KR20180063296A - Cns 부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경학적 종창 및 관련 병태를 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 이용하여 감소시키거나 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태들에서, 방법은 후기 신경학적 악화를 감소시키거나 사망을 예방하는 방법, 뇌 정중선 이동을 감소시키는 방법, 대상체에서 장애 정도를 감소시키는 방법, SUR1-TRPM4 채널 저해제를 제공받은 대상체에서 혈당치를 감쇄시키는 방법, 뇌 종창을 예방하는 방법, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 치료하면서 간 효소 활성을 모니터링하는 방법, 또는 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 치료하면서 심장 활동을 모니터링하는 방법을 포함한다.
Description
본 발명은 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
척수 손상, 심정지, 간부전, 뇌실내 출혈, 신경외과적 수술, 외상성 뇌손상, 뇌졸중(허혈성 및/또는 출혈성), 감염, 뇌 말라리아, 또는 다른 유사한 손상 또는 병 또는 임의 형태의 뇌 허혈에 이어, 대상체는 공간을 차지하는 뇌 부종(종창)을 앓거나, 또는 척수 손상의 경우, 척수 부종을 앓을 수 있다. 생명을 위협하는 뇌 종창은 모든 입원한 허혈성 뇌졸중 환자의 최대 8% 그리고 모든 중대뇌동맥 뇌졸중 환자의 최대 15%에서 일어난다. 뇌졸중을 앓는 대상체에서, 뇌 종창은 보통 뇌졸중 후 수일째 발현되고 일반적으로 2일째 또는 3일째에 최고조에 달한다.
뇌 종창은 두개 내압을 증가시키고 뇌로의 혈액의 흐름을 차단하여, 뇌에서 산소를 박탈할 수 있다. 뇌 종창은 또한 뇌의 출구 경로를 차단하고 체액이 뇌를 떠나는 것을 막을 수 있다. 나아가, 두개 내압이 두개 내에서 형성됨에 따라, 먼저 건강한 뇌 조직이 파괴되고 경천막 또는 해마구 탈출이 일어날 수 있다. 뇌의 내부 및 주변에서의 종창은 또한 대상체의 이환율과 뇌사를 발생시킬뿐만 아니라, 이차 신경학적 장애 및 사망을 일으킬 수 있다.
뇌 종창은 두가지 별개의 분자 및 생리학적 프로세스, 즉 뉴런과 성상세포의 세포 종창, 및 손상 부위로 이온과 체액의 모세관운반 유입과 관련될 수 있다. 뉴런과 성상세포의 세포 종창은 세포와 세포외 공간 간의 이온 구배 변화의 결과로서 일어난다. 세포 종창과 관련된 한 이온 채널은 NCCA -ATP 채널이며, SUR1-TRPM4 채널로서도 알려져 있다. 이 채널은 신경 세포가 세포내 ATP가 결핍될 때 활성화되는 비-선택적 Ca2 + 활성화된 ATP 감수성 양이온 채널이다. NCCA -ATP 채널은 설포닐우레아 타입 수용체 1(SUR1)을 포함한 조절 서브유닛과, 일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 구성원 4(TRPM4)와 관련된 포어 서브유닛으로 구성되는 것으로 여겨진다.
뇌 종창의 정도를 최소화하는 것은 뇌 부종이 일어날 수 있는 병태 또는 질환을 앓는 대상체를 치료함에 있어 의료진의 주요 관심 분야이다. 그러나, 뇌 부종의 치료는, 종창, 뇌의 전체적인 기능, 및 두개 내에서 뇌의 배치와 관련된 장기의 기간으로 인해 특히 어렵다. 따라서, 뇌 부종의 정도를 감소시키는 치료법의 제공은 당해 기술분야에서 진보적일 것이다.
이러한 배경기술을 염두에 두고, 본 개시내용은 CNS 부종 예컨대 뇌 종창, 척수 종창, 및/또는 관련 병태의 감소 또는 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체에서의 후기 신경학적 악화(또는 사망)의 발생을 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계 및 연속 주입을 개시한 후 적어도 72시간 동안 지속하여 후기 신경학적 악화를 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체에서의 뇌 정중선 이동을 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계, 및 대상체에 대해 감압 두개골 절제술을 실시하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓아온 대상체에서 장애 정도를 개선하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계를 포함한다. 추가 단계는 제1 채점 시스템 또는 시험에 기초하여 대상체에 대해 초기 장애 정도를 확립하는 단계 및 초기 장애 정도가 결정된 시점으로부터 정해진 기간 후에 제2 채점 시스템 또는 시험을 이용하여 제2 장애 정도를 결정하는 단계를 포함한다. 일례에서, 제1 및 제2 채점 시스템 또는 시험은 동일할 수 있거나, 또는 대안으로, 상이할 수 있다. 일 특정 예에서, 채점 시스템은 제1 채점 시스템 (또는 시험)을 위해 사용된다.
또 다른 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제를 제공받고 있는 대상체에서 혈당치의 저하를 상쇄시키는 방법은 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입을 상기 대상체에 투여하는 단계, 및 덱스트로스 용액을 상기 대상체에 공동 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 심각한 뇌 또는 척수 종창의 위험이 높은 대상체에서 CNS 부종을 예방하거나 감소시키는 방법은 대상체가 심각한 뇌 또는 척수 종창에 대한 위험이 높은 지를 결정하는 단계, 및 대상체가 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 결정되면 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 글리부리드를 대상체에 안전하게 전달하는 방법은 대상체에 글리부리드의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및 글리부리드의 투여를 지속하면서 간 효소 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 설포닐우레아제가 대상체에 투여될 때 심장 활동을 모니터링하는 방법은 대상체에 설포닐우레아의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및 대상체에 대해 심전도 검사를 실시하여 대상체의 심장을 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 글리부리드를 대상체에 전달하는 방법은 글리부리드를 대상체에 정맥내 투여하는 단계, 및 글리부리드를 대상체에 정맥내 투여하는 동안 혈당, 간 효소, 및 QTc를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체는 71세 미만이며 상기 치료는 하나 이상의 결과 척도에 의해 측정된 개선된 기능적 결과를 가져올 수 있다.
또 다른 예에서, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체는 적어도 약 100 cc의 병변 부피, 또는 5 이하의 ASPECTS 점수, 또는 둘다를 가질 수 있다.
또 다른 예에서, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 투여는 지표 뇌졸중의 시점부터 또는 대상체가 마지막으로 정상으로 관찰된 때부터 9시간 이내에 개시될 수 있다.
또 다른 예에서, 외상성 뇌손상을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 상기 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체는, 치료 이전에, 상기 외상성 뇌손상에 의해 유도된 뇌내 혈액의 방사선학적 소견을 나타낼 수 있다.
또 다른 예에서, LHI의 치료를 시험하는 방법은 방사선학적으로 정의된 LHI를 갖는 적어도 18세의 대상체를 등록하는 단계; 상기 대상체를, SUR1-TRPM4 채널 저해제 또는 상응하는 위약으로, 뇌졸중의 시점부터 또는 정상으로 관찰된 마지막 시점부터 9시간 이내에 시작하여, 최대 약 72시간 동안 치료하는 단계; 및 mRS를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 70세 이하의 대상체에서 약물에 유리한 통계적으로 유의미한 결과가 검출되거나 70세를 넘는 대상체에서 기술적 유용성(descriptive benefit)이 검출되는 경우에 성공적인 것으로 간주될 수 있다.
이제부터 도시된 예시적인 실시양태를 참조할 것이며, 특정 언어가 본 명세서에서 동일하게 기술될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이들 도면은 단지 예시적인 실시양태를 나타내는 것에 불과하며, 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
도 1은 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에 따라 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓은 개체에서 사망자 발생률을 도시하고;
도 2는 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓았고 감압 두개골 절제술 및 연구 약물 또는 위약으로 치료받은 개체에서 사망자 발생률을 도시하며;
도 3은 임상 연구에서 개체에 대해 mRS 점수의 분포를 도시하며;
도 4는 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 개체에 대한 중앙값의 90일 바텔 지수 점수를 도시하며;
도 5는 연구 참가자에 대한 뇌 정중선 이동에 있어 평균 %감소를 도시하며;
도 6은 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 개체에 대한 FLAIR 비를 도시하며;
도 7은 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 개체에 대한 혈뇌 장벽 붕괴를 도시하며;
도 8은 거대 뇌반구 경색에서 병변 크기의 함수에 따른 mRS 결과의 분석을 도시한다.
도 1은 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에 따라 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓은 개체에서 사망자 발생률을 도시하고;
도 2는 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓았고 감압 두개골 절제술 및 연구 약물 또는 위약으로 치료받은 개체에서 사망자 발생률을 도시하며;
도 3은 임상 연구에서 개체에 대해 mRS 점수의 분포를 도시하며;
도 4는 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 개체에 대한 중앙값의 90일 바텔 지수 점수를 도시하며;
도 5는 연구 참가자에 대한 뇌 정중선 이동에 있어 평균 %감소를 도시하며;
도 6은 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 개체에 대한 FLAIR 비를 도시하며;
도 7은 본원에서 수행되고 제시된 임상 연구에서 개체에 대한 혈뇌 장벽 붕괴를 도시하며;
도 8은 거대 뇌반구 경색에서 병변 크기의 함수에 따른 mRS 결과의 분석을 도시한다.
본 발명의 특정 실시양태가 개시되고 설명되기 이전에, 본 발명은 본 명세서에 개시된 특정 공정 및 물질에 국한되지 않으며 어느 정도 변형될 수 있음을 이해해야한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위 및 그 등가물에 의해서만 한정될 것이므로, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야한다
본 발명을 설명하고 청구할 때, 하기 용어들이 사용될 것이다.
단수 형태 "하나", "한" 및 "그것"은 문맥상 명확히 반대로 기재되지 않는 한 복수 의미를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "SUR1-TRPM4 채널 저해제"에 대한 언급은 그러한 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 하나 또는 그 이상에 대한 언급을 포함한다.
본원에서 사용시, 용어 "활성제"는 조성물에 첨가될 때, 특정 치료 효과를 생성하는 경향이 있는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용시, 용어 "거대 뇌반구 경색" 또는 "LHI"는 인접한 (예를 들어, 전대뇌동맥 [ACA] 및/또는 후대뇌동맥 [PCA]) 영역의 수반 여부와 관련 없이, 중대뇌동맥(MCA)의 총 또는 하부-총 영역에 영향을 주는 허혈성 뇌졸중을 지칭한다.
본원에서 사용시, "후기 신경학적 악화"는 신경학적 종창을 야기하는 손상 또는 병태에 따라 발생하는 신경학적 악화를 지칭한다. 악화는, 손상 또는 병태가 발생한 후 시작되지만, 근원적인 손상 또는 병태 이후 최대 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 168시간, 또는 그 이상으로 연장되는 기간에 일어날 수 있다.
용어 "병변"은 뇌 조직에서의 이상을 지칭한다. 일부 예에서, 병변은 인식할 수 있는 부피를 가진 공간을 차지하는 병변일 수 있으며 인근의 조직과 혈관을 침범할 수 있다.
본원에서 사용시, 용어 "위약"은 SUR1-TRPM4 길항제를 함유하지 않은 제제이거나, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 양(중량%)이 동일량(중량%)의 다른 불활성 성분, 예를 들어, 물로 대체되는 것을 제외하고 유사한 조성을 갖는 제제이다. 부가적으로, "위약"은, 당업자에 의해 이해되고 있는 바와 같이, 약물의 부재로 인해 전형적인 약간의 제제 차이를 가질 수 있다.
용어 "대상체"는 본원에서 사용시 포유류를 포함한 동물계의 모든 구성원을 포함하며, 가장 전형적으로는, 인간 환자를 지칭한다.
용어 "설포닐우레아"는 설포닐우레아, 설포닐우레아 모방체, 및 SUR1의 채널과 연관된 활성을 차단하거나 감소시키는데 효과적인 임의의 다른 조성물을 포함한다.
용어 "CNS 부종" 또는 "중추신경계 부종"은 뇌 또는 뇌 부근 또는 척수 또는 척수 부근을 포함한 중추신경계의 임의 장소에서 일어날 수 있는 종창을 지칭한다. 이에, "척수 부종" 및 "뇌부종"이 CNS 부종의 두 특이적인 형태이며, 이 중 하나는 척수에 영향을 미치고 나머지 하나는 뇌에 영향을 미친다.
문구 "CNS 부종과 관련한" 또는 "뇌부종과 관련한" 또는 "척수와 관련한" "손상 또는 병태"는 부종, 예를 들어, CNS 부종 예컨대 뇌부종 또는 척수 부종을 개시하거나 이에 기여할 수 있는 트리거링 이벤트를 지칭한다. 그러나, 이들 손상 또는 병태가 모든 환자에 대해 항상 부종을 일으키는 것은 아니라는 점에 주목하기 바란다. 예를 들어, 뇌졸중은 일반적으로 CNS 부종과 관련한 병태이고, 보다 구체적으로는, 뇌부종과 관련한 병태이다. 뇌졸중은, 특정의 보다 심각한 경우에, 생명을 위협하는 뇌부종을 야기할 수 있다. 이에, 뇌졸중은 뇌졸중과 연관된 뇌부종의 위험이 있다는 점에서 CNS 부종 또는 뇌부종과 관련한 병태이다. 일부 특정 예에서, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태는 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 심정지, 간부전, 뇌실내 출혈, 신경외과적 수술, 등을 포함할 수 있다. 다른 한편, 척수 손상은 척수 부종과 관련될 수 있다. 이들 손상 또는 병태의 일부, 예컨대 심정지 또는 간부전은 뇌 또는 척수와 직접적으로 연관되지 않지만, 이들 손상 또는 병태는 일부 경우에 CNS 또는 뇌부종을 일으키는 것으로 알려져 있다.
"외상성 뇌손상"은 일반적으로 뇌 영역에 직접 가벼운, 중등도 또는 심각한 손상과 관련이 있는 뇌 내부 또는 주위의 종창을 초래하는 손상(예를 들어, 뇌부종을 일으킬 수 있는 머리에 또는 머리 부근에서의 충격 손상)을 지칭한다.
"뇌졸중"은 뇌로의 불량한 혈류가 있는 경우에 발생하며, 세포사를 야기할 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같이, 실질적으로 공지된 두 종류의 뇌졸중, 즉 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중이 있다. 허혈성 뇌졸중은 뇌로의 혈류 결핍이 있는 경우에 발생하며, 출혈성 뇌졸중은 두개관에 출혈이 있거나 뇌 조직 내에 출혈이 있을 때 발생하며 지주막하 출혈 및 뇌내 출혈을 포함한다. 두 형태 모두 뇌부종을 일으킬 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 사용시 그리고 당업계에서 잘 이해되고 있는 바와 같이, 임상적 결과를 포함한 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익한 또는 원하는 임상적 결과는, 검출가능하든 검출가능하지 않든 상관없이, 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 더딤, 질환 상태의 개선 또는 경감, 질환 재발의 감소, 및 관해(부분적이든 완전하든 상관없이)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 예상 수명과 비교하여 길어진 생존을 의미할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 치료 방법으로서 유용할 뿐만 아니라, 질환의 방지 또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에서 사용시, 용어 "약"은 주어진 값이 종단점의 "조금 위" 또는 "조금 아래"일 수 있다는 것을 제공함으로써 수치 범위 종단점에 유연성을 제공하는 데 사용된다. 이 용어의 유연성의 정도는 특정 변수에 의해 지시될 수 있고, 경험 및 여기에 관련된 설명에 기초하여 결정하는 당업자의 지식 범위 내에 있을 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 유연성의 정도는 수치 값의 약 ±10% 이내일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유연성의 정도는 수치 값의 약 ±5% 이내일 수 있다. 추가 실시양태에서, 유연성의 정도는 수치 값의 약 ±2%, ±1%, 또는 ±0.05%일 수 있다.
일반적으로 본원에서, 용어 "또는"은 "및/또는"을 포함한다.
본원에서 사용시, 복수의 활성제, 화합물, 손상 또는 병태, 등은 편의를 위해 공통 목록에서 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각 멤버가 개별적으로 별개의 고유한 멤버로서 식별되는 것처럼 해석되어야 한다. 이에, 그러한 목록의 개별 멤버는 반대로 기재되지 않는 한 공통적인 그룹에 속한 표현에 근거하여 동일한 목록의 임의의 다른 멤버와 사실상 동등한 것으로 해석되어서는 안된다.
농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현되거나 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 편의상 및 간결성을 위해서만 사용되며 이에 범위의 한계로서 명시적으로 언급된 수치뿐만 아니라 각각 수치 및 하위 범위가 명시적으로 인용된 것처럼 그 범위 내에 포함되는 모든 개별 수치 또는 하위 범위를 포함하도록 유연하게 해석되어야 한다는 점을 이해할 수 있다. 예시로서, "약 0.01 내지 2.0"의 수치 범위는 약 0.01 내지 약 2.0의 명시적으로 열거된 값뿐만 아니라 지시 된 범위 내의 개별 값 및 하위 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 수치 범위에 포함되는 것은 개별 값 예컨대 0.5, 0.7, 및 1.5, 및 하부-범위 예컨대 0.5 내지 1.7, 0.7 내지 1.5, 및 1.0 내지 1.5, 등이다. 또한, 그러한 해석은 범위의 폭이나 설명된 특성에 관계없이 적용되어야 한다.
부가적으로, 달리 명시하지 않는 한, 모든 퍼센트는 중량 단위임에 주목하기 바란다.
본원에서 사용시, 달리 명시되지 않는 한, 조성물의 백분율은 모두 중량%로 제공된다. 성분들의 용액을 언급할 때, 달리 명시되지 않는 한, 백분율은 용매(예를 들어, 물)를 포함한 조성물의 중량-%를 지칭한다.
본 개시내용의 범위를 이해함에 있어, 용어 "함유하는" 또는 "포함하는" 및 이들의 파생어는, 본원에서 사용시, 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 명시하지만, 언급되지 않은 다른 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지 않는 개방형 용어인 것으로 의도된다. 상기는 또한 유사한 의미를 갖는 단어 예컨대 용어 "함유하는", "갖는" 및 이들의 파생어에도 적용된다. 용어 "이루어지는" 및 이의 파생어는, 본원에서 사용시, 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 명시하지만, 언급되지 않은 다른 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하는 폐쇄형 용어인 것으로 의도된다. 용어 "본질적으로 이루어지는"은, 본원에서 사용시, 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 존재를 명시할뿐만 아니라 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수, 및/또는 단계의 기본적인 신규의 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 또한 명시하는 것으로 의도된다. 이들 전이 용어(즉 "포함하는", "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는") 중 어느 하나에 대한 언급은 구체적으로 사용되지 않은 나머지 전이 용어 중 어느 것으로의 치환을 위한 직접적 지지를 제공하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "포함하는"에서 "본질적으로 이루어지는"으로 용어를 수정하는 것은 이러한 정의로 인해 직접적인 지지를 찾는다.
본원에서 사용시, 복수의 화합물 또는 단계가 편의를 위해 공통 목록에서 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각 멤버가 개별적으로 별개의 고유한 멤버로서 식별되는 것처럼 해석되어야 한다. 이에, 그러한 목록의 개별 멤버는 반대로 기재되지 않는 한 공통적인 그룹에 속한 표현에 근거하여 동일한 목록의 임의의 다른 멤버와 사실상 동등한 것으로 해석되어서는 안된다.
나아가, 특정 조성물, 손상 또는 병태, 단계, 등이 한 특정 실시양태의 맥락에서 논의될 수 있다. 이는 단지 편의를 위한 것이며, 그러한 개시내용은 본원에서 확인되는 다른 실시양태들에도 동등하게 적용가능하다는 것으로 이해된다. 예를 들어, 후기 신경학적 악화 또는 사망의 치료 방법과 관련하여 기술된 활성제 또는 약물의 목록은, 그러한 약물이 명세서의 그 실시양태의 맥락에서 재목록화되지 않더라도, 뇌 정중선 이동의 감소 방법과 관련된 실시양태에 대한 직접적인 지지를 발견할 것이다.
일 실시양태에서, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체의 후기 신경학적 악화 또는 사망의 감소 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입을 연속 주입(들)을 개시한 후 적어도 약 72시간 동안 누적식으로 투여하는 단계를 포함한다. SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여는 후기 신경학적 악화 또는 사망의 발생을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 비록 이 방법은 대상체와 관련이 있지만, 일반적으로 후기 신경학적 악화 또는 사망의 발생률은 SUR1-TRPM4 채널 저해제로 치료받지 않은 환자 군에서 후기 신경학적 악화의 발생률과의 비교에 기초하여 결정될 수 있다. "후기 신경학적 악화"는 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따라 장기간 후에 일어나는 신경학적 악화를 지칭한다. 장기간은 ≥24시간, ≥48시간, ≥72시간, ≥84시간, ≥96시간, ≥108시간, ≥120시간, ≥132시간, ≥148시간, ≥160시간, ≥172시간, 또는 약 ≥184시간을 포함할 수 있다.
SUR1-TRPM4 채널 저해제는 SUR1-TRPM4를 저해하는데 효과적인 임의의 활성제를 포함할 수 있고, 일부 예는 글리부리드(글리벤클라미드로도 알려짐), 4-트랜스-히드록시-글리벤클라미드, 3-시스-히드록시글리벤클라미드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티니드, 미다글리졸, 톨라자미드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 또는 글리메피리드, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. SUR과 연관될 수 있는 비선택적 채널에 작용하는 일부 화합물은 예를 들어, 핀콜란트(pinkolant), 플루훼나믹산, 메판아믹산, 니플루믹산, 리모나반트, 및 SKF 9635를 포함한다. 일 실시양태에서, SUR1-TRMP4 채널 저해제는 글리부리드이다. 또 다른 실시양태에서, SUR1-TRMP4 채널 저해제는 톨부타미드이다. 또 다른 실시양태에서, SUR1-TRMP4 채널 저해제는 글리클라지드이다.
SUR1-TRPM4 채널 저해제는 볼루스 주사, 연속 주입, 또는 이의 조합으로서 투여될 수 있다. 일부 예에서, 투여는 복수 볼루스 주사 또는 복수 연속 주입을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여는 볼루스 주사 후 1회 이상의 연속 주입을 포함할 수 있다.
예를 들어, 볼루스 주사가 제공된 후 첫번째 연속 주입되고, 이후에 첫번째 주입과 비교하여 더 낮은 주입율의 두번째 연속 주입이 뒤따를 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 볼루스 주사 이후에 연속 주입이 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 첫번째 연속 주입 이후에 볼루스 주사가 이루어지고 이후 두번째 연속 주입이 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 첫번째 연속 주입 이후에 두번째 연속 주입, 및 세번째 연속 주입이 이루어진다.
본원에서 제시된 투여는 장기간에 걸쳐 이루어질 수 있다. 투여는 ≥12시간, ≥24시간, ≥48시간, ≥72시간, ≥76시간, ≥80시간, ≥ 84시간, ≥88시간, ≥92시간, ≥96시간, ≥100시간, ≥104시간, ≥108시간, ≥112시간, ≥116시간, ≥120시간, ≥124시간, ≥128시간, ≥132시간, ≥136시간, ≥140시간, ≥144시간, ≥148시간, ≥152시간, ≥156시간, ≥160시간, ≥164시간, ≥168시간, 또는 ≥172시간 동안 이루어질 수 있다. 일 실시양태에서, 투여는 적어도 72시간의 누적 시간 동안 1회 이상의 연속 주입을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 적어도 96시간 동안 1회 이상의 연속 주입을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 적어도 120시간 동안 1회 이상의 연속 주입을 포함한다. 대체 예에서, 1회 이상의 연속 주입 투여는 ≤72시간, ≤48시간, 또는 ≤24시간 동안 이루어질 수 있다.
정확한 투여량은 근원적인 상태, 종창의 정도, 대상체의 체중, 및/또는 투여되는 SUR1-TRMP4 채널 저해제에 따라 달라질 것이다. 볼루스 주사는 약 100 ㎍ 내지 약 200 ㎍ 투여될 것으로 예상된다. 일 실시양태에서, 볼루스 주사는 약 110 ㎍ 내지 약 140 ㎍, 또는 약 125 ㎍이다. 또 다른 실시양태에서, 볼루스 주사는 약 140 ㎍ 내지 약 160 ㎍, 또는 약 150 ㎍이다. 또 다른 실시양태에서, 볼루스 주사는 약 160 ㎍ 내지 약 190 ㎍, 또는 약 175 ㎍이다. 연속 주입은 약 100 ㎍/hr 내지 약 300 ㎍/hr의 주입율로 투여될 것으로 예상된다. 일 실시양태에서, 주입율은 약 110 ㎍/hr 내지 약 140 ㎍/hr, 또는 약 125 ㎍/hr이다. 또 다른 실시양태에서, 주입율은 약 140 g/hr 내지 약 160 g/hr, 또는 약 150 g/hr이다. 또 다른 실시양태에서, 주입율은 약 160 ㎍/hr 내지 약 190 ㎍/hr, 또는 약 175 ㎍/hr이다. 추가 실시양태에서, 주입율은 약 190 ㎍/hr 내지 약 225 ㎍/hr, 또는 약 200 ㎍/hr이다. 추가 실시양태는 약 225 ㎍/hr 내지 약 300 ㎍/hr, 또는 약 250 ㎍/hr의 주입율을 포함한다.
허혈성 뇌졸중을 갖는 대상체에 전형적으로 투여되는 혈전 용해제와 달리, SUR1-TRPM4 채널 저해제는 출혈을 일으키지 않는다. 따라서, SUR1-TRPM4 채널 저해제는 손상 또는 병태 후에 신속하게 최초 투여되는 경우, 또는 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태가 발생한 후 얼마 후의 기간 둘다에 효과적일 수 있다. 일 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 최초 투여는 손상 또는 병태 발생의 최초 1시간, 최초 2시간, 최초 3시간, 최초 4시간, 최초 6시간, 최초 8시간, 또는 최초 10시간 이내일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 최초 투여는 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태가 일어난 후 소정 시간, 적어도 4시간, 적어도 4½시간 (혈전 용해제가 효과적이지 않거나 심지어 위험할 수 있는 시간), 적어도 6시간, 적어도 8시간, 또는 적어도 10시간에서일 수 있다. 다른 예에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 최초 투여는 손상 또는 병태가 발생한 후 6시간 이내의 시간에서일 수 있다. 추가 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 최초 투여는 손상 또는 병태 발생의 6시간 후의 시간에서일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 최초 투여는 손상 또는 병태 발생의 8시간 이내일 수 있다. 추가 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 최초 투여는 손상 또는 병태 발생의 10시간 이내의 시간에서일 수 있다.
후기 신경학적 악화, 사망, 또는 본원에서 논의되는 다른 병태를 초래하는 근원적 손상 또는 병태는 특별히 제한되지 않는다. 이는 뇌 종창을 일으키는 임의의 질환 또는 병태를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 근원적 병태는 외상성 뇌손상이다. 또 다른 실시양태에서, 근원적 병태는 뇌졸중이다. 근원적 병태가 뇌졸중인 경우, 뇌졸중은 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중일 수 있고 중대뇌동맥 또는 경동맥 (두개내 또는 두개외) 또는 허혈성 뇌졸중과 관련된 임의의 다른 위치에서 일어난다. 뇌졸중이 출혈성 뇌졸중인 경우, 이는 지주막하 출혈 또는 내뇌 출혈 둘다 또는 어느 하나를 포함한 출혈성 뇌졸중과 관련된 임의의 공지된 위치에서 일어나거나 그곳에서 유래할 수 있다.
본원에서는 또한 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중에 따른 대상체에서의 뇌 정중선 이동을 감소시키는 방법이 제공된다. 뇌 정중선 이동은 병변 부피 또는 병변의 종창에 있어 변화에 의해 야기될 수 있다. 이 방법은 대상체가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계, 및 대상체에 대해 감압 두개골 절제술을 실시하는 단계를 포함할 수 있다. 정중선 이동은 CT 스캔 또는 MRI 스캔에서 또는 경두개 도플러를 사용하여 측정될 수 있다. 정중선 이동의 감소는 SUR1-TRMP4 채널 저해제 또는 감압 두개골 절제술로 치료받지 않은 뇌졸중 또는 TBI 환자에서 정중선 이동의 양과 비교하여 결정될 수 있다. 뇌 정중선 이동의 감소율은 약 5% 초과, 약 8% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 또는 약 50% 초과일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 뇌 정중선 이동의 감소는 SUR1-TRPM4 채널 저해제가 투여되거나 또는 감압 두개골 절제술이 실시되는 경우의 감소보다 더 크다. 다른 실시양태에서, 감소는 개별적으로 시행되는 치료의 상가 효과보다 더 크다. 일 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제는 병변 부피와 병변의 종창 둘 모두를 감소시켰다. 또 다른 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제는 뇌 정중선 이동을 감소시킬 뿐만 아니라 병변의 종창을 치료한다. 일부 예에서, 이 방법은 SUR1-TRPM4 채널 저해제 이전에 또는 이와 함께 조직 플라스미노겐 활성제(TPA) 또는 혈전 용해제 활성제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이는, TPA 또는 혈전 용해제 활성제가 여전히 안전하다고 여겨지면서, 예를 들어, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태 발생의 최초 4½시간 이내에 투여될 때 특히 효과적일 수 있다. 공동 투여될 수 있는 TPA 또는 혈전 용해제 활성제의 예는 액티베이스, 테넥테플라제, 유로키나제, 스트렙토키나제, 및/또는 데스모테플라제를 포함할 수 있다. 부가적으로, 응혈괴는 디바이스, 즉 기계적 혈전절제술에 의해 제거될 수 있다. TPA 또는 혈전 용해제 활성제의 투여는 전형적으로 정맥내 주입에 의하지만, 경구 투여 및 피하 투여도 투여 경로로서 포함된다. SUR1-TRPM4 채널 저해제, 투여 타입, 투여율, 투여 시간 프레임, 최초 투약을 위한 투여 시간 간격, 근원적 병태, 다른 상세내역, 등은 앞서 논의된 바와 같을 수 있다.
추가로, 본 개시내용은 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓아온 대상체에서 장애 정도를 개선하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계를 포함한다. 추가 단계는 제1 채점 시스템 또는 시험에 기초하여 대상체에 대한 초기 장애 정도를 확립하는 단계, 및 초기 장애 정도가 결정된 시점부터 일정 시간 후에 제2 장애 정도를 제2 채점 시스템 또는 시험을 이용하여 결정하는 단계를 포함한다. 일례에서, 제1 및 제2 채점 시스템 또는 시험은 동일할 수 있거나, 또는 대안으로, 상이할 수 있다. 이 예에서, 대상체에서 결정된 바와 같은 개선은, 예를 들어, 채점 시스템(들)에 의해 정량화된다. 이 방법의 일례에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제 투여의 결과로서, 장애 정도의 개선된 차이는 채점 시스템 또는 시스템들에 기초하여 구현된다. 예를 들어, 장애 정도의 개선된 차이는 뇌졸중 채점 시스템(들)에 기초하여 적어도 약 10%인 것으로 구현될 수 있다. 다른 실시양태에서, 장애 정도의 감소는 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%일 수 있다. 채점 시스템은, 특히 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 경우, 국립 보건원 뇌졸중 점수 시스템 (NIHSS), 수정된 랭킨 척도(Rankin Scale), 바텔 지수(Barthel Index), 또는 CT 및/또는 MRI에서 측정된 병변의 사이즈에 기초할 수 있다. 일례에서, 제1 채점 시스템 또는 시험은 NIHSS에 기초할 수 있고, 제2 채점 시스템 또는 시험은 수정된 랭킨 척도 또는 바텔 지수 또는 NIHSS에 기초할 수 있다. 영상화 및/또는 다른 채점 시스템이 CNS 부종과 관련한 다른 손상 또는 병태에 사용될 수 있다.
또 다른 예에서, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일례에서, 대상체는 71세 미만일 수 있으며 상기 치료는 하나 이상의 결과 척도에 의해 측정된 개선된 기능적 결과를 가져올 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 약 100 cc의 병변 부피, 또는 5 이하의 ASPECTS 점수, 또는 둘다를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 투여는 지표 뇌졸중의 시점부터 또는 대상체가 마지막으로 정상으로 관찰된 시점부터 9시간 이내에 개시될 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체는, 치료 이전에, 외상성 뇌손상에 의해 유도된 뇌내 혈액의 방사선학적 소견을 나타낼 수 있다. 방사선학적 소견은 MRI 또는 CT를 이용하여 얻어질 수 있다. 뇌내 혈액은 예를 들어 적어도 약 0.5 mL 또는 적어도 약 1 mL의 최소 용량의 초점성 타박상으로 인한 것일 수 있다.
또 다른 예에서, 거대 뇌반구 경색에 대한 치료를 시험하는 방법은 방사선학적으로 정의된 LHI를 갖는 적어도 18세의 대상체를 등록하는 단계; 상기 대상체를, SUR1-TRPM4 채널 저해제 또는 상응하는 위약으로, 뇌졸중의 시점부터 또는 정상으로 관찰된 마지막 시점부터 9시간 이내에 시작하여, 최대 약 72시간 동안 치료하는 단계; 및 mRS를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 70세 이하의 대상체에서 약물에 유리한 통계적으로 유의미한 결과가 검출되거나 70세를 넘는 대상체에서 기술적 유용성이 검출되는 경우에 성공적인 것으로 간주될 수 있다.
SUR1-TRPM4 채널 저해제, 투여 타입, 투여율, 투여 시간 프레임, 최초 투약을 위한 투여 시간 간격, 근원적 병태, 다른 상세내역, 등은 앞서 그리고 본원의 그밖의 곳에서 논의된 바와 같을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, SUR1-TRPM4 채널 저해제를 제공받고 있는 대상체에서 혈당치의 저하를 상쇄시키는 방법은 상기 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및 덱스트로스 용액을 상기 대상체에 공동 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가 단계는 그러한 투여 이전에 또는 도중에 혈당치를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일례에서, 투여는 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따르거나 또는 이의 결과에 기인할 수 있다. 또 다른 예에서, 이러한 방법은 또한 CNS 부종과 관련한 것들 이외의 징후에 대해 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여를 위한 것일 수 있다. 어느 경우에서든, 이는 신장, 간, 장, 또는 심장을 보호하기 위해 행해질 수 있다.
일 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 약 100 mg/dL 이하인 경우 최초로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 약 95 mg/dL 이하인 경우 최초로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 약 90 mg/dL 이하인 경우 최초로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 약 80 mg/dL 이하인 경우 최초로 투여된다. 추가 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 약 110 mg/dL 이하인 경우 최초로 투여된다. 추가 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 약 120 mg/dL 이하인 경우 최초로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치에 있어 급속한 하강 경향이 있는 경우에 투여된다. 일반적으로, 혈당이 약 140 mg/dL를 초과한다면, 덱스트로스 보충은 전형적으로 실시되지 않는다. 급속한 하강 경향은 임상의에 의해 정의되지만, 마지막 측정 이래 ≥ 10 mg/dL, ≥ 20 mg/dL, ≥ 30 mg/dL, ≥ 40 mg/dL, ≥ 50 mg/dL, ≥ 60 mg/dL, ≥ 70 mg/dL, ≥ 80 mg/dL, ≥ 90 mg/dL, 또는 ≥ 100 mg/dL의 감소를 포함할 수 있다.
덱스트로스 용액은 식염수 또는 물에 덱스트로스가 포함될 수 있다. 덱스트로스 용액 중의 덱스트로스의 중량%는 전형적으로 1 중량% 내지 25 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖의 농도가 또한 사용될 수 있지만, 예를 들어, 2 중량% 내지 20 중량%, 3 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 12 중량%, 3 중량% 내지 8 중량%, 8 중량% 내지 12 중량%, 등일 수 있다. 다시 말해, 덱스트로스 용액 중의 덱스트로스의 중량%는 대상체의 혈당치를 포함한 특정 변수에 따라 달라질 수 있고 이를 기초로 대상체에 투여될 수 있다. 예시적인 덱스트로스 용액 예컨대 통상적으로 사용되는 덱스트로스 용액은 생리식염수 중의 5 중량% 덱스트로스(D5NS) 및 생리식염수 중의 10 중량% 덱스트로스(D10NS)를 포함할 수 있지만, 이러한 용액은 또한 물에, 또는 생리식염수가 아닌 부분 생리식염수(예를 들어 ½ 생리식염수)에서의 것일 수 있다. 일 실시양태에서, 대상체의 혈당치가 약 80 mg/dL 초과 내지 100 mg/dL인 경우, 3 중량% 내지 8 중량%의 덱스트로스 용액이 약 50 cc/hr 내지 약 120 cc/hr로 대상체에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대상체의 혈당치가 약 55 mg/dL 내지 80 mg/dL인 경우, 8 중량% 내지 12 중량%의 덱스트로스 용액이 약 50 cc/hr 내지 약 120 cc/hr로 대상체에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대상체의 혈당치가 <55 mg/dL인 경우, 8 중량% 내지 12 중량%의 덱스트로스 용액이 약 50 cc/hr 내지 약 120 cc/hr로 대상체에 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 대상체의 혈당치가 55 mg/dL 아래로 떨어지면, 글리부리드 또는 다른 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여가 감소되거나 완전히 중단된다. 일부 실시양태들에서, 대상체의 혈당치가 특정 수준, 예컨대 70 ml/dL 아래로 떨어지면, 방법은 덱스트로스 용액의 볼루스를 대상체에 투여하는 단계를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 볼루스는 물 또는 식염수에서의 5 중량% 내지 60 중량% 덱스트로스 용액일 수 있고 구체적으로 물(D50W), ½ 생리식염수, 또는 생리식염수에서의 50% 덱스트로스일 수 있다.
전달할 덱스트로스의 양을 결정함에 있어, 시술자는 대상체에게 적절하게 전달되는 (유지 유체 및 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 함유하는 유체를 포함할 수 있는) 전체 유체를 고려할 수 있습니다. 일례에서, 총 유체 부피는 예를 들어 50 cc/hr 내지 200 cc/hr, 또는 70 cc/hr 내지 150 cc/hr, 또는 80 cc/hr 내지 130 cc/hr일 수 있다. 정확한 부피는 임상적 판단에 달려있으며 폐 부종의 병력을 고려해야 한다. Holliday-Segar 노모그램을 사용하여, 전형적인 총 유체 속도는 70 kg 개체의 경우 100 cc/hr이고, 100 kg 개체의 경우, 130 cc/hr이다.
일부 실시양태들에서, 본 방법은 대상체의 혈당치의 모니터링을 더 포함한다. 모니터링은 매시간, 2시간마다, 4시간마다, 8시간마다, 12시간마다, 24시간마다, 또는 이의 조합으로 이루어질 수 있다. 일 특정 실시양태에서, 모니터링은, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 투여되는 최초 24시간 동안 매시간 이루어질 수 있고, 이후 모니터링은 다음 24시간 동안, 예를 들어, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 투여되는 시간 25에서 시간 48 동안 2시간마다 이루어진 다음, 모니터링은 R1-TRPM4 채널 저해제 주입의 나머지에 대해 4시간마다 이루어질 수 있다. 대상체의 혈당치가 70 mg/dL 아래로 떨어지면, 예를 들어 외인성 볼루스 글로코스 투여없이 대상체의 혈당치가 3회 연속 판독에 대해 ≥80 mg/dL로 상승할 때까지 15분마다 모니터링이 이루어질 수 있다.
일부 예에서, 고 혈당치는 덱스트로스 용액이 투여되는 것을 중단하도록 결정할 수도 있다. 이러한 예에서, 덱스트로스 용액은 대상체의 혈당치가 ≥150 mg/dL, 약 ≥140 mg/dL, 약 ≥130 mg/dL, 또는 약 ≥120 mg/dL인 때에 중단될 수 있다. 일예에서, < 70 mg/dL의 모든 혈당은 약물의 투여 중단 또는 감소 이전에 실험실 시험에 의해 또는 병상에서(bedside) 또 다른 측정을 실시함으로써 검증될 수 있다.
일 실시양태에서, SUR1-TRPM4 저해제로 치료받은 대상체는 예를 들어 하기와 같이 혈당이 모니터링될 수 있다:
약 최초 24시간 동안 매시간 (±30 min);
시간 약 25 내지 약 48 동안 2시간마다 (±30 min); 및
이후 4시간마다(± 60 min).
혈당이 약 70 mg/dL 아래로 떨어지면, 혈당이 외인성 포도당 보충없이 약 3회 연속 판독에 대해 약 80 이상일 때까지 15분마다로 (±10 min) 모니터링 빈도가 증가될 수 있다.
약물이 중단되고 재개되면, 혈당이 약 3시간 동안 (±30 min) 매시간 측정될 수 있다.
포도당이 요구되지 않는다면, 모니터링은 이전 프로토콜 빈도로, 예를 들어, 1, 2, 또는 4시간으로 재개될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 혈당은 SUR1-TRPM4 저해제로 치료받은 대상체에서, 예를 들어 하기와 같이 컨트롤될 수 있다:
ㆍ 기준선의 혈당이 약 100 mg/dL 미만이면, 초기 유지 유체는 약 70 내지 약 100 cc/hr의 비율에서 생리식염수 중의 약 5% 덱스트로스(D5NS)일 수 있다.
ㆍ혈당이 약 100 mg/dL 아래로 떨어지면, D5NS가 약 70 내지 약 100 cc/hr에서 개시될 수 있다. 혈당을 약 80 mg/dL 이상으로 유지하기 위해 IV 유체 속도를 위 또는 아래로 적정하는 것이 이용될 수 있다.
ㆍ 혈당이 약 80 mg/dL 미만이면, D5NS가 개시될 수 있거나, D5NS가 이미 투여되었다면, 대상체는 생리식염수 중의 약 10% 덱스트로스(D10NS)로 스위치될 수 있다.
ㆍ 혈당이 급속 또는 연속 하강 경향이 있다면, D5NS가 개시될 수 있거나, 또는 D5NS가 이미 투여되었다면, 대상체는 D10NS로 스위치될 수 있다.
ㆍ 약 140 mg/dL를 초과하는 혈당의 경우, D5NS 또는 D10NS는 투여되지 않을 수 있다.
ㆍ 약 70 mg/dL 미만의 임의의 확인된 혈당은 수중 약 덱스트로스 50%(D50W)의 50 mL 앰풀로 처리될 수 있다. D50W가 입수 가능하지 않다면, 또 다른 농도의 덱스트로스 유체가 대등한 양의 덱스트로스를 달성하기에 충분한 부피로 사용될 수 있다.
SUR1-TRPM4 채널 저해제, 투여 타입, 투여율, 투여 시간 프레임, 최초 투약을 위한 투여 시간 간격, 근원적 병태, 다른 상세내역, 등은 앞서 그리고 본원의 그밖의 곳에서 논의된 바와 같을 수 있거나, 또는 예를 들어 치료를 관리하는 의료 전문가에 의해 이루어지는 임상적 판단에 따라 변경될 수 있다. 예를 들어, 상이한 투여량 및 타이밍이 이루어질 수 있거나, 또는 상이한 투여 경로가 또한 실시될 수 있다.
또 다른 예에서, 심각한 뇌 종창의 위험이 높은 대상체에서 뇌 종창을 예방하는 방법은, 대상체가 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 지를 결정하는 단계, 및 대상체가 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 결정되면 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계를 포함할 수 있다.
본 방법이 이점을 제공하는 일례로서 뇌졸중을 설명하기 위해, 생명을 위협하는 종창은 입원한 허혈성 뇌졸중 환자의 최대 8% 그리고 모든 중대뇌동맥(MCA) 뇌졸중의 최대 15%에서 발생할 수 있음이 일반적으로 인식된다. 이러한 종창으로 진행되는 환자는 우성 뇌반구가 관련될 때 국립 보건원 뇌졸중 점수(NIHSS)가 전형적으로 20을 초과하며, 비우성 뇌반구가 관련될 때 15를 초과한다. 다른 예에서, 심각한 종창으로 진행된 케이스의 대부분(아마도 99% 초과)은 NIHSS ≥ 10을 갖는다. NIHSS 점수가 10 아래인 환자는 생명 위협적인 종창으로 진행되는 경향을 나타내지 않는다. 이에, 이러한 종창으로 발전하는 것에 있어 위험이 높은 대상체는 영상화 또는 채점 기법을 이용하여 확인될 수 있다. 따라서, 뇌부종과 관련한 뇌졸중 또는 다른 손상 또는 병태를 갖는 경우, 대상체는 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수 적어도 10, 알버타 뇌졸중 프로그램 조기 CT 점수(ASPECTS) 7 이하; 알버타 뇌졸중 프로그램 조기 CT 점수(ASPECTS) 4 이하; 자기 공명 영상 (MRI) 확산 강조 영상(DWI) 70 cc 초과; 자기 공명 영상 (MRI) 확산 강조 영상 (DWI) 82 cc 초과; 자기 공명 영상 (MRI) 확산 강조 영상 (DWI) 145 cc 초과; CT 관류 점수 50 cc 초과; CT 관류 점수 70 cc 초과; CT 혈관 조영술(또는 다른 수단)에 의해 결정된 불량한 측부 순환; 중대뇌동맥 영역의 적어도 33%를 커버하는 저밀도 구역(hypodensity)을 보여주는 CT 스캔; 및 중대뇌동맥 영역의 적어도 50%를 커버하는 저밀도 구역을 보여주는 CT 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 인자를 나타내는 경우 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 대상체는 우선 NIHSS 10 이상을 갖는 것으로 평가되고, 이후에 앞서 개괄한 다른 방법 중 하나에 의해 평가된다. 일부 실시양태들에서, 대상체는 ASPECTS 점수가 ≤5, ≤4, ≤3, 또는 ≤2인 경우에 고 위험 상태인 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시양태들에서 대상체는 MRI DWI가 82 cc를 초과하는 경우 고 위험 상태인 것으로 간주된다.
특히, 거대 뇌반구 경색(LHI)를 앓고 있는 환자는 특히 종창에 대한 위험이 있다. 이들 대상체는 전형적으로 중대뇌동맥 영역 뇌졸중을 가지며 적어도 약 70 cc, 적어도 약 80 cc, 적어도 약 90 cc, 또는 적어도 약 100 cc의 MRI, DWI, 또는 CT 관류를 사용하여 방사선학적으로 추가 확인될 수 있거나, 또는 ASPECTS 점수 ≤5, ≤4, ≤3, 또는 ≤2를 나타낸다. LHI를 갖는 대상체를 치료하는 본원에서 고려된 방법에서, 일례에서, 대상체는 약 76세 미만 또는 약 71세 미만일 수 있다. 부가적으로, 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)가 적어도 10인 대상체는 지표 뇌졸중 또는 마지막으로 알려진 발병 시간으로부터 10시간 이내에 약물이 투여된 경우 허용가능한 결과를 가질 수 있다. 9시간 이하의 투여 시간이 또한 허용가능한 결과를 제공할 수 있다. 이들 방법은 생존율/사망률, 수정된 랭킨 척도 (완전 순위 척도로서 및/또는 이분화됨); 바텔 지수; 및/또는 EuroQol을 포함한 하나 이상의 임상적 관련 종말점에 있어 개선을 유도할 수 있다. 이러한 개선은 뇌졸중 후 약 90일 (또는 약 3개월), 약 180일 (또는 약 6개월) 및/또는 약 12개월 (또는 1년)을 포함하는 하나 이상의 시점에서 나타날 수 있다.
LHI의 치료 방법과 관련하여, LHI를 치료하기 위한 약물을 시험하는 방법이 또한 고려된다. 이들 방법에 따르면, 18세 이상의 LHI 환자가 방사선학적으로 선택되고 등록될 수 있다. 시험되는 대상체는 전형적으로 NIHSS 10 이상을 가질 수 있고 SUR1-TRPM4 채널 저해제, 또는 상응하는 위약을 이용한 치료가, 뇌졸중 또는 마지막으로 알려진 발병 시간부터 10시간 이내에 (또는 심지어 9시간 이하에서) 시작될 수 있으며, 최대 약 72시간 동안 치료가 지속된다. 이들 방법은 생존율/사망률, 수정된 랭킨 척도 (완전 순위 척도로서 및/또는 이분화됨); 바텔 지수; 및/또는 EuroQol을 포함한 하나 이상의 임상적으로 관련된 종말점에 있어 위약군에 대한 약물군에 있어 개선을 나타낼 수 있다. 이러한 평가는 뇌졸중 후 약 90일 (또는 약 3개월), 약 180일 (또는 약 6개월) 및/또는 약 12개월 (또는 1년)을 포함하는 하나 이상의 시점에서 행해질 수 있다.
표 1은, 하기와 같이, 예시적인 투약 일정을 제공한다. 질량에 대한 언급은 약물 중 SUR1-TRPM4 채널 억제제를 의미한다 (위약에는 없음).
표 1 - 투약 요법
결과를 평가함에 있어, 대상체는 두 연령군: ≤ 70세 및 > 70세로 나눠질 수 있다. 통계적 유의성은, 슬라이딩 이분법을 제공하는, 만 위트니 시험 (및 유사한 시험), 비례 확률 가정하에 순위 로지스틱 회귀와 같은 순위 척도를 유지하는 분석을 사용하여 mRS에 대해 ≤70세 개체군에서만 평가된다. 성공은 양측 p 값 <0.05 또는 90% 신뢰 구간이 1을 넘지 않는 오즈비(odds ratio)로 정의된다. > 70의 개체군은 서술적으로만 분석되며, 여기에는 순위 로지스틱 회귀법을 사용하여 유도된 공통 오즈비 또는 mRS에 대한 이분법의 개별 포인트(예를 들어, 0-4 v 5-6; 0-3 v 4-6; 또는 0-2 v 3-6)를 기준으로 한 하나 이상의 오즈비의 포인트 추정치를 설명하는 것을 포함할 수 있다. 생존율/사망률이 또한 평가된다. 이러한 오즈비는 약물 치료를 선호하지만 1%를 넘는 90% 신뢰 구간과 연관될 수 있다. 만 위트니 시험 (또는 유사한 시험)에 의해 입증된 치료 효과의 방향과 크기를 밝히기 위해 유사한 포인트 추정치를 ≤70 개체군에서 사용할 수 있다. 계산된 오즈비는 약물에 유리하게 약 1.1보다 커야하고, 약 1.2보다 커야하며, 더 바람직하게는 약 1.3보다 커야한다.
SUR1-TRPM4 채널 저해제, 투여 타입, 투여율, 투여 시간 프레임, 최초 투약을 위한 투여 시간 간격, 근원적 병태, 다른 상세내역, 등은 앞서 그리고 본원의 그밖의 곳에서 논의된 바와 같을 수 있다.
부가적으로, 글리부리드를 대상체에 안전하게 전달하는 방법은 대상체에 글리부리드의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및 글리부리드의 투여를 지속하면서 간 효소 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일례에서, 투여는 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 따르거나 또는 그 결과에 기인할 수 있다. 또 다른 예에서, 이러한 방법은 또한 CNS 부종과 관련한 것들 이외의 징후에 대해 글리부리드의 투여를 위한 것일 수 있다. 어느 경우에서든, 이는 신장, 간, 장, 또는 심장을 보호하기 위해 행해질 수 있다. 경구 글리부리드에 대한 패키지 삽입에 따르면, 글리부리드는 일과성 트랜스아미나제 상승을 야기할 수 있다.
일부 예에서, 본 방법은 글리부리드의 투여 이전에 대상체의 간 효소 수준을 측정하는 예비 단계를 더 포함한다. 이는 간 효소 수준의 기준선을 확립하기 위해 행해질 수 있다. 본 방법은 또한 투여 단계의 개시 후 특정 시간 주기로 간 효소 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 대상체의 간 효소 수준은 4시간 간격, 6시간 간격, 8시간 간격 12시간 간격, 24시간 간격, 등으로 모니터링될 수 있다. 대안으로, 수준은 약 12시간에, 약 24시간에, 약 36시간에, 약 48시간에, 약 60시간에, 약 72시간에, 약 84시간에, 약 96시간에, 약 108시간에, 약 120시간에, 약 132시간에, 약 154시간에, 약 168시간에, 대상체가 퇴원하는 날에, 또는 이의 조합으로 체크될 수 있다.
모니터링은 각종 효소를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 측정되는 간 효소는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST)이다. 또 다른 실시양태에서, 측정되는 간 효소는 알라닌 트랜스아미나제(ALT)이다. 또 다른 실시양태에서 간 효소는 간접적, 및/또는 직접적, 및/또는 총 빌리루빈이다. 모니터링은 게다가 대상체의 AST 및 ALT 값 또는 ALT 및 빌리루빈 또는 ALT, AST 및 빌리루빈을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 대상체의 ALT 또는 AST 수준이 정상 ALT 또는 AST 수준의 상한의 약 8배보다 크게 상승한다면, 글리부리드의 투여는 중단된다. 일 실시양태에서, 대상체의 ALT 또는 AST 수준이 투여 시술자에 의해 결정된 정상 ALT 또는 AST 수준의 상한의 약 6배보다 크게 상승한다면, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여는 중단될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 대상체의 ALT 또는 AST 수준이 투여 시술자에 의해 결정시 정상 ALT 또는 AST 수준의 상한의 약 4배를 초과하여 상승한다면, 글리부리드의 투여는 중단된다. 추가 실시양태에서, 대상체가 담즙정체성 황달 또는 간염을 나타낸다면 글리부리드의 투여는 중단된다. 이러한 정확한 수준과 지속적인 치료에 대한 안전하지 않은 위험을 구성하는 요소는 기존의 효소 수준, 안전하다고 간주되는 수준, CNS 부종 치료 대 효소 수준 간의 절충 등을 기준으로 시술자가 결정할 수 있다. 일 실시양태에서, 대상체의 총 빌리루빈 수준이 정상 수준의 상하치의 약 2배보다 높게 상승한다면 글리부리드의 투여는 중단될 수 있다.
투여 타입, 투여율, 투여 시간 프레임, 최초 투약을 위한 투여 시간 간격, 근원적 병태, 다른 상세내역, 등은 앞서 그리고 본원의 그밖의 곳에서 논의된 바와 같을 수 있다.
또 다른 예에서, 설포닐우레아제가 대상체에 투여될 때 심장 활동을 모니터링하는 방법은 대상체에 글리부리드의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및 대상체에 대해 심전도 검사를 실시하여 대상체의 심장을 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 일례에서, 투여는 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따르거나 또는 그 결과에 기인할 수 있다. 또 다른 예에서, 이러한 방법은 또한 CNS 부종과 관련한 것들 이외의 징후에 대해 글리부리드의 투여를 위한 것일 수 있다. 어느 경우에서든, 이는 신장, 간, 장, 또는 심장을 보호하기 위해 행해질 수 있다. 글리부리드를 포함한 설포닐우레아는 심장 사망률에 대한 블랙 박스 경고를 갖는다. 또한, 구강 글리부리드의 연구는 그것이 QTc 연장을 일으킬 수 있다고 지적했다.
일 실시양태에서, 본 방법은 글리부리드 또는 또 다른 설포닐우레아제의 투여 이전에 대상체에 대해 심전도 검사를 실시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 심전도 검사를 실시하는 단계는 투여 단계의 시작 후 정해진 기간 주기(간격)로 대상체에 대해 심전도 검사를 실시하는 단계를 포함한다. 심전도 검사 실시를 위한 정해진 시간 주기는 약 2 내지 8시간 간격, 약 4 내지 6시간 간격, 약 시간 4-6에 (주입 개시 후), 약 24시간에, 약 48시간에, 약 60-72시간에, 약 168시간에, 대상체가 퇴원하는 날, 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 방법은 대상체의 QTc가 예컨대 적어도 약 10분, 적어도 약 15분, 또는 적어도 약 30분 동안 ≥ 약 550 ms, ≥ 약 600 ms, ≥ 약 500 ms, ≥ 약 475 ms, 또는 ≥ 약 450 ms이면 글리부리드 투여를 중단하는 단계를 포함할 수 있다. 원하는 경우 판독 값이 정확한지 확인하기 위해 리드를 재배치할 수 있다.
투여 타입, 투여율, 투여 시간 프레임, 최초 투약을 위한 투여 시간 간격, 근원적 병태, 다른 상세내역, 등은 앞서 그리고 본원의 그밖의 곳에서 논의된 바와 같을 수 있다.
또 다른 예에서, 글리부리드를 대상체에 전달하는 방법은 글리부리드를 대상체에 정맥내 투여하는 단계, 및 글리부리드를 대상체에 정맥내 투여하는 동안 혈당, 간 효소, 및 QTc를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 설명된 임의의 실시양태는 그와 관련된 세부 사항과 함께 이러한 예에 적용될 수 있다.
본원에서 논의된 다양한 방법과 관련하여, 언급된 바와 같이, 이들은 CNS 부종과 관련한 각종 손상 또는 병태에 적용가능하다. 그렇기 때문에 그러한 모든 손상 또는 병태가 항상 CNS 부종을 야기하는 것은 아니며, 따라서, CNS 부종과 "관련"될 수 있거나 다른 방식으로 CNS 부종을 일으키는 "위험한 상태"에 있는 것으로 언급될 수 있다. 이의 일례는 뇌졸중이다. 예를 들어, 뇌반구에 이차적인 공간을 차지하는 뇌 부종 (전체 중대뇌동맥 영역 이상을 포함) 허혈성 뇌졸중은 두개내 고혈압 및 종국적인 뇌 탈출을 유발하여 심각한 이환율 및 사망률을 초래할 수 있다. 이러한 병태는 일반적으로 허혈성 뇌졸중이 발병한 후 2 내지 5일째에 나타나며, 종창은 발병 후 2 내지 3일에 정점에 도달한다. 이는 먼저 건강한 뇌 조직의 파괴 및 광범위한 뇌 조직 이동을 추가로 야기하여 경천막 또는 해마구 탈출 및 뇌사를 초래할 수 있으며, 이에, 그러한 합병증은 그러한 환자에서 보이는 급속한 신경학적 악화의 원인일 수 있다. 예를 들어, 생명을 위협하는 종창은 입원한 허혈성 뇌졸중 환자의 최대 8% 및 모든 중대뇌동맥(MCA) 뇌졸중의 최대 15%에서 일어날 수 있다. 이에, CNS 부종과 관련한 뇌졸중 또는 다른 손상 또는 병태에 관계없이, 본 개시내용의 방법은 CNS 부종을 겪고 있거나 또는 CNS 부종을 겪을 위험이 있는 그러한 많은 대상체에 이익이 될 수 있다.
본 발명의 개시내용의 실시양태는 하기의 실시예를 참조하여 설명될 것이며, 이는 단지 예시적인 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 데 사용되어서는 안된다.
실시예 1 - 거대 뇌반구 경색에서의 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구
세포 종창 및 CNS 또는 뇌부종과 연관된 신경학적 병태를 감소시키거나 치료하기 위한 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 효능을 확인하기 위해, 무작위 이중 맹검 위약 대조 임상 연구를 실시했다. 임상 연구에서, 83명의 대상체는 임상의에 의해 82 cc에서 300 cc의 뇌 병변을 갖는 것으로 추정되었는데, 글리부리드의 시험 약물 용액 또는 위약 용액으로 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태의 약 10시간 이내에 치료를 받았다. "프로토콜 순응(per-protocol)" 그룹에서, 77 명의 환자는 중앙에 82 cc에서 300 cc의 뇌 병변이 있는 것으로 확인되었다. 41명의 대상체에는 시험 약물이 투여되었고 36명의 대상체에는 위약이 투여되었다. 시험 약물의 투여는 하기와 같았다: 0.13 mg의 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 볼루스를 대략 2분에 걸쳐 투여한 후 6시간 동안 0.16 mg/hr의 연속 주입이 이루어졌으며, 이후에 66시간 동안 0.11 mg/hr의 연속 주입이 이루어졌고, 총 투약 기간은 72시간이었다. 1일, 2일 및 3일째 연구 약물의 총 일일 용량은 각각 3.12 mg, 2.67 mg 및 2.67 mg이었다.
사망률
데이터
개개인에서 사망자 발생률은 치료 후 30일과 90일째에 기록되었다. SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여의 결과로 인한 사망률 감소가 하기 표 2에 제시되며, 도 1에서 도표화되어 있다.
표 2 - 사망자 발생률
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 시험 약물군의 대상체는 사망률이 약 절반 이상 낮았다.
감압 두개골 절제술(DC) 데이터
추가 사망률 데이터는 감압 두개골 절제술(DC)이 있거나 없이 약물 및 위약 치료와 관련하여 수집되었다. 실질적으로, 사망자 발생률은 연구 기간이 끝나기 전에 DC에 따른 사망한 연구 참가자들에 대해 기록되었다. DC가 없는 경우와 비교하여 DC가 이루어진 경우의 사망자 발생률이 하기 표 3에 나타나 있으며, 표 2에 도표화되어 있다.
표 3 - 감압 두개골 절제술의 존재 및 부재 하의 사망자 발생률
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 이러한 특정 연구에서, 가장 좋은 결과는 DC 시술을 받은 시험 약물군에서 달성되었지만 그 결과는 DC 시술을 받지 않은 시험 약물군의 경우보다 약간 나아진 정도였다. 보다 상세히 설명하면, 위약군의 경우, DC 시술이 DC 시술을 받지 않은 것에 비해 도움이 되었지만 모두 시험 약물군(감압 두개골 절제술이 있거나 없는)에서 발견된 결과보다 열등했다. 도 2는 표 3에서 발견된 미가공 값을 백분율로 나타낸다. 감압 전의 평균 시간은 이것이 판단, 및 어느 정도는 이러한 결정을 내리는 주치의의 일정에 근거하여 광범위하게 변하기 때문에 이러한 수치에서 설명되지 않음을 주목하기 바란다. 또한 후기 신경학적 악화로 인해 두 건의 후기 감압 수술이 이루어졌음에 주목하기 바란다. 이러한 수술은 환자가 SUR1-TRPM4 채널 억제제로 오랜 동안, 예를 들어 5일 또는 7일간 치료받은 경우, 피할 수 있었다.
mRS
점수
본 연구에서의 대상체는 또한 수정된 랭킨 척도(mRS)를 이용하여 시험되었다. 연구된 것과 같이 대 뇌졸중에서 결과를 평가하는 한 가지 방법은 뇌졸중 후 90일에 0-4의 mRS를 갖는 각 그룹의 환자 백분율을 결정하는 것이다. 90일 mRS 연구의 결과가 하기 표 4에 나타나 있으며, 도 3에 도표화되어 있다.
표 4 -
mRS
점수
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, SUR1-TRPM4 채널 저해제를 제공받은 대상체에서 mRS 점수 0-4의 비율은 연구 약물을 제공받지 않은 개체의 mRS 점수보다 평균 14.6% 더 높았다. 부가적으로 치료군에서 중앙값 mRS는 4인 반면 위약군에서는 중앙값이 5이다.
바텔
지수
바텔 지수는 뇌졸중 환자의 결과를 평가하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 기능적 결과이다. 연구 대상체들에 대해 최초에 및 약 90일에 바텔 지수를 이용하여 점수화했다. 바텔 지수 점수에 있어 개선 정도가 하기 표 5에 나타나 있으며 도 4에 도표화되어 있다.
표 5 -
바텔
지수 점수 개선
표 5에서 보는 바와 같이, 바텔 지수 점수는 위약군에서보다 시험 약물군에서 더 우수했다.
정중선 이동 데이터
연구 대상자들은 또한 72-96시간에 MRI 스캔을 받았고 영상은 정중선 이동의 감소 정도를 관찰하기 위해 취해졌다. 평균 %감소가 하기 표 6에 나타나 있으며 도 5에 도표화되어 있다.
표 6 - 정중선 이동에 있어
%감소
MRI 스캔 영상에 기초했을 때, 정중선 이동의 %감소 (또는 정중선 이동에 있어 보다 큰 감소)는 위약군에 비해 시험 약물군에서 평균 개개인에 유리했다. %감소는 72-96시간에 각 군의 중앙값 정중선 이동을 비교함으로써 결정되었다.
FLAIR 비
FLAIR 비(혈뇌 장벽의 교란의 MRI 척도) 연구가 또한 수행되었으며, 여기서 연구 대상자는, 가능한 경우, 혈관성 부종의 감소를 확인하기 위해 평가되었다. FLAIR 비 결과가 하기 표 7에 나타나 있으며, 도 6에 도표화되어 있다.
표 7 - FLAIR 비
이 연구에 기초하여, 시험 약물군은 평균적으로 위약군보다 잘 수행되었다. 보다 낮은 FLAIR 비는 혈뇌 장벽의 더 적은 교란을 의미한다.
MMP
붕괴
부가적으로, 혈액 샘플에 근거한 MMP-9 값은 연구 참여자를 위해 24시간 및 72시간에 취한 다음 평균을 구했다. MMP-9 수준은 뇌졸중 후 상승하는 것으로 알려져 있으며 혈뇌 장벽 기능장애를 나타내는 것으로 생각된다. MMP-9 평균 값이 하기 표 8에 나타나 있으며, 도 7에 도표화되어 있다.
표 8 -
MMP
붕괴
이 연구에 기초하여, 시험 약물군은 평균적으로 위약군보다 잘 수행되었다.
혈당
모니터링
및 변경
a) 이중 맹검 위약 대조 연구 동안, 10 중량% 덱스트로스 용액을 제공받은 환자 중 한 명에 대해 기록된 51 mg/dL로 떨어진 실험실 확인된 혈당치가 있었다. 이 예에서, 글리부리드 주입율의 용량은 30% 감소되었고 환자의 혈당치는 안정화되었다.
b) 이중 맹검 위약 대조 연구 동안, 환자 중 한 명은 치료 시점에서 혈당치가 57 mg/dL이었고, 67 mg/dL에서 실험실 재검사를 받았다. 이 경우, 환자는 생리식염수를 섭취한 후 5 중량% 덱스트로스로 옮겨져 환자의 혈당이 안정화되었다.
대상자≤70세에서의 결과
치료 혜택을 받을 가능성이 가장 큰 개체군을 파악하기 위한 노력의 일환으로, 다양한 연령군이 분석되었고, 허혈성 뇌졸중이 고령자의 병태로 이해된다는 사실에도 불구하고, 효능은 ≤70세 개체군에서 놀랍게 더 뚜렷한 것으로 나타났으며, 이는 생존율/사망률, mRS, 바텔 지수 및 EuroQol-5D를 포함한 복수의 종말점에서 일관되었다.
생존율에 있어 개선
전체 프로토콜 순응 개체군에서, 오즈비(OR)는 다양한 시점에서 2.54에서 2.74 범위였다. 이 결과는 90일째 또는 그 이후에 통계적으로 유의미한 수준을 넘어섰으며 (오즈비 1은 아무런 효과가 없음을 나타냄), 이에 일반적으로 전반적인 개선을 보였다. 그러나, ≤ 70 프로토콜 순응 개체군에서는, 결과는 모든 시점에서 통계적으로 유의미하였으며, 3.41에서 3.79 범위의 보다 큰 실질적인 범위를 보였다. 데이터가 이하의 표 9에 나타나 있다.
표 9 - 전체 대 ≤ 70 프로토콜 순응 개체군에서의 생존 효과의 비교
사망률은 다요인적일 수 있으며 기존의 동방이환 및 위험 인자와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 글리부리드의 효과를 더 잘 이해하기 위해, 본 출원인의 가정된 행동 메카니즘에 기인하는 생존 이득이 밝혀졌다.
구체적으로, 사망 원인은 연구 약물군에 대해 블라인드 처리된 3명의 심사 위원에 의해 판결되었다. 영상화 및 임상 데이터는 다른 결과 중에서 사망 원인을 결정하는 데 사용되었다. 프로토콜 순응 그룹에서 부종으로 인한 판정된 사망률은 2.44 % (1/41) 대 22.22 % (8/36)로 나타났으며 p = 0.01 (피셔의 정확한 양측 p). 본 출원인이 제안한 행동 메카니즘과 일치하여, 부종으로 인한 사망률은 전체 사망률 감소의 원인이었다.
mRS의
개선
뇌졸중 후의 전신 장애를 평가하고 90일째에 평가되는 mRS는 급성 뇌졸중 시험에서 가장 널리 사용되는 일차 결과 척도이다. 이 척도는 0 (증상 없음)에서 6 (사망)까지의 척도로 장애를 평가하는 순위, 계층적 척도를 제공한다. mRS가 종종 이분법적 결과로 분석되었지만, 이 접근법은 종종 효과를 검출하는 파워를 감소시키며, 실제로 긍정적인 효과와 부정적인 효과를 모두 가려내는 것으로 밝혀졌다. 이에 반해, 순위 분석은 mRS의 모든 파워를 보유할 수 있으며 각 전환을 평가하여 건강 상태를 보다 잘 반영할 수 있다
순위 척도로서 mRS에서 위약군과 치료군 간의 차이의 크기는 종종 만-위트니 시험을 사용하여 측정되며, 효과 크기를 조사하기 위해 비례 확률 방법론을 사용하여 일반 오즈비(OR)를 도출할 수 있다. 이에 따라, 1.2의 공통 OR은 임상적으로 의미있는 차이를 나타낸다. 프로토콜 순응 개체군에서 환자 ≤ 70의 효과 크기에 대한 OR은 2.49였으며, 이는 상당한 임상적 효과를 나타낸다.
표 10 - 전체 대 ≤ 70 프로토콜 순응 개체군에서의
mRS에
대한 효과의 비교
통계적으로 덜 유의하지만, 프로토콜 순응 개체군에서 환자 ≤ 70에서 0-3 및 0-4 이분법의 효과 크기는 각각 14% 및 22%로, 임상적으로 적절한 최소 효과 크기보다 훨씬 높았으며 mRS에 대한 상당한 임상 효과를 입증한다.
BI의 개선
바텔 지수(BI)는 일상 생활 활동의 척도이다. 이것은 뇌졸중 시험에서 광범위하게 사용되고 받아들여져 왔으며 급성 뇌졸중에서 사용되는 더 보편화된 척도 중 하나이다. 일례에서, 측정 오차를 넘어서는 임상적으로 중요한 최소 변화는 100점 척도에서 약 20점으로, 이는 본 연구에서 벤치마크로서 사용되었다. 약물과 위약 간에 90일, 6개월, 및 12개월에 ≤70 프로토콜 순응 개체군에서 확인되는 중앙값 델타 또는 차이는 각각 35, 27.5, 및 45였으며, 모든 허용된 역치를 초과한다. BI의 일반적인 해석은 ≤40의 점수는 명백히 나쁜 결과인 반면 ≥60의 점수는 명백히 좋은 결과인 것으로 간주된다. 이 시험에서, 위약군의 중앙값 BI 점수는 90일, 6개월, 및 12개월에 ≤40이었으며(각각 25, 32.5 및 30), 반면에 글리부리드 군에서는, 점수가 모든 시점에 ≥ 60이었다 (각각 60, 60, 및 75). 12개월째의 이러한 결과는 통계적으로 유의미했다 (p=0.03).
표 11 - 전체 대 ≤ 70 프로토콜 순응 개체군에서의 BI에 대한 효과의 비교
EQ-5D의 개선
EuroQol-5D (EQ-5D)는 뇌졸중을 포함한 다양한 병태에서 삶의 질을 평가하는 데 사용되는 일반적인 도구이다. 가격 책정 및 환급 논의를 지원하기 위해 삶의 질의 조정년(QALY)을 계산할 때 비용 유틸리티 정보를 수집하는 데 가장 일반적으로 사용되는 도구이다. 이것은 임상 연구에 사용되는 가장 널리 사용되는 건강 관련 삶의 질 도구 중 하나이다. 임상적으로 중요한 뇌졸중의 최소 차이는 0.08 - 0.12 단위인 것으로 보고되었다 (Kim et al.2015). 전체 프로토콜 순응 개체군 및 ≤70 프로토콜 순응 개체군 둘다에서, 약물과 위약 간의 중앙값 차이는 모든 시점에서 0.12를 초과했다. 6 및 12개월째, ≤70 개체군에서 그 차이는 통계적으로 유의미했다.
표 12 - 전체 대 ≤ 70 프로토콜 순응 개체군에서의 EQ-
5D에 대한 가능한 효과의
비교
치료 타이밍
죽기 전에 혈전을 제거하고 조직을 재관류하는 것에 의존하는 허혈성 뇌졸중에 대한 혈전용해 요법과 달리, 부종의 진화가 원래의 상해에 대한 이차적인 반응의 일부이기 때문에 항-부종 요법은 더 넓은 시간 창을 가져야 한다. 뇌 탈출, 이 프로세스의 궁극적인 효과는 실제로 손상 후 2-3일에 최고치에 달한다. 재관류로 인한 조직 보존보다는 부종에 영향을 주는 작용 메카니즘에 기초하여, 지표 뇌졸중 후 최초 시간에 시간 임계가 명백할 것이라고 선험적으로 예측할 이유는 전혀 없다. 놀랍게도, 그러나, 본 출원인은 그러한 효과를 발견했다.
순위 로지스틱 회귀 분석을 사용하여, 전체 프로토콜 순응 개체군에서 mRS 분포를 (지표 뇌졸중 또는 대상체가 정상으로 확인된 마지막 시점으로부터) 9시간 이내에 약물을 제공받은 개체군과 비교했으며, 향상된 오즈비의 형태로 향상된 치료 효과가 실현되었음이 관찰되었다 (1의 오즈비는 효과가 없음을 나타냄). 사망률(생존율)에 대한 효과는 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 유사하게 향상되었다. 따라서, 놀랍게도 이 시점에서 병태의 자연사에 있어서 시간 임계에 대한 예측이 없다는 사실에도 불구하고 9시간 이내의 약물 치료가 우월한 것으로 나타난다.
표 13 - 투약 ≤ 9시간
거대
뇌반구
경색에 대한 특이성
부종은 여러 가지 다른 조건에서 부분적으로 작용하고 허혈성 뇌졸중에 일반적으로 연루되지만, 허혈성 뇌졸중에서 부종을 치료하는 임상 효과는 경색의 일부 부피에서 제로로 최소화할 수 있다. 이러한 연구로부터의 데이터를 사용하여, 그 이하에서 약물 치료에 영향을 받지 않는 한계 병변 크기가 결정될 수 있다. 보다 구체적으로, 이 분석에서, mRS "이동"은 증가하는 병변 크기의 함수로서 평가되었다. 가장 광범위한 병변 크기 분포를 포함하기 위해 수정된 치료 의향(intent-to-treat) 개체군이 활용되었다. 기준선 DWI 병변 크기(중앙 판정)에서 각 10 cc 증가는 위약군에서 0.88 (p = 0.026)의 OR과 연관되었으며, 이는 병변 크기가 결과 측면에서 부정적인 예후 변수라는 이전의 관찰을 뒷받침한다. 치료와 병변 크기 사이의 상호 작용은 1.09 (p = 0.244)의 OR을 나타내며 이는 병변 크기가 클수록 치료 효과가 커졌음을 의미하는데, 예를 들어 DWI 크기에 있어 10 cc 증가당 mRS "이동"에 있어 1.09 배 증가했다. 외삽법으로, 약 100 cc의 "제로 효과" 병변 크기인 경우, 보다 작은 병변을 가진 환자에서 약물이 유의하게 작용할 것으로 예상될 수 없는데, 이는 환자가 최초 개소에서 임상적으로 의미있는 부종을 일으킬 가능성이 없다는 사실과 일치한다. 더 큰 부종을 가진 더 큰 병변은 더 극적인 결과를 제공할 수 있다. 이 개념은 도 8에서 시각적으로 표현되며, 여기서 "제로 효과"는 mRS 이동 OR 1로 표시된다. 이 경우, 약 100 cc 미만의 이동은 없었다. 더 구체적으로, ≤100cc의 기준선 병변을 가진 환자에서, OR은 1.00 (p = 0.99)으로 계산되었으며, 예를 들면, 100cc 미만의 병변에서 약물 효과가 최소이거나 전혀 없었으며, 이는 상호 작용 분석의 지견을 뒷받침한다.
실시예 2 - 외상성 뇌 손상에 있어 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구
대표적인 SUR1-TRPM4 채널 저해제로서 글리부리드의 TBI에서의 부종에 대한 효과를 평가하기 위한 이중 맹검, 위약-대조 연구가 중등도 또는 중증의 TBI (글라스고우 혼수 척도 점수(Glasgow Coma Scale) 4-12)를 가지거나 또는 CT 스캔에서 출혈을 갖는 가벼운 TBI (GCS 13-14)를 갖는 29명의 대상체를 포함한 3개의 임상 현장에서 실시되었다. 시험 약물의 투여는 하기와 같았다: 0.13 mg의 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 볼루스를 대략 2분에 걸쳐 투여한 후 6시간 동안 0.16 mg/hr의 연속 주입이 이루어졌으며, 이후에 66시간 동안 0.11 mg/hr의 연속 주입이 이루어졌고, 총 투약 기간은 72시간이었다. 1일, 2일 및 3일째 연구 약물의 총 일일 용량은 각각 3.12 mg, 2.67 mg 및 2.67 mg이었다. 모든 대상자는 기준선 및 72시간째 MRI 스캔에 의해 평가되었다.
기준선에서 병변 혈액(즉, 타박상과 관련된 혈액)의 소견이 있고, 기준선 및 72시간 모두에서 MRI 스캔을 갖는 것으로 확인된 14명의 대상자(7명은 약물 그리고 7명은 위약)에 대해 MIM 소프트웨어 버전 5.6을 사용하여 부종을 평가하였다.
블라인드 처리된 판독자는 T2 이미지를 사용하여 총 명백한 타박상의 x, y, z 측정치를 확인했는데, 누락된 경우가 아니라면, 어떤 경우든 DTI 이미지가 사용되었다. 신뢰성 있게 측정될 수 있는 타박상(적어도 약 1 cc 측정)만 측정되었다. 판독자는 또한 SWI 이미지를 사용하여 비슷한 방식으로 출혈의 부피 측정치를 확인했다. 선형 측정치는 센티미터(cm)로, 모든 부피는 ㎤(cc)로 캡처되었다. 부피는 ABC/2 표준을 사용하여 계산되었다. 겉보기 부종의 부피는 전체 명백한 타박상 부피와 출혈 부피의 차이로 계산되었다. 분석을 위해, 다중 병변이 있다면, 임계치를 만족하는 모든 병변의 부피를 합쳤다.
기준선에서 약물군은 보다 큰 평균 부종 부피(8.72 ml 대 위약에서의 2.12 ml, 4-배 차이)를 가졌고, 글라스고우 혼수 척도의 평균 운동 및 눈 영역에서 측정 한 바와 같이, 좋지 않은 임상 특성(GCS; 6.14 대 위약에서 7.67) 및 삽관율(5/7 대 위약에서 3/7)을 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 약물군은 기준선에서 72시간 (2.14배의 성장 대 위약의 10.28배 성장)의 부종의 발병이 적었으며, 글라스고우 혼수 척도 확장 평균 점수는 180일에 차이가 없었다 (GOSE; 6 대 위약의 6.17). 이들 임상 결과로부터, 위약보다 더 심각한 임상적 프로파일과 기준선에서 4배 이상의 부종이 있었음에도 불구하고, 약물은 부종의 팽창이나 성장을 실질적으로 줄이고 위약군과 동일한 임상 결과를 제공했다는 결론을 얻을 수 있다. 비병변 대상체 또는 병변이 없는 뇌 영역에서 약물 관련 효과는 발견되지 않았는데, 이는 약물 효과가 의외로 부종 특이적인 것이 아니라 병변과 연관된 부종에 특이적임을 보여준다.
따라서, 신뢰성있게 측정될 수 있고 (대략 0.5 cc 이상) 기준 임상 특성, 예컨대 GCS 또는 이의 개별 성분(운동, 눈, 언어)의 측면에서 균형을 이룬 방사선학적으로 정의된 (예를 들어, CT 또는 MRI) 병변을 갖는 것으로 기준선에서 확인된 대상체만으로 이루어진 연구에서, 약물군이 적어도 4%의 최소 효과 크기 또는 위약보다 약물을 선호하는 적어도 1.2의 오즈비를 갖는 GOSE와 같은 척도에 대해 개선된 임상 결과를 나타내는 것을 예상할 수 있다.
실시예 3 - 혈당의 제어
본원에 기재된 프로토콜에 따라 정맥내 SUR1-TRPM4 저해제로 치료받은 대상체에 대해 모니터링하고 포도당을 제어했다. 모니터링 및 치료는 일례에서, 하기와 같이 실시되었다:
최초 24시간 동안 매시간 (±30 min);
시간 25 내지 48 동안 2시간마다 (±30 min); 및
이후 4시간마다 (± 60 min).
혈당이 약 70 mg/dL 아래로 떨어지면, 혈당이 외인성 포도당 보충없이 약 3회 연속 판독에 대해 약 80 이상일 때까지 15분마다로 (±10 min) 모니터링 빈도가 증가된다.
약물이 중단되고 재개되면, 혈당이 약 3시간 동안 (±30 min) 매시간 측정된다. 포도당이 요구되지 않는다면, 모니터링은 이전 프로토콜 빈도로(예를 들어, 1, 2, 또는 4시간에) 재개될 수 있다.
혈당은 정맥내 SUR1-TRPM4 저해제로 치료받은 대상체에서, 하기와 같이 추가적으로 컨트롤될 수 있다:
ㆍ 기준선의 혈당이 약 100 mg/dL 미만이면, 약 70 내지 약 100 cc/hr의 비율에서 생리식염수 중의 약 5% 덱스트로스(D5NS)의 초기 유지 유체가 투여될 수 있다.
ㆍ혈당이 약 100 mg/dL 아래로 떨어지면, D5NS가 약 70 내지 약 100 cc/hr에서 개시된다. 혈당을 약 80 mg/dL 이상으로 유지하기 위해 IV 유체 속도를 위 또는 아래로 적정하는 것이 이용될 수 있다.
ㆍ 혈당이 약 80 mg/dL 미만이면, D5NS가 개시될 수 있거나, D5NS가 이미 투여되었다면, 대상체는 생리식염수 중의 약 10% 덱스트로스(D10NS)로 스위치될 수 있다.
ㆍ 혈당이 급속 또는 연속 하강 경향이 있다면, D5NS가 개시되거나, 또는 D5NS가 이미 투여되었다면, 대상체는 D10NS로 스위치될 수 있다.
ㆍ 약 140 mg/dL를 초과하는 혈당의 경우, D5NS 또는 D10NS는 투여되지 않는다.
ㆍ 약 70 mg/dL 미만의 임의의 확인된 혈당은 수중 덱스트로스 50%(D50W)의 50 mL 앰풀로 처리될 수 있다. D50W가 입수 가능하지 않다면, 또 다른 농도의 덱스트로스 유체가 대등한 양의 덱스트로스를 달성하기에 충분한 부피로 사용될 수 있다.
상기 프로토콜 또는 그의 유사한 변형 중 임의의 것이 의약품과 관련된 다양한 문서에 기술될 수 있다. 이 문서에는 프로토콜, 통계 분석 계획, 조사자 브로셔, 임상 지침, 약물 가이드, 위험 평가 및 조정 프로그램, 처방 정보 및 의약품과 관련될 수 있는 기타 문서가 포함될 수 있으며 이에 국한되지 않는다. 이러한 문서는 규제 당국에 의해 유용할 수 있거나 또는 규정된 바와 같이 키트로서 SUR1-TRPM4 채널 저해제 의약품으로 물리적으로 포장될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다.
본 개시내용이 특정 실시양태를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 상기 개시내용의 취지에서 벗어나지 않고 다양한 수정, 변경, 생략 및 치환이 이루어질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 개시내용은 하기 청구범위의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.
Claims (112)
- CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체에서의 후기 신경학적 악화 또는 사망을 감소시키는 방법으로서, 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여는 1회 이상의 연속 주입의 개시 후 적어도 72시간 동안 누적적으로 지속되는 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입을 포함하며, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 후기 신경학적 악화를 감소시키는 것인, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체에서의 후기 신경학적 악화 또는 사망을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, CNS 부종이 뇌부종인 방법.
- 제2항에 있어서, 투여 단계가 대상체의 사망을 예방하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 1회 이상의 연속 주입으로 치료받지 않은 유사 개체군과 비교하여 1회 이상의 연속 주입으로 치료받은 환자에 있어서 후기 신경학적 악화 또는 사망의 발생률에 기초하여 개체군에 대해 결정되는 후기 신경학적 악화 또는 사망을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망을 감소시키는 방법은, 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 1시간 이내에 SUR1-TRPM4 채널 저해제가 최초로 투여될 때 효과적인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망의 발생을 감소시키는 방법은, 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 4½시간 이내에 SUR1-TRPM4 채널 저해제가 최초로 투여될 때 효과적인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망의 발생을 감소시키는 방법은, 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 4½시간 내지 10시간에 SUR1-TRPM4 채널 저해제가 최초로 투여될 때 효과적인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망의 발생을 감소시키는 방법은, 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 6시간 내지 12시간에 SUR1-TRPM4 채널 저해제가 최초로 투여될 때 효과적인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망을 감소시키는 방법은, 대상체가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 약 8시간 이전에 SUR1-TRPM4 채널 저해제가 최초로 투여될 때 효과적인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여가 적어도 96시간 동안 이루어지는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여가 적어도 120시간 동안 이루어지는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여가 적어도 168시간 동안 이루어지는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드, 4-트랜스-히드록시-글리벤클라미드, 3-시스-히드록시글리벤클라미드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티니드, 미다글리졸, 톨라자미드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 글리메피리드, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망을 치료하는 방법이 출혈성 뇌졸중의 결과인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망을 치료하는 방법이 허혈성 뇌졸중의 결과인 방법.
- 제16항에 있어서, 허혈성 뇌졸중이 중대뇌동맥, 두개내 경동맥, 두개외 경동맥, 이의 조합에서 발생하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화를 치료하는 방법이 외상성 뇌손상의 결과인 방법.
- 제1항에 있어서, 후기 신경학적 악화 또는 사망을 치료하는 방법이 심정지, 간부전, 뇌실내 출혈, 또는 신경외과적 수술의 결과인 방법.
- 제1항에 있어서, CNS 부종이 척수 부종이고, 후기 신경학적 악화가 척수 손상인 방법.
- 제1항에 있어서, 1회 이상의 연속 주입이 볼루스 용량 투여 후 개시되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 1회 이상의 연속 주입이 2 이상의 연속 주입 투여량을 포함하고, 제1 연속 주입 투여량이 제2 연속 주입 투여량보다 더 높은 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 1회 이상의 연속 주입이 볼루스 용량 투여 후에 개시되고, 1회 이상의 연속 주입이 2 이상의 연속 주입 투여량을 포함하며, 제1 연속 주입 투여량이 제2 연속 주입 투여량보다 더 높은 것인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여가 감압 두개골 절제술과 결합되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여는, 대상체가 감압 두개골 절제술을 받을 필요성이 없도록 하기에 충분히 대상체에서의 뇌 정중선 이동 및 뇌부종을 감소시키는 방법.
- 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체에서의 뇌 정중선 이동을 감소시키는 방법으로서,
대상체가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계, 및
대상체에 대해 감압 두개골 절제술을 실시하는 단계
를 포함하는, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체에서의 뇌 정중선 이동을 감소시키는 방법. - 제26항에 있어서, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
- 제26항에 있어서, 1회 이상의 연속 주입으로 치료받지 않은 유사 개체군과 비교해서 1회 이상의 연속 주입으로 치료받은 환자에 있어서 뇌 정중선 이동의 정도에 기초하여 개체군에 대해 결정되는 뇌 정중선 이동을 감소시키는 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드, 4-트랜스-히드록시-글리벤클라미드, 3-시스-히드록시글리벤클라미드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티니드, 미다글리졸, 톨라자미드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 글리메피리드, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버를 포함하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여가 적어도 72시간 동안 누적적으로 지속되는 1회 이상의 연속 주입을 포함하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여가 적어도 96시간 동안 누적적으로 지속되는 1회 이상의 연속 주입을 포함하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여가 볼루스 용량 투여 후 1회 이상의 연속 주입을 포함하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 병변의 종창을 치료하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태의 직후 내지 대상체가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 약 12시간에 대상체에 최초 투여되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태 후 4½시간 내지 대상체가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후 약 12시간에 대상체에 최초 투여되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 투여 단계가 감압 두개골 절제술 이전에 또는 도중에 이루어지는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 투여 단계가 감압 두개골 절제술 이후에 이루어지는 것인 방법.
- CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓아온 대상체를 치료하는 방법으로서,
대상체가 CNW 부종과 관련한 손상 또는 병태를 겪은 후에 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계,
제1 채점 시스템 또는 시험을 이용하여 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 대상체의 초기 장애 정도를 확립하는 단계, 및
초기 장애 정도에 대해 일정 기간 후에 제2 채점 시스템 또는 시험을 이용하여 제2 장애 정도를 결정하는 단계
를 포함하고, SUR1-TRPM4 채널 저해제 투여의 결과로서, 장애 정도에 있어 개선된 차이가 실현되는 것인, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태를 앓아온 대상체를 치료하는 방법. - 제39항에 있어서, 제1 채점 시스템 또는 시험 및 제2 채점 시스템 또는 시험이 동일한 것인 방법.
- .
- 제39항에 있어서, 제1 채점 시스템 또는 시험 및 제2 채점 시스템 또는 시험이 상이한 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 투여 단계가 확립 단계 이전인 방법.
- 제39항에 있어서, 확립 단계가 투여 단계 이전인 방법.
- 제39항에 있어서, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
- 제45항에 있어서, 제1 채점 시스템 또는 시험 또는 제2 채점 시스템 또는 시험 중 하나 또는 둘 모두가 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS), 알버타 뇌졸중 프로그램 조기 CT 점수(ASPECTS), 자기 공명 영상(MRI), 및 CT 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 제1 채점 시스템 또는 시험이 국립 보건원 뇌졸중 점수 시스템에 기초하고, 제2 채점 시스템 또는 시험이 수정된 랭킨 척도(Rankin Scale) 또는 바텔 지수(Barthel Index)에 기초하는 것인 방법.
- SUR1-TRPM4 채널 저해제를 제공받고 있는 대상체에서 혈당치의 저하를 상쇄시키는 방법으로서,
상기 대상체에 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및
상기 대상체에 덱스트로스 용액을 공동 투여하는 단계
를 포함하는, SUR1-TRPM4 채널 저해제를 제공받고 있는 대상체에서 혈당치의 저하를 상쇄시키는 방법. - 제48항에 있어서, 투여 단계가 CNS 부종과 관련되지 않은 손상 또는 병태의 치료를 위한 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 투여 단계가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료를 위한 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 덱스트로스 용액이 식염수 또는 물, 및 약 3 중량% 내지 약 12 중량%의 덱스트로스를 포함하는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 투여 단계 이전 또는 도중에 혈당치를 측정하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체에서의 혈당치가 약 120 mg/dL 이하인 때에 덱스트로스 용액이 최초로 투여되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체에서의 혈당치가 약 100 mg/dL 이하인 때에 덱스트로스 용액이 최초로 투여되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 혈당치가 약 80 mg/dL 초과 내지 100 mg/dL인 때에, 3 중량% 내지 8 중량%의 덱스트로스 용액이 약 50 cc/hr 내지 약 120 cc/hr로 대상체에 투여되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 혈당치가 약 55 mg/dL 내지 80 mg/dL인 때에, 8 중량% 내지 12 중량%의 덱스트로스 용액이 50 cc/hr 내지 120 cc/hr로 대상체에 투여되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 혈당치가 55 mg/dL 미만인 때에, 8 중량% 내지 12 중량%의 덱스트로스 용액이 50 cc/hr 내지 120 cc/hr로 대상체에 투여되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 혈당치가 55 mg/dL 아래인 때에, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여가 감소되거나 중단되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제의 투여를 중단하거나 감소시키기 이전에 실험실 시험에 의해 또는 병상에서 또 다른 측정을 실시함으로써 혈당치가 최초 검증되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 적어도 12시간 동안 혈당치를 매시간 모니터링하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 24시간 동안 혈당치를 매시간 모니터링하는 단계, 다음 24시간 동안 2시간마다 혈당을 모니터링하는 단계, 및 투여 단계가 지속되는 동안 4시간마다 혈당치를 모니터링하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체의 혈당치가 소정 수준 아래로 떨어진다면, 대상체에 덱스트로스 용액의 볼루스를 공동 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체의 혈당치가 약 80 mg/dL보다 높다면, 덱스트로스 용액의 공동 투여가 중단되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체의 혈당치가 약 100 mg/dL보다 높다면, 덱스트로스 용액의 공동 투여가 중단되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체의 혈당치가 약 120 mg/dL보다 높다면, 덱스트로스 의 공동 투여가 중단되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 대상체의 혈당치가 약 140 mg/dL보다 높다면, 덱스트로스 용액의 공동 투여가 중단되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 덱스트로스 투여 속도가 혈당의 급속한 하강 경향 후에 증가하는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 혈당의 급속한 하강 경향은 마지막 측정 이후 ≥ 10 mg/dL의 감소로서 정의되는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 혈당의 급속한 하강 경향은 마지막 측정 이후 ≥ 30 mg/dL의 감소로서 정의되는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드, 4-트랜스-히드록시-글리벤클라미드, 3-시스-히드록시글리벤클라미드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티니드, 미다글리졸, 톨라자미드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 글리메피리드, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버를 포함하는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드인 방법.
- 제50항에 있어서, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
- CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 심각한 뇌 또는 척수 종창의 위험이 높은 대상체에서 CNS 부종을 예방하거나 감소시키는 방법으로서,
대상체가 심각한 뇌 또는 척수 종창에 대한 위험이 높은 지를 결정하는 단계, 및
대상체가 심각한 뇌 또는 척수 종창에 대한 위험이 높은 것으로 결정되면 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 대상체에 투여하는 단계
를 포함하는, CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태에 따른 심각한 뇌 또는 척수 종창의 위험이 높은 대상체에서 CNS 부종을 예방하거나 감소시키는 방법. - 제73항에 있어서, 대상체가 뇌졸중을 겪고 있고 CNS 부종이 뇌부종인 방법.
- 제74항에 있어서, 대상체가 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수 적어도 10; 알버타 뇌졸중 프로그램 조기 CT 점수(ASPECTS) 7 이하; 알버타 뇌졸중 프로그램 조기 CT 점수(ASPECTS) 4 이하; 자기 공명 영상(MRI) 확산 강조 영상(DWI) 70 cc 초과; CT 관류 점수 50 cc 초과; CT 혈관 조영술에 의해 결정된 불량한 측부 순환; 및 중대뇌동맥 영역의 적어도 33%를 커버하는 저밀도 구역(hypodensity)을 보여주는 CT 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 인자 또는 점수를 나타내는 경우 대상체는 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 대상체가 82 cc 초과의 자기 공명 영상(MRI) 확산 강조 영상(DWI)을 나타내는 경우 대상체는 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 대상체가 145 cc 초과의 자기 공명 영상(MRI) 확산 강조 영상(DWI)을 나타내는 경우 대상체는 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 대상체가 145 cc 초과의 자기 공명 영상(MRI) 확산 강조 영상(DWI)을 나타내는 경우 대상체는 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 대상체가 70 cc 초과의 CT 관류 점수를 나타내는 경우 대상체는 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 대상체가 중대뇌동맥 영역의 적어도 50%를 커버하는 저밀도 구역을 보여주는 CT 스캔을 나타내는 경우 대상체는 심각한 뇌 종창에 대한 위험이 높은 것으로 간주되는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 투여가 적어도 72시간의 누적 기간 동안 SUR1-TRPM4 채널 저해제의 1회 이상의 연속 주입에 의한 것인 방법.
- 제73항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드, 4-트랜스-히드록시-글리벤클라미드, 3-시스-히드록시글리벤클라미드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메글리티니드, 미다글리졸, 톨라자미드, 글리퀴돈, LY397364, LY389382, 글리클라지드, 글리메피리드, SUR1과 상호작용하는 대사물질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버를 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, SUR1-TRPM4 채널 저해제가 글리부리드인 방법.
- 제73항에 있어서, 투여 단계가 CNS 부종과 관련한 손상 또는 병태의 12시간 이내인 방법.
- 대상체에 글리부리드의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및
글리부리드의 투여를 지속하는 동안 간 효소 수준을 측정하는 단계
를 포함하는, 글리부리드를 대상체에 전달하는 방법. - 제85항에 있어서, 투여 단계가 척수 부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료를 위한 것인 방법.
- 제86항에 있어서, 투여 단계가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료를 위한 것인 방법.
- 제87항에 있어서, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
- 제85항에 있어서, 글리부리드의 투여 이전에 간 효소 수준을 측정하는 예비 단계를 더 포함하는 방법.
- 제85항에 있어서, 간 효소 수준을 측정하는 단계가 투여 단계의 개시 후 정해진 시간 주기로 간 효소 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제90항에 있어서, 정해진 시간 주기가 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 168시간, 대상체가 퇴원하는 날, 또는 이들의 조합인 방법.
- 제85항에 있어서, 측정되는 간 효소가 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST)인 방법.
- 제85항에 있어서, 측정되는 간 효소가 알라닌 트랜스아미나제(ALT)인 방법.
- 제84항에 있어서, 투여 단계가 측정 단계로부터의 결과에 기초하여 변경되거나 중단되는 것인 방법.
- 제85항에 있어서, 대상체의 ALT 수준이 투여 시술자에 의해 결정된 정상 ALT 수준의 상한의 약 8배보다 더 높게 상승한다면 글리부리드의 투여 단계가 중단되는 것인 방법.
- 제60항에 있어서, 대상체가 담즙정체성 황달 또는 간염을 나타낸다면 글리부리드의 투여 단계가 중단되는 것인 방법.
- 대상체에 설포닐우레아의 1회 이상의 연속 주입 투여를 실시하는 단계, 및
대상체에 대해 심전도 검사를 실시하여 대상체의 심장을 모니터링하는 단계
를 포함하는, 글리부리드가 대상체에 투여될 때 심장 활동을 모니터링하는 방법. - 제97항에 있어서, 투여 단계가 척수 부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료를 위한 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 투여 단계가 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태의 치료를 위한 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
- 제97항에 있어서, 심전도 검사를 실시하는 단계가 설포닐우레아의 투여 이전에 대상체에 대해 심전도 검사를 실시하는 예비 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 심전도 검사를 실시하는 단계가 투여 단계의 개시 후 정해진 시간 주기로 대상체에 대해 심전도 검사를 실시하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 정해진 시간 주기가 약 4시간 내지 약 6시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 60시간 내지 약 72시간, 약 168시간, 대상체가 퇴원하는 날, 또는 이의 조합인 방법.
- 제97항에 있어서, 심전도의 QTc가 약 550 ms를 초과하는 때에 설포닐우레아의 투여가 중단되는 것인 방법.
- 제97항에 있어서, 뇌부종과 관련한 손상 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
- 글리부리드를 대상체에 정맥내 투여하는 단계, 및
글리부리드를 대상체에 정맥내 투여하는 동안 혈당, 간 효소, 및 QTc를 모니터링하는 단계
를 포함하는, 글리부리드를 대상체에 전달하는 방법. - 제106항에 있어서, 덱스트로스를 대상체에 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 71세 미만이며 상기 치료는 하나 이상의 결과 척도에 의해 측정된 개선된 기능적 결과를 가져오는 것인, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 적어도 약 100 cc의 병변 부피 또는 ASPECTS 점수 <=5, 또는 둘다를 갖는 것인, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여는 지표 뇌졸중의 시점부터 또는 대상체가 마지막으로 정상으로 관찰된 때부터 9시간 이내에 개시되는 것인, 거대 뇌반구 경색을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 외상성 뇌손상을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 치료 유효량의 정맥내 SUR1-TRPM4 채널 저해제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 치료 이전에 상기 외상성 뇌손상에 의해 유도된 뇌내 혈액의 방사선학적 소견을 나타내는 것인, 외상성 뇌손상을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 거대 뇌반구 경색에 대한 치료를 시험하는 방법으로서,
방사선학적으로 정의된 LHI를 갖는 적어도 18세의 대상체를 등록하는 단계;
상기 대상체를, SUR1-TRPM4 채널 저해제 또는 상응하는 위약으로, 뇌졸중의 시점부터 또는 정상으로 관찰된 마지막 시점부터 9시간 이내에 시작하여, 최대 약 72시간 동안 치료하는 단계;
mRS를 평가하는 단계를 포함하며, 상기 방법은 70세 이하의 대상체에서 약물에 유리한 통계적으로 유의미한 결과가 검출되거나 70세를 넘는 대상체에서 기술적 유용성(descriptive benefit)이 검출되는 경우에 성공적인 것으로 간주되는 것인, 거대 뇌반구 경색에 대한 치료를 시험하는 방법.
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