JP6826040B2 - 安全かつ効果的な血栓溶解(Thrombolysis)のための方法および組成物 - Google Patents
安全かつ効果的な血栓溶解(Thrombolysis)のための方法および組成物 Download PDFInfo
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Description
血栓症は、血管内に血栓(血栓(thrombus))が生じ、その血栓が、循環系を通る血流を妨げる場合に発症する。血管が傷つけられると、身体は、血小板とフィブリンを使って血栓を形成して傷ついた血管をふさぎ、失血を防ぐ。この過程を止血と呼ぶ。血管が傷ついていない場合であっても、ある状況の下で、体内に血栓が生じることがある。血栓は、主として、凝集した血小板と架橋フィブリンのメッシュとからなり、フィブリンは、血液中のフィブリノーゲンの天然高分子である。血栓が、組織への血流を減少させるほど大きい場合、低酸素症または無酸素症を発症し、組織の損傷または組織の壊死につながる場合がある。動脈系の場所、すなわち、心臓、脳、または脚、に依存して、血栓は、心臓発作、脳卒中、または末梢性壊疽を誘発し得る。静脈循環において、同様の過程が、血栓静脈炎(深部静脈血栓症)または肺塞栓症の原因となり得る。同時に、これらの心血管系疾患は、先進諸国において、主要な死因および身体障害の原因となっている。
本開示は、少なくとも部分的には、tPAとプロウロキナーゼ変異体(「proUK変異体」または「mproUK」)の特異性が異質で異なるということが、それぞれを少ない用量で併用すると、例えば、脳卒中(stoke)または急性心筋梗塞(「AMI」)の治療において、どちらか一方を単独で(単剤療法)、高用量(最大の血栓溶解速度が得られるが、出血性合併症のリスクが高い)で用いた場合に可能な速さと安全性に比べて、より速く、より安全な(すなわち、より特異的で、出血性合併症の発生率がより低い)血栓溶解が引き起こすことを意味する、という発見に基づく。
本明細書で用いられる「有効量」は、重大な出血性の副作用または血友病様の副作用を引き起こすことなく、血栓溶解を実現するのに十分な量をいう。有効量は、1もしくは複数の投与、1もしくは複数の適用、または1もしくは複数の用量で投与し得る。医薬組成物の治療有効量(すなわち、有効な用量)は、選択された医薬組成物に依存する。
本開示は、少なくとも部分的には、小用量の組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)と、低用量のプロウロキナーゼ変異体(「pro−UK変異体」または「mproUK」)(例えば、プロウロキナーゼの300番目のアミン酸位置において、リジンからヒスチジンへの置換(Lys300→His)を含むmproUKであり、本明細書において「M5」と呼ばれる)との併用投与によって、最大の血栓溶解速度で血栓溶解(例えば、約75分間以内に、心筋梗塞における血栓溶解(TIMI)スコアが2以上)を実現して血流増加を達成することができ、かつ予期される出血性のリスクを伴わないという発見に基づく。脳卒中または急性心筋梗塞の患者にとって、血栓溶解および再灌流に要する時間は、臨床成績および生存率に重大な意味がある。これを可能にするためには、処置には、患者が入院加療を受ける前に処置を受けられるように、十分な安全性もなければならない。本発明は、脳卒中または急性心筋梗塞を起こしている可能性がある対象の処置方法を提供する。
プラスミノーゲンは、活性なプラスミンに変換する前に、少なくとも3種の異なる立体構造を取り得る。第1の立体構造は、ネイティブな「閉構造」の立体構造であり、すなわち、フィブリンには全く結合しておらず、プラスミノーゲンは、血液中に、この第1の立体構造で存在する。ウロキナーゼは、この第1の立体構造を取っているプラスミノーゲンを活性化することができ、非特異的な出血性素因、すなわち、血友病様の状態を生じさせ得る。pro−UKは治療用量で不安定であり、治療濃度で容易にウロキナーゼに変換するため、pro−UKもまた、血友病様の副作用を生じさせ得る。
組織プラスミノーゲン活性化因子は、血管壁を覆う内皮細胞に蓄えられているセリンプロテアーゼである。血栓が血管をふさいだ場合、血管壁からtPAが放出され、フィブリン塊を溶解する。
プロウロキナーゼ(pro−UK)は、血栓溶解薬としてはあまりよく知られていないが、急性心筋梗塞において、フェーズ3臨床試験が完了している(Michels R,J Thromb Thrombolysis 1995,2:117〜124;PRIMI Trial Study Group.Lancet 1989,1:863〜867;Tebbe U,J Am Coll Cardiol 1998,31:487〜493)。これらの試験において、Pro−UKは、冠動脈再血栓症を、ほとんど(5%)または全く誘発せず、トロンビン生成という血液学的な証拠は得られなかった(PRIMI Trial Study Group、Lancet 1989、1:863〜867;Weaver、J Am Coll Cardiol 1994、241:242〜1248)。残念なことに、pro−UKは、治療用量において、血漿中で、自然発生的な活性化を受けて、酵素形態である2本鎖ウロキナーゼ(tcUK)になりやすい。これが起こると出血リスクを招くため、欧米において、販売承認は拒絶され、pro−UKの開発は中止された。
プラスミノーゲンの作用に対するtPAとpro−UKとの相補的な作用機序を利用することによって、本発明者は、小用量のtPA(標準的な用量である100mgの2〜5%、例えば、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、または4.5mgのボーラス)と、mproUK、例えば、M5の注入(単剤療法の用量の40〜50%、例えば、60〜120μg/mlで、60〜90分間にわたる注入)との組み合わせによって、最大の血栓溶解速度でフィブリン溶解を実現でき、tPA単独またはmproUK単独のいずれか一方による、最大有効用量での単剤療法によって達成できる最大の血栓溶解速度と少なくとも同等の速さである最大の血栓溶解速度が得られることを実証した(図1A〜5B)。例えば、tPA−mproUKの組み合わせは、血栓の質量の50%を、1時間未満、例えば、平均48分間で溶解することができる(図7、tPA+MF参照)。tPA単独、およびmproUK(M5)単独で、非常に高用量(例えば、3μg/mlのtPAまたは15μg/mlのmproUK(M5))において同等の溶解時間を実現することができる(図7)が、それらの用量において、プラスミノーゲンの非特異的な活性化と、その結果として、M5において約77%のフィブリノーゲン分解(図2B参照)、およびtPAにおいて約80%のフィブリノーゲン分解(図1B参照)が起こり、重大で臨床的に容認できない血友病様の副作用が生じる可能性がある。
C1インヒビターは、104KDのセリンプロテアーゼインヒビターであり、正常血漿中濃度は約250μg/ml、半減期は約28時間である。このタンパク質の欠損は、遺伝性血管浮腫と呼ばれる疾患と関連している。C1インヒビターの投与は、遺伝性血管浮腫の処置のために、長い間臨床的に用いられてきた。市販のC1インヒビターとしては、CINRYZE(登録商標)、CETOR(登録商標)、BERINERT(登録商標)、およびRUCONEST(登録商標)があげられる。
本発明が提供する医薬組成物は、特定の用量のtPAと、pro−UK変異体、例えばM5とを、活性成分として含み得る。医薬組成物の活性成分、例えば、tPAまたはmproUKは、静脈内注射による送達用に製剤化され得る。
本発明は、少なくとも、1つの容器に入った、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)を含有する組成物と、別の容器に入った、mproUK、例えば、M5を含有する別の組成物とを含むキットを提供する。このキットは、本明細書に記載の治療方法を実施するために使用される。第1の組成物は、ボーラスとしての投与に適するように製剤化してもよく、2〜5mgのtPAを含有していてもよい。第2の組成物は、静脈内注入に適するように製剤化してもよい。第2の組成物は、60〜90分間の時間にわたる注入用に、60〜120mg(例えば、60、65、70、75、80、85、または90mg)のpro−UK変異体を含んでいてもよい。キットは、C1インヒビターを含有する第3の組成物も含んでいてもよい。第3の組成物は、ボーラスとしての投与に適するように製剤化してもよく、約500〜約1500mgのC1インヒビターを含んでいてもよい。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これは特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではない。
tPAとM5との特定の組み合わせのフィブリン溶解効果およびフィブリノーゲン溶解効果を、ヒト血漿環境において、in vitroで検討した。
プロウロキナーゼの300位のアミノ酸における、リジンからヒスチジンへの置換(Lys300→His)を含むmproUK(M5)は、E.coliから、PxTherapeutics(グルノーブル、フランス)によって調製された。組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)は、Genentech(サウスサンフランシスコ、CA)から入手した。ヒトフィブリノーゲン(Kabi、グレードL)は、Chromogenix(ミラノ、イタリア)から入手した。アプロチニンおよびイソチオシアン酸フルオレセインは、Sigma Chemicals(セントルイス、MO)から入手した。トロンビン(ThromboMax、100NIH U/ml)は、Sigma(セントルイス、MO)から入手した。臨床グレードのC1インヒビターは、CSL Behring(マールブルク、ドイツ)から入手した。4人のドナーからプールした、血液バンクの古くなったヒト血漿を実験に用いた。
M5によるフィブリン溶解は、インヒビターを含有する血漿環境で検討した。血栓は、痕跡量のトロンボプラスチンおよび蛍光標識フィブリノーゲン存在下、35mMのカルシウムによる、0.2mlの血液バンクのプール血漿におけるカルシウム再沈着によって作成した(Dmitry V、J Biol Chem、1996;271:2133〜2138を参照のこと)。次いで、血栓を、1時間、37℃でインキュベートし、続いて終夜、室温でインキュベートした。翌日、血栓を、2mlの血液バンクの血漿中に入れ、次いで、tPA、M5、またはtPAとM5との組み合わせを加えた。血栓溶解を、50μLの血漿をある一定の時点に採取し、蛍光発光を測定することによってモニターした。試料の蛍光発光は、血栓から遊離したフィブリン分解産物の量を示す。いくつかの実験において、血漿量を5mlに増量し、蛍光標識フィブリノーゲンの希釈を補うために、未標識のフィブリノーゲンを加えた。これらの実験において、血栓溶解の終了は、視覚的に判定した。
血栓溶解が完了した後、最終の血漿試料(1.0ml)を、残存したフィブリノーゲンを決定するために取得した。さらなるタンパク質分解を防ぐために、アプロチニン(200KIU/ml)を試料に加えた。残存したフィブリノーゲンは、フィブリノーゲンのベースライン(BL)に対する割合(パーセント)として記録した。
血栓溶解実験は、1μg/ml、2μg/ml、または3μg/mlのtPA存在下、上述したように行った。溶解曲線は、血栓の経時的な溶解率(パーセント)としてプロットし、各実験条件において50%の血栓を溶解するのに要する時間を溶解曲線から決定した。溶解の最短時間(そこから最大の血栓溶解速度を決定し得る)は、用量依存的な溶解時間のさらなる短縮が起こらない時間として決定した。代表的な実験の結果を図1Aに示し、tPAによって50%の血栓を溶解するのに要する最短時間は、3μg/mlのtPAを使用した場合、60分間であることがわかった。よって、最大の血栓溶解速度は、1時間で50%の血栓溶解である。
フィブリノーゲン溶解を防ぐために、血栓溶解実験において、10μg/ml、12.5μg/ml、または15μg/mlのM5を添加する前に、血漿に、750μg/mlのC1インヒビターを加えた。750μg/mlのC1インヒビターの存在によって、M5によって50%の血栓を溶解するのに要する時間は影響を受けず、依然として50分間のままであった(図2C)。しかしながら、図2Dに示すように、C1インヒビターが存在する場合、フィブリノーゲン分解はほとんど起こらなかった。
最短の溶解時間(および最大の血栓溶解速度)を実現するために必要な、併用した場合の、tPAおよびM5の最低用量を決定するために、tPAとM5との種々の組み合わせおよび種々の比率を用いて、血栓溶解実験を行った。最大の血栓溶解速度を安定して実現するための、併用した場合の、tPAおよびmproUKの最低用量は、tPAが0.2μg/ml、およびのM5が6μg/mlと決定された。これらの用量は、tPAとM5とを、単剤療法において単独で用いた場合に、最短の溶解時間を実現するために必要とされるtPA用量の6%と、最短の溶解時間を実現するために必要とされるM5用量の40%とに相当する。図3は、代表的な血栓溶解実験の結果を示し、0.2μg/mlのtPAと、6μg/mlのM5との組み合わせによって50%の血栓を溶解するのに要する時間は、53分間であったのに対し、6μg/mlのM5単独で50%の血栓を溶解するのに要した時間は、135分間であり、0.2μg/mlのtPA単独で50%の血栓を溶解するのに要した時間は、225分間であった。これらの結果は、小用量のtPA、例えば、0.2μg/mlのtPAによって、M5による血栓溶解時間が大幅に短縮されることを実証する。この観測結果は、フィブリン溶解の惹起におけるtPAの機能と整合性がある。
フィブリン溶解の間に、mproUKはプラスミンによって活性化されて、mUKに変換され、次いで、それが血漿中に拡散し得る。血栓に対するタンパク質分解の確認は、血漿インヒビター、例えば、C1インヒビターの機能となる。試験管内では、in vivoにおける体積と比べて、in vitroにおいて血漿の体積が限られていることによる影響が生じ得る。したがって、血栓溶解実験は、以下の3種の条件、すなわち(1)2mlという対照の血漿量、(2)5mlという増やした血漿量、および(3)500μg/mlのC1インヒビターを加えた、2mlの血漿、で行った。これらの実験には、未標識の血栓を用い、試験した3種全ての条件において、100%の血栓を溶解するのに要した時間は、75〜80分間であることが確認された。標準的な2mlの血漿量において、tPA−M5の組み合わせは、70%のフィブリノーゲンを分解し、これはプラスミンによる急速なtcM5生成速度を反映している(図8)。C1インヒビターを加えた場合、フィブリノーゲン溶解は45%に低下し、残存したフィブリノーゲンは55%であった(図8)。5mlの血漿量においても同様の効果が観察され、これは、おそらく血栓に近接する環境におけるtcM5の希釈を反映するものである(図8)。この体積効果は、tPA−M5の組み合わせによるフィブリノーゲン溶解が、血栓に対する血漿の体積比がかなり大きいin vivoにおいて、さらに減衰するであろうことを示唆している。
血栓が存在しない場合の、tPA−M5の組み合わせのフィブリノーゲン溶解に対する効果を試験するために、0.2μg/mlのtPAと、6μg/mlのM5との組み合わせを、血漿と共に、37℃でインキュベートし、2〜5時間後にフィブリノーゲンの測定のために試料を採取した。図9に示すように、少なくとも3時間、すなわち治療的な血栓溶解の持続時間を十分に超えて、フィブリノーゲン溶解は起こらなかった。これらの発見は、tPA−M5の組み合わせによって引き起こされるプラスミン生成は、フィブリン依存性であり、血栓が存在しない場合、このフィブリン溶解性の組み合わせは、プラスミノーゲンの活性化を引き起こさないことを示す。
雄の雑種犬(10〜15kg)をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、室内気を吸わせておいた。米国特許第7,074,401号明細書に記載されているように、1mlのネイティブのイヌ全血から血栓を形成させ、そこに放射性標識フィブリノーゲン(1.9μCi、0.75mCi/mgタンパク質)およびトロンビン(10単位)を加えた。20分後、血栓を生理食塩水で3回洗浄し、次いで小片(約1mm3)に切断し、16ゲージの注射針で大腿静脈内に注射した。15分後、ベースラインの放射能を測定するために、対側の大腿静脈内のカニューレで血液試料を取得した。
本試験の目的は、脳内出血(ICH)量(体積)に対するM5の効果を研究することである。
全ての動物は、この試験の試験期間を生き延びた。番号24の動物は、この動物で引き起こされた出血は、解析に含めるには不十分だったため、解析から除外した。
M5(直ちに)と、それに続くC1インヒビターのボーラス注射を、ICHラットモデルで検討した。このモデルにおいて、脳の右線条体内へのコラゲナーゼの注射によって、脳内出血を誘発させた。負傷の15分後に、M5(10mg/4ml/kgの用量で)、またはビヒクルを30分間の静脈内注入によって投与し、直後に、上記したように、ボーラス注射を行った。C1inh/M5を投与した動物と、生理食塩水/生理食塩水を投与した動物との間に有意差は認められなかった(p=0.6899)(図1)。
組織学的な出血量の決定による場合と同様に、C1inh/M5を投与した動物と、生理食塩水/生理食塩水を投与した動物との間に有意差は認められなかった(p=0.5194)(図10Aおよび10B)。図10Aは、ラットモデルにおける脳内出血後の血腫量を示す棒グラフである。脳内出血は、コラゲナーゼの定位的な注射によって誘発させた。ラットは、負傷の15分後に、C1インヒビターをボーラス注射で投与され、続けて、直ちにM5(10mg/4ml/kgの用量で)を30分間注入された。血腫量は、投薬後2時間におけるヘモグロビン量によって測定した。C1inh/M5を投与した動物と、生理食塩水/生理食塩水を投与した動物との間に有意差は認められなかった(p=0.5194)。
年齢18歳以上35歳以下、体重が少なくとも60kgでボディ・マス・インデックス(BMI)が18.5kg/m2以上25kg/m2以下の、健康な男性対象を臨床試験に登録した。これらの対象は、スクリーニング時および試験第1日目において、内因性のC1インヒビター濃度、α2−抗プラスミン濃度、およびフィブリノーゲン濃度が正常であり、HIV、HBsAg、およびHCVについて血清学的に陰性であり、アルコールおよび薬物の乱用に関する試験で陰性であった。対象には、臨床的に大きな異常はあり得なかった。
(1)2.5mgのtPAからなるボーラスの注射と、それに続くmproUK、例えば、M5の、ほぼ80mg/時(単剤療法の用量の50%)で、60〜90分間にわたる静脈内注入、
(2)2.5mgのtPAからなるボーラスの注射と、それに続くプラセボの、60〜90分間にわたる静脈内注入、
(3)プラセボボーラスの注射と、それに続くmproUK、例えば、M5の、ほぼ160mg/時で、60〜90分間にわたる静脈内注入、または
(4)2.5mgのtPAからなるボーラスの注射と、それに続くC1インヒビター(Berinert(登録商標))のボーラス(例えば、1000EU(2バイアル))、およびmproUK、例えば、M5の、ほぼ80mg/時(単剤療法の用量の50%)で、60〜90分間にわたる静脈内注入。
本発明は、発明の詳細な説明に関連して説明されているが、前記した説明は例示を意図するものであり、発明の範囲を限定することを意図するものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって画定されるものと理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (15)
- 付随する出血性副作用が最小であると同時に、血栓溶解速度が最大である、脳卒中または急性心筋梗塞(AMI)の症状がある対象の処置に使用するための組成物であって、
5mg未満の組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)を含有する第1の組成物を含み、前記第1の組成物は、ボーラスの投与レジメンで対象に投与され、または投与するために調製され、かつ
プロウロキナーゼの300位のアミノ酸における、リジンからヒスチジンへの置換(Lys300→His)を含むプロウロキナーゼ変異体(mproUK)を含有する第2の組成物を含み、前記第2の組成物は、第1の組成物の投与に続き、60〜120mg/時で60〜90分間にわたる投与レジメンで、静脈内注入によって対象に投与され、または投与するために調製され、
ここで、前記対象は、第1の組成物の投与に先立って、脳卒中の原因を決定することなしに、脳卒中またはAMIの1つまたは複数の症状を観察することによって、脳卒中またはAMIを起こしている可能性があるものと特定され、
対象の血液におけるフィブリノーゲンの分解度が30%未満であると同時に、最大の血栓溶解速度が達成され、
最大の血栓溶解速度が達成されたことが、心筋梗塞における血栓溶解(TIMI)が2以上であることによって示される、組成物。 - 対象が、脳卒中の症状を有する、請求項1に記載の組成物。
- 最大の血栓溶解速度が達成されたことが、対象における少なくとも1つの血栓の質量の50%の溶解が、75分以内に実現したことによって示される、請求項1または2に記載の組成物。
- ボーラスが、2〜4.5mgのtPAを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- ボーラスが、2〜4.0mgのtPAを含む、請求項4に記載の組成物。
- ボーラスが、2mgのtPAを含む、請求項4に記載の組成物。
- 第2の組成物が、mproUKの、60〜90mg/時の速度での静脈内注入として、60〜90分間にわたる投与のために調製される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の組成物が、mproUKの、60〜80mg/時の速度での静脈内注入として、60分間にわたる投与のために調製される、請求項7に記載の組成物。
- C1インヒビターのボーラスを含有する第3の組成物をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 第3の組成物が、C1インヒビターの500〜1500mgのボーラスを含む、請求項9に記載の組成物。
- 第1の組成物と第2の組成物とが、一緒になって、C1インヒビター存在下、tPA単独またはプロウロキナーゼ単独のいずれか一方の単剤療法と比較して、フィブリノーゲンの分解が30%未満の状態で、血栓を溶解する、請求項10に記載の組成物。
- 血栓溶解作用に基づく脳卒中または急性心筋梗塞の症状がある対象の処置に使用するためのキットであって、
第1の容器に入った、ボーラスとしての投与に適するように製剤化された2〜5mgの組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)を含有する第1の組成物と、
第2の容器に入った、プロウロキナーゼの300番目のアミン酸位置において、リジンからヒスチジンへの置換(Lys300→His)を含む60〜120mgのプロウロキナーゼ変異体(mproUK)を含有する第2の組成物とを含む、キットであって、
対象の血液におけるフィブリノーゲンの分解度が約30%未満であると同時に、最大の血栓溶解速度が達成され、
最大の血栓溶解速度が達成されたことが、心筋梗塞における血栓溶解(TIMI)が2以上であることによって示される、キット。 - 第2の組成物が、静脈内注入に適するように製剤化される、請求項12に記載のキット。
- 500〜1500mgのC1インヒビターを含有する第3の組成物をさらに含む、請求項12に記載のキット。
- 第3の組成物が、ボーラスとしての投与に適するように製剤化される、請求項12に記載のキット。
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