JP2023534674A - スルホニル尿素誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本開示は、スルホニル尿素誘導体及びその医薬用途に関する。具体的には、本開示は、一般式（Ｉ）に示されるスルホニル尿素誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、並びに脳卒中、脳損傷、神経因性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、慢性疼痛又はうつ病など、ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状の治療におけるその用途に関する。一般式（Ｉ）における各基の定義は、明細書に記載されている通りである。TIFF2023534674000060.tif4065

Description

本開示は、医薬分野に属し、具体的にはスルホニル尿素誘導体、その調製方法、及び薬剤としてのその用途に関する。
脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｔｒｏｋｅ）は、「ストローク」、「脳血管障害」（ｃｅｒｅｂｒａｌｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｉｄｅｎｔ、ＣＶＡ）とも呼ばれ、脳内の血管が突然破裂したり、血管閉塞により血液が脳に流れ込めなくなったりすることによって脳組織の損傷を引き起す一連の急性脳血管疾患であり、虚血性脳卒中と出血性脳卒中が含まれる。虚血性脳卒中の発症率は出血性脳卒中よりも高く、全脳卒中数の６０％～７０％を占めている。内頸動脈と椎骨動脈の閉塞と狭窄は虚血性脳卒中を引き起こす可能性があり、年齢はほとんど４０歳以上で、女性よりも男性が多く、重症の場合は死亡に至る可能性がある。出血性脳卒中の死亡率は比較的高い。調査によると、脳卒中は、都市部と農村部の両方で、中国での死亡原因の第１位になっており、中国の成人障害の主要な原因でもあり、脳卒中は発症率が高く、死亡率が高く、障害率が高いという特徴がある。
脳卒中が発生する最も一般的な原因は、脳内の血液供給血管の内壁に小さな塞栓があり、脱落後に動脈塞栓、即ち虚血性脳卒中につながることである。また、脳血管や血栓の出血によって引き起こされる出血性脳卒中である可能性もある。心房細動を伴う冠状動脈性心臓病患者の心臓弁は、壁在血栓が生じやすく、塞栓が脱落後に脳血管を閉塞したり、虚血性脳卒中を引き起こしたりする可能性もある。他の要因には高血圧、糖尿病、高脂血症などが含まれる。
２０１８年、生物製薬公司百健（Ｂｉｏｇｅｎ）は、大面積脳梗塞（ＬＨＩ）患者の重度脳浮腫を予防と治療するためのＢＩＩＢ０９３（グリベンクラミドの静脈内注射）の第ＩＩＩ相臨床研究（ＣＮ１０３１０８６３７Ｂ）を評価した。ＬＨＩは、脳卒中の最も重度なタイプの１つであり、米国、欧州連合、日本の３つの主な医薬品市場では、毎年約１７０万例の虚血性脳卒中が発生すると推定され、そのうち約１５％がＬＨＩとして分類されている。グリベンクラミドは、β細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネルに作用し、膵β細胞からのインスリン分泌を直接刺激し、強力な血糖降下作用を有するスルホニル尿素系血糖降下薬であり、現在臨床的に最も広く使用されている経口血糖降下薬の１つである。ＢＩＩＢ０９３は、ＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４（スルホニル尿素受容体１－一過性受容体電位イオンチャネルタンパク質４）チャネルの高親和性阻害剤であり、このチャネルは虚血と外傷後にアップレギュレートされ、これらのチャネルが開放されると、脳浮腫、正中線偏位、頭蓋内圧の上昇及び脳ヘルニアを引き起こし、永続的な障害又は死亡につながる可能性がある（Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ． ２０１８， １５， ２５３９－２５５２．）。ＢＩＩＢ０９３は、ＬＨＩによる重度脳浮腫を予防と治療するための、現在開発中の治験薬である。
本開示の目的は、脳への浸透率が高く、脳卒中などの中枢神経系疾患に対して阻害効果又は治療効果をもたらすことができるスルホニル尿素誘導体を提供することである。
本開示は、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供しており、
Figure 2023534674000002
 そのうち、
各Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にハロゲンで置換されたアルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
Ｒ３は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
ＲｉとＲｊは、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれ、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、任意選択的に更にアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
ｎは０～１０から選ばれる整数であり、
且つＲ２は
Figure 2023534674000003
 ではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
各Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ２－１２アルキニル基、６－１４員アリール基、５－１４員ヘテロアリール基、３－１５員シクロアルキル基、３－２０員ヘテロシクリル基から選ばれ、
上記Ｃ１－２０アルキル基は、好ましくはＣ１－１２アルキル基、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、
上記Ｃ１－２０アルコキシ基は、好ましくはＣ１－１２アルコキシ基、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、
上記Ｃ２－１２アルケニル基は、好ましくはＣ２－６アルケニル基であり、
上記６－１４員アリール基は、好ましくは６－１２員アリール基、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、
上記５－１４員ヘテロアリール基は、好ましくは６－１２員ヘテロアリール基、より好ましくは５員又は６員ヘテロアリール基であり、
上記３－１５員シクロアルキル基は、好ましくは３－１０員シクロアルキル基、より好ましくは５－７員シクロアルキル基であり、
上記３－２０員ヘテロシクリル基は、好ましくは３－１２員ヘテロシクリル基、より好ましくは３－８員ヘテロシクリル基であり、
上記Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ２－１２アルキニル基、６－１４員アリール基、５－１４員ヘテロアリール基、３－１５員シクロアルキル基、３－２０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
Ｒ３は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基から選ばれ、
ＲｉとＲｊは、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれ、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、任意選択的に更にアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
ｎは０～１０から選ばれる整数であり、
且つＲ２はaではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基又はシアノ基から選ばれ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎは上記に定義された通りである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３から選ばれ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎは上記に定義された通りである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
各Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基から選ばれ、
上記アルキル基は、任意選択的にＣ６－Ｃ１０アリール基又は－ＮＲｉＲｊで置換され、ＲｉとＲｊは、独立的に水素又は－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
上記Ｃ６－Ｃ１０アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換され、又は上記アリール基は、任意選択的に５－７員ヘテロシクリル基で置換され、上記５－７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にオキソ及び／又はＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
上記Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、任意選択的にＣ６－Ｃ１０アリール基で置換され、上記Ｃ６－Ｃ１０アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換され、
Ｒ３は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基で更に置換されてもよく、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
ｎは０～１０から選ばれる整数である。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基又はシアノ基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基から選ばれ、
上記アルキル基は、任意選択的にアリール基又は－ＮＲｉＲｊで置換され、ＲｉとＲｊは、独立的に水素又は－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、上記アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基で置換され、
上記アルケニル基は、任意選択的にアリール基で置換され、上記アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基で置換され、
上記アリール基は、任意選択的にヘテロシクリル基で置換され、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換され、
ｎは０であり、
ｍは０～５から選ばれる整数である。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
各Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
Ｒ３は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基で更に置換されてもよく、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
ｎは０～１０から選ばれる整数であり、
Ｒ２は、
Figure 2023534674000004
 から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、ｎは０であり、
Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で更に置換されてもよく、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
且つＲ２は
Figure 2023534674000005
 ではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
ｎは０であり、
Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、又はシアノ基から選ばれ、
Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニレン基、任意選択的に置換されたアルキニレン基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で更に置換されてもよく、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
且つＲ２は
Figure 2023534674000006
 ではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
ｎは０であり、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３から選ばれ、
Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニレン基、任意選択的に置換されたアルキニレン基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基で更に置換されてもよく、
ｍは０～５から選ばれる整数であり、
且つＲ２は
Figure 2023534674000007
 ではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
ｎは０であり、
各Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
Ｒ２は、
Figure 2023534674000008
 から選ばれ、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で更に置換されてもよく、
ｍは０～５から選ばれる整数である。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、又はシアノ基から選ばれ、
Ｒ２は、
Figure 2023534674000009
 から選ばれ、
ｎは０であり、
ｍは０～５から選ばれる整数である。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３から選ばれ、
Ｒ２は、
Figure 2023534674000010
 から選ばれ、
ｎは０であり、
ｍは０～５から選ばれる整数である。
式（Ｉ－１）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
Figure 2023534674000011
 そのうち、
Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニレン基、任意選択的に置換されたアルキニレン基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で更に置換されてもよく、
且つＲ２は
Figure 2023534674000012
 ではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基から選ばれ、
上記アルキル基は、任意選択的にアリール基又は－ＮＲｉＲｊで置換され、ＲｉとＲｊは、独立的に水素又は－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
上記アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基で置換され、又は上記アリール基は、任意選択的にヘテロシクリル基で置換され、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換され、
上記アルケニル基は、任意選択的にアリール基で置換され、上記アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基で置換される。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ２は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ２－１２アルキニル基、６－１４員アリール基、５－１４員ヘテロアリール基、３－１５員シクロアルキル基、３－２０員ヘテロシクリル基から選ばれ、
上記Ｃ１－２０アルキル基は、好ましくはＣ１－１２アルキル基、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、
上記Ｃ１－２０アルコキシ基は、好ましくはＣ１－１２アルコキシ基、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、
上記Ｃ２－１２アルケニル基は、好ましくはＣ２－６アルケニル基であり、
上記６－１４員アリール基は、好ましくは６－１２員アリール基、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、
上記５－１４員ヘテロアリール基は、好ましくは６－１２員ヘテロアリール基、より好ましくは５員又は６員ヘテロアリール基であり、
上記３－１５員シクロアルキル基は、好ましくは３－１０員シクロアルキル基、より好ましくは５－７員シクロアルキル基であり、
上記３－２０員ヘテロシクリル基は、好ましくは３－１２員ヘテロシクリル基、より好ましくは３－８員ヘテロシクリル基であり、
上記Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ２－１２アルキニル基、６－１４員アリール基、５－１４員ヘテロアリール基、３－１５員シクロアルキル基、３－２０員ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニレン基、任意選択的に置換されたアルキニレン基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
ＲｉとＲｊは、独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれてもよく、
Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で更に置換されてもよく、
且つＲ２は
Figure 2023534674000013
 ではない。
本開示は、
Figure 2023534674000014
 といった化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を更に提供する。
本開示は、
ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状を予防又は治療するための薬剤の調製における、
Figure 2023534674000015
 といった化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の用途を更に提供する。
本開示は、
患者の急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血、心室性不整脈、虚血性損傷、低酸素／虚血又はその他の損傷病状及び障害を治療するための薬剤の調製における、
Figure 2023534674000016
 といった化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の用途を更に提供する。
本開示は、以下を含む下記化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を更に提供する：
Figure 2023534674000017
本開示は、以下を含む下記化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を更に提供する：
Figure 2023534674000018
本開示は、以下を含む式（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の調製方法を更に提供する：
Figure 2023534674000019
 そのうち、Ｒ２は式（Ｉ－１）に定義された通りである。
本開示は、本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を含む医薬組成物に更に関する。一般的には、上記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を更に含む。
ある実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は０．００１ ｍｇ～１０００ ｍｇである。
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は０．０１％～９９．９９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．１％～９９．９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．５％～９９．５％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は１％～９９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は２％～９８％の上記化合物を含む。
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を０．０１％～９９．９９％含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を０．１％～９９．９％含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を０．５％～９９．５％含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を１％～９９％含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を２％～９８％含む。
本開示は、ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状を予防又は治療するための薬剤の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、又はそれを含む医薬組成物の用途を更に提供する。
幾つかの実施形態において、上記ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状は、脳卒中、脳損傷、神経因性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、慢性疼痛又はうつ病から選ばれる。幾つかの実施形態において、上記ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状は虚血性脳卒中である。幾つかの実施形態において、上記ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状は大脳半球梗塞である。幾つかの実施形態において、上記ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状は急性くも膜下出血である。
本開示は、患者の急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血、心室性不整脈、虚血性損傷、低酸素／虚血又はその他の損傷病状及び障害を治療するための薬剤の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、又はそれを含む医薬組成物用途を更に提供する。
本開示は、脳卒中などの中枢神経系疾患を治療するための薬剤の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、又はそれを含む医薬組成物の用途を更に提供する。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体は、経口、頬側、膣、直腸、吸い込み、吹き込み、鼻腔内、舌下、局所又は非経口（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、側脳室内又は関節への注射）投与に適した剤形で調製することができる。
「治療」という用語は、予防及び／又は治療の目的で医薬組成物を投与することを指す。「疾患の予防」とは、まだ病気でないが、特定の疾患にかかりやすく、又は特定の疾患にかかるリスクがある対象に対する予防的治療を指す。「疾患の治療」とは、患者の病状を改善するか又は安定化させるために疾患に罹患した患者を治療することを指す。
本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の任意の同位体標識された（又は「放射性標識された」）誘導体は何れも、本開示によってカバーされている。このような誘導体は、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られるものとは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものである。組み込み可能な放射性核種の実例は、２Ｈ（「Ｄ」、即ち重水素とも記される）、３Ｈ（「Ｔ」、即ちトリチウムとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、及び１３１Ｉを含む。使用される放射性核種は、当該放射性標識された誘導体の具体的な用途に依存する。例えば、体外受容体標識及び競合アッセイでは、３Ｈ又は１４Ｃが常に有用である。放射線撮影の応用では、１１Ｃ又は１８Ｆが常に有用である。幾つかの実施形態において、放射性核種は３Ｈである。幾つかの実施形態において、放射性核種は１４Ｃである。幾つかの実施形態において、放射性核種は１１Ｃである。また、幾つかの実施形態において、放射性核種は１８Ｆである。
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記意味を含む。
「許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤」は、米国食品医薬品管理局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、好ましくは、独立的にアリール基、ヘテロアリール基、ハロゲンから選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
「アルケニル基」という用語は、２～１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖オレフィン又は脂肪族炭化水素基を有するオレフィンを含む。例えば、「Ｃ２－６アルケニル基」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。アルケニル基の実例は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチルブタ－２－エニル基、３－メチルブタ－１－エニル基、１－ペンテニル基、３－ペンテニル基及び４－ヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」という用語は、２～１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖のアルキニル基又は脂肪族炭化水素基を有するオレフィンを含み、又は指定された炭素原子の数が規定されると、その特定の数を意味する。例えば、エチニル基、プロピニル基（例えば、１－プロピニル基、２－プロピニル基）、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基及び１－メチルペント－２－イニル基である。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。上記シクロアルキル環はアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例はインダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は任意選択的に置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３～８個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。「ヘテロシクリル基」の非限定的な実例は、
Figure 2023534674000020
 などを含む。
上記ヘテロシクリル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
Figure 2023534674000021
 などを含む。
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、オキソ置換されてもよい（カルボニル基として官能化されている）。このようなヘテロシクロアルキル基の例示的な実例は、
Figure 2023534674000022
 である。
ヘテロシクリル基は任意選択的に置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）式基であり、好ましくは６～１２員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
Figure 2023534674000023
 を含む。
アリール基は置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましく、フェニル基が好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、６～１２員が好ましく、５員又は６員がより好ましい。例えば、その非限定的な実例は、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、
Figure 2023534674000024
 などを含む。
上記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はへテロアリール基環であり、その非限定的な実例は、
Figure 2023534674000025
 を含む。
ヘテロアリール基は任意選択的に置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。アルコキシ基の非制限的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルキル基」という用語は、ハロゲンで置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアリール基」という用語は、ハロゲンで置換されたアリール基を指し、そのうち、アリール基は上記に定義された通りである。
「ハロヘテロアリール基」という用語は、ハロゲンで置換されたヘテロアリール基を指し、そのうち、ヘテロアリール基は上記に定義された通りである。
「ハロヘテロシクリル基」という用語は、ハロゲンで置換されたヘテロシクリル基を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。
「ハロシクロアルキル基」という用語は、ハロゲンで置換されたシクロアルキル基を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「スルフヒドリル基」という用語は、－ＳＨ基を指す。
「アルキルチオ基」という用語は、例えば－Ｓ－ＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３などの－Ｓ－アルキル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
「任意選択的に」又は「任意選択的」とは、その次に説明される事象又は状況が生じてもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該表現には、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合が含まれる。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らないことを意味し、当該表現には、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換される状況及びハロゲンとシアノ基で置換されない状況が含まれる。
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者は過度の努力なしに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を特定することができる。
本開示に記載の化合物の化学構造において、
Figure 2023534674000026
 は配置が指定されたものではなく、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、又は２つの配置を同時に含んでもよい。
便宜上、上記構造式の全てをある異性体形式として描かれているが、本開示は、互変異性体、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びエナンチオマーなどの全ての異性体を含んでもよい。
互変異性体は、有機化合物の構造異性体であり、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互変換される。このような反応は、単結合と隣接する二重結合の変換を伴う水素原子又はプロトンの形態の移動を常に引き起こす。幾つかのよく見られる互変異性対は、ケト－エノール、ラクタム－ラクチムである。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
Figure 2023534674000027
本開示における全ての化合物は、Ａ型又はＢ型に描くことができる。全ての互変異性形態は本開示の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の任意の同位体標識された誘導体は、本開示によってカバーされている。同位体標識できる原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。それらは、それぞれ同位体２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどによって置き換えられることができる。特に明記しない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％）よりも少なくとも３０００倍高い存在度でる重水素（即ち、少なくとも４５％の重水素が組み込まれる）を有すると理解すべきである。
静脈内注射から１０ ｍｉｎ後の脳組織における本開示の化合物の濃度分布である。 静脈内注射から１０ ｍｉｎ後の脳脊髄液における本開示の化合物の濃度分布である。 静脈内注射から１０ ｍｉｎ後の本開示の化合物の脳－血漿比である。 静脈内注射から１０ ｍｉｎ後の本開示の化合物の脳脊髄液－血漿比である。
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
本開示の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、従来の条件に従い、又は原料や商品のメーカーにより勧められた条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販の通常の試薬である。
ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で表記される。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定にはＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤ質量分析装置が使用される。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定にはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントの高圧液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０＊１５０ ｍｍのカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍのカラム）が使用される。
キラルＨＰＬＣ分析及び測定に使用されるカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ，ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ５ μｍ，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３ μｍ。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲル板の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュ又は３００～４００メッシュのシリカゲルをベクターとして使用する。
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、１０ μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ）が使用される。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフには、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用される。
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、マイクロプレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用される。
本開示に係る既知の出発原料は、当該分野の既知の方法を採用するか又はそれに従って合成されてもよく、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において、特に説明しない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用される。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返す。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用される。
実施例において、特に説明しない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
実施例に係る反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用される展開溶媒、化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノールを含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節されてもよく、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
以下の実験で使用される略語の意味は次の通りである。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＭｅＯＨ：メタノール。
実施例１：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－ヒドロキシベンズアミドの調製
Figure 2023534674000028
Figure 2023534674000029
 ５０ ｍＬの反応フラスコにおいて、窒素雰囲気下で化合物１－１（９８６ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ、Ｃａｄｉｌａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｉｍｉｔｅｄから購入された）及びＤＣＭ（１０ ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ（３ ｍＬ、３ ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴下し、滴下時間が約１０分間であった。氷浴を保持して３０分間撹拌した。氷浴を撤去し、室温まで自然に昇温させ、一晩撹拌した。氷浴下でメタノール（２ ｍＬ）を滴下し、反応をクエンチした。溶媒を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１（５６０ ｍｇ、純度９９．０８％）を得て、収率が５８．４％であった。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ１．０６～１．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７～１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５５～３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２～７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１～７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｓ， １Ｈ）， １２．４６ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例２：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ベンズアミド（２）の調製
Figure 2023534674000030
Figure 2023534674000031
 ステップ１：メチル－ｄ３ ５－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）安息香酸エステル（２－２）の調製
室温で、窒素雰囲気下で、１００ ｍＬの反応フラスコにおいて、５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸（２－１）（５．１８ ｇ、３０．０ ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７．５ ｍＬ、７５．０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４ ｇ、６１．０ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ ｍＬ）を加えた。６０℃に昇温させ、約２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことをモニタリングした。反応液に水（５０ ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ ｍＬ）を加え、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（２×１００ ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をトルエン（５０ ｍＬ）に溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、６．２０ ｇの粗生成物２－２を得て、次の反応に直接使用した。
ステップ２：５－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）安息香酸（２－３）の調製
室温で、１００ ｍＬのフラスコにおいて、化合物２－２（６．２０ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ ｍＬ）及び３０ ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液を加えた。還流するまで混合物を昇温させ、２時間撹拌した。反応が基本的に完了するまでモニタリングし、室温に冷却した。減圧濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液に５％希塩酸（６０ ｍＬ）を加えて懸濁液を形成し、１時間撹拌し、濾過し、固体を真空で乾燥し、類白色固体の粗生成物２－３を５．５ ｇ得て、二段階収率が９６．７％であり、純度が９７％であった。
ステップ３：５－クロロ－２－（メトキシ－ｄ３）－Ｎ－（４－スルファモイルフェニルエチル）ベンズアミド（２－５）の調製
５０ ｍＬの反応フラスコにおいて、窒素雰囲気下で、化合物２－３（３．７９ ｇ、２０．０ ｍｍｏｌ）、４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（２－４）（４．０１ ｇ、２０．０ ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１５ ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、氷浴で冷却した。ピリジン（２．５ ｍＬ、４０．０ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８４ ｇ、２０．０ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を保持して３０分間撹拌し、氷浴を撤去し、室温まで自然に昇温させ、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、室温で水（４００ ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。濾過し、固体を収集し、乾燥して類白色固体２－５（６．２ ｇ）を得て、精製せずに次の反応に直接使用し、収率が８３％であり、純度が９９％であった。
ステップ４：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ベンズアミド（２）の調製
化合物２－５（２．２３ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（２－６）（１．２８ ｇ、１０．２ ｍｍｏｌ）を１６ ｍＬのＤＭＦに加えて溶解した。その後、当該混合物を氷水浴で冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中に７．８ ｍＬ、７．８ ｍｍｏｌ、１ Ｍ）を約５分間徐々に滴下した。滴下完了後に室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水（５０ ｍＬ）を加え、懸濁液を引き続き約１０分間攪拌した。得られた物質を収集し、ＨＰＬＣにより分取して１．９ ｇの化合物２を得て、収率が６３．８％であり、純度が９９．６％であった。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ １．０７～１．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６～１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５４～３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５～７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例３：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３）の調製
Figure 2023534674000032
Figure 2023534674000033
 ステップ１：５－クロロ－Ｎ－（４－スルファモイルフェニルエチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３－２）の調製
５０ ｍＬの反応フラスコにおいて、窒素雰囲気下で，５－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３－１）（２８８．７ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（２－４）（２４０．３ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２ ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、氷浴で冷却し、ピリジン（０．２ ｍＬ、２．４ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２３０ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を保持して３０分間撹拌し、氷浴を撤去し、室温まで自然に昇温させ、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、類白色固体の化合物３－２（２８０ ｍｇ）を得て、収率が５５％であり、純度が９８．８％であった。
ステップ２：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３）の調製
化合物３－２（２８０ ｍｇ、６．０ ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（２－６）（１４０ ｍｇ、１．１２ ｍｍｏｌ）を２．５ ｍＬのＤＭＦに加えて溶解した。その後、当該混合物を氷水浴で冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中に０．８６ ｍＬ、０．８６ ｍｍｏｌ、１ Ｍ）を約５分間徐々に滴下した。滴下完了後に室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水（５ ｍＬ）を加え、固体が析出せず、酢酸エチル（３×１０ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより分取して２４０ ｍｇの化合物３を得て、収率が６６．４％であり、純度が９９．６９％であった。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ １．０５～１．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６～１．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．４８～３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６～７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例４：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－メトキシベンズアミド（４）の調製
Figure 2023534674000034
Figure 2023534674000035
 （１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサ－１－オール（４－２）（２５０ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）及び（（４－（２－（５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）エチル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸エチルエステル（４－１）（８８０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ、文献の方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１１，２０９９－２１１３）により合成された）を３０ ｍＬのトルエンに加えた後、還流するまで当該混合物を昇温させ、約３時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより分取して４２０ ｍｇの化合物４を得て、収率が４１．２％であり、純度が９８．８５％であった。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ １．０２～１．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６～１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５４～３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７～７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例５：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（（シクロヘキシル－４，４－ｄ２）カルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－メトキシベンズアミド（５）の調製
Figure 2023534674000036
Figure 2023534674000037
 （（４－（２－（５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）エチル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸エチルエステル（４－１）（１３７ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサ－４，４－ｄ２－１－アミン（５－１）（５００ ｍｇ、１．１３ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのトルエンに加えた後、還流するまで当該混合物を昇温させ、約６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより分取して３８０ ｍｇの化合物５を得て、収率が６７．９％であり、ＨＰＬＣが純度１００％であった。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ １．０４～１．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４～１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５３～３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６～７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例６：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロヘキシル）カルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－メトキシベンズアミド（６）の調製
Figure 2023534674000038
Figure 2023534674000039
 （１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサ－１－カルボニトリル（６－１）（０．１ ｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（４ ｍＬ）に溶解し、（（４－（２－（５－クロロ－２－メトキシベンズアミド）エチル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸エチルエステル（４－１）（０．４４ ｇ、０．９６ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で還流しながら４時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をｐｒｅ－ＨＰＬＣにより分取して４３ ｍｇの化合物６を得て、ＨＰＬＣ純度が９６．６％であり、収率が１０％であった。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ １．０３～１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５～１．５８ （ｍ， ４Ｈ），１．９５～１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ），２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２～３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４～７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．９３ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例７：５－シアノ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－メトキシベンズアミド（７）の調製
Figure 2023534674000040
Figure 2023534674000041
 ステップ１：５－シアノ－２－メトキシ－Ｎ－（４－スルファモイルフェニルエチル）ベンズアミド（７－２）の調製
２５ ｍＬの反応フラスコにおいて、窒素雰囲気下で、５－シアノ－２－メトキシ安息香酸（７－１）（５００ ｍｇ、２．８２ ｍｍｏｌ）、４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（２－４）（５６５．８ ｍｇ、２．８２ ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．８ ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、氷浴で冷却し、ピリジン（６９７ ｍｇ、８．８１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４１ ｍｇ、２．８２ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を保持して３０分間撹拌した。氷浴を撤去し、室温まで自然に昇温させ、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（２．５ ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、濾過し、固体を収集し、乾燥し、類白色固体の化合物７－２（９３４ ｍｇ）を得て、精製せずに次の反応に直接使用し、反応収率９２％であった。
ステップ２：５－シアノ－Ｎ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェニルエチル）－２－メトキシベンズアミド（７）の調製
室温で、２５ ｍＬのフラスコにおいて、窒素雰囲気下で、化合物７－２（５６７ ｍｇ、１．５７８ ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアネート（２－６）（３１６ ｍｇ、２．５２５ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌して溶解し、氷浴で冷却し、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ（２．４ ｍＬ、２．４ ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、氷浴を保持して１０分間撹拌し、氷浴を撤去し、室温まで自然に昇温させ、一晩撹拌した。反応系に水（１５ ｍＬ）を加えて希釈させ、５分間撹拌し、濾過し、残留物に酢酸エチルを加えて希釈させ、３０分間撹拌し、濾過し、固体を少量の酢酸エチルで１回洗浄し、固体を収集し、室温下でＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（４ ｍＬ）で３０分間スラリー化して撹拌し、濾過し、固体を収集し、収率２８．８％で化合物７（２２０ ｍｇ、純度９５．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ １．０５～１．２３（ｍ， ５Ｈ）， １．４６～１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５２～３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２～７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｂｓ， １Ｈ）。
生物学的試験
試験例１：本開示の化合物のＳＵＲ１受容体への結合活性
Figure 2023534674000042
Figure 2023534674000043
Figure 2023534674000044
Figure 2023534674000045
 操作ステップ：
ａ） ９６ウェルのディープウェルプレートのそれぞれのウェルに１００ μＬの反応緩衝液を加えた。
ｂ） ９６ウェルのディープウェルプレートのそれぞれのウェルに５ μＬの希釈後の試験化合物（１％ ＤＭＳＯ）を加えた。
ｃ） それぞれのウェルに３０ μＬのＳＵＲ１膜タンパク質及び２７０ μＬの反応混合液を加え、６００ ｒｐｍで５分間振とうした。
ｄ） １００ μＬの反応緩衝液及び［３Ｈ］－Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ（最終濃度２ ｎＭ）の混合液を反応系に加え、６００ ｒｐｍで５分間振とうし、３７℃で１時間インキュベートした。
ｅ） ０．５％ ＰＥＩでＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂプレートを前処理し、それぞれのウェルに０．５％ ＰＥＩを１５０ μＬ加え、４℃で１時間インキュベートした。
ｆ） Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒで１回５０ ｍＬの洗浄液でＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｃ及びＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂプレートを２回洗浄した。
ｇ） Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＨａｒｖｅｓｔｅｒでＳＵＲ１受容体反応系をＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂプレートに移し、それぞれのウェルに９００ μＬの洗浄液を加えてＧＦ／Ｂプレートを４回洗浄し、洗浄後のＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂプレートを５５℃の乾燥箱に置いて１０ ｍｉｎ乾燥した。
ｈ） それぞれのウェルに４０ μＬのＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤシンチレーション液を加え、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを用いて値を読み取った。
結果：本開示の化合物のＳＵＲ１受容体への結合活性は、下記の表１に示されている。
Figure 2023534674000046
試験例２：様々な化合物のＳＤラットへの静脈内投与による体内薬物動態及び脳組織分布の研究
試験品の調製
１、適量の化合物１、化合物４、化合物７又はグリベンクラミドを正確に秤量し、適当な体積の５％ ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％生理食塩水を加え、完全に溶解するまで撹拌又は超音波処理し、濃度１ ｍｇ／ｍＬの透明溶液を得て、静脈内注射投与に使用した。
２、適量の化合物３又は化合物６を正確に秤量し、適当な体積の５％ ＤＭＳＯ＋２０％ＰＧ＋２０％ＰＥＧ４００＋５５％ＰＢＳ（ｐＨ８．０）を加え、完全に溶解するまで撹拌又は超音波処理し、濃度１ ｍｇ／ｍＬの透明溶液を得て、静脈内注射投与に使用した。
試験動物
ＳＰＦグレードのＳＤラット、供給源：動物は実験機関動物貯蔵バンク（９９９Ｍ－０１７）から移転され、上海西普爾－必凱実験動物有限公司。
試験設計
Figure 2023534674000047
採取した時点
３匹／時点で、各群の最初の３匹から血液サンプルを採取し、各群の最後の３匹から脳脊髄液及び脳組織を採取した。血液サンプル：投与前及び投与後５ ｍｉｎ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、１．５ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、１２ ｈ、２４ ｈ。組織：投与後１０ ｍｉｎに脳脊髄液及び脳組織を採取した。
サンプルの採取と処理
血液サンプル：頸静脈又はその他の適切な方法で血液を採取し、各サンプルを約０．２０ ｍＬ採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固処理し、採取後に氷上に置き、２時間以内に血漿を遠心分離した（遠心分離の条件：遠心力６８００ ｇ、６分間、２～８℃）。採取した血漿サンプルを分析前に－７０℃の冷蔵庫で保存し、残りの血漿サンプルは分析後に－７０℃の冷蔵庫で引き続き保存し、委託者の要求に従って後続処理を行った。
組織サンプル：組織採取のための動物の脳脊髄液及び脳組織を投与後１０ ｍｉｎに採取し、交差汚染を避けるために脳組織を生理食塩水でそれぞれ洗浄し、濾紙で水分を吸い取り、重量を量った。その後、ラベルを付けたチューブ（組織ごとに１つのチューブ）に入れ、サンプルを－７０℃の冷蔵庫に入れる前に一時的に氷上に置いた。
採取した血漿サンプル及び組織サンプルを分析前に－７０℃の冷蔵庫で保存し、残りの血漿サンプル及び組織サンプルは分析後に－７０℃の冷蔵庫で引き続き保存し、委託者の要求に従って後続処理を行った。
生物学的分析及びデータ処理
血漿及び組織サンプル中の各被験物質の濃度を検出し、サンプルを分析すると同時に品質管理サンプルの精度を評価し、６６％以上の品質管理サンプルの精度が８０～１２０％であることが要求された。
様々な時点での血漿薬物濃度データに基づき、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して、ＡＵＣ（０－ｔ）、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＭＲＴなどの薬物動態パラメータを計算した。
血漿薬物濃度－時間曲線を描く場合、ＢＬＱは何れも０として記録された。薬物動態パラメータを計算する場合、投与前の濃度を０、Ｃｍａｘ前のＢＬＱ（「Ｎｏ ｐｅａｋ」を含む）を０として計算し、Ｃｍａｘ後に出現したＢＬＱ（「Ｎｏ ｐｅａｋ」を含む）は全て計算に関与しない。
Figure 2023534674000048

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
    Figure 2023534674000049
     そのうち、
    各Ｒ１は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にハロゲンで置換されたアルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
    Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
    Ｒ３は、それぞれ独立的に、重水素、任意選択的にハロゲンで置換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれ、
    ＲｉとＲｊは、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれ、
    Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、任意選択的に更にアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
    ｍは０～５から選ばれる整数であり、
    ｎは０～１０から選ばれる整数であり、
    且つＲ２は
    Figure 2023534674000050
     ではない、
    一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  2. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、又はシアノ基から選ばれる、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  3. Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３から選ばれる、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  4. Ｒ２は、
    Figure 2023534674000051
     から選ばれる、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  5. ｎは０である、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  6. ｎは０であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基又はシアノ基から選ばれる、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  7. ｎは０であり、Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３から選ばれる、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  8. ｎは０であり、Ｒ２は、
    Figure 2023534674000052
     から選ばれる、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  9. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基又はシアノ基から選ばれ、
    Ｒ２は、
    Figure 2023534674000053
     から選ばれ、
    ｎは０である、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  10. Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３から選ばれ、
    Ｒ２は、
    Figure 2023534674000054
     から選ばれ、
    ｎは０である、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  11. 一般式（Ｉ－１）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
    Figure 2023534674000055
     そのうち、
    Ｒ２は、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択的に更に重水素、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、スルフヒドリル基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－ＳＲｉ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、－ＳＯ２Ｒｉ、ニトロ基、シアノ基、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基で置換されたアリール基、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換されたヘテロアリール基、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にオキソ及び／又はアルキル基で置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
    ＲｉとＲｊは、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれ、
    Ｒｋは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基は、任意選択的に更にアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換され、
    且つＲ２は
    Figure 2023534674000056
     ではない、
    一般式（Ｉ－１）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  12. Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的にＣ６－Ｃ１０アリール基又は－ＮＲｉＲｊで置換され、ＲｉとＲｊは、それぞれ独立的に、水素又は－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２から選ばれ、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換され、又は前記Ｃ６－Ｃ１０アリール基は、任意選択的に５－７員ヘテロシクリル基で置換され、前記５－７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にオキソ及び／又はＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、任意選択的にＣ６－Ｃ１０アリール基で置換され、前記アリール基は、任意選択的にヒドロキシ基及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換される、
    請求項１１に記載の一般式（Ｉ－１）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  13. 下記
    Figure 2023534674000057
     に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  14. 請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の同位体置換物であって、
    好ましくは、前記同位体置換が重水素原子置換である、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の同位体置換物。
  15. 請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは請求項１４に記載の同位体置換物、及び少なくとも１種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状を予防又は治療するための薬剤の調製における、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは請求項１４に記載の同位体置換物、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の用途。
  17. 急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血、心室性不整脈、虚血性損傷、低酸素／虚血又はその他の損傷病状及び障害を治療するための薬剤の調製における、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは請求項１４に記載の同位体置換物、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の用途。
  18. ニューロン損傷の影響を受ける疾患と病状を予防又は治療するための薬剤の調製における、
    Figure 2023534674000058
     に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の用途。
  19. 患者の急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血、心室性不整脈、虚血性損傷、低酸素／虚血又はその他の損傷病状及び障害を治療するための薬剤の調製における、
    Figure 2023534674000059
     に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の用途。
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