测定血管源性水肿的减少。在下表7中显示了FLAIR比率结果，并绘制在图6中。
表7-FLAIR比率
| 研究组 | FLAIR比率 |
| 测试药物组 | 1.57 |
| 安慰剂组 | 1.65 |
基于这项研究，平均地，测试药物组表现优于安慰剂组。较低的FLAIR比率指示血脑屏障的干扰较少。
MMP破坏
此外，在24小时和72小时对研究参与者取得血液样品中基于MMP-9的值，然后取平均值。已知MMP-9水平在中风后升高，并且认为代表血脑屏障功能障碍。在下表8中显示了MMP-9平均值，并绘制在图7中。
表8-MMP破坏
| 研究组 | 平均值(ng/mL) |
| 测试药物组 | 193.18 |
| 安慰剂组 | 257.63 |
基于这项研究，平均地，测试药物组表现优于安慰剂组。
血糖监测和修改
a)在双盲安慰剂对照研究期间，实验室证实血糖水平降至51mg/dL，其是对接受10wt％右旋糖溶液的患者之一记录的。在此实施例中，格列本脲输注速率的剂量减少30％，并且患者的血糖水平是稳定的。
b)在双盲安慰剂对照研究期间，患者之一在护理点时具有57mg/dL的血糖水平，并且实验室再测试为67mg/dL。在此情况下，患者服用生理盐水，然后移为5wt％右旋糖，其中患者的血糖是稳定的。
≤70岁龄的受试者中的结果
致力于鉴定最可能受益于治疗的人群，分析了不同的年龄组，尽管事实上缺血性中风理解为老年人的状况，但是发现令人惊讶地，功效在≤70岁龄的人群中更加明显，这在多个端点上是一致的，包括存活/死亡率、mRS、巴塞尔指数和EuroQol-5D。
存活的改善
在完全按方案的人群中，在不同时间点时优势比(OR)范围为2.54-2.74。这些结果在第90天以后刚好超出统计学显著性(1的优势比指示无效果)，因此显示一般性全体人员的改善。然而，在≤70按方案人群中，结果在所有时间点均是统计学显著的，具有更实质性的OR范围，范围为3.41-3.79。下文表9中显示了数据。
表9：全部与≤70按方案人群中的存活效果的比较
死亡率可以是多因素的，并且可以取决于因素，诸如先前存在的合并症和风险因素。为了进一步了解格列本脲的效果，阐明归因于我们假设的作用机制的存活益处。具体地，由三名对研究药物组不知情的判定者判定死亡原因。使用成像和临床数据测定死亡原因等结果。发现按方案组中判定由于水肿所致的死亡率为2.44％(1/41)对22.22％(8/36)，和p＝0.01(Fisher准确两侧p)。与我们提出的作用机制一致，可归因于水肿的死亡率是总体死亡率下降后面的驱动因素。
mRS的改善
中风后并且在90天时评估的mRS评级全局残疾是急性中风试验中常用的最常用的主要结果测量。此测量提供顺序等级量表，其按0(无症状)至6(死亡)的量表对残疾评级。虽然mRS已经经常以二分法结果分析，但此方法经常降低检测效应的能力，事实上，已经发现掩盖正面和负面效应两者。相比之下，顺序分析可以保留mRS的全部能力，并通过对每个转换进行评估来更好地反映健康状况。
通常使用Mann-Whitney检验测量mRS上安慰剂组和治疗组之间的差异幅度作为顺序量表，并且可以使用比例优势法来推导常见优势比(OR)(common odds rati)以探索效应大小。根据这点，1.2的常见OR代表临床上有意义的差异。在按方案人群中≤70的患者中的效应大小的OR值为2.49，这代表了实质性的临床效果。
表10：在全部与≤70按方案人群中对mRS的影响的比较
虽然统计学显著性不太强，但是按方案人群中≤70的患者中0-3和0-4二分时的效应大小分别为14％和22％，完全高于最小临床相关效应大小，并且证明对mRS的实质性临床影响。
BI的改善
巴塞尔指数(BI)是日常生活活动的测量。它在中风试验中广泛使用和接受，并且是急性中风中最流行的量表之一。在一个实例中，超出测量误差的最小临床重要变化是100分量表上的约20分，其在本研究中用作基准。在药物与安慰剂之间90天、6个月和12个月时≤70按方案人群中看到的中值delta或差异分别为35、27.5和45，都超出公认的阈值。BI的常见解释认为得分≤40是明显坏的结果，而评分≥60是明显好的结果。在这项试验中，安慰剂组的中值Bl评分在90天、6个月和12个月时≤40(分别为25、32.5和30)，而在格列本脲组中，评分在所有时间点时≥60(分别为60、60和75)。12个月时的这些结果也有统计学意义(p＝0.03)。
表11：在全部与≤70按方案人群中对BI的影响的比较
EQ-5D的改善
EuroQol-5D(EQ-5D)是一种通用仪器，用于评估包括中风在内的多种状况中的生活质量。它是计算生活质量调整年(QALY)中收集成本效用信息以支持定价和赔偿讨论的最常用仪器。它是临床研究中使用最广泛的与健康相关的生活质量仪器之一。已经报告了中风的最小临床重要差异为0.08-0.12个单位(Kim等，2015)。在完全按方案人群和≤70按方案人群中，在所有时间点，药物与安慰剂之间的中值差异大于0.12。在6个月和12个月时，在≤70人群中的差异是统计学显著的。
表12：在全部与≤70按方案人群中对EQ-5D的可能影响的比较
治疗时机
与缺血性脑中风的溶血栓疗法(其依赖于除去凝块并且在组织死亡前再灌注组织)不同，抗水肿疗法应当具有更宽的时间窗，因为水肿的演变是初始攻击的继发性应答的部分。脑疝出(此过程的最终效应)事实上在损伤后2-3天达到峰值。根据基于影响水肿的作用机制，而不是通过再灌注的组织备用(tissue sparing)，没有理由预期先验，即时间临界性在指数中风后前几个小时中是明显的。然而，令人惊讶的是，我们确实观察到了此类效果。
使用顺序逻辑回归，将整个按方案人群中的mRS分布与9小时或更短(从指数中风或最后一次看到受试者正常起)内接受药物的人群进行比较，并观察到实现增强优势比(优势比1指示无效果)形式的增强治疗效果。在使用逻辑回归的分析中，对死亡率(存活)的影响类似增强。因此，令人惊讶的是，在9小时或更短内的药物治疗似乎是优越的，尽管事实上在状况的自然史中在此点时没有时间临界性的预期。
表13-给药≤9小时
对大半球性梗死的特异性
虽然水肿在许多不同的状况中起作用并且通常与缺血性中风有关，但是在某个梗死体积时，治疗缺血性中风中的水肿的临床效果可以最小化为零。使用来自本研究的数据，可以确定阈值损伤大小，低于所述阈值损伤大小，结果不受药物治疗影响。更具体地，在此分析中，mRS“移位”作为增加损伤大小的函数评估。利用修改的意对治疗人群以包括最广泛的损伤大小分布。基线DWI损伤大小(中心判定)的每10cc增加与安慰剂组中0.88的OR相关(p＝0.026)，这支持了先前的观察结果，即损伤大小就结果而言是负预后变量。治疗与损伤大小之间的相互作用产生1.09的OR(p＝0.244)，指示治疗效果在较大损伤大小的情况下较大，例如DWI大小增加每10cc，mRS“移位”增加1.09倍。通过外推，约100cc的“零效应”损伤大小，可以预期药物在患有较小损伤的患者中不同样显著地起作用，这与下述实情一致，即首先那些患者不太可能形成临床上有意义的水肿。具有较大水肿的较大损伤可以提供更显著的结果。在图8中视觉表示此构思，其中“零效应”由1的mRS移位OR指示。在此种情况下，没有低于约100cc的移位。更具体地，在基线损伤≤100cc的患者中，OR计算为1.00(p＝0.99)，例如，在100cc下的损伤中药物具有最小效果或无效果，支持相互作用分析的发现。
实施例2：在创伤性脑损伤中的随机双盲安慰剂对照研究
在3个临床地点进行一项双盲、安慰剂对照研究以评估格列本脲作为代表性SUR1-TRPM4通道抑制剂对TBI水肿的影响，所述临床地点涉及29名具有中度或重度TBI(格拉斯哥(Glasgow)昏迷量表评分4-12)或轻度TBI(GCS13-14)在CT扫描上具有出血的受试者。测试药物的施用如下：在约2分钟内施用0.13mg SUR1-TRPM4通道抑制剂的推注，随后连续输注0.16mg/hr达6小时，然后连续输注0.1l mg/hr达66小时，总给药时段为72小时。研究药物在第1天、第2天和第3天的总每日剂量分别为3.12mg、2.67mg和2.67mg。在基线和72小时通过MRI扫描评估所有受试者。
使用MIM软件版本5.6评估14名受试者(7个药物和7个安慰剂)的水肿，所述受试者鉴定为在基线具有损伤血液(即与挫伤相关的血液)的证据并且在基线和72小时时都具有MRI扫描。不知情阅读者使用T2图像确定总表观挫伤的x、y、z测量，除非缺少，在此情况下，使用DTI图像。测量仅可以可靠测量的挫伤(测量为至少约1cc)。阅读者还使用SWI图像以类似的方式确定出血的体积测量。以厘米(cm)捕捉线性测量，并且以立方厘米(cc)捕捉所有体积。使用ABC/2标准计算体积。表观水肿体积计算为整体表观挫伤体积与出血体积之间的差。对于分析，如果有多个损伤，则将满足阈值的所有损伤的体积组合。
基线时的药物组具有较大的均值水肿体积(8.72ml对安慰剂的2.12ml，4倍差异)和恶化临床特征，如通过格拉斯哥昏迷量表的均值运动和眼域(mean motor and eyedomains)(GCS；6.14对安慰剂中7.67)和插管率(7例中5例对安慰剂中7例中的3例)测量。尽管如此，药物组显示从基线至72小时的水肿演变较少(2.14倍生长对安慰剂中的10.28倍生长)，而180天时平均格拉斯哥昏迷评分延长评分没有差异(GOSE；6对安慰剂的6.17)。从这些数据可以得出结论，尽管与安慰剂相比基线时多4倍的水肿以及更严重的临床概况，但药物大大减少水肿的扩张或生长，并提供与安慰剂组相同的临床结果。在非损伤的受试者或没有损伤的脑区域中没有检测到药物相关效应，指示令人惊讶地，药物效果不是水肿特异性的，而是对于与损伤相关的水肿特异性的。
因此，可以预期，在一项仅仅由基线时鉴定为具有可以可靠测量(约0.5cc或更多)的放射学定义的(例如CT或MRI)损伤且在基线临床特征，如GCS或其个别成分(运动、眼、言语)方面平衡的受试者组成的研究中，相对于安慰剂有利于药物，所述药物组会导致诸如GOSE等量表上改善的临床结果以及至少4％的最小效果大小或至少1.2的优势比。
实施例3-控制葡萄糖
可以监测根据本文所述的方案用静脉内SUR1-TRPM4抑制剂治疗的受试者并控制葡萄糖。在一个实例中，如下进行监测和治疗：
前24小时每小时(±30分钟)
对于25至48小时每2小时(±30分钟)；和
此后每4小时(±60分钟)。
当血糖下降到小于约70mg/dL时，监测频率增加到每15分钟(±10分钟)，直到在没有外源葡萄糖补充的情况下血糖是80或更多，连续3次读数。
如果中断并恢复药物，则每小时测量血糖达约3小时(±30分钟)。如果不需要葡萄糖，则监测恢复到先前的频率(例如，以约1、2或4小时)。
可以在用静脉内SUR1-TRPM4抑制剂治疗的受试者中如下进一步控制血糖：
·如果基线时的血糖小于约100mg/dL，则可以施用生理盐水中的约5％右旋糖(D5NS)的初始维持流体，速率为约70至约100cc/hr。
·如果血糖降低到低于约100mg/dL，则可以以约70至约100cc/hr的速率开始D5NS。可以使用IV流体速率向上或向下的滴定来维持高于约80mg/dL的血糖。
·如果血糖小于约80mg/dL，则可以开始D5NS，或者如果已经施用D5NS，则可以将受试者转换为生理盐水中的约10％右旋糖(D10NS)。
·如果血糖有快速或连续下降趋势，则可以开始D5NS，或者如果已经施用D5NS，则可以将受试者转化到D10NS。
·如果血糖大于约140mg/dL，则不施用D5NS或D10NS。
·可以用水中约50％右旋糖(D50W)的50mL安瓿治疗小于约70mg/dL的任何确诊血糖。如果D50W不可用，则可以以足够的体积使用另一浓度的右旋糖流体以达到等同量的右旋糖。
可以在与药物产品相关的各种文献中描述任何上述方案或其类似变体。本文档可包括但不限于方案、统计分析计划、调查员小册子、临床指南、用药指南、风险评估和调解程序、处方信息以及可能与药物产品相关的其它文件。特别考虑到此类文件可以作为试剂盒与Sur1-TRPM4通道抑制剂药物产品物理包装，如可以是有益的或者由监管机构规定。
尽管已经参考某些实例描述了本公开，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离本公开的精神的情况下可以做出各种修改、改变、省略和替换。因此，意图是本公开仅由所附权利要求书的范围来限制。
Claims (19)
1.SUR1-TRPM4通道抑制剂，其用于降低与CNS水肿相关的损伤或状况后受试者中的晚期神经学恶化或死亡的方法，其中所述方法包括在所述受试者经历与CNS水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述施用包括在开始一次或多次连续输注后累积持续至少96小时的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂降低晚期神经学恶化，并且其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
2.根据权利要求1使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中：
(i)所述CNS水肿是脑水肿，优选地其中施用步骤防止所述受试者因损伤或状况而死亡；
(ii)所述方法降低所述晚期神经学恶化或死亡，如基于与未用所述一次或多次连续输注治疗的相似群体相比，用所述一次或多次连续输注治疗的患者中晚期神经学恶化或死亡的发生率在群体上所测定的；
(iii)所述CNS水肿是脊髓水肿，并且所述晚期神经学恶化是脊髓损伤；
(iv)所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用与减压性颅骨切除术结合；或
(iv)所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用减少所述受试者中的脑中线移位和脑水肿，足以防止所述受试者接受减压性颅骨切除术的需要。
3.根据权利要求1使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中当在以下时间最初施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂时，所述降低晚期神经学恶化或死亡的方法是有效的：
(i)所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后1小时内；
(ii)所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后4个半小时内；
(iii)所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后4个小时至10小时；或
(iv)所述受试者经历所述与CNS水肿相关的损伤或状况后约8小时前。
4.根据权利要求1使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中晚期神经学状况是下项的结果：
(i)出血性中风；
(ii)缺血性中风，优选地其中所述缺血性中风发生在脑中动脉、颅内颈动脉、颅外颈动脉及其组合；
(iii)创伤性脑损伤；
(iv)心脏骤停、肝衰竭、脑室内出血或神经外科。
5.根据权利要求1使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中
(i)在推注剂量施用后开始所述一次或多次连续输注，和/或
(ii)所述一次或多次连续输注包括两次或更多次连续输注剂量，并且第一次连续输注剂量高于第二次连续输注剂量。
6.SUR1-TRPM4通道抑制剂，其用于在与脑水肿相关的损伤或状况后减少受试者中的脑中线移位的方法，其中所述方法包括：
在受试者经历所述与脑水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及对所述受试者进行减压性颅骨切除术，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括累积持续至少96小时的一次或多次连续输注，
并且其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
7.根据权利要求6使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中：
(i)所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风；
(ii)所述方法降低所述脑中线移位，如基于与未用一次或多次连续输注治疗的相似群体相比，用所述一次或多次连续输注治疗的患者中的脑中线移位程度在群体上所测定的；
(iii)施用步骤在所述减压性颅骨切除术之前或期间发生；或
(iv)施用步骤在减压性颅骨切除术后发生。
8.根据权利要求6使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括推注剂量施用，然后是一次或多次连续输注。
9.根据权利要求6使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂治疗损害性肿胀。
10.SUR1-TRPM4通道抑制剂，其用于治疗已经患有与CNS水肿相关的损伤或状况的受试者的方法，其中所述方法包括：
(a)在所述受试者经历与CNS水肿相关的损伤或状况后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注持续至少96小时，
(b)使用第一评分系统或测试建立在所述与CNS水肿相关的损伤或状况后所述受试者的初始残疾程度，以及
(c)使用第二评分系统或测试相对于所述初始残疾程度在一段时间后测定第二残疾程度，其中由于所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用，实现改善的残疾程度差异，
并且其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
11.根据权利要求6使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中：
(i)所述第一评分系统或测试和所述第二评分系统或测试是相同的；
(ii)所述第一评分系统或测试和所述第二评分系统或测试是不同的；
(iii)步骤(a)在步骤(b)之前，或
(iv)步骤(b)在步骤(a)之前，或
(iv)其中所述与CNS水肿相关的损伤或状况是中风，任选地其中所述第一评分系统或测试或所述第二评分系统或测试之一或两者选自下组：国立卫生研究院中风量表(NIHSS)、阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)；磁共振成像(MRI)；和CT扫描；或其中所述第一评分系统或测试基于国立卫生研究院中风评分系统，并且所述第二评分系统或测试基于修正的兰金量表或巴塞尔指数。
12.SUR1-TRPM4通道抑制剂，其用于在与CNS水肿相关的损伤或状况后有严重脑或脊髓肿胀的高风险的受试者中预防或降低CNS水肿的方法，其中所述方法包括测定所述受试者是否有严重脑或脊髓肿胀的高风险，以及一旦确定所述受试者有严重脑或脊髓肿胀的高风险，则对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括累积持续至少96小时的一次或多次连续输注，其中所述受试者已经经历中风并且所述CNS水肿是脑水肿，
并且其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内，
任选地其中当所述受试者表现出至少一种选自以下的因子或评分时认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险：至少10的国立卫生研究院中风量表(NIHSS)、7或更小的阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)；4或更小的阿尔伯塔中风项目早期CT评分(ASPECTS)；大于70cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)；大于50cc的CT灌注评分；通过CT血管造影数测定的侧支循环不良；显示覆盖至少33％的脑中动脉区域的低密度的CT扫描，
任选地其中在下项时，认为所述受试者有严重脑肿胀的高风险：
(i)所述受试者表现出大于82cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)；
(ii)所述受试者表现出大于145cc的磁共振成像(MRI)扩散加权图像(DWI)；
(iii)所述受试者表现出大于70cc的CT灌注评分；或
(iv)所述受试者表现出覆盖脑中动脉区域的至少50％的低密度的CT扫描。
13.格列本脲，其用于治疗方法，其中所述方法包括对受试者施用格列本脲的一次或多次连续输注，并在继续施用格列本脲的情况下测量肝酶水平，其中施用格列本脲的一次或多次连续输注包括一次或多次连续输注累积持续至少96小时，
其中所述治疗用于：
(a)与脊髓水肿相关的损伤或状况；或
(b)与脑水肿相关的损伤或状况，优选地其中所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风，并且其中：
(i)所述方法进一步包括在施用格列本脲之前测量肝酶水平的初步步骤；
(ii)测量肝酶水平的步骤包括在开始所述施用步骤后按规定时间段测量所述肝酶水平，优选地其中所述规定时间段为约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约168小时，受试者出院当天或其组合；
(iii)测量的肝酶是天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)；
(iv)基于来自所述测量步骤的结果改变或停止所述施用步骤；
(v)如果所述受试者的ALT水平升高至正常ALT水平的上限的大于约8倍，如由施用从业人员测定，则中断施用格列本脲的步骤；
(vi)如果所述受试者形成胆汁郁积性黄疸或肝炎，则停止施用格列本脲的步骤；或
(vii)所述方法进一步包括监测血糖和Qtc，并且其中所述施用是静脉内，优选地进一步包括对所述受试者施用右旋糖，
其中格列本脲的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
14.格列本脲，其用于治疗方法，其中所述方法包括监测在将格列本脲施用于受试者时的心脏活动，其中所述监测包括对所述受试者施用磺酰脲的一次或多次连续输注，并对所述受试者进行心电图以监测所述受试者的心脏，其中施用格列本脲的一次或多次连续输注包括一次或多次连续输注累积持续至少96小时，
其中所述治疗用于：
(i)与脊髓水肿相关的损伤或状况；或
(ii)与脑水肿相关的损伤或状况，优选地其中所述与脑水肿相关的损伤或状况是中风，
并且其中格列本脲的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
15.根据权利要求14使用的格列本脲，其中：
(i)所述进行心电图的步骤包括在施用磺酰脲之前对所述受试者进行心电图的初步步骤；
(ii)所述进行心电图的步骤包括在开始施用步骤后的规定时间段时对所述受试者进行心电图，优选地其中所述规定时间段为约4小时至约6小时、约24小时、约48小时、约60小时至约72小时、约168小时、受试者出院的一天，或其组合；或
(iii)当所述心电图的QTc大于约550ms时停止施用所述磺酰脲。
16.SUR1-TRPM4通道抑制剂，其用于治疗患有大半球性梗死的受试者的方法，其中所述方法包括对所述受试者施用静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中施用SUR1-TRPM4通道抑制剂包括一次或多次连续输注累积持续至少96小时，并且
其中在指数中风的时间或在最后一次观察到受试者为正常时起的9小时或更少内启动所述施用。
17.SUR1-TRPM4通道抑制剂，其用于治疗患有创伤性脑损伤的受试者的方法，其中所述受试者在治疗前显示由所述创伤性脑损伤诱导的脑内血液的放射学证据，并且其中所述方法包括对所述受试者施用静脉内SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中施用SUR1-TRPM4通道抑制剂包括一次或多次连续输注累积持续至少96小时，并且其中SUR1-TRPM4通道抑制剂的第一次施用在发生损伤或状况的前1小时、前2小时、前3小时、前4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
18.根据权利要求1-12、16或17使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂包括选自下组的成员：格列本脲、4-反式-羟基格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物及其组合，优选地其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂是格列本脲。
19.根据权利要求18使用的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂是格列本脲。
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