CN113874002A - 治疗患有中枢神经系统挫伤的受试者的方法 - Google Patents
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Abstract
通过施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1‑TRPM4通道抑制剂来抑制脑挫伤扩大、抑制脑中继发性出血和毛细血管碎裂、减少脑中挫伤周围水肿和出血量、降低CNS组织中的水含量、抑制血脑屏障破坏、抑制CNS挫伤进展并改善挫伤后运动功能、抑制由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤、抑制受试者的血液外渗到脑实质中、抑制脑组织中内皮细胞分解、抑制血管内液体外渗到脑间质中、减少如通过T2flair磁共振成像所测量的血管源性水肿以及降低CNS组织中的基质金属蛋白酶浓度的方法。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗患有中枢神经系统挫伤的受试者的方法和材料。
背景技术
中枢神经系统(CNS)挫伤是破坏性的公共健康问题，尚无阻止或减缓初始创伤后病变的进展的批准的药理治疗。出血的延迟进展被称为挫伤的出血进展(HPC)。这种扩张不仅导致血肿体积的增加，而且还导致病灶本身周围的血肿周围水肿的演变。初始创伤后，渗透通量增加导致内皮细胞裂解和毛细血管结构完整性的丧失。这会导致血液外渗，并导致最初的挫伤扩大。此外，毛细血管结构的丧失会导致血肿周围血管源性水肿的发展。另外，细胞毒性水肿是加重挫伤进展的另一个后遗症。这种后遗症会导致严重的继发性脑损伤。HPC患者的预后很差，在大多数情况下会导致致死病例。
CNS挫伤通常会导致显著的长期发病率和死亡率。出血进入脑实质是有问题的，这不仅是由于血肿对颅内压的占位效应以及与重要神经中枢受压相关的脑疝，而且还因为血红蛋白的神经毒性。除了创伤后最初的出血之外，在急性住院期间，挫伤在大小上常有进展，从而显著恶化预后。
挫伤的进展在很大程度上视初始挫伤体积而定，尽管其它因素也有贡献。常规和新型的抗凝剂、抗血小板剂的使用、凝血病、年龄和不受控制的高血压都被认为在一定程度上促进了进展，因此如果可能的话，应加以控制。促成挫伤进展的其它过程类似于脑微血管系统的功能障碍。主要由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤，通过持续的血液外渗到脑实质中而使血肿扩大恶化。除了持续出血之外，内皮细胞破裂还允许血管内液体外渗到脑间质中形成血肿周围水肿。
尚无阻止或减缓CNS挫伤进展的批准的药理治疗。护理标准仍然主要是支持性的，维持止血以限制持续出血，并采用手术排空(surgical evacuation)或其它手段降低颅内压(即，插入脑室引流管、渗透疗法或去骨瓣减压术[DC])。尽管进行了这些干预，CNS挫伤通常会继续进展，尤其是在最初的12小时期间。尚无限制脑挫伤扩大的护理标准，因此留下了紧迫的未满足的医疗需求。对包括重组因子7和氨甲环酸在内的止血剂的研究结果喜忧参半，并在临床实践中并未被常规使用。因此，需要提供阻止或减缓CNS挫伤进展的治疗。
发明内容
本公开包括抑制脑挫伤扩大的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。在某些方面，SUR1-TRPM4通道抑制剂是优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在第一方面，本公开提供了抑制脑挫伤扩大的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第二方面，本公开提供了用于抑制受试者的脑中继发性出血和毛细血管碎裂的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第三方面，本公开提供了用于减少挫伤周围水肿和出血量的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第四方面，本公开提供了用于减少CNS挫伤后CNS组织中的水含量的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第五方面，本公开提供了用于抑制CNS挫伤后血脑屏障破坏的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第六方面，本公开提供了用于抑制CNS挫伤进展并改善挫伤后运动功能的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第七方面，本公开提供了用于抑制由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第八方面，本公开提供了用于抑制血液外渗到脑实质中的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第九方面，本公开提供了用于抑制脑组织中内皮细胞破裂的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第十方面，本公开提供了用于抑制血管内液体外渗到脑间质中的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
通过考虑以下描述和所附权利要求，本公开主题的其它特征和特性，以及操作方法、相关结构元件的功能和部件的组合以及制造的经济性将变得更加显然，所有这些都构成本说明书的一部分。
具体实施方式
虽然本公开的主题的各个方面可以以多种形式体现，但以下描述仅旨在公开这些形式中的一些作为本公开所涵盖的主题的具体示例。因此，本公开的主题不旨在限于如此描述的形式或实施方案。
除非上下文中另外明确指定，否则单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物。
如本文所用并且如本领域所充分理解，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果包括但不限于，减轻或缓解一种或多种症状或疾患、减小疾病的程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减慢疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病，以及缓和(无论是部分还是全部，无论是可检测的还是不可检测的)。“治疗(Treating)”和“治疗(treatment)”还可意指相比于不接受治疗时的预期生存，延长生存。除了可用作治疗方法之外，本文所述的方法还可用于防止或预防疾病。
浓度、量和其它数值数据可在本文中以范围格式表示或呈现。应当理解，这样的范围格式仅仅为了方便和简洁而使用，因此应该灵活地解释为不仅包括明确列举为范围限制的数值，而且还包括在该范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确地引述一样。作为说明，“约0.01至约2.0”的数值范围应被解释为不仅包括约0.01至约2.0的明确列举的值，而且还包括所指示的范围内的单个值和子范围。因此，该数值范围内包括诸如0.5、0.7和1.5的单个值，以及诸如0.5至1.7、0.7至1.5和1.0至1.5等的子范围。此外，无论所描述的范围或特征有多广，这种解释都应该适用。另外，应注意，除非另有说明，否则所有百分比均以重量计。
在理解本公开的范围时，如本文所用，术语“包括(including)”或“包含(comprising)”及其派生词旨在是开放式术语，其指定所陈述的特性、元件、组件、组、整数和/或步骤的存在，但不排除其它未陈述的特性、元件、组件、组、整数和/或步骤的存在。上述内容也适用于具有相似含义的词语，诸如术语“包括”、“具有”及其派生词。如本文所用，术语“组成”及其派生词旨在是封闭术语(closed term)，其指定所陈述的特性、元件、组件、组、整数和/或步骤的存在，但排除其它未陈述特性、元件、组件、组、整数和/或步骤的存在。如本文所用，术语“基本上由……组成”旨在指定所陈述的特性、元件、组件、组、整数和/或步骤的存在，以及那些不会实质影响特性、元件、组件、组、整数和/或步骤的一个或多个基本和新颖特征的存在。应当理解，提及这些过渡术语(即“包括”、“由......组成”或“基本上由.....组成”)中的任一个提供了对未具体使用的任何其它过渡术语的替换的直接支持。例如，将术语从“包含”修改为“基本上由……组成”会因为这个定义而得到直接支持。
如本文所用，术语“约”用于通过提供给定值可以“略高于”或“略低于”端点来为数值范围端点提供灵活性。该术语的灵活性程度可由特定变量决定，并且将在本领域技术人员的知识范围内根据经验和本文的相关描述来确定。例如，一方面，灵活性程度可在数值的约±10％内。另一方面，灵活性程度可在数值的约±5％内。另一方面，灵活性程度可在数值的约±2％、±1％或±0.05％内。
一般在本文中，术语“或”包括“和/或”。
如本文所用，为方便起见，可将多种化合物或步骤呈现在共同列表中。然而，这些列表应该被解释为好像列表中的每个成员都被单个地鉴定为单独的和唯一的成员。因此，此类列表中的任何单个成员均不应被解释为仅基于其在共同组中的呈现而与同一列表中的任何其它成员事实上等同，而没有相反的指示。
此外，可以在一个特定实施方案或方面的上下文中讨论某些组合物、损伤或状况、步骤等。应当理解，这仅仅是为了方便起见，并且这样的公开同样适用于在本文中发现的其它实施方案和方面。例如，针对治疗脑挫伤的方法所描述的方法步骤、活性剂、药盒或组合物的列表可直接支持与减少毛细血管碎裂或减少血液外渗到脑中的方法相关的实施方案，即使那些方法步骤、活性剂、药盒或组合物未在说明书中该实施方案的上下文中重新列出。
在第一方面，本公开提供了抑制脑挫伤扩大的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第二方面，本公开提供了用于抑制受试者的脑中继发性出血和毛细血管碎裂的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第三方面，本公开提供了用于减少挫伤周围水肿和出血量的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第四方面，本公开提供了用于减少CNS挫伤后CNS组织中的水含量的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第五方面，本公开提供了用于抑制CNS挫伤后血脑屏障破坏的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第六方面，本公开提供了用于抑制CNS挫伤进展并改善挫伤后运动功能的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第七方面，本公开提供了用于抑制由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第八方面，本公开提供了用于抑制血液外渗到脑实质中的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第九方面，本公开提供了用于抑制脑组织中内皮细胞破裂的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
在第十方面，本公开提供了用于抑制血管内液体外渗到脑间质中的方法，该方法是通过根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的特定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂进行的。
如本文中所使用的以及与本公开的每个公开方面相关的，SUR1-TRPM4通道抑制剂可包括优降糖、4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲(tobutamide)、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物、其盐及组合。
如本文中所使用的以及与本公开的每个公开方面相关的，优降糖变体和衍生物可包括但不限于4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲(tobutamide)、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲。在某些方面，包括第一至第十方面，特定的给药方案包括以将全身性稳态血浆水平在挫伤抑制治疗期中维持在约20-40ng/mL、约22-36ng/mL、约24-34ng/mL、约26-32ng/mL、约28-30ng/mL或约25ng/mL、约26ng/mL、约27ng/mL、约28ng/mL、约29ng/mL、约30ng/mL、约31ng/mL或约32ng/mL的范围内的量、速率和持续时间施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。已经发现，本公开的特定给药方案对于在患有CNS挫伤扩大的人受试者中实现充分抑制CNS挫伤扩大而不在这些受试者中引起剂量限制性副作用的治疗效果是至关重要的。
在IV治疗的受试者(例如，人)中，优降糖表现出二室药代动力学(two-compartment pharmacokinetics)，使得在团注注射后，其血浆浓度迅速下降。这种快速下降是有问题的，因为在治疗期间保持优降糖的目标血浆水平对抑制CNS挫伤扩大是至关重要的，尤其是在最初的6小时期间。CNS挫伤扩大与大面积半球梗塞和细胞毒性水肿具有不同的病理生理学。与涉及72小时输注期的大半球梗塞和细胞毒性水肿治疗不同，在96小时的挫伤抑制治疗期内治疗患有脑挫伤扩大的患者是至关重要的。为了在96小时的过程中达到优降糖的目标血浆水平并在治疗期间维持该目标血浆水平，本公开提供了特定给药方案，其包括团注注射优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，随后高剂量连续输注优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，然后低剂量连续输注优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，所述低剂量连续输注维持90小时。
本公开提供了抑制脑挫伤扩大的方法，该方法通过在团注阶段和高剂量连续输注阶段期间以一定的量和速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，来在CNS挫伤后的关键最初几小时内达到并维持优降糖的目标血浆水平，以在患者处于挫伤扩大的最高风险期间有效抑制挫伤扩大。在某些方面，包括第一至第十方面，可以在初始团注之后施用附加的团注。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开提供了通过在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内施用活性剂来抑制脑挫伤扩大的方法。一方面，活性剂的第一次施用可以是在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的前1小时、前2小时、前3小时、前四个4小时、前6小时、前8小时或前10小时内进行的。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开提供了抑制脑挫伤扩大的方法，本公开提供了一种抑制脑挫伤扩展的方法，该方法通过在第1天施用约3mg至约5.5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，在第2天施用约2.5mg至约5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，在第3天施用约2.5mg至约5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，以及在第4天施用约2.5mg至约5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开提供了通过在第1天施用约3-3.5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，以及在第2-4天施用约2.5-2.8mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物来抑制脑挫伤扩大的方法。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开提供了通过在第1天施用约5-5.5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物以及在第2-4天施用约4.2-4.8mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物来抑制脑挫伤扩大的方法。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开提供了通过在第1天施用约3.2mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物以及在第2-4天施用约2.7mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物来抑制脑挫伤扩大的方法。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开提供了通过在第1天施用约5.2mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物以及在第2-4天施用约4.5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物来抑制脑挫伤扩大的方法。
在某些方面，包括第一至第十方面，最初的团注注射是通过缓慢的静脉内推动进行的。在某些方面，包括第一至第十方面，在约60至300秒、约90至180秒或约120秒的时间段内进行缓慢的静脉内推动。在某些方面，包括第一至第十方面，初始团注注射包括施用约0.1至约0.2mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液、约0.11至约0.15mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液、或约0.11至约0.12mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液。
在某些方面，包括第一至第十方面，初始团注注射包括注射体积为约20至40mL、22至38mL、22至25mL、35至40mL或所述范围内的任何体积的优降糖溶液。在某些方面，包括第一至第十方面，初始团注注射包括经由注射器或其它合适的注射装置注射优降糖溶液。在某些方面，包括第一至第十方面，初始团注注射包括注射0.1至0.3mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、0.12至0.25mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、0.13至0.18mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、0.2至0.24mg、0.13mg、0.14mg、0.15mg、0.16mg、0.17mg、0.21mg、0.22mg、0.23mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，或任何落在所述范围内的量的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，高剂量连续输注以足以达到维持20-40ng/mL、24-35ng/mL、25ng/mL、26ng/mL、27ng/mL、28ng/mL、29ng/mL、30ng/mL、31ng/mL、32ng/mL的全身性稳态血浆水平的量，施用高剂量连续输注约4至约10小时、约6至约8小时、约5、约6或约7小时的时间段。在某些方面，包括第一至第十方面，高剂量连续输注包括施用约0.001至约0.1mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液、约0.005mM至约0.5mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液、或约0.005至约0.01mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液。在某些方面，水溶液含有盐水。
在某些方面，本公开包括使用含有冻干优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、甘露糖醇和碱的小瓶。在某些方面，本公开包括使用含有用于输注的稳定组合物的注射器、IV袋或IV管，所述组合物含有其中冻干的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、甘露糖醇和碱已被复原的盐水溶液。在一些方面，用于输注的稳定组合物在室温下稳定24-36小时、26-34小时、28-32或30小时。
在某些方面，本公开包括包含四个单位剂型的药盒，所述单位剂型包含冻干的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、甘露糖醇和碱，其中每个单位剂型包含3-8mg优降糖。在某些方面，每个单位剂型含有3mg、5mg或6mg优降糖。在某些方面，每个单位剂型都是小瓶。在某些方面，每个药盒包含具体指导用户执行本公开中提供的一个或多个步骤的说明。
在某些方面，包括第一至第十方面，高剂量连续输注包括施用约0.8至约2mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、约0.9至约1.7mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、约1至约1.7mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、约1mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，或约1.6mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物或任何落在所述范围内的量的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，高剂量连续输注包括以约0.15mg/小时至约0.3mg/小时、约0.16mg/小时至约0.28mg/小时、约0.16mg/小时至约0.18mg/小时、约0.25mg/小时至约0.28mg/小时、约0.164mg/小时、约0.272mg/小时的速率或落入所述范围内的任何速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以约为高剂量输注中施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量的8倍至12倍的量在低剂量输注中施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以约为高剂量输注中施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量的10倍的量在低剂量输注中施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以约为团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量的75倍至100倍的量在低剂量输注中施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以约为团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量的78倍至80倍的量在低剂量输注中施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以约为团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量的7倍至10倍的量在高剂量输注中施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以约为团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量的7.5倍至8倍的量在高剂量输注中施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括分别在团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段之间以约0.1-0.13∶0.9-1.1∶10-10.5的重量比施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以比团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量低约20倍至25倍的低剂量输注速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以比团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量低约23倍至24倍的低剂量输注速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以比高剂量连续输注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量低约1.2倍至1.5倍的低剂量输注速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以比高剂量连续输注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量低约1.4倍至1.5倍的低剂量输注速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括以比团注阶段施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的量低约23倍至24倍的高剂量输注速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括分别在团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段之间以约3.0-4.0：0.12-0.18：0.1-0.15的每小时施用速率比施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，以足以达到维持20-35ng/mL、24-33ng/mL、25ng/mL、26ng/mL、27ng/mL、28ng/mL、29ng/mL、30ng/mL、31ng/mL、32ng/mL的全身性稳态血浆水平的量，施用低剂量连续输注约80至约120小时、约85至约100小时、约88、约90或约92小时的时间段。在某些方面，包括第一至第十方面，低剂量连续输注包括施用约0.001至约0.1mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液、约0.005mM至约0.5mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液、或约0.005至约0.01mM优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的水溶液。在某些方面，包括第一至第十方面，低剂量连续输注包括施用约8至约20mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、约10至约17mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物、约10mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，或约17mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物或任何落在所述范围内的量的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，包括第一至第十方面，低剂量连续输注包括以约0.10mg/小时至约0.2mg/小时、约0.11mg/小时至约0.19mg/小时、约0.11mg/小时至约0.12mg/小时、约0.18mg/小时至约0.19mg/小时、约0.113mg/小时、约0.187mg/小时的速率或落入所述范围内的任何速率施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括在挫伤扩大的最高风险期间10-20mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的总疗程。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括在96小时内约11-14mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的总疗程。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括在96小时内约17-20mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的总疗程。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括在96小时内约11mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的总疗程。在某些方面，包括第一至第十方面，本公开的方法包括在96小时内约19mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的总疗程。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开包括用于减少血管源性水肿(如通过T2flair磁共振成像所测量的)的方法，该方法包括在96小时内施用约18-20mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，包括至少5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的团注注射、32-40ng/mL的全身性稳态血浆水平，以及以1.2：1.7、1.3：1.6或1.4：1.5的高剂量输注对比低剂量输注的每小时输注速率比进行的连续输注，其中施用低剂量输注80至94小时、86至92小时或90小时。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开包括用于降低受试者中的基质金属蛋白酶浓度的方法，该方法包括在96小时内施用约18-20mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物，包括至少5mg优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的团注注射、32-40ng/mL的全身性稳态血浆水平，以及以1.2：1.7、1.3：1.6或1.4：1.5的高剂量输注对比低剂量输注的每小时输注速率比进行的连续输注，其中施用低剂量输注80至94小时、86至92小时或90小时。在一些方面，基质金属蛋白酶是MMP-9。
在某些方面，包括第一至第十方面，本公开包括以1:10至1:1000、1:20至1:500、1:25至1:100或1:30的比例共同施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物与糖、糖醇或其组合。在某些方面，糖或糖醇可包括但不限于阿洛糖醇(allitol)、阿糖醇、葡萄糖、卫矛醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、乙二醇、甘油、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、苏糖醇、木糖醇及其组合。在某些方面，本公开包括以1:20至1:100、1:25至1:50或1:30至1:40的比例共同施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物与甘露糖醇。
一方面，本公开的方法的施用步骤包括通过专用的外周IV管线施用优降糖水溶液。在某些方面，本公开的方法的施用步骤包括使用带有专用输液管线的已校准的输注泵。在某些方面，本公开不包括使用中心管线的施用。在某些方面，本公开不包括使用外周插入的中心导管线的施用。在某些方面，本公开不包括使用中心管线的施用。在某些方面，本公开排除使用在线过滤器的施用。在某些方面，本公开排除使用聚氯乙烯袋和线的施用。
一方面，本公开提供了方法，所述方法用于根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者，使得受试者在用本公开的方法治疗后第96小时时表现出挫伤扩大的风险比受试者在未用本公开的方法治疗的情况下在96小时时表现出挫伤扩大的风险低至少2至30倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍或所述范围内的任何数量。如本文所用，挫伤扩大表现为相对于基线挫伤体积≥50％的增加以及相对于基线≥4.0mL的绝对增加，或者相对于基线≥10.0mL的总扩大。在一些方面，受试者在未用本公开的方法治疗的情况下在96小时时表现出挫伤扩大的风险将在40％与60％之间的范围内，而受试者在用本公开的方法治疗后第96小时时表现出挫伤扩大的风险的范围将在1％至30％、2％至20％、3％至10％之间或为所述范围内的任何百分比。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，所述方法还包括在治疗过程之前、期间和/或之后获得受试者的CNS组织的一个或多个图像。一方面，基线图像是非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。一方面，96小时图像是非对比计算机断层摄影(NCCT)、MRI成像或两者。一方面，在本公开的治疗方法开始后第12小时、第24小时、第36小时、第48小时、第60小时和/或第72小时获得非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。一方面，在治疗开始后96小时后，例如在用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物进行96小时的治疗过程后数天、数周或数月内获得非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。在某些方面，如果非对比计算机断层扫描(NCCT)图像和/或MRI图像指示挫伤扩大尚未停止或重新开始，则本公开包括重复本公开的治疗方法的步骤。
一方面，本公开提供了根据上述方面降低CNS挫伤扩大风险，使得测量挫伤扩大的方法。在某些方面，本公开提供了用于相较于未用本公开的方法治疗的有挫伤扩大风险的受试者，降低有挫伤扩大风险的受试者将基于基线图像与96小时扫描图像的比较表现出以下风险的风险的方法：相对于基线挫伤体积≥50％的增加以及相对于基线≥4.0mL的绝对增加，或相对于基线≥10.0mL的总扩大。在其它方面，本公开提供了用于相较于未用本公开的方法治疗的有挫伤扩大风险的受试者，降低有挫伤扩大风险的受试者将基于基线图像与神经外科干预(NSx)之前的扫描图像的比较表现出以下风险的风险的方法：相对于基线挫伤体积≥50％的增加以及相对于基线≥4.0mL的绝对增加，或相对于基线≥10.0mL的总扩大。在其它方面，本公开提供了用于相较于未用本公开的方法治疗的有挫伤扩大风险的受试者，降低有挫伤扩大风险的受试者将基于基线图像与仅舒适的措施(comfort measuresonly)(CMO)之前的扫描图像的比较表现出以下风险的风险的方法：相对于基线挫伤体积≥50％的增加以及相对于基线≥4.0mL的绝对增加，或相对于基线≥10.0mL的总扩大。在某些方面，NSx包括开颅术和去骨瓣减压(DC)。如本文所用，基线是指在用本公开的方法治疗之前受试者的CNS组织的状态。如本文所用，词组96小时扫描图像是指在用本公开的方法治疗96小时后受试者的CNS组织的图像。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括测量基线时和治疗96小时后的总挫伤体积。在一些方面，本公开另外包括在治疗24小时后、治疗36小时后和/或治疗72小时后测量总挫伤体积。一方面，总挫伤体积通过NCCT、MRI或两者来测量。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括测量基线时和治疗96小时后的绝对血肿体积。在一些方面，本公开另外包括在治疗24小时后、治疗36小时后和/或治疗72小时后测量绝对血肿体积。一方面，绝对血肿体积通过NCCT、MRI或两者来测量。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括测量基线时和治疗96小时后的绝对水肿体积。在一些方面，本公开另外包括在治疗24小时后、治疗36小时后和/或治疗72小时后测量绝对水肿体积。一方面，绝对水肿体积通过NCCT、MRI或两者来测量。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括在基线、治疗24小时后、治疗36小时后、治疗72小时后或治疗96小时后中的至少一者时的线偏移。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括测量受试者的血糖水平。一方面，测量步骤可包括每小时(±30分钟)(对于第0小时至第24小时)、每2小时(±30分钟)(对于第25小时至第48小时)以及每4小时(±60分钟)(对于第49小时至第96小时)进行血糖监测。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括测量受试者的血糖水平，并且如果受试者的血糖水平<55mg/dL(约3.0mmol/L)，则减少优降糖、其药学上可接受的盐的剂量、其变体或衍生物的剂量。在某些方面，如果受试者的血糖水平<55mg/dL(约3.0mmol/L)，则将每小时施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的速率降低25-75％、30-70％或所述范围内的任何百分比。在某些方面，如果受试者的血糖水平<55mg/dL(约3.0mmol/L)，则每小时施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的速率为0.05至0.10mg/hr。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，测量受试者的血糖水平，如果受试者的血糖水平<55mg/dL(约3.0mmol/L)则减少优降糖、其药学上可接受的盐、变体或衍生物的剂量，随后重新测试受试者的血糖水平，并且如果受试者的血糖水平<80mg/dL(约4.4mmol/L)，则增加优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的剂量。在某些方面，如果受试者的血糖水平的连续三次读数<80mg/dL，则将每小时施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的速率比患者血糖水平<55mg/dL时施用的剂量速率增加15-65％、20-55％、30-50％或上述范围内的任何百分比。在某些方面，如果受试者的血糖水平<80mg/dL，则每小时施用的优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的速率为0.10至0.15mg/hr。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者、测量受试者的血糖水平，并且如果受试者的血糖水平约为100mg/dL或更低，则施用葡萄糖溶液。在另一个实施方案中，如果受试者的血糖水平约为约95mg/dL或更低，则最初施用葡萄糖溶液。在又一个实施方案中，如果受试者的血糖水平约为约90mg/dL或更低，则最初施用葡萄糖溶液。在又一个实施方案中，如果受试者的血糖水平约为约80mg/dL或更低，则最初施用葡萄糖溶液。在另外的实施方案中，如果受试者的血糖水平约为约110mg/dL或更低，则最初施用葡萄糖溶液。在另外的实施方案中，如果受试者的血糖水平约为约120mg/dL或更低，则最初施用葡萄糖溶液。在又一个实施方案中，如果受试者的血糖水平有快速下降的趋势，则施用葡萄糖溶液。通常，如果血糖高于约140mg/dL，则通常不应补充葡萄糖。快速下降趋势将由临床医生定义，但可能包括自最后一次测量以来≥10mg/dL、≥20mg/dL、≥30mg/dL、≥40mg/dL、≥50mg/dL、≥60mg/dL、≥70mg/dL、≥80mg/dL、≥90mg/dL或≥100mg/dL的降低。
葡萄糖溶液可在盐水或水中包含葡萄糖。葡萄糖溶液中葡萄糖的重量百分比通常为1重量％至25重量％，但也可使用该范围之外的浓度，例如2重量％至20重量％、3重量％至15重量％、3重量％至12重量％、3重量％至8重量％、8重量％至12重量％等。换而言之，葡萄糖溶液中葡萄糖的重量百分比可以变化并且可以基于某些变量(包括受试者的血糖水平)向受试者施用。诸如常用的葡萄糖溶液的示例性葡萄糖溶液可包括5重量％的于生理盐水中的葡萄糖(DSNS)和10重量％的于生理盐水中的葡萄糖(D10NS)，但此类溶液也可以在水中或某一分数的生理盐水(例如，1/2生理盐水)中而不是在生理盐水中。在一个实施方案中，当受试者的血糖水平从大于约80mg/dL至100mg/dL时，可以以约50cc/hr至约120cc/hr向受试者施用3重量％至8重量％的葡萄糖溶液。在另一个实施方案中，当受试者的血糖水平从约55mg/dL至80mg/dL时，可以以约50cc/hr至约120cc/hr向受试者施用8重量％至12重量％的葡萄糖溶液。在又一个实施方案中，当受试者的血糖水平<55mg/dL时，可以以约50cc/hr至约120cc/hr向受试者施用8重量％至12重量％的葡萄糖溶液。在另一个实施方案中，当受试者的血糖水平降至低于55mg/dL时，减少或甚至完全停止活性剂的施用。在一些实施方案中，如果受试者的血糖水平下降至低于某一水平，诸如70ml/dL，则该方法还包括向受试者施用葡萄糖溶液的团注。在一个实施方案中，团注可以是5重量％至60重量％的葡萄糖水溶液或盐水溶液，具体地可以是50％葡萄糖水溶液(D50W)、1/2生理盐水或生理盐水。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括使用改进的Rankin量表(mRS)在完成优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的施用后第90天和/或第180天，测量受试者日常活动中的失能或依赖程度。改进的Rankin量表(mRS)可测量患有中风或其它神经失能原因的参与者日常活动中的失能或依赖程度。量表从0至6，范围从无症状的完美健康(0)至死亡(6)。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，其中受试者的mRS评分为4-6的风险与未用本公开的方法治疗的受试者相比降低至少20-70％、30-60％或40-55％。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括在完成优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的施用后第90天和/或第180天，测量受试者的格拉斯哥预后量表(GOS)或扩展的GOS(GOS-E)。格拉斯哥预后量表(GOS)是功能结果的全局性量表，其将参与者状态评定为以下五类之一：死亡(1)、植物状态(2)、严重残疾(3)、中度残疾(4)或恢复良好(5)。扩展的GOS(GOS-E)通过将严重残疾、中度残疾和恢复良好的类别细分为下限和上限类别，提供了如下分为八个类别的更详细的分类：死亡(1)；植物状态(2)；极重度残疾(Lower severe disability)(3)；重度残疾(Uppersevere disability)(4)；重中度残疾(Lower moderate disability)(5)；中度残疾(Uppermoderate disability)(6)；恢复较好(Lower good recovery)(7)；恢复良好(Upper goodrecovery)(8)。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，其中受试者的低GOS(1-4)或低GOS-E(1-5)的风险与未用本公开的方法治疗的受试者相比降低至少20-70％、30-60％或40-55％。
一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，该方法还包括如果受试者在治疗期间患有神经功能恶化则进行延迟插管。一方面，延迟插管在受伤后24小时与96小时之间进行。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，其中受试者的延迟插管的风险与用常规护理标准治疗的受试者相比降低至少20-70％、30-60％或40-55％。
表提供了示例性给药方案：
另外，将优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物安全递送至受试者的方法可包括测量肝酶水平，同时继续施用优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物。在某些方面，如果肝酶水平异常(例如，由于短暂的转氨酶升高)，则可以采取措施保护肾、肝、肠或心脏。在一些情况下，所述方法还包括在施用前测量受试者的肝酶水平的预备步骤。这样做可以建立基线肝酶水平。所述方法还可包括在开始施用步骤后的指定时间段测量肝酶水平。在一些实施方案中，可以以4小时的间隔、6小时的间隔、8小时的间隔、12小时的间隔、24小时的间隔等监测受试者的肝酶水平。或者，可以在约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时、约84小时、约96小时、约108小时、约120小时、约132小时、约154小时、约168小时、受试者出院的当天或其组合检查水平。
监测可包括测量各种酶。在一个实施方案中，所测量的肝酶是天冬氨酸转氨酶(AST)。在一个实施方案中，所测量的肝酶是丙氨酸转氨酶(ALT)。在另一个实施方案中，肝酶是间接的和/或直接的并且/或者是总胆红素。监测同样可包括测量受试者的AST和ALT值或者ALT和胆红素或ALT、AST和胆红素。在一个实施方案中，如果受试者的ALT或AST水平升高至高于正常ALT或AST水平上限的约8倍，则停止优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物的施用。在一个实施方案中，如果受试者的ALT或AST水平升高至高于如由给药医生确定的正常ALT或AST水平上限的约6倍，则停止SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用。在又一个实施方案中，如果受试者的ALT或AST水平升至高于如由给药医生确定的正常ALT或AST水平上限的约4倍，则停止施用。在另外的实施方案中，如果受试者出现胆汁淤积性黄疸或肝炎，则可以停止施用。医生可以根据现有的酶水平、被认为是安全的水平、酶水平对比治疗CNS水肿之间的权衡等来确定这些确切的水平是什么以及什么构成了持续治疗的不安全风险。在一个实施方案中，如果受试者的总胆红素水平升高到高于正常上限的约2倍，则可停止施用。
优降糖活性物质、施用类型、施用速率、施用时帧、第一剂量的施用时间段、根本条件、其它细节等可以是如上文和本文其它地方所讨论的，或者可以例如根据由管理治疗的医疗专业人员作出的临床决策进行修改。例如，可以进行不同的剂量和时间安排，或者也可以进行不同的施用途径。
一方面，本公开提供了用于根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，其中所述受试者未患中风，例如严重的缺血性中风。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，其中所述受试者未患大面积脑梗死(largehemispheric infarction)(LHI)。一方面，本公开提供了根据上述方面治疗有CNS挫伤扩大风险的受试者的方法，其中所述受试者未患有蛛网膜下腔出血。
本公开包括以下项以及以下项的列表中列出的元件、步骤和过程的任何和所有组合：
项1：一种抑制有需要的受试者的脑挫伤扩大的方法，所述方法包括根据在对所述脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项2：一种抑制有需要的受试者的脑中的继发性出血和毛细血管碎裂的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项3：一种用于减少有需要的受试者的脑中的挫伤周围水肿和出血量的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项4：一种用于减少有需要的受试者的CNS组织中的水含量的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项5：一种用于抑制有需要的受试者在CNS挫伤后血脑屏障破坏的方法，所述方法包括根据在对所述脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项6：一种用于抑制有需要的受试者的CNS挫伤进展并改善挫伤后运动功能的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项7：一种用于抑制有需要的受试者的由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项8：一种用于抑制有需要的受试者的血液外渗到脑实质中的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项9：一种用于抑制有需要的受试者的脑组织中内皮细胞破裂的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项10：一种用于抑制有需要的受试者的血管内液体外渗到脑间质中的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项11：项1-10项中任一项或组合的方法，其中预定给药方案的量、速率和持续时间将SUR1-TRPM4通道抑制剂的全身性稳态血浆水平在挫伤抑制治疗期中维持在约20-40ng/mL、约22-36ng/mL、约24-34ng/mL、约26-32ng/mL、约28-30ng/mL或约25ng/mL、约26ng/mL、约27ng/mL、约28ng/mL、约29ng/mL、约30ng/mL、约31ng/mL或约32ng/mL的范围内。
项12：项1-11中任一项或组合的方法，其中初始挫伤的预定时间在受试者的CNS组织的初始挫伤的前1小时、前2小时、前3小时、前四个4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
项13：项1-12中任一项或组合的方法，所述方法包括在第1天施用约3mg至约5.5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，在第2天施用约2.5mg至约5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，在第3天施用约2.5mg至约5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及在第4天施用约2.5mg至约5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项14：项1-12中任一项或组合的方法，所述方法包括在第1天施用约3-3.5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及在第2-4天施用约2.5-2.8mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项15：项1-12中任一项或组合的方法，所述方法包括在第1天施用约5-5.5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及在第2-4天施用约4.2-4.8mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项16：项1-15中任一项所述的方法，所述方法包括在第1天通过缓慢的静脉内推动施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注注射，其中在约60至300秒、约90至180秒或约120秒的时间段内进行缓慢的静脉内推动。
项17：项1-16中任一项或组合的方法，所述方法包括施用约0.1至约0.2mM的SUR1-TRPM4通道抑制剂、约0.11至约0.15mM的SUR1-TRPM4通道抑制剂或约0.11至约0.12mM的SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注注射。
项18：项1-17中任一项或组合的方法，所述方法包括施用具有约20至40mL、约22至38mL、约22至25mL或约35至40mL的体积的初始团注注射。
项19：项1-18中任一项或组合的方法，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂、约0.12至0.25mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂或约0.13至0.18mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项20：项1-19项中任一项或组合的方法，所述方法包括以足以维持20-40ng/mL的全身性稳态血浆水平的量施用高剂量连续输注约4至约10小时、约6至约8小时、约5小时或约6小时或约7小时的一段时间，其中高剂量连续输注包含约0.001至约0.1mM的SUR1-TRPM4通道抑制剂的水溶液，并且其中高剂量连续输注包括向受试者施用0.8mg至约2mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项21：项20的方法，其中高剂量连续输注包含约0.005mM至约0.5mM的优降糖或约0.005至约0.01mM的SUR1-TRPM4通道抑制剂的水溶液。
项22：项21的方法，其中所述高剂量连续输注包括施用约0.9至约1.7mg、约1至约1.7mg、约1mg的优降糖或约1.6mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项23：项1-22中任一项或组合的方法，所述方法包括以约0.15mg/小时至约0.3mg/小时、约0.16mg/小时至约0.28mg/小时、约0.16mg/小时至约0.18mg/小时、约0.25mg/小时至约0.28mg/小时、约0.164mg/小时、约0.272mg/小时的SUR1-TRPM4通道抑制剂的速率施用高剂量连续输注。
项24：项1-23中任一项或组合的方法，所述方法包括以约为高剂量输注中施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量的8倍至12倍的量施用低剂量输注。
项25：项1-24中任一项或组合的方法，所述方法包括以约为SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量的75倍至100倍或78倍至80倍的量施用低剂量输注。
项26：项1-25中任一项或组合的方法，所述方法包括以约为在SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量的7倍至10倍或7.5倍至8倍的量施用高剂量输注。
项27：项1-26中任一项或组合的方法，所述方法包括在初始团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中分别在团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段之间以约0.1-0.13∶0.9-1.1∶10-10.5的重量比施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项28：项1-27项中任一项或组合的方法，所述方法包括以比SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量低约20倍至25倍或低约23倍至24倍的低剂量输注速率施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。
29项：项1-28项中任一项或组合的方法，所述方法包括以比SUR1-TRPM4通道抑制剂的高剂量连续输注阶段施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量低约1.2倍至1.5倍或低约1.4倍至1.5倍的低剂量输注速率施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项30：项1-29中任一项或组合的方法，所述方法包括以比SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的量低约23倍至24倍的高剂量输注速率施用SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项31：项1-30中任一项或组合的方法，所述方法包括在初始团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中分别在所述团注阶段、所述高剂量连续输注阶段和所述低剂量连续输注阶段之间以约3.0-4.0：0.12-0.18：0.1-0.15的每小时施用速率比施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项32：项1-31中任一项或组合的方法，其中以约0.001至约0.1mM、约0.005mM至约0.5mM或约0.005至约0.01mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的水溶液施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的低剂量连续输注，持续约80至约120小时、约85至约100小时、约88小时、约90小时或约92小时的一段时间。
项33：项32的方法，所述方法包括在低剂量连续输注中施用约8至约20mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项34：项32和33中任一项或组合的方法，其中向受试者施用0.10mg/小时至约0.2mg/小时、约0.11mg/小时至约0.19mg/小时、约0.11mg/小时至约0.12mg/小时或约0.18mg/小时至约0.19mg/小时的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项35：项1-34中任一项或组合的方法，其中在约96小时内向受试者施用总共10-20mg或约17-20mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
项36：一种用于减少受试者的如通过T2 flair磁共振成像所测量的血管源性水肿的方法，所述方法包括：
在96小时内施用约18-20mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，所述施用包括团注注射至少5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂、在所述团注注射之后进行高剂量连续输注，以及在所述高剂量连续输注之后进行低剂量连续输注，其中以1.2至1.7、1.3至1.6或1.4至1.5的高剂量输注与低剂量输注的每小时输注速率比施用所述高剂量和低剂量连续输注，其中将低剂量输注施用80至94小时、86至92小时或90小时；以及
在受试者中维持32-40ng/mL的全身性稳态血浆水平。
项37：一种用于降低受试者CNS组织中的基质金属蛋白酶浓度的方法，所述方法包括：
在96小时内施用约18-20mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，所述施用包括团注注射至少5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂、在所述团注注射之后进行高剂量连续输注，以及在所述高剂量连续输注之后进行低剂量连续输注，其中以1.2至1.7、1.3至1.6或1.4至1.5的高剂量输注与低剂量输注的每小时输注速率比施用所述高剂量和低剂量连续输注，其中将低剂量输注施用80至94小时、86至92小时或90小时；以及
在受试者中维持32-40ng/mL的全身性稳态血浆水平。
项38：项1-37中任一项或组合的方法，所述方法包括以1:10至1:1000、1:20至1:500、1:25至1:100或1:30的比例共施用SUR1-TRPM4通道抑制剂与糖、糖醇或其组合。
项39：项38的方法，其中所述糖或糖醇可选自由以下组成的组：阿洛糖醇、阿糖醇、葡萄糖、卫矛醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、乙二醇、甘油、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、苏糖醇、木糖醇及其组合。
项40：项1-39中任一项或组合的方法，所述方法包括以1:20至1:100、1:25至1:50或1:30至1:40的比例共施用SUR1-TRPM4通道抑制剂与甘露糖醇。
项41：一种用于根据项1-40中任一项降低受试者在初始CNS挫伤后96小时时表现出CNS挫伤扩大的风险的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向所述受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中受试者在用本公开的方法治疗后第96小时表现出挫伤扩大的风险比未用所述施用的受试者在第96小时表现出挫伤扩大的风险低至少2倍至30倍、3倍、4倍、5倍、10倍或15倍。
项42：项41的方法，其中CNS挫伤扩大是相对于基线挫伤体积≥50％的增加以及相对于基线≥4.0mL的绝对增加，或者相对于基线≥10.0mL的总扩大。
项43：项1-42中任一项或组合的方法，所述方法还包括在施用SUR1-TRPM4通道抑制剂之前和施用SUR1-TRPM4通道抑制剂之后获得受试者的CNS组织的一个或多个图像。
项44：项43的方法，其中所述一个或多个图像是非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。
项45：项42的方法，所述方法还包括在所述施用开始后第12小时、第24小时、第36小时、第48小时、第60小时和/或第72小时获得非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。
项46：项42的方法，所述方法还包括在完成施用后数天、数周或数月内获得非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。
项47：项1-46中任一项或组合的方法，所述方法还包括测量受试者的血糖水平。
项48：项47的方法，所述方法还包括如果受试者的血糖水平<55mg/dL(约3.0mmol/L)，则降低所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用剂量。
项49：项48的方法，其中施用的剂量减少25-75％。
项50：项48的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用速率降低至0.05至0.10mg/hr的降低的速率。
项51：项47-50中任一项或组合的方法，所述方法还包括如果受试者的血糖水平的连续三个读数<80mg/dL，则重新测试受试者的血糖水平，并且如果受试者的血糖水平<80mg/dL(约4.4mmol/L)，则增加SUR1-TRPM4通道抑制剂的剂量。
项52：项51的方法，其中每小时施用的SUR1-TRPM4通道抑制剂的降低的速率增加15-65％、20-55％或30-50％。
项53：项1-52中任一项或组合的方法，所述方法还包括在完成所述施用后第90天和/或第180天使用改进的Rankin量表(mRS)测量受试者日常活动中的失能或依赖程度。
项54：项1-53中任一项或组合的方法，所述方法还包括在完成所述施用后第90天和/或第180天测量受试者的格拉斯哥预后量表(GOS)或扩展的GOS(GOS-E)。
项55：项1-54中任一项或组合的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂选自由以下组成的组：优降糖、4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物、其盐及组合。
项56：项1-54中任一项或组合的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂为优降糖或其药学上可接受的盐。
实施例1：脑挫伤患者的随机、双盲、安慰剂对照研究
为了确定优降糖、其药学上可接受的盐、其变体或衍生物用于减少或治疗脑挫伤患者的CNS挫伤进展的功效，进行了随机双盲安慰剂对照临床研究。大约160名年龄在18至80岁之间的患者被随机分组，所述患者被诊断为脑挫伤，根据研究者对基线非对比计算机断层扫描的评估，幕上脑实质内的病变体积总计>3mL。参与者在格拉斯哥昏迷量表(GCS)上的得分为5至14分，并且在脑挫伤前功能独立。
所有参与者在创伤/最后已知正常的6.5小时内给药，并接受作为以下3阶段连续输注施用的研究治疗(3mg/天或5mg/天)或匹配的安慰剂：IV团注剂量(在2分钟内给予)，随后是2种不同的输注速率(持续6小时的快速IV输注，然后持续剩余90小时的缓慢IV输注)，共计96小时，如下所示：
将参与者以1：1：1：1的比率随机分配到3mg/天的研究治疗、5mg/天的研究治疗、3mg/天的匹配安慰剂或5mg/天的匹配安慰剂，基于根据研究者对非对比计算机断层扫描的评估或现场局部放射学评估(site local radiologic assessment)的基线挫伤体积(3至10mL或>10mL)、基线GCS(5至8、9至12或13至14)、年龄(≤70岁或>70岁)和地区(北美[美国和加拿大]或世界其它地区)对参与者进行分层。
研究治疗或匹配的安慰剂总共施用96小时(4天)。所有参与者将在第90天和第180天接受功能结果测量的随访。
挫伤扩大的测量基于基线图像与96小时扫描或任何神经外科干预(NSx)或仅舒适措施(CMO)之前获得的扫描的比较。NSx包括开颅术和去骨瓣减压术(DC)。
主要终点是到第96小时时(或在NSx或CMO之前)具有挫伤(血肿加上血肿周围水肿)扩大的参与者比例。为了满足根据中心审查的总挫伤体积扩大的标准，参与者必须满足以下条件：相对于基线挫伤体积的≥50％的增加，以及相对于基线的≥4.0mL的绝对增加，或相对于基线的≥10.0mL的总扩大。
次要终点包括评价对急性神经系统状态、功能结果和治疗要求的影响。在第90天和第180天，根据格拉斯哥预后量表-扩展的(GOS-E)对参与者进行测试。在第90天和第180天，根据改进的Rankin量表(mRS)对参与者进行测试。记录需要延迟插管的参与者比例。延迟插管定义为参与者在受伤后24小时至96小时之间的任何时间需要插管(仅用于神经功能恶化)。
偏移分析(使用双侧Mann Whitney检验获得的p值，以及在比例优势模型下估计的共同优势比(common odds ratio)[OR])有望发现与第90天和第180天的对照相比有利于本公开的方法的整个mRS的改进。
次要终点包括对血肿和水肿扩大的差异影响，检查所述差异影响以进一步区分优降糖对挫伤扩大的作用机制。从基线至24小时绝对血肿量体积的变化数据；收集从基线至96小时的绝对水肿体积的变化。
另一个次要终点包括个体中去骨瓣减压术的发生率，这记录于治疗后第90天和第180天。
另一个次要终点包括治疗后第90天和第180天记录的个体发生率或死亡率。
预期与安慰剂相比，当使用本公开的方法时主要终点和一个或多个次要终点将显著更高或得到改善。此外，预期该方法将抑制脑中的继发性出血和毛细血管碎裂，将减少脑中的挫伤周围水肿和出血量，将减少CNS组织中的水含量，将抑制血脑屏障破坏，将抑制CNS挫伤进展并改善挫伤后运动功能，将抑制由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤，将抑制受试者的血液外渗到脑实质中，将抑制脑组织中的内皮细胞破裂，将抑制血管内液体外渗到脑间质中，将减少如通过T2 flair磁共振成像所测量的血管源性水肿，以及将降低受试者CNS组织中的基质金属蛋白酶浓度。
参与者进一步接受Rey听觉和视觉学习测试(RAVLT)、功能状态检查、肝功能测试、心电图和血浆生物标志物评估(包括对MMP-9的评估)。
任何上述方案或其类似变体都可以在与药物产品相关的各种文件中进行描述。该文件可以包括但不限于协议、统计分析计划、研究人员手册、临床指南、药物指南、风险评估和调解程序、处方信息和可能与药物产品相关的其它文件。特别地预期此类文件可用作为药盒的SUR1-TRPM4通道抑制剂药物产品物理包装，这可能是有益的或是监管机构规定的。
虽然已经参考某些说明性实施方案(包括特征的各种组合和亚组合)相当详细地描述和示出了本公开的主题，但是本领域技术人员将容易地理解包含在本公开的范围内的其它实施方案及其变型和修改。此外，此类实施方案、组合和亚组合的描述并不旨在传达所要求保护的主题需要除权利要求中明确叙述的那些之外的特征或特征的组合。因此，本公开的范围旨在包括包含在所附权利要求书的精神和范围内的所有修改和变化。
Claims (56)
1.一种抑制有需要的受试者的脑挫伤扩大的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
2.一种用于抑制有需要的受试者的脑中的继发性出血和毛细血管碎裂的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
3.一种用于减少有需要的受试者的脑中的挫伤周围水肿和出血量的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
4.一种用于减少有需要的受试者的CNS组织中的水含量的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
5.一种用于抑制有需要的受试者在CNS挫伤后血脑屏障破坏的方法，所述方法包括根据在对所述脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
6.一种用于抑制有需要的受试者的CNS挫伤进展并改善挫伤后运动功能的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
7.一种用于抑制有需要的受试者的由内皮细胞肿胀和碎裂引起的微血管损伤的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
8.一种用于抑制有需要的受试者的血液外渗到脑实质中的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
9.一种用于抑制有需要的受试者的脑组织中内皮细胞破裂的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
10.一种用于抑制有需要的受试者的血管内液体外渗到脑间质中的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述预定给药方案的量、速率和持续时间将所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的全身性稳态血浆水平在挫伤抑制治疗期中维持在约20-40ng/mL、约22-36ng/mL、约24-34ng/mL、约26-32ng/mL、约28-30ng/mL或约25ng/mL、约26ng/mL、约27ng/mL、约28ng/mL、约29ng/mL、约30ng/mL、约31ng/mL或约32ng/mL的范围内。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述初始挫伤的预定时间在所述受试者的CNS组织的初始挫伤的前1小时、前2小时、前3小时、前四个4小时、前6小时、前8小时或前10小时内。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述方法包括在第1天施用约3mg至约5.5mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，在第2天施用约2.5mg至约5mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，在第3天施用约2.5mg至约5mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及在第4天施用约2.5mg至约5mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述方法包括在第1天施用约3-3.5mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及在第2-4天施用约2.5-2.8mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
15.如权利要求1-12中任一项所述的方法，所述方法包括在第1天施用约5-5.5mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及在第2-4天施用约4.2-4.8mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，所述方法包括在第1天通过缓慢的静脉内推动施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注注射，其中在约60至300秒、约90至180秒或约120秒的时间段内进行所述缓慢的静脉内推动。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，所述方法包括施用约0.1至约0.2mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂、约0.11至约0.15mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂或约0.11至约0.12mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注注射。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法包括施用具有约20至40mL、约22至38mL、约22至25mL或约35至40mL的体积的初始团注注射。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂、约0.12至0.25mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂或约0.13至0.18mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述方法包括以足以维持20-40ng/mL的全身性稳态血浆水平的量施用高剂量连续输注约4至约10小时、约6至约8小时、约5小时或约6小时或约7小时的一段时间，其中所述高剂量连续输注包含约0.001至约0.1mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的水溶液，并且其中所述高剂量连续输注包括向所述受试者施用0.8mg至约2mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述高剂量连续输注包含约0.005mM至约0.5mM的优降糖或约0.005至约0.01mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的水溶液。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述高剂量连续输注包括施用约0.9至约1.7mg、约1至约1.7mg、约1mg的优降糖或约1.6mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，所述方法包括以约0.15mg/小时至约0.3mg/小时、约0.16mg/小时至约0.28mg/小时、约0.16mg/小时至约0.18mg/小时、约0.25mg/小时至约0.28mg/小时、约0.164mg/小时、约0.272mg/小时的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的速率施用高剂量连续输注。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，所述方法包括以为高剂量输注中施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量的约8倍至12倍的量施用低剂量输注。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法包括以为所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量的约75倍至100倍或约78倍至80倍的量施用低剂量输注。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，所述方法包括以为所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量的约7倍至10倍或约7.5倍至8倍的量施用高剂量输注。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，所述方法包括在初始团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中分别在所述团注阶段、所述高剂量连续输注阶段和所述低剂量连续输注阶段之间以约0.1-0.13：0.9-1.1:10-10.5的重量比施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，所述方法包括以比所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量低约20倍至25倍或低约23倍至24倍的低剂量输注速率施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，所述方法包括以比所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的高剂量连续输注阶段施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量低约1.2倍至1.5倍或低约1.4倍至1.5倍的低剂量输注速率施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，所述方法包括以比所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的初始团注施用中施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的量低约23倍至24倍的高剂量输注速率施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，所述方法包括在初始团注阶段、高剂量连续输注阶段和低剂量连续输注阶段施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中分别在所述团注阶段、所述高剂量连续输注阶段和所述低剂量连续输注阶段之间以约3.0-4.0：0.12-0.18：0.1-0.15的每小时施用速率比施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中以约0.001至约0.1mM、约0.005mM至约0.5mM或约0.005至约0.01mM的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的水溶液施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的低剂量连续输注，持续约80至约120小时、约85至约100小时、约88小时、约90小时或约92小时的一段时间。
33.如权利要求32所述的方法，所述方法包括在所述低剂量连续输注中施用约8至约20mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
34.如权利要求32和33中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用0.10mg/小时至约0.2mg/小时、约0.11mg/小时至约0.19mg/小时、约0.11mg/小时至约0.12mg/小时、或约0.18mg/小时至约0.19mg/小时的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中在约96小时内向所述受试者施用总共10-20mg或约17-20mg的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂。
36.一种用于减少受试者的如通过T2 flair磁共振成像所测量的血管源性水肿的方法，所述方法包括：
在96小时内施用约18-20mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，所述施用包括团注注射至少5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂、所述团注注射之后进行高剂量连续输注，以及所述高剂量连续输注之后进行低剂量连续输注，其中以1.2至1.7、1.3至1.6或1.4至1.5的所述高剂量输注与所述低剂量输注的每小时输注速率比施用所述高剂量和低剂量连续输注，其中将所述低剂量输注施用80至94小时、86至92小时或90小时；以及
在所述受试者中维持32-40ng/mL的全身性稳态血浆水平。
37.一种用于降低受试者CNS组织中的基质金属蛋白酶浓度的方法，所述方法包括：
在96小时内施用约18-20mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂，所述施用包括团注注射至少5mg的SUR1-TRPM4通道抑制剂、在所述团注注射之后进行高剂量连续输注，以及在所述高剂量连续输注之后进行低剂量连续输注，其中以1.2至1.7、1.3至1.6或1.4至1.5的高剂量输注与低剂量输注的每小时输注速率比施用所述高剂量和低剂量连续输注，其中将低剂量输注施用80至94小时、86至92小时或90小时；以及
在所述受试者中维持32-40ng/mL的全身性稳态血浆水平。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，所述方法包括以1:10至1:1000、1:20至1:500、1:25至1:100或1:30的比率共施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂与糖、糖醇或其组合。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述糖或糖醇选自由以下组成的组：阿洛糖醇、阿糖醇、葡萄糖、卫矛醇、赤藓糖醇、半乳糖醇、乙二醇、甘油、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、苏糖醇、木糖醇及其组合。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，所述方法包括以1:20至1:100、1:25至1:50或1:30至1:40的比率共施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂与甘露糖醇。
41.一种用于根据权利要求1-40中任一项降低受试者在初始CNS挫伤后第96小时表现出CNS挫伤扩大的风险的方法，所述方法包括根据在对脑、脊髓或CNS的其它部分的初始挫伤的预定时间内开始的预定给药方案向受试者施用单独的或与一种或多种药物或剂组合的SUR1-TRPM4通道抑制剂，其中所述受试者在用本公开的方法治疗后第96小时表现出挫伤扩大的风险比未用所述施用的受试者在第96小时表现出挫伤扩大的风险低至少2倍至30倍、3倍、4倍、5倍、10倍或15倍。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述CNS挫伤扩大是相对于基线挫伤体积≥50％的增加以及相对于基线≥4.0mL的绝对增加，或者相对于基线≥10.0mL的总扩大。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，所述方法还包括在施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂之前和施用所述SUR1-TRPM4通道抑制剂之后获得所述受试者的CNS组织的一个或多个图像。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述一个或多个图像是非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。
45.如权利要求42所述的方法，所述方法还包括在所述施用开始后第12小时、第24小时、第36小时、第48小时、第60小时和/或第72小时获得非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。
46.如权利要求42所述的方法，所述方法还包括在完成所述施用后数天、数周或数月内获得非对比计算机断层扫描(NCCT)、MRI图像或两者。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，所述方法还包括测量所述受试者的血糖水平。
48.如权利要求47所述的方法，所述方法还包括如果所述受试者的血糖水平<55mg/dL(约3.0mmol/L)，则降低所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用剂量。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述施用剂量减少25-75％。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的施用速率降低至0.05至0.10mg/hr的降低速率。
51.如权利要求47-50中任一项所述的方法，所述方法还包括如果所述受试者的血糖水平的连续三次读数<80mg/dL，则重新测试所述受试者的血糖水平，并且如果所述受试者的血糖水平<80mg/dL(约4.4mmol/L)，则增加所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的剂量。
52.如权利要求51所述的方法，其中每小时施用的所述SUR1-TRPM4通道抑制剂的降低速率增加15-65％、20-55％或30-50％。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，所述方法还包括在完成所述施用后第90天和/或第180天使用改进的Rankin量表(mRS)测量所述受试者日常活动中的失能或依赖程度。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，所述方法还包括在完成所述施用后第90天和/或第180天测量所述受试者的格拉斯哥预后量表(GOS)或扩展的GOS(GOS-E)。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂选自由以下组成的组：优降糖、4-反式-羟基-格列本脲、3-顺式-羟基格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、咪格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齐特、格列美脲、与SUR1相互作用的代谢物、其盐及组合。
56.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述SUR1-TRPM4通道抑制剂为优降糖或其药学上可接受的盐。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100143347A1 (en) * | 2007-01-12 | 2010-06-10 | The University Of Maryland, Baltimore | Targeting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode |
| US20100311639A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-12-09 | Simard J Marc | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
| US20180280325A1 (en) * | 2015-10-07 | 2018-10-04 | Biogen Chesapeake Llc | Methods of treating injuries or conditions related to cns edema |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2766043A4 (en) * | 2011-10-13 | 2015-06-10 | Aerpio Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF CAPILLARY LECKSYNDROME AND CANCER |
-
2020
- 2020-04-30 MA MA055813A patent/MA55813A/fr unknown
- 2020-04-30 EP EP20798055.8A patent/EP3962466A4/en active Pending
- 2020-04-30 CN CN202080035792.XA patent/CN113874002A/zh active Pending
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- 2020-04-30 US US17/607,619 patent/US20220226353A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100143347A1 (en) * | 2007-01-12 | 2010-06-10 | The University Of Maryland, Baltimore | Targeting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode |
| US20100311639A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-12-09 | Simard J Marc | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
| US20180280325A1 (en) * | 2015-10-07 | 2018-10-04 | Biogen Chesapeake Llc | Methods of treating injuries or conditions related to cns edema |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RUCHIRA M. JHA等: "Sulfonylurea Receptor-1: A Novel Biomarker for Cerebral Edema in Severe Traumatic Brain Injury", 《CRITICAL CARE MEDICINE》, vol. 45, no. 3, pages 255 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020223436A1 (en) | 2020-11-05 |
| US20220226353A1 (en) | 2022-07-21 |
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