FI120182B - Trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien ja antikoagulanttien yhdistelmiä ja niiden käyttöjä - Google Patents
Trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien ja antikoagulanttien yhdistelmiä ja niiden käyttöjä Download PDFInfo
- Publication number
- FI120182B FI120182B FI963802A FI963802A FI120182B FI 120182 B FI120182 B FI 120182B FI 963802 A FI963802 A FI 963802A FI 963802 A FI963802 A FI 963802A FI 120182 B FI120182 B FI 120182B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- heparin
- anticoagulant
- active protein
- pharmaceutical combination
- administration
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 115
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 102
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 102
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 92
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims abstract description 8
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 91
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 90
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 90
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 90
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 74
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 32
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 26
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 25
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 claims description 13
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 10
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 10
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 9
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 25
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 24
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 11
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 11
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 10
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 10
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 9
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 8
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 8
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 8
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 8
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 5
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 4
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 3
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 3
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 108010078659 efegatran Proteins 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 108010039231 polyethyleneglycol-hirudin Proteins 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- -1 small molecule chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]-1-oxopentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N 0.000 description 1
- NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamimidoylphenyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 1
- BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N (2s)-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C=O)C1=CC=CC=C1 BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N 0.000 description 1
- MWLMZCNGBAIZSG-AYMQEEERSA-N 2-[(4r,7s,13s,16r)-16-acetamido-4-carbamoyl-13-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,3,14-trimethyl-6,9,12,15-tetraoxo-1,2-dithia-5,8,11,14-tetrazacycloheptadec-7-yl]acetic acid Chemical compound CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(N)=O)C(C)(C)SSC[C@H](NC(C)=O)C1=O MWLMZCNGBAIZSG-AYMQEEERSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N Ac-(D)Phe-Pro-boroArg-OH Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)B(O)O)C1=CC=CC=C1 FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- 101150092509 Actn gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010042203 D-K2P Proteins 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108010039451 LY 210825 Proteins 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001465382 Physalis alkekengi Species 0.000 description 1
- 108010045766 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000023159 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710188314 Protein V Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010093860 Ro 43-5054 Proteins 0.000 description 1
- 108010079763 SDZ 217766 Proteins 0.000 description 1
- 108010021634 SK&F 106760 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 108010075065 acetylphenylalanyl-prolyl-boroarginine Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002259 coagulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010010968 hirudin HV2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025598 hirulog-like peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000047823 human PLAT Human genes 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010065972 tick anticoagulant peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
5
Trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien ja antikoagulanttien yhdistelmiä ja niiden käyttöjä - Kombinationer av trombolytiskt aktiva proteiner och antikoagulanter och användningar av desamma
Esillä oleva keksintö koskee koostumuksia ja menetelmiä potilaiden, joilla on akuutteja okklusiivisia verisuonitauteja, hoitamiseksi. Ne ovat tunnettuja siitä, että potilaalle annetaan jotakin antikoagulanttia, joka ei ole hepariinia, laskimonsisäisenä bolusinjektiona pitkäaikaisen laskimonsisäisen infuusion sijasta, yhdistettynä trom-10 bolyyttisesti aktiiviseen proteiiniin, joka voidaan antaa laskimonsisäisenä bolusinjektiona ja/tai laskimonsisäisenä infuusiona.
Tausta ja tunnettu tekniikka
Sydän-verisuonisairaudet, kuten akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus, ääreisvaltimotu-15 kos, keuhkoembolia, syvä laskimotukos ja muut verisuonia tukkivat taudit ovat merkittäviä sairastavuuden ja kuolleisuuden syitä. Edellä mainitut sairaudet aiheutuvat totaalisen tai subtotaalisen tukkivan trombin, joka estää asianmukaisen verenkierron kudokseen, muodostumisesta jossakin verisuonessa. Verisuonitukos muodostuu verisolujen, kuten verihiutaleiden, erytrosyyttien ja leukosyyttien, kasautumista, 20 jotka fibriiniverkosto stabiloi.
Käypiä hoitoratkaisuja näihin tromboottisiin verisuonitauteihin ovat olemassa olevan : ’'.: tukoksen liuottaminen ja uusintatukoksen muodostumisen, joka johtaa aikaisemmin : 1 1 1: avatun suonen reokkluusioon, ehkäiseminen.
« · · 25 « · : 1. 1. Akuutin sydäninfarktin trombolyyttinen hoito on osoittautunut parantavan merkittä- . västi akuutin sydäninfarktin luonnollista kulkua aikaansaaden suunnilleen 30 %:n .·]·. laskun kuolleisuudessa (GISSI: Lancet 1986; 1: 871-874; ISIS-2: Lancet 1988; 2: 349-360; AIMS: Lancet 1988; 1: 545-549; Wilcox et al„ Lancet 1988: 2: 525-539; 30 ISAM: N Engl J Med 1986; 314; 1465-1471). Äskettäin loppuunsaatetun GUSTO-tutkimuksen (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-type plasminogen activator for Occluded coronary arteries) tulokset osoittivat, että nopeutettu t-PA:n anto : ·1··’ laskimonsisäisen (i.v.) hepariinin kanssa lisäsi eloonjäämistä aikaisempiin standardi- :hoito-ohjelmiin verrattuna (GUSTO: N Engl J Med 1993; 329: 673-682). Mikä vielä . 1: · 35 tärkeämpää, tutkimus tuki hypoteesia, että koronaariverenvirtauksen nopeampi ja . · · 1. täydellisempi palauttaminen infarktoituneen valtimon läpi paransi sydänkammion suorituskykyä ja alensi kuolleisuutta sydäninfarktipotilailla (GUSTO; N Engl J Med • · • · « · • · • · · · 2 1993; 329: 1615-1622).
Viimeaikaiset tulokset johtavat kuitenkin ajattelemaan, että käytössä olevissa reper-fuusiostrategioissa ei käytetä maksimipotentiaalia kuolleisuuden vähentämiseksi ja 5 sydänkammion toiminnan pelastamiseksi (Lincoff ja Topol, Circulation 1993; 87: 1792-1805). Liuotushoidon hyödyt huononevat olennaisesti monilla potilailla ei tarpeeksi varhaisen tai ei tarpeeksi nopean rekanalisoinnin, suonen epätäydellisen avautumisen TIMI aste 3 -virtauksella tai kriittisen jäännösstenoosin, sydänkudoksen verenkierron palautumattomuuden epikardiaalisen valtimon avaamisesta huolimatta, 10 ei-jatkuvan sepelvaltimon avonaisuuden, myöhemmän reokkluusion tai reperfuusio-vaurion takia. Sen vuoksi ponnistellaankin optimaaliseen reperfiiusioon pääsemiseksi. Nämä ponnistukset kohdistuvat enimmäkseen liuotushoidon nopeuden ja laadun parantamiseen.
15 Farmakologiset ratkaisut trombolyysin nopeuden ja laadun parantamiseksi voivat yleensä perustua trombolyyttiseen aineeseen itseensä ja oheisaineisiin, s.o. muihin aineisiin, joita annetaan rinnan trombolyyttisen aineen kanssa.
•sr
Rekombinanttitekniikalla aikaasaadulla plasminogeenin kudosaktivaattorilla (rt-PA) 20 on osoitettu päästävän suurempiin avautumisnopeuksiin, jolloin kuolleisuus vähenee, kun 100 mg:n kokonaisannos annettiin nopeutetussa hoitomenetelmässä eli 90 minuutin kuluessa eikä kuten konventionaalisessa hyväksytyssä 3 tunnin hoitomene-. . telmässä (ISIS-3: Lancet 1992: 339: 753-770; GUSTO: N Engl J Med 1993; 329: 673-682). Lukuunottamatta rt-PA:n anto-ohjeiden muuttamista, jollakin uudella * · · ·' 25 trombolyyttisesti aktiivisella proteiinilla, kuten uudella rekombinantti-plasmino- :: geeninaktivaattorilla BM 06.022 (jota nimitetään myös rPA:ksi), jota kuvataan US- • · · : Y patentissa n:o 5 223 256, joka sisällytetään tähän viitteenä, osoitettiin päästävän hy- YY vin suuriin avautumisnopeuksiin kahden boluksen antamisen jälkeen [Bode et ai., : Y Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1562].
30
Infarktoituneen valtimon reokkluusio-ongelman onnistuneen reperfuusion jälkeen on tiedetty liittyvän huomattavaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen (Öhman et ai., Cir- . .·. culation 1990; 82: 781-791). Sen vuoksi farmakologisilla strategioilla pyritään vä- • · /· j * hentämään reokkluusiota ja pitämään infarktoitunut valtimo avoimena. Koska veri- • · 35 hiutaleiden ja hyytymisjärjestelmän aktivoitumisen trombolyyttisten aineiden annon • · ♦ :jälkeen on osoitettu olevan mukana useimmissa tapauksissa reokkluusion patoge-*.,,: neesissa, on verihiutaleiden aggregaatiota ja koagulaatiota yritetty estää farmakologi- sesti. Sen vuoksi suositellaan tavallisesti aspiriinin, jonkin verihiutaleiden kasaan- ··»* • · • · · • · · • · 3 tumista estävän aineen ja hepariinin käyttöä yhdessä trombolyyttisten aineiden kanssa akuuttia sydäninfarktia hoidettaessa (Popma ja Topol, Ann Int Med 1991; 115: 34-44).
5 Aspiriinin ja hepariinin teho on kuitenkin rajallinen. Tämä johtuu niiden toimintatavoista. Aspiriini estää ainoastaan yhden verihiutaleiden aktivoitumisreitin (inhiboimalla syklo-oksygenaasia). Hepariinin vaikutus on riippuvainen antitrombiini III:n saatavuudesta. Hepariinin rajoitettuun tehoon on syynä myös inhibiittorien läsnäolo plasmassa ja sen rajallinen pääsy hyytymään sitoutuneeseen trombiiniin. Sen vuoksi 10 ollaan erittäin kiinnostuneita uusista verihiutaleiden aggregaatiota estävistä aineista, kuten glykoproteiini IIb/IIIa:n reseptorien antagonisteista (esimerkiksi vasta-aineista, peptideistä tai pienimolekyylisistä kemiallisista kokonaisuuksista) ja uusista antikoa-gulanteista (trombiinin ja muiden koagulaatiosysteemin komponenttien suorista peptidi- ja synteettisistä inhibiittoreista, kuten tekijä Xa:n, IXa:n, VIIa:n, kudostekijän 15 jne. inhibiittoreista tai koagulaatiosysteemin endogeenisten inhibiittorien matkijoista, kuten aktivoidusta proteiini C:stä tai trombomoduliinista).
Äskettäin aloitettiin kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan t-PA:n yhdistämisen käyttökelpoisuutta kimeeriseen 7E3-vasta-aineeseen, joka sitoutuu glykoproteiini 20 IIb/IIa:n reseptoriin (Kleiman et ai., J Am Coll Cardiol 1993; 22: 381-389). Useita kliinisiä tutkimuksia on jo tehty sen selvittämiseksi, mitä vaikutuksia on jonkin trombolyyttisen aineen yhdistämisellä uusiin koagulaatiosysteemin suoriin estäjiin.
. . Kun yhdistettiin nopeutettu t-PA ja hirudiini (yhdistelmäproteiini, joka estää suoraan • · ’ hyytymään sitoutunutta trombiinia), tuloksena oli reokkluusion estyminen ja suuriin *···' 25 TIMI aste III avautumisnopeuksiin pääseminen [Cannon et ai., J Am Coll Cardiol 1993; 21: 136A ja Neuhaus et ai., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract • · · • Y 1563], Hirudiinin kaltainen peptidihirulogi yhdistettiin streptokinaasin infiiusioon; : e.: tutkimus osoitti, että hyytymä liukeni nopeammin streptokinaasi + hirulogin jälkeen :Y (Lidon et ai., J Am Coll Cardiol 1993; 21: 419A).
30
Koska t-PA:n käyttö liittyy suureen reokkluusiomäärään (10 - 20 %) trombolyysin jälkeen aspiriinin ja hepariinin käytöstä huolimatta (Neuhaus et ai., J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1566-1569; Cheseboro et ai., Circulation 1987; 76: 142-154; Neuhaus et ai, J Am Coll Cardiol 1988; 12: 581-587; Califf et ai, Circulation 1991; 83: 1543-. 35 1556; Neuhaus et ai, J Am Coll Cardiol 1992; 19: 885-891), uusien oheisaineiden ··· :hirudiinin ja hirulogin anto edellytti jatkuvaa infuusiota 36,48 tai 96 tunnin ajan.
Näin pitkä infuusiojakso tarkoittaa, että tarvitaan valtavia määriä yhdistelmäproteii- * :* nia (= hirudiinia) tai synteettistä peptidiä (=hirulogia): 532 tai 546 mg hirudiinia tai * · · · • · • · · • · ♦ 4 1 008 mg hirulogia laskettuna kertomalla annos (mg/kg/h) ihmisen keskimääräisellä ruumiinpainolla (70 kg) ja infuusiokestoajalla, jotka kuvataan edellä mainituissa tiivistelmissä. Suuret proteiini- tai peptidimäärät ovat kalliita, mikä vuorostaan johtaa suuriin kustannuksiin ja on lääketieteellisesti epäedullista, koska antikoagulantin 5 korkea hinta estää laajan käytön. Lisäksi infuusion käyttö lisää kustannuksia, sillä menetelmä vaatii infuusiolaitteita, antikoagulantin tehon seuraamista ja hoitohenkilökuntaa valvomaan infuusiota. Nämä esteet rajoittavat hirudiinin laajaa käyttöä ja antoa ja sen vuoksi monet potilaat eivät pääse osallisiksi sen tarjoamasta hyödystä.
10 Megatutkimusten GISSI-2 (Lancet 1990; 336: 65-71) ja ISIS-2 (Lancet 1988; 2: 349-360) yhdistetyt tulokset osoittivat "aivoverenvuodon ja suurien ei-aivo-verenvuoto-jen esiintymisen merkittävää lisääntymistä, kun hepariini lisättiin trombolyytti/aspi-riinihoitoon", mikä on lääketieteellisesti kovin epäedullista (Lincoff ja Topol, Circulation 1993; 87: 1792-1805). Koska varhainen kliininen kokemus hirudiinista osoitti, 15 että spontaania verenvuotoa esiintyi hirudiinin, t-PA:n ja aspiriinin annon jälkeen ja että katetrin kohdalla esiintyvä verenvuoto lisääntyi [Neuhaus et ai., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1563], verenvuotoriski ei näyttäisi vähentyvän, kun hepariini-infuusio korvataan hirudiini-infuusiolla.
20 Hirudiinin ja jonkin trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin yhdistelmän vaikutuksen kokeellinen arviointi on aina suoritettu infusoimalla hirudiinia. Esimerkkejä ovat raportit t-PA plus hirudiinista (Haskel et ai., Circulation 1991; 83: 1048-1056), streptokinaasi plus hirudiinista (Rigel et ai., Circ Res 1993; 72: 1091-1102) ja ’· ] BM 06.022 plus hiduriidinista (Martin et ai., Int J Hematol 1992; 56: 143-153).
25 Kaikki nämä kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että hirudiini-infuusio paransi • · ::’ paremmin kuin hepariini-infuusio koronaarivirtausta reperfuusion jälkeen. Heparii- »· · • Y nin anto yhtenä i. v. bolusinjektiona plus trombolyyttinen aine BM 06.022 ei ollut : · parempi kuin hepariini-infuusio yhdessä BM 06.022:n kanssa (Martil et ai., J Am : Y Coll Cardiol 1993; 22: 914-920).
• · 30
Kliininen kokemus on osoittanut, että reperfuusion jälkeistä reokkluusiota esiintyi jopa potilaan päästyä sairaalasta 7-21 vuorokautta reperfuusion jälkeen, huippu- esiintymisen ollessa muutaman ensimmäisen vuorokauden aikana trombolyysin jäl- !'! keen (Öhman et ai., Circulation 1990; 82: 781-791). Tämä havainto selittää sen, *. . 35 miksi tehokasta antikoagulointia on jatkettava useita vuorokausia trombolyyttisen • · · hoidon jälkeen.
• · · • · ·
Farmakokineettinen analyysi osoitti, että hirudiinilla on lyhyt 10-15 minuutin puo- • ·« · • · • · * 5 liintumisaika koirissa (Biomed Biochim Acta 1987; 46: 237-244 ja Folio Haematol 1988; 115: 70-74) ja 9-50 minuutin puoliintumisaika ihmisissä (Thromb Haemost 1984; 52: 160-163).
5 Edellä käsitellyt kokeelliset, kliiniset ja farmakokineettiset tulokset johtavat ajattele maan, että antikoagulantti on välttämätöntä antaa jatkuvalla i.v. infuusiolla, jotta päästään luotettavan tarkoituksenmukaisiin plasman antikoagulaatiotasoihin akuuttien verisuonisairauksien hoidossa. Nykyinen kliininen arvio hirudiinista uutena anti-koagulanttina yhdistettynä trombolyyttisesti aktiivisiin proteiineihin noudattaa tätä 10 ajattelulinjaa.
Näistä ehdotuksista huolimatta on edelleenkin tarvetta vähentää trombolyyttisessä hoidossa käytettävän proteiinin, peptidin tai kemiallisen kokonaisuuden määrää, tarvetta yksinkertaistaa lääkehoitoa ja pienentää verenvuotoriskiä rajaamalla lääkkeen 15 vaikutuskyky ja antikoagulanttiteho optimiksi. Tässä optimissa yhdistyvät pyrkimys koronaarivirtauksen laadun parantamisvaikutuksen maksimikestoon ja ei-toivottujen sivuvaikutusten, kuten pienien ja suurten verenvuotojen ja aivoverenvuodon minimikestoon.
20 Yhteenveto keksinnöstä Tämä keksintö koskee farmaseuttisia koostumuksia ja menetelmiä jotakin tromboot-tista tautia sairastavan potilaan hoitamiseksi. Keksinnön mukaan farmaseuttisesti tehokkaat koostumukset ja menetelmät tromboottista tautia sairastavan potilaan hoi- • · tamiseksi ovat tunnetut siitä, että potilaalle annetaan i.v. bolusinjektio jatkuvan i.v.
:. 25 infuusion sijasta jotakin voimakasta ja tehokasta antikoagulanttia, joka ei ole hepa- • · ::' riinia, yhdessä jonkin trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin kanssa, joka voidaan ·· · • Y antaa i.v. bolusinjektiona ja/tai i.v. infuusiona.
♦ · • ♦ - : Y Tämä menetelmä on hyödyllinen, koska se pienentää tarvittavaa antikoagulanttimää- 30 rää ilman että menetetään toivottu farmakologinen reperfiiusion tehostus- ja reok-kluusion estovaikutus. Samalla ja mitä yllättävimmin tämä vähentää vuotoriskiä, eli se parantaa hoidon turvallisuutta. Hoidon pienemmät kustannukset (mahdollinen vähäisemmän proteiinimäärän ansiosta) ja parempi riski/hyötysuhde tekee mahdolli- « · !’.! seksi tämän kuolleisuutta vähentävän menetelmän laajemman käytön. Lisäksi tämä » · . 35 menetelmä yksinkertaistaa uuden antikoagulantin antoa, jolloin se on kätevämpää, ··* :mutta antaa myös mahdollisuuden potilaiden taajempaan ja tehokkaampaan hoitoon :**. säästäen siten monia henkiä.
• · « · • · · · • · • · · 6
Edullisten toteutusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus
Esillä oleva keksintö koskee terapeuttisia ja profylaktisia koostumuksia ja menetelmiä tromboottisten sairauksien hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee farmaseuttisesti tehokkaita koostumuksia ja menetelmiä 5 tromboottisten sairauksien hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi ja ne ovat tunnettuja siitä, että potilaalle annetaan yhdessä jotakin antikoaguloivaa ainetta, joka ei ole heparii-nia, i.v. bolusinjektiona jatkuvan i.v. infuusion sijasta, ja jotakin trombolyyttisesti aktiivista proteiinia, joka annetaan i.v. bolusruiskeena ja/tai i.v. infuusiona.
10 Esillä oleva keksintö koskee tromboottisia tauteja sairastavien potilaiden hoitamiseen tarkoitettuja koostumuksia ja menetelmiä, joiden etuina on, että ne pienentävät uusien antikoaguloivien aineiden määrää, mutta säilyttävät toivotun farmakologisen vaikutuksen, pienentävät hoidon kustannuksia, lisäävät uuden antikoagulanttilääkkeen annon mukavuutta ja mikä tärkeintä, vähentävät vuotoriskiä. Kaikki nämä edut 15 edistävät omalta osaltaan huomattavasti trombolyysin laajempaa käyttöä, mikä auttaa säästämään useampia henkiä.
Tämän keksinnön tarkoituksessa tromboottisia sairauksia ovat akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus, perifeerinen valtimotukos, keuhkoembolia, syvä laskimotromboosi ja 20 muut verisuonia tukkivat sairaudet, joihin liittyy reokkluusion tai uusintatrombin muodostumisen vaara onnistuneen liuotushoidon jälkeen.
Keksinnön edut ovat ilmeiset. Ei-hepariiniantikoagulantin, joka on erilainen kuin • ♦ * · hepariini, kätevä anto edistää laajempaa käyttöä jopa ennen sairaalavaihetta ja antaa 25 mahdollisuuden potilaiden taajempaan ja tehokkaampaan hoitoon, säästäen siten • · \V monia henkiä.
·· · • * • ·
Mikä vielä tärkeämpää, ei-hepariiniantikoagulantin, esimerkiksi hirudiinin, annon : Y rajaaminen yksinomaan i.v. bolusinjektioon alkuperäisen bolusinjektion plus jatku- 30 van tuntikausia kestävän i.v. infuusion sijasta johtaa suurempaan turvallisuuteen potilaan kannalta vähentämällä verenvuorovaaraa. Vähäisempi verenvuotoriski on tulosta lyhyempikestoisesta koagulaatiosysteemin estosta, nopeammasta koagulaatio-systeemin normalisoitumisesta ja vähäisemmästä vaikutuksesta vuotoaikaan. Kuten • · työesimerkissä annetuista tuloksista voidaan havaita, aktivoitu osittainen trombo- ’ *. . 35 plastiiniaika (aPTT), joka on koagulaatiosysteemin luontaisen osan mitta 2 tunnin • · · :kuluttua trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin annon jälkeen (= 3 tuntia + 10 mi-• · · nuuttia uuden antikoagulanttihirudiinin i.v. bolusruiskeena annon jälkeen) on palau-tunut lähes hoitoa edeltävälle tasolle, kun sen sijaan aPTT on yhä huomattavasti pi- • ·«· • · • · 7 dentynyt ryhmässä, joka saa jatkuvaa suonensisäistä antikoagulantti-infuusiota. Tämä on osoitus antikoagulanttivaikutuksen rajoitetusta kestosta i.v. bolusinjektion jälkeen, joka kesto oli tarpeeksi pitkä ehkäisemään reokkluusiota ja tarpeeksi lyhyt, jotta vuodolta vältyttiin. Niinpä vuotoaika, joka on kliinisen vuodon voimakas enna-5 koija (Gimple et ai., Circulation 1989; 80: 581-588), on huomattavasti lyhyempi ryhmässä, joka saa uutta antikoagulanttia i.v. bolusinjektiona, kuin ryhmässä, joka saa antikoagulanttia jatkuvana i.v. infuusiona.
Lisäksi ja yllättävästi, kuten työesimerkistä voidaan havaita, uuden antikoagulantin 10 annon rajaaminen yksinomaan i.v. bolusinjektioon i.v. bolusinjektion plus jatkuvan i.v. infuusion sijasta (injektio plus infuusio on tunnettua tekniikkaa) on säilyttänyt reokkluusion ehkäisemisen paremman tehon, joka on saavutettu käyttämällä uusia antikoagulantteja, jotka annetaan i.v. bolusinjektiona plus infuusiona, verrattuna konventionaaliseen oheisainehoitoon aspiriinilla ja hepariinilla, joka edelleen liittyy 15 reokkluusioon.
Esillä olevan keksinnön kattamia hepariinista eroavia antikoagulantteja ovat trom-biinin peptidi-ja synteettiset suorat inhibiittorit ja muiden koagulaatiosysteemin komponenttien inhibiittorit, kuten tekijä XIIIa:n, Xa:n, IXa:n, VIIa:n, kudostekijän, 20 von Willebrandin tekijän (glykoproteiini Ib) jne. inhibiittorit tai koagulaatiosysteemin sisäsyntyisten inhibiittorien matkijat tai rekombinanttimuodot, esimerkiksi trom-bomoduliini tai aktivoitu proteiini C.
• · *·φ* Edullisesti ne ovat proteiineja, peptidejä tai pienimolekyylisiä kemiallisia kokonai- * · · · 25 suuksia, joita tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla, eristämällä ja puhdistamalla • · ::. luonnon lähteistä saatavia aineita, peptidisynteesin avulla, kemiallisesti muuntamalla • · · • tai konventionaalisella kemiallisella synteesillä.
• * • · ··· : Y Edullisia antikoagulantteja ovat hirudiinin luonnossa esiintyvät muodot (Markvvardt, 30 Methods Enrymol 1970: voi. 19: 924-932 ja Markvvardt, Biomed Biochim Acta 1985; 44: 1007-1013), erityisesti hirudiinin rekombinanttimuodot, kuten desulfato-hirudiini (josta puuttuu sulfaatti luonnon hirudiinin tyrosiini 63 tähteestä, mutta jolla on sama aminohapposekvenssi kuin luonnon hirudiinilla) (variantti 1), CGP 39393 f i !*.! (Thromb Haemost 1989; 61: 77-80), muodot, jotka eroavat luonnon hirudiinista . 35 aminohappo 1 :n ja 2:n, leusiinin ja treoniinin, osalta, kuten HBW 023 (Markvvardt et :ai., Thromb Res 1988; 52: 393-400 ja Röthig et ai., Hämostaseologie 1991; 11: 132-• · * ϊ... 136). Desulfatohirudiinia voidaan tuottaa eukaryoottisissa soluissa, esimerkiksi Sac- charomyces cerevisiaessa, tai bakteerisoluissa, esimerkiksi Escherichia colissa.
9 ···· • · • · ' 8
Muita käyttökelpoisia solulinjoja ovat Bacillus subtilis, hamsterinpoikasen munuais-solut, hyönteissolut ja muut. Hirudiini ja desulfatohirudiini muodostuvat yhdestä 65 aminohapon polypeptidiketjusta, jossa on kolme disulfidisiltaa ja jonka moolimassa on noin 7 000.
5
Esillä oleva keksintö koskee myös hirudiinin muunnettuja muotoja, kuten hirudiinin deleetio- tai substituutiovariantteja ja kimeerisiä tai kemiallisesti konjugoituja variantteja, esimerkiksi PEG-hirudiinia tai PEG-hirudiinin fragmentteja. Tämä keksintö koskee myös erityisesti hirulogia ja hirulogin kaltaisia peptidejä (Maraganore et ai., 10 Biochemistry 1990; 29: 7095-7101 ja Bourdon et ai., FEBS letters 1991; 294: 163-166). Hirulogi on 20 aminohapon synteettinen peptidi-trombiininestäjä (D-Phe-Pro-Arg-Pro-[Gly)4 kytkettynä HV2-hirudiinivariantin tähteisiin 53 - 64).
Hirudiini ja hirulogi, samoin kuin niitä läheisesti muistuttavat peptidimuodot, toimi-15 vat estämällä suoraan ja spesifisesti trombiinia. Esillä oleva keksintö koskee myös synteettisiä pienimolekyylisiä suoria trombiininestäjiä, joita voidaan käyttää antikoa-gulantteina, kuten Argatroban (= MD-805 ja MCI 9038) (Clarke et ai., Circulation 1991;83:1510-1518), GYKI-14766 (= LY 294468) (Jackson et ai., J Pharm Exp Ther 1992; 261: 546-552), DuP 714 (Knabb et ai., Thromb Haemost 1992; 67: 56-20 59) tai muita peptidejä kuten booriarginiinia (Kettner et ai., J Biol Chem 1990; 265: 18298-18297) tai SDZ 217766 (Tapparelli ja Mettemich, Thromb Haemost 1993; 69: 668 abstract 455). Muita suoria synteettisiä trombiininestäjiä ovat 3-amidino-, fenyylialaniinin johdokset (Stiirzebecher et ai., Thromb Haemost 1993; 69: 1316, '· ] abstract 2773) tai uudet Thrombin-inhibitor "RT1" (Tschopp et ai., Thromb Haemost *··» 25 1993; 69:668, abstract 456) ja muut synteettiset suorat trombiininestäjät.
·*· • · Λ · • · · • ’, Edullisia antikoagulantteja ovat myös veren hyytymistekijä Xa:n selektiivisten tiu- ··, ϊ. kasti sitoutuvien estäjien luonnon ja erityisesti rekombinanttimuodot, kuten Antista- : V tin (Nutt et ai., Arch Biochem Biophys 1991; 285: 37-44), ja hitaiden, tiukasti sitou- 30 tuvien tekijä Xa-spesifisten estäjien luonnon ja rekombinanttimuodot, kuten puutiai sen antikoagulanttipeptidi (Waxman et ai., Science 1990; 248: 593-596) ja muut tekijä Xa:n peptidi-estäjät. Tekijä Xa voidaan estää myös DX 9065a:lla, eräällä . .· oraalisesti aktiivisella synteettisellä antikoagulantilla, jolla bentsamidiinityyppinen • » il! rakenne (Kim et ai., Thromb Haemost 1993; 69: 672, abstract 471) ja muilla syn- • * \ . 35 teettisillä, suorilla tekijä Xa:n estäjillä.
··· • · • » • ·· :... Keksintö kattaa myös tekijä Xa:n (esim. Benedict et ai., J Clin Invest 1991; 88: 1760-1765), tekijä XIIIa:n (esim. Shebuski et ai., Blood 1990; 75: 1455-1459), tekijä • ·· · « · • · 9 VIIa:n (esim. Meluch et ai., Thromb Haemost 1993; 69: 887, abstract 1244), kudos-tekijän [esim. Ragni et ai., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-615, abstract 3309], gly-koproteiini Ib:n tai von Willebrandin tekijän (esim. Yao et ai., Clinical Research 1993; 41: 228A) inhibiittoreita ja muita koagulaatiosysteemin komponenttien inhi-5 biittoreita. Muita keksinnössä käyttökelpoisia estäjiä ovat koagulaatiosysteemin en-dogeenisten estäjien matkija-ja rekombinanttimuodot, kuten rekombinantti-trombo-moduliini (esim. Gomi et ai., Blood 1990; 75: 1396-1399), kudostekijäreitin rekom-binantti-estäjä (esim. Haskel et ai., Circulation 1991; 84: 821-827), rekombinantti-aktivoitu proteiini C (esim. Gruber et ai., Circulation 1990; 82: 578-585) ja muut 10 endogeenisten antikoagulanttien yhdistelmät.
Keksinnön mukaiset antikoagulantit annetaan 0,01-10 mg:n/kg annoksina 0,5 - 5 minuutin kuluessa laskimonsisäisenä bolusinjektiona ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin annon aloitusta tai vähän sen jälkeen. Hirudiini, hirulogi ja niitä lähei-15 sesti muistuttavat peptidit annetaan edullisesti annoksina 0,3 - 6 mg/kg 0,5 - 3 minuutin kuluessa laskimonsisäisenä bolusinjektiona ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin annon aloittamista tai 5 minuuttia sen jälkeen. Tarkemmin sanottuna hirudiini, hirulogi ja niitä läheisesti muistuttavat peptidit annetaan 0,5 - 6 mg:n/kg annoksina 1-2 minuutin kuluessa laskimonsisäisenä bolusinjektiona ennen trombo-. . 20 lyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa. Suun kautta anto laskimonsisäisen bolusinjek- tion sijasta voidaan suorittaa uusien kemiallisten kokonaisuuksien pienimolekyylisil-lä muodoilla ja peptideillä yhdistettynä lääkkeenantosysteemiin.
• « : ·' Trombolyyttisesti aktiivisia proteiineja, joita voidaan käyttää yhdistettynä antikoagu- :: 25 lantteihin esillä olevassa keksinnössä, ovat sellaiset alan ammattilaisen tuntemat ai- ;.:. ·' neet kuten rekombinantti plasminogeenin kudosaktivaattori, esimerkiksi Alteplase ja silteplaasi ja vastaavat, kuten anistreplaasi, streptokinaasi, urokinaasi ja pro-uroki-naasi. Tämä keksintö koskee myös trombolyyttisiä aineita, kuten rekombinanttia plasminogeenin aktivaattoria (rPA), BM 06.022, verivampyyrin plasminogeenin ak-; .*. 30 tivaattoria (esim. Mellott et ai., Arterioscler Thrombos 1992; 12:212-221) ja desmo- . ·: · duksen (verivampyyrilepakon) syljen plasminogeenin aktivaattoria DSPA (esim.
Witt et ai., Blood 1992; 79:1213-1217)tainiitäläheisestimuistuttaviamuotojaja plasminogeenin kudosaktivaattorin TNK-variantteja (esim. Refino et ai., Thromb :: Haemost 1993; 69: 841, abstract 1074). Erityisen edullinen on trombolyyttisesti ak- ·· · 35 tiivinen proteiini BM 06.022, jota kuvattiin edellä. Se on ei-glykosyloitunut proteiini, : joka muodostuu ihmisen villityypin t-PA:n aminohapoista 1 - 3 ja 176 - 527. Muita « · trombolyyttisesti aktiivisia proteiineja kuvataan julkaisuissa USP 4 970 159; EP-A-0 207 589; AU 61804/86; EP-A-0 231 624; EP-A-0 289 508; JP 63133988; 10 ΕΡ-Α-0 234 051; ΕΡ-Α-0 263 172; EP-A-0 241 208; EP-A-0 292 009; EP-A-297 066; EP-A-0 302 456; EP-A-3 379 890. Kaikkia voidaan käyttää tässä keksinnössä, samoin kuin E-6010:a (Suzuki et ai., J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 738-746), YM-g66:a (Kawasaki et ai., Japan J Pharmacol 1993; 63: 135-142) ja 5 SUN-9216:ta (Umemura et ai., Stroke 1993; 24: 1077-1082). Muita käyttökelpoisia trombolyyttisesti aktiivisia proteiineja ovat LY 210825 (= K2P syyrianhamsterin soluista; Circulation 1990; 82: 930-940), FE3X ja FE1X (K1K2P kiinanhamsterin mu-nasarjasoluista, Blood 1988; 71: 216-219), FEK1 (K2P hiiren C127-soluista, J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16: 197-209), t-PA -variantit (Thromb Haemost 1989; 62: 10 542), K2P ja D-K2P (Thromb Haemost 1989; 62: 393), MB-1018 (FK2K2P),
Thromb Haemost 1989; 62: 543). FK2P (FASEB J 1989; 3: A1031, abstract 4791), IX (Circulation 1988; 78:11-15, abstract 59), K1K2P (Thromb Res 1988; 50: 33-41), FK1K2P (J Biol Chem 1988; 263: 1599-1602).
15 Trombolyyttisten aineiden annokset ja anto-ohjeet ovat terveysviranomaisten hyväk symiä, esimerkiksi 100 mg Alteplasea tai 1,5 miljoonaa yksikköä streptokinaasia. Annos ja anto-ohjelma voi vaihdella. Erityisen edullinen on kokonaisannos 15-25 megayksikköä (MU) rekombinanttia plasminogeenin aktivaattoria BM 06.022, vieläkin edullisempi on antotapa 10+10 MU:n bolus BM 06.022:ta. Trom- . : 20 bolyyttisten aineiden anto voi tapahtua laskimonsisäisenä injektiona, yhden boluksen • · · , * ··' tai usean boluksen injektiona tai laskimonsisäisenä infuusiona tai näiden yhdistelmä- • · nä. Erityisen edullinen on kaksi laskimonsisäistä bolusinjektiota BM 06.022:ta tai • · * muita trombolyyttisesti aktiivisia proteiineja. Kun käytetään trombolyyttisesti aktn- • « · : ; * visia proteiineja, joiden puoliintumisaika on pitempi kuin t-PA:n (vrt. WO 92/18157, • · · * · ·· * 25 joka sisällytetään tähän viitteenä), on mitä suositeltavinta antaa nämä proteiinit kah- ::; tena bolusinjektiona. Yleensä trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien injektioiden välinen aika voi olla 15-60 minuuttia, edullisemmin 20 - 40 minuuttia, edullisimmin väliaika voi olla 30 minuuttia.
: 30 Hirudiinin yhdistäminen uutena, voimakkaampana ja tehokkaampana antikoagulant- : * · * tina, joka ei ole hepariini, i.v. bolusinjektiona BM 06.022:een trombolyyttisesti ak- tiivisena proteiinina edellä kuvatuin annostusohjelmin on erityisen edullista. Hirulo- *;]. gin yhdistäminen uutena, voimakkaampana ja tehokkaampana antikoagulanttina, • '··/] joka ei ole hepariini, i.v. bolusinjektiona BM 06.022:een trombolyyttisesti aktiivisena •j 35 proteiinina edellä kuvattuina annostusohjelmina on myös edullista.
• · • · · • ·
Keksinnön mukaiset antikoagulantit annetaan laskimonsisäisenä bolusinjektiona ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin annon aloittamista tai vähän sen jälkeen.
11
Aikaväli ei-hepariiniantikoagulantin ja trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin injektion välillä voi olla 1 - 30 minuuttia, erityisesti 2-10 minuuttia ja edullisesti noin 5 minuuttia. Antikoagulantti annetaan edullisesti ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa. Jos antikoagulantti annetaan trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin 5 annon aloittamisen jälkeen, aikaväli antikoagulantin antoon on edullisesti 2-10 minuuttia ja erityisesti noin 5 minuuttia trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin ensimmäisen annon jälkeen.
Ei-hepariiniantikoagulantin antoa yhtenä i.v. bolusinjektiona voi seurata 1-2 tuntia 10 myöhemmin standardihoito hepariinilla akuuttia sydäninfarktia hoidettaessa, s.o.
hepariinin infuusio ja myöhemmin ihon alle anto, tai sitä voi seurata suoraan hepa-riinin anto ihon alle.
Esillä oleva ei-hepariiniantikoagulantin antoa koskeva ratkaisu kattaa verihiutaleiden 15 aggregaatiota estävien aineiden, jotka eivät ole aspiriinia (asetyylisalisyylihappo = ASA), annon. Antikoagulantti samoin kuin verihiutaleiden aggregaatiota estävät aineet toimivat kliinisesti antitromboottisina aineina, mutta niiden vaikutustapa on erilainen, s.o. molemmat vaikutustavat (koagulaation esto ja verihiutaleiden esto) estävät tukkeuman muodostumista ja reokkluusiota. Verihiutaleiden aggregaation ... ; 20 estoaineita, jotka eivät ole aspiriinia, annetaan yhtenä i.v. bolusinjektiona, rinnan ‘ trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin kanssa, s.o. ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa tai 30 minuutin kuluessa siitä, ja sitä voi seurata aspiriinin anto • · · [;*; useiden päivien ajan uuden, voimakkaamman ja tehokkaamman verihiutaleiden ag- : ·' gregaatiota estävän aineen myöhemmän tai pitkäaikaisen annon sijasta.
25 ::. Uudet voimakkaammat ja tehokkaammat verihiutaleiden aggregaatiota estävät ai neet, jotka eivät ole hepariinia, ovat edullisesti glykoproteiini IIb/IIa:n verihiutaleilla olevan reseptorin, joka välittää verihiutaleiden aggregaatiota, estäjiä. Sellaiset verihiutaleiden glykoproteiini IIb/IIIa:n (GP Ilb/IIIa) reseptorin estäjät voivat olla vasta- . 30 aineita, vasta-ainefragmentteja, humanisoituja vasta-aineita tai humanisoituja vasta- • · · . *:· ainefragmentteja GP Ilb/IIIa -reseptorille, peptidejä tai peptidomimeettejä, jotka h/ toimivat antagonisteina GP Ilb/IIIa -antagonistille, ja pienimolekyylisiä synteettisiä • · * ·* uusia kemiallisia kokonaisuuksia, jotka estävät GP Ilb/IIIa -antagonistia.
tll • · ·· 35 GP Ilb/IIIa -reseptorin estäjiä ovat edullisesti monoklonaalinen vasta-aine 7E3 tai • · · · kimeerinen 7E3-vasta-aine (fragmentti) GP IIb/IIIa:lle [Tcheng et ai., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-506, abstract 2727], peptidi-GP Ilb/IIIa-antagonistit Integrelin [Tcheng et ai., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-595, abstract 3200] ja peptidi MK- 12 852 [Theroux et al., Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-201, abstract 1075], samoin kuin ei-peptidinen GP IIb/IIIa:n matkija, MK 383 (Peerlinck et ai., Circulation 1993; 88: 1512-1517).
5 Muita GP Ilb/IIIa -reseptorin antagonisteja ovat Ro 43-5054 (J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 501-508), Ro 44-9883 (Thromb Haemostas 1993; 70: 817-821), BIBU 104 (Thromb Haemostas 1993; 69: 975, abstract 1557) ja BIBU 52 (Thromb Haemostas 1993; 69: 1072, abstract 1887), SC 49992 (J Pharmacol Exp Ther 1993; 267: 1191-1197) ja SC 54684 (Thromb Haemostas 1993; 69: 975, abstract 1558), DMP 10 728 (Circulation 1994; 80: 3-12), GR 144053 (Thromb Haemostas 1993; 69: 1071, abstract 1884), FR 144633 (Thromb Haemostas 1993; 69: 706, abstract 598), SKF-106760 (Nichols et ai., esitetty kokouksessa the Am Soc Pharmacol Exp Ther Meeting, 30. heinäkuuta - 3. elokuuta 1993 San Franciscossa, Ca, USA). Joitakin näistä inhibiittoreista voidaan antaa yhtenä oraalisena annoksena yhden i.v. bolusinjektion 15 sijasta.
Esillä oleva keksintö koskee myös muita GP IIb/IIIa:n estäjiä, joita ei tässä erityisesti mainita.
^ 20 Tromboottista tautia sairastavan potilaan hoitaminen esillä olevan keksinnön mukai- *;,] sella yhdistelmällä, koostumuksella ja menetelmällä voi sisältää myös muiden oheis- ’ · ·;' aineiden, kuten verihiutaleiden aggregaatiota estävien aineiden, esim. aspiriinin, ja * · » *· * · antikoagulanttiaineiden, esim. hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin, tai mui- : V den lääkkeiden, esim. beetasalpaajien, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäji- 25 en, reperfiiusiovaurioita ehkäisevien aineiden ja vastaavien, rinnakkaiskäytön.
• · • · • «
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös lääkekoostumukset, jotka sisältävät jonkin trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin jossakin sopivassa säiliössä ja jonkin antikoagulantin erillisessä säiliössä käytettäväksi edellä mainittujen anto-ohjelmien . .· 30 mukaisesti.
• · • · · • · · • · • · j ^ · Trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin annos mainitussa ensimmäisessä säiliössä :.: riippuu olennaisesti mainitun proteiinin terapeuttisesta tehosta tromboottisia tauteja • · · sairastavien potilaiden hoidossa. Esimerkiksi proteiini rPA:ta sisällytetään sellaiseen • · 35 säiliöön 5-20 MU:n määränä (mikä vastaa 8-36 mg proteiinia). Trombolyyttisesti • · · · : aktiivinen proteiini voidaan myös pakata kahteen tai useampaan erilliseen säiliöön, jotka mahdollistavat trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin sopivan annoksen antamisen kahden tai useamman bolusinjektion muodossa. Nämä säiliöt voivat sisältää 13 trombolyyttisesti aktiivista proteiinia samoja tai erilaisia määriä halutusta anto-ohjelmasta riippuen. Kun kysymyksessä on rPA, molemmat kaksi säiliötä sisältävät 10 MU:n tehollisen määrän sitä. Muita trombolyyttisesti aktiivisia proteiineja, joita tarvitsee antaa suurempina annoksina, kuten t-PA:ta, käytetään suurempina määrinä, 5 kuten esimerkiksi 50- 150 mg. Ensimmäinen säiliö voi olla injektiovalmiin nesteen muodossa tai vaihtoehtoisesti lyofilisaattina, joka rekonstituoidaan ennen antoa sopivalla liuoksella, enimmäkseen injektioihin tarkoitetulla vedellä, jotta saadaan haluttu injektioliuos. Lyofilisaatti samoin kuin rekonstituointiliuos voivat sisältää muuta farmaseuttista kantajaa tai apuaineita, joita voidaan käyttää esimerkiksi isotonisen 10 liuoksen aikaansaamiseksi tai mainitussa farmaseuttisessa koostumuksessa olevan proteiinin stabiloimiseksi tai solubilisoimiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut lääkepakkausyksiköt muodostuvat sopivasta antomuodosta, joka sisältää trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin, ja sopi-15 vasta pakkausyksiköstä, joka sisältää antikoagulantin. Nämä kaksi aktiivista yhdistettä ovat edullisesti pakkausyksikössä kahdessa eri säiliössä, esimerkiksi lasiampulleis-sa. Aktiiviyhdisteiden tyypistä riippuen saattaa kuitenkin olla mahdollista tuoda molemmat yhdisteet käyttöön yhdessä annosmuodossa. Silloin kun ei-hepariiniantikoa-gulantti on määrä antaa kahtena tai useampana bolusinjektiona, lääkepakkausyksikkö .·. 20 sisältää kaksi tai useampia erillisiä säiliöitä, joista kukin sisältää sopivan määrän ei- • · hepariiniantikoagulanttia kysymyksessä olevaa bolusinjektiota varten. Lisäksi lääke- ;** pakkausyksiköt sisältävät ohjeita, esimerkiksi lääkkeille määrätyn pakkausesitteen • * * ]; *; muodossa, minkä seurauksena terapeuttisesti aktiivisen määrän trombolyyttisesti • · : · aktiivista proteiinia anto tapahtuu yhdistettynä antikoagulantin bolusinjektioantoon.
:.i. 25 • · : Lääkepakkausyksiköt voivat lisäksi sisältää erillisen säiliön farmakologisesti tehok kaan määrän hepariinia antamista varten. Tällöin sellaiset lääkepakkausyksiköt sisältävät kaikkiaan kolmea erilaista lääkeainetta: ensiksikin jotakin trombolyyttisesti aktiivista proteiinia, toiseksi jotakin antikoagulanttia ja kolmanneksi hepariinia. Sel- ; ;* 30 laiset pakkausyksiköt ovat erityisen arvokkaita hätätilanteissa, jolloin on suotavaa, »«« . ·;* että käsillä on täydellinen saija lääkeaineita käytettäväksi tromboembolisten tilojen .IS hoitoon esillä olevan keksinnön mukaisesti.
• » • · • · · * ·. · ‘ Antikoagulantin anto tapahtuu ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa, ·· 35 samanaikaisesti sen kanssa tai sen jälkeen. On havaittu erittäin edulliseksi antaa • · · · trombolyyttisesti aktiivinen proteiini kahtena tai useampana bolusinjektiona, johon • j yhdistetään erittäin varhainen antikoagulaatio, s.o. antikoagulantti annetaan ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antamista. Lisäksi on havaittu, että on erityisen 14 edullista avautuneiden verisuonien reokkluusion ehkäisemiseksi antaa trombolyytti-sesti aktiivinen yhdiste kahtena tai useampana boluksena yhdistettynä erittäin varhaiseen antikoagulaatioon. Osoittautui, että vielä edullisempaa on antaa lisäksi heparii-nia niin, että tarpeeksi suuri seerumipitoisuus säilyy erityisesti sinä aikana, kun 5 trombolyyttisesti aktiivista proteiinia annetaan.
Tällainen käyttötapaa koskeva informaatio voidaan antaa informaatiolehtisessä tai painettuna lääkevalmistepakkaukseen, joka voidaan liittää trombolyyttisesti aktiivisia proteiineja sisältäviin lääkevalmisteisiin. Toisaalta lääkepakkausyksiköt, jotka sisäl-10 tävät ainoastaan trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien asianmukaisia antomuotoja, voivat sisältää tällaista informaatiota esimerkiksi pakkausesitteiden muodossa, joissa mainitaan yhdistetty anto antikoagulanttien kanssa tämän keksinnön mukaisesti. Toisaalta taas lääkepakkausyksiköt, jotka sisältävät ainoastaan antikoagulantteja, voivat sisältää tällaisen informaation, jossa mainitaan yhdistetty anto trombolyyttisesti ak-15 tiivisten proteiinien kanssa tämän keksinnön mukaisesti. Kolmas vaihtoehto olisi tuottaa lääkepakkausyksikköjä, jotka sisältävät jotakin trombolyyttisesti aktiivista proteiinia, jotakin antikoagulanttia ja asianmukaisen informaation molempien yhdis-telmäkäytöstä, esimerkiksi tavanomaisen pakkausesitteen. Lisäksi pakkausesitteet voivat sisältää asianmukaisia ohjeita trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin ja ei- , ·, 20 hepariiniantikoagulantin käyttämiseksi yhdistettynä hepariinin antoon.
• · • · · ; *; Edellä mainittujen lääkeaineiden asianmukaiset käyttöohjeet ovat olennaisia sellais- ten lääkepakkauksien, jotka sisältävät joko trombolyyttisesti aktiivista proteiinia, ei- • » : · hepariiniantikoagulanttia tai hepariinia tai niiden yhdistelmän, markkinoimiseksi.
'.ϊ. 25 Lääkeyhtiöt voivat markkinoida asianmukaisia lääkkeitä vasta, kun tällaiset lääkeai- » i v. neet ja niitä koskevat anto-ohjeet ovat saaneet kysymyksessä olevien kansallisten terveysviranomaisten, kuten FDA:n Yhdysvalloissa tai CPMP-viranomaisten Euroopassa, hyväksynnän. Tämä koskee, rajoittumatta kuitenkaan tähän, kliinisten kokeiden suorittamista vakiintuneiden menettelytapojen mukaisesti asianomaisen lääke-; ;* 30 yhtiön valvonnassa, joka myöhemmin aikoo markkinoida kysymyksessä olevia lää- .*: · keaineita. Tämä koskee myös asianmukaisten asiakirjojen toimittamista sellaisten ,1,· kliinisten kokeiden tulosten osalta kysymyksessä oleville terveysviranomaisille, jotta * * ^ markkinointiin saadaan lupa. Lupa rajoittuu monissa tapauksissa tiettyihin antopro- *·· - tokolliin tai -ohjeisiin, jotka on sisällytettävä painetussa muodossa lääkkeille määrät- ·· 35 tyihin informaatiolehtisiin.
» · · · « v • · • · *
Trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien tai antikoagulanttien sopiviksi antomuo-doiksi ovat edullisia galeeniset formulaatiot, esimerkiksi lyofilisaatit tai liuokset so- 15 pivissa säiliöissä, kuten esimerkiksi ampulleissa. Yleensä nämä lääkeformulaatiot sisältävät tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita, jotka soveltuvat isotonisten liuosten valmistukseen, ja ne saattavat sisältää myös muita stabilointi-ja solubilisointiai-neita. Antikoagulantit voidaan formuloida samalla tavoin käyttövalmiiksi liuoksiksi 5 tai lyofilisaateiksi, jotka rekonstruoidaan vedellä ennen käyttöä.
Keksinnön muut aspektit ovat alaan perehtyneelle ilmeisiä eikä niitä ole tarpeen toistaa tässä.
10 On selvää, että selitys ja esimerkit ovat esillä olevaa keksintöä havainnollistavia, mutta eivät rajaa sitä, ja että alaan perehtyneelle tulee mieleen muita keksinnön hengen ja suoja-alan piiriin sisältyviä toteutusmuotoja.
Esimerkki 15 Tämä esimerkki osoittaa farmakologisesti tässä kuvattujen farmaseuttisesti tehokkai den koostumusten ja menetelmien, jotka ovat tarkoitetut akuuttien okklusiivisten verisuonitautien hoitoon, yllättävän ja ylivoimaisen tehon. Esimerkissä käytetty eläinmalli simuloi akuuttia sydäninfarktia, jonka indusoi akuutti koronaarivaltimotu-koksen muodostuminen ja se antaa mahdollisuuden arvioida reokkluusion vaaraa 20 onnistuneen trombolyysin jälkeen ja verenvuotoriskiä.
• · ·
Kumpaakin sukupuolta olevia täysi-ikäisiä beagglekoiria nukutettiin laskimonsisäi-; *; sellä natriumpentobarbitaalilla (35 mg/painokilo), intuboitiin ja niiden hengitys jär- • · ’;' jestettiin keinotekoisesti. Femoraalilaskimoon ja brakiaalilaskimoon asetettiin katetrit « · « • · ’ 25 lääkkeen antoa ja verinäytteiden ottoa varten, vastaavassa järjestyksessä. Valtimove- :: renpainetta mitattiin jatkuvasti oikeasta femoraalivaltimosta. Rintakehä avattiin va- ::· semmalta puolelta, viidennestä kylkiluuvälistä j a sydän ripustettiin sydänpussiteli- neeseen. 2 cm:n kappale vasemman sepelvaltimon kiertävästä haarasta eristettiin ja instrumentoitiin äskettäin kuvatulla tavalla (Martin et ai., J Cardiovasc Pharmacol 30 1991; 18: 111-119). Jatkuvan verenvirtauksen tarkkailuun käytettiin elektromag- ; : ‘; neettista virtausanturia. Verenpaine, pulssi ja koronaarivirtaus rekisteröitiin jatku vasti polygraafilla.
• ·
Vasemman sepelvaltimon kiertävän haaran trombi tuotettiin seuraavasti: vasemman •... * 35 sepelvaltimon kiertävän haaran ympärille asetettua säädettävää ruuvia kiristettiin ··· siten, että saatiin aikaan hypereemisen virtauksen 90 % estyminen reaktiona sepel- • · · · : valtimon 20 s okkluusioon. Sepelvaltimoelektrodiin, joka oli asetettu valtimon lu- • · meniin ja kiinnitetty sepelvaltimon sisäpintaan, johdettiin 150 μΑ:η anodinen tasa- 16 virta ja se pidettiin kytkettynä, kunnes vasemman sepelvaltimon kiertävän haaran verenvirtaus supistui arvoon 0 ml/min ja pysyi sellaisena vähintään 3 minuuttia. Sähköstimulaatiota käytettiin vähintään 15 minuuttia. Trombin annettiin vanheta tunnin ajan ennen kuin trombolyyttisesti aktiivista proteiinia annettiin.
5
Trombolyyttisesti aktiivinen proteiini, jota tässä esimerkissä käytettiin trombolyysiin, oli BM 06.022, jota käsitellään US-patentissa n:o 5 223 256. Tässä kokeellisessa tutkimuksessa käytetyn BM 06.002:n spesifinen aktiivisuus oli 575 000 U/mg. Käytetty antikoagulantti oli rekombinantti-hirudiini, joka oli tuotettu Hansenulapoly-10 morphassa (variantti BK-HV).
Oheishoito suoritettiin viiteryhmässä aspiriinilla ja hepariinilla. Aspiriini annettiin i.v. bolusinjektiona annoksella 20 mg/kg 45 minuuttia trombin muodostumisen jälkeen, s.o. 15 minuuttia ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa. Viisi mi-15 nuuttia myöhemmin (s.o. 50 minuuttia trombin muodostumisen jälkeen -10 minuuttia ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa) hepariinia annettiin 129 IU/kg i.v. bolusinjektiona ja heti sen jälkeen hepariinia annettiin jatkuvasti 80 IU/kg/h jatkuvana i.v. infuusiona.
20 Oheishoito suoritettiin koeryhmässä aspiriinilla ja hirudiini BK-HV:llä. Aspiriinia annettiin 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona 45 minuuttia trombin muodostuksen jälkeen, " · “· eli 15 minuuttia ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa. Viisi minuuttia :; myöhemmin (eli 50 minuuttia trombin muodostumisen jälkeen = 10 minuuttia ennen ::: trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa) hirudiini BK-HV :tä annettiin 6 mg/kg : V 25 i.v. boluksena 1 minuutin kuluessa.
• · · • · · • · · : ’: ’. Vertailukoe suoritettiin aspiriinilla ja hirudiini BK-HV -infuusiolla. Aspiriinia an- nettiin 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona 45 minuuttia trombin muodostuksen jälkeen, eli 15 minuuttia ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa. Viisi minuuttia 30 myöhemmin (eli 50 minuuttia trombin muodostumisen jälkeen =10 minuuttia ennen trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antoa) hirudiini BK-HV :tä annettiin 2 mg/kg ! 11 i.v. bolusinjektiona ja heti sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 2 mg/kg/h hirudiini BK-HV :tä.
• · · • · • · 35 Kaikki koirat saivat kaksi bolusinjektiota trombolyyttisesti aktiivista proteiinia V BM 06.022. Ensimmäinen i.v. bolusinjektio annettiin 60 minuuttia trombin muodos- y *. tuksen jälkeen. Toinen i.v. bolusinjektio annettiin 30 minuuttia myöhemmin eli bo- ' ' lusinjektioiden välillä oli 30 minuutin väliaika. Kussakin i.v. bolusinjektiossa annos 17 oli 140 kU/kg eli BM 06.022:n kokonaisannos oli 280 kU/kg.
Koehavaintoaika oli 3,5 tuntia ensimmäisestä BM 06.022:n i.v. bolusinjektiosta. Keskimääräinen ja vaiheittainen koronaarivirtaus mitattiin. Aika reperfuusioon 5 määriteltiin ajaksi trombolyyttisen hoidon käynnistyksestä koronaarivirtauksen palautumiseen 33 %:ksi vertailutasosta ennen okkluusiota. Sykliset virtauksen supistumat määriteltiin syklien lukumäärinä reperfuusiolla, jota seurasi täydellinen okkluusio (nollavirtaus). Plasmanäytteitä otettiin ennen oheisaineiden antamista ja toistuvasti trombolyyttisen hoidon aloittamisen jälkeen aktivoidun osittaisen trom-10 boplastiiniajan (aPTT) mittaamiseksi Larrieun et ai. mukaan (Rev Hematol 1957; 12: 199-210) Boehringer Mannheimin, Mannheim, Saksa, koepakkausta käyttäen. Vuo-toaika mitattiin jousikuormitetulla laitteella (Organon Teknika Eppelheimin Simplate I, Saksa) koirien huulen sisäpuolen limakalvolta. Simplate I -laitteella tehtiin haavoja koiran huulen sisäpinnan limakalvoon ja vuodon kestoaika mitattiin.
15
Kaikilla koirilla näissä edustavissa kokeissa tapahtui reperfuusio. Aspiriinilla ja bolushirudiinilla suoritetulla oheishoidolla päästiin nopeampaan reperfuusioon kuin aspiriinilla ja hepariini-infuusiolla (taulukko 1:15 minuuttia vs. 25 minuuttia). Aika reperfuusioon BM 06.002:n plus aspiriinin ja bolushirudiinin jälkeen oli verrannolli- 20 nen sen kanssa, joka todettiin vertailukokeessa BM 06.022:11a plus aspiriinilla ja hi- . . rudiini-infuusiolla. Yhdellä i.v. bolusinjektiolla hirudiinia päästiin siis samantasoi- * · · *.. ’ seen nopeaan reperfuusioon kuin hirudiini-infuusiolla (15 minuuttia ja 14 minuuttia, • · ···/ vastaavassa järjestyksessä).
• · · • · • · M · : \ 25 Lisäksi aspiriini plus i.v. bolusinjektio riitti ehkäisemään vakuuttavasti reokkluusion :: päinvastoin kuin aspiriini plus hepariini-infuusio, kuten voidaan havaita kuviosta 1, • · ·*. ·. joka kuvaa näiden kahden ryhmän koronaarivirtausta ajan mittaan. Aspiriinin plus bolushirudiinin teho reokkluusion ehkäisemisessä oli samantasoinen kuin aspiriinin plus hirudiini-infuusion (kuvio 2). Niinpä aspiriini plus bolusinjektio hirudiinia vä- 30 hensi syklisten virtauksen supistumisten lukumäärää verrattuna aspiriiniin plus he- . pariini-infuusioon (kuvio 3, taulukko 1) dramaattisesti 6,3:sta 0,6:een sykliseen vir- . ·: · tauksen supistumiseen. Bolushirudiini oli samanarvoinen hirudiini-infuusion kanssa • · L · (taulukko 1) syklisten virtauksen supistumien vähentämisessä.
• · • · • · · :: 35 Hirudiinin anto joko boluksena tai infuusiona pidensi vähemmän aktivoitua osittaista • · tromboplastiiniaikaa (aPTT) kuin hepariini-infuusio (kuvio 4). Kun hirudiiniboluk- • · · · . ·. : sen vaikutuksia aPTT :hen verrataan hirudiini-infuusion vaikutuksiin aPTT:hen, sei- viää, että bolushirudiini pidensi aPTT:tä vähemmän kuin hirudiini-infiiusio (138 ver- 18 sus 203 % hoitoa edeltävästä arvosta 2 tunnin kuluttua), kuten esillä olevissa kokeissa todettiin (taulukko 2). aPTT-vaikutuksien vertaaminen bolushirudiinin jälkeen julkaistuihin kokemuksiin BM 06.022:n plus hirudiini-iniuusion yhdistelmällä (Martin et ai., Int J Hematol 1992; 56: 143-153) vahvistaa aPTT:n vähäisemmän pi-5 tenemisen bolushirudiinin jälkeen (taulukko 2).
90-minuutin vuotoaika on raportoitu voimakkaaksi kliinisen vuodon ennusteeksi (Gimple et ai., Circulation 1989; 80: 581-588). Esillä olevat kokeet osoittivat yllättävästi, että vuotoaika bolushirudiinin jälkeen piteni vähemmän verrattuna hoitoa 10 edeltävään arvoon kuin hepariini-infuusion jälkeen samoin kuin hirudiini-iniuusion jälkeen (100 versus 135 tai 133 %, vastaavassa järjestyksessä; taulukko 3 ja kuvio 5). Vuotoajan pitenemisen ero bolushirudiinin ja hirudiini-infuusion välillä on myös ilmeinen verrattaessa BM 06.022:n ja hirudiini-infuusion yhdistelmästä julkaistuihin raportteihin (Martin et ai., Int J Hematol 1992; 56: 143-153; taulukko 3).
15
Tässä käsitellyt koetulokset ja tuloksien vertailu julkaistuihin tuloksiin osoittavat, että yhdellä i.v. bolusinjektiolla hirudiinia yhdistettynä BM 06.022:een voidaan päästä erinomaisiin vaikutuksiin reperfuusion nopeuttamisessa ja reokkluusion ehkäisemisessä verrattuna hepariini-infuusioon, jotka vaikutukset ovat verrattavissa 20 tuloksiin, jotka saadaan käyttämällä jatkuvaa i.v. hirudiini-infuusiota yhdessä BM
^ ( 06-022:n kanssa. Edullisesti hirudiinin annon rajoittaminen yhteen i.v. bolusinjekti- • · !oon jatkuvan infuusion sijasta johtaa parempaan hoitoturvallisuuteen, minkä osoitta- ’ ” vat aPTT:n vähäisempi pidentyminen ja nopeampi normalisoituminen samoin kuin • · *;1· 90 minuutin vuotoajan vähäisempi pidentyminen. Lisäksi hirudiinin annon rajoitta- t · - • · 25 minen yhteen i.v. bolusinjektioon tässä koeasettelussa (220 minuutin infuusio) auttoi :. säästämään 3 5 % hirudiinimäärästä, j oka tarvitaan, jotta päästään tässä kuvattuihin • · ::. farmakologisiin vaikutuksiin, verrattuna hirudiini-infimsioon.
• · • · • · · · · » · • · • · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · · • · · • · · • · 19
Taulukko 1
Tehokkuus
Tehokkuus BM 06.022:n plus oheisaineiden annon jälkeen 5
Oheisaineet N Reperfuusio- Reperfuusioon ku- Sykliset virtaus- insidenssi lunut aika (min) supistumat (n) ASA + hepariini-infuusio 3 3/3 25 6,3 ASA + hirudiini-bolus 3 3/3 15 0,6 ASA + hirudiini-infuusio 1 1/1 14 1
Keskiarvoja; 1 = reperfuusioituneiden koirien lukumäärä (n)/ koirien kokonaislukumäärä • · • · M· • · · • · • · • · • · • · · • · • · • · * 1 ·«· • · • « • · • · • · • · · • · · • · • · • · • · · • · • · · · « • · · • · • · • · · · • · • « 20
Taulukko 2
Turvallisuus
Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) BM 06.022 -bolusinjektioiden 5 plus oheisaineiden jälkeen
aPTT
Oheisaineet N (% hoitoa edeltävästä (s) arvosta) ennen 2 h 2 h jälkeen ASA + hepariini-infiiusio 3 12 42 360 ASA + hirudiini-bolus 3 12 17 138 ASA + hirudiini-infuusio 1 12 25 203
Kirjallisuus: hirudiini- 7 - - 767 infuusio • · • · • · · !" aPTT, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika; ennen: hoitoa edeltävä arvo. Keskiar-
.II 10 voja. Kirjallisuus: Martin et ai., Int J Hematol 1992; 56: 143-153 (tutkimus BM
* * 06.022:n plus hirudiini-infuusion yhdistelmästä samassa koiramallissa).
• · * ♦ « · · • · • · • · • · • · * · ·«· ··· • · * · * ♦ • ♦ • · • ♦ · ♦ ·· • · • · • ··· • · · * ·
Taulukko 3 21
Turvallisuus
Vuotoaika (VA) BM 06.022 -bolusinjektion plus oheisaineiden jälkeen 5
VA
Oheisaineet N (% hoitoa edeltävästä | (min) arvosta) |
ennen 90 min 2 tuntia jälkeen I
ASA + hepariini-infuusio 3 2,0 2,7 135_I
ASA + hirudiini-bolus 3 2,33 2,33 100 ASA + hirudiini-infuusio 1 1,5 2,0 133
Kirjallisuus: hirudiini- 7 - 6,9 infuusio VA: vuotoaika; ennen: hoitoa edeltävä arvo. Keskiarvoja.
Kirjallisuus: Martin et ai., Int J Hematol 1992; 56: 143-153 (tutkimus BM 06.022:n ;. [ plus hirudiini-infuusion yhdistelmästä samassa koiramallissa).
·»· 10 M · : *. Kuten edellä osoitettiin, yhdellä laskimonsisäisellä bolusinjektiolla 1 minuutin kulu- t . essa 6 mg:n/kg annoksella hirudiinia koirille ennen trombolyyttisesti aktiivisen pro- • ♦ v, teiinin antoa päästiin ylivertaisiin vaikutuksiin verrattuna konventionaaliseen anti- koagulanttihoitoon hepariinilla laskimonsisäisenä infuusiona reokkluusion ehkäise- 15 misessä onnistuneen trombolyysin jälkeen. Tunnetun tekniikan mukaan hirudiinia annetaan rinnan kokeellisissa tutkimuksissa koirilla, joilla on sepelvaltimotukos, . .* annoksin 6 mg/kg/h infuusiona (yhdistettynä t-PA:han; Sitko et ai., Circulation 1992; .♦;· 85: 805-815) tai 2 mg/kg aluksi i.v. bolusinjektiona plus 2 mg/kg/h i.v. infuusiona • · ]· · (yhdessä streptokinaasin kanssa; Rigel et ai., Circ Res 1993; 72: 1091-1102) parem- V 20 pien vaikutusten aikaansaamiseksi kuin vertailuryhmässä hepariini-infuusiolla. Ole-• · · :. tetaan 3,5 tunnin koehavainnointiaika koiratutkimuksissa, jolloin vaaditaan seuraa- • · .: vat määrät hirudiinia olettaen koiran ruumiin painoksi 10 kg: • «·· t · « · 22
Tutkimus Trombolyyttinen Hirudiiniannos 3,5 h kuluessa Kokonaismäärä aine Bolus (mg) Infuusio (mg) (mg) Tämä kek- BM 06.022 60 - 60 sintö
Rigel et ai. Streptokinaasi 20 70 90
Sitkoetal. t-PA - 210 210 Tämä vertailu osoittaa selvästi, että jo lyhyenä 3,5 tunnin havainnointiaikana hiru-diinin bolusanto pienentää hirudiinimäärää 1,5 tai 3,5 -kertaisesti, vastaavassa järjes-5 tyksessä. Tämä pienempi hirudiinimäärä riittää reokkluusion ehkäisemisessä aikaansaamaan farmakologisen vaikutuksen, joka on parempi kuin hepariinin, mutta verrattavissa hirudiini-infuusiolla saatavaan vaikutukseen. Keksinnön taustassa ja edellä mainitussa tunnetussa tekniikassa kuvatuissa kliinisissä kokeissa hirudiinia infusoi-tiin 36,48 tai 96 tuntia, mikä kasvattaisi dramaattisesti eroa määrissä, jotka tarvitaan 10 aluksi annettavaan bolusinjektioon ja jatkuvaan i.v. infuusioon.
: * *. On pidettävä mielessä, että hirudiinin absoluuttiset annokset ovat ihmisillä pienem- :**’ piä kuin koirilla, koska ihmisen trombiini on herkempi (noin 10 kertaa) hirudiinin .·.* estossa. Neuhaus et ai. [Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-292, abstract 1563] antoi- : \ · 15 vat hirudiinia aluksi i.v. bolusinjektiona annoksella 0,4 mg/kg ja sen jälkeen jatkuva- | ,· na i.v. infuusiona annoksella 0,15 mg/kg 48 tunnin ajan. Cannon et ai. (J Am Coll • · TI Cardiol 1993; 21: 136A) antoivat hirudiinia aluksi i.v. bolusinjektiona annoksella 9 Λ * 0,6 mg/kg ja sen jälkeen i.v. bolusinfuusiona annoksella 0,2 mg/kg 36 tunnin ajan. Anto-ohjelmien (bolushirudiini versus bolus plus infuusiohirudiini) suhteelliset erot 20 pysyivät kuitenkin muuttumattomina molemmissa lajeissa.
:.i. Kuvioiden lyhyt kuvaus * * * v Kuvio 1: Koronaarivirtaus ajan mittaan koirilla, joilla oli sepelvaltimotukos ja jotka .···’ saivat kahtena bolusinjektiona 140 ja 140 kU/kg BM 06.022:ta, 30 minuutin välein, , · · · 25 ja oheishoitoa asetyylisalisyylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektio- ’T. na) ja hepariinilla (120 IU/kg i.v. boluksena, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona m . .1: 80 IU/kg/h hepariinia) tai ASA:11a (20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja yhtenä i.v. bo- ; T· lusinjektiona 6 mg/kg hirudiinia. Tulokset ovat n = 3 per ryhmä keskiarvoja.
Kuvio 2: Koronaarivirtaus ajan mittaan koirilla, joilla oli sepelvaltimotukos ja jotka 23 saivat kahtena bolusinjektiona 140 ja 140 kU/kg BM 06.022:ta, 30 minuutin välein, ja oheishoitoa asetyylisalisyylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja hirudiinilla (2 mg/kg i.v. boluksena, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 2 mg/kg/h hirudiinia) tai ASA:lla (20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja yhtenä i.v. bolus-5 injektiona 6 mg/kg hirudiinia. Tulokset ovat n = 1 tai n = 3, vastaavasti, per ryhmä keskiarvoja.
Kuvio 3: Syklisten virtauksen supistumien lukumäärä reokkluusion osoittajana onnistuneen reperfiiusion jälkeen koirilla, joilla oli sepelvaltimotukos ja jotka saivat kahtena bolusinjektiona 140 ja 140 kU/kg BM 06.022:ta, 30 minuutin välein, ja 10 oheishoitoa asetyylisalisyylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja hepariinilla (120 IU/kg i.v. bolusinjektiona, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 80 IU/kg/h hepariinia) tai ASAilla (20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja yhtenä i.v. bolusinjektiona 6 mg/kg hirudiinia. Tulokset ovat n = 3 per ryhmä keskiarvoja.
Kuvio 4: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ajan mittaan turvallisuu-15 den osoittajana koirilla, joilla oli sepelvaltimotukos ja jotka saivat kahtena bolusin jektiona 140 ja 140 kU/kg BM 06.022:ta, 30 minuutin välein, ja oheishoitoa asetyylisalisyylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja hepariinilla (120 IU/kg i.v. bolusinjektiona, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 80 IU/kg/h hepariinia) tai asetyylisalisyylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) 20 ja hirudiinilla (2 mg/kg i.v. boluksena, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 2 mg/kg/h hirudiinia) tai ASAilla (20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja yhtenä i.v. bolusinjektiona 6 mg/kg hirudiinia. Tulokset ovat n = 3 tai n = 1, vastaavasti, per ryhmä keskiarvoja.
. 1 1 1. Kuvio 5: 90 minuutin vuotoaika (% hoitoa edeltävästä arvosta) turvallisuuden . ·. ·. 25 osoittajana koirilla, joilla oli sepelvaltimotukos ja jotka saivat kahtena bolusinjektio- na 140 ja 140 kU/kg BM 06.022:ta, 30 minuutin välein, ja oheishoitoa asetyylisali- ' syylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja hepariinilla * 1 · __ (120 IU/kg i.v. bolusinjektiona, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 80 IU/kg/h he- * 1’·’ pariinia) tai asetyylisalisyylihapolla (ASA = aspiriini; 20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) 30 ja hirudiinilla (2 mg/kg i.v. boluksena, sen jälkeen jatkuvana i.v. infuusiona 2 mg/kg/h hirudiinia) tai ASAilla (20 mg/kg i.v. bolusinjektiona) ja yhtenä i.v. bolusinjektiona 6 mg/kg hirudiinia. Tulokset ovat n = 3 tai n = 1, vastaavasti, per ryhmä :.j.: keskiarvoja.
• · · • · • · ··· « · • · · ♦ « · • · • ♦ · • · · • · · · ·
Claims (35)
1. Menetelmä lääkeyhdistelmän, joka on tarkoitettu käytettäväksi potilaan, joka tarvitsee trombolyyttistä hoitoa antamalla tehokas määrä jotakin trombolyyttisesti 5 aktiivista proteiinia, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin puoliintumisaika on enemmän kuin kaksi kertaa ihmisen plasminogeenin kudosaktivaattorin puoliintumisaika ja se annetaan yksinomaan bolusinjektiona ja lääkeyhdistelmä formuloidaan siten, että se käsittää jonkin ei-hepariini, -ei-asetyylisalisyylihappoantikoagulantin käytettäväksi yhdessä mainitun 10 trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin kanssa ja mainittu ei-hepariini, - ei-asetyylisalisyylihappoantikoagulantti on sellaisessa muodossa, että mainittu antikoagulantti voidaan antaa yksinomaan vähintään yhtenä laskimonsisäisenä bolusinjektiona.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lääkeyhdistelmä tuo mainitun ei-hepariiniantikoagulantin käyttöön muodossa, joka mahdollistaa kaksi bolusinjektiota.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä lääkeyhdistelmän 20 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu ehkäisemään reokkluusiota potilaalla trombolyysin jälkeen.
:*·.· 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu • · .···. siitä, että lääkeyhdistelmä on kaksiosainen yhdistelmä, joka mahdollistaa mainitun .·]·. 25 trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antamisen erikseen useampana kuin yhtenä • · · 1' bolusinjektiona.
• · • · • · ♦ *·|·* 5. Edellä olevien patenttivaatimusten mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · · *·* * lääkeyhdistelmä formuloidaan siten, että se käsittää mainitun ei-hepariiniantikoagu- 30 lantin yhdistelmänä hepariinin kanssa. • · • · ♦ ·» •
6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, t u n -n e 11 u siitä, että mainittu trombolyyttisesti aktiivinen proteiini on BM 06.022. • φ ··· •
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n n e 11 u siitä, että mainittu BM 06.022 on läsnä yhdistelmässä siten, että se voidaan antaa kahtena boluksena, *:··· joista kumpikin on 10 MU:n annos, mainittujen bolusten soveltuessa annettavaksi potilaalle 30 minuutin välein.
8. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antikoagulantti on jokin suora trombiinin estäjä.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antikoagulantti on hirudiini.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antikoagulantti on hirulogi. 10
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antikoagulantti on jokin verihiutaleiden estäjä.
12. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, t u n -15 n e 11 u siitä, että lääkeyhdistelmä käsittää mainitun ei-hepariiniantikoagulantin, mainitun trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin ja hepariinin.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lääkeyhdistelmä mahdollistaa mainitun hepariinin antamisen laskimonsisäisenä 20 infuusiona tai ihon alleja että se voidaan antaa 1 - 2 tuntia ei-hepariiniantikoagulantin antamisen jälkeen.
14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · :.1·· mainittu ei-hepariiniantikoagulantti on hirudiini. • · m
15. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · :1.·. lääkeyhdistelmä käsittää hepariinin. • · • · · • · ·
16. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · · 77 • · · * 30 mainittu antikoagulantti on hirulogi. • · • ·
17. Menetelmä lääkeyhdistelmän, joka on tarkoitettu vähentämään vuotoriskiä ja * aivoverenvuotoa potilaalla antamalla tehokas määrä jotakin trombolyyttisesti ;1·1; aktiivista proteiinia, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat streptokinaasi, • · · 35 urokinaasi japro-urokinaasi, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ## lääkeyhdistelmä formuloidaan siten, että se käsittää j onkin ei- • · * ·.. 1 hepaniniantikoagulantin käytettäväksi yhdistelmänä mainitun trombolyyttisesti : : aktiivisen proteiinin kanssa, j a että mainittu ei-hepariiniantikoagulantti on muodossa, joka mahdollistaa mainitun antikoagulantin antamisen yksinomaan vähintään yhtenä laskimonsisäisenä bolusinj ektiona.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lääkeyhdistelmä käsittää mainitun ei-hepariiniantikoagulantin muodossa, joka 5 mahdollistaa kahden bolusinj ektion.
19. Patenttivaatimuksen 17 tai 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeyhdistelmä formuloidaan käsittämään mainitun ei-hepariiniantikoagulantin yhdessä hepariinin kanssa. 10
20. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 17-19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antikoagulantti on jokin suora trombiinin estäjä.
21. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 17-19 mukainen menetelmä, tunnet-15 t u siitä, että mainittu antikoagulantti on hirudiini.
22. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 17-19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antikoagulantti on hirulogi.
23. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 17-19 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että mainittu antikoagulantti on jokin verihiutaleiden estäjä.
: 24. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 17-23 mukainen menetelmä, tunnet- .···. t u siitä, että lääkeyhdistelmä käsittää mainitun ei-hepariiniantikoagulantin, mainitun I]'.' 25 trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin ja hepariinin.
• · · • · · : 25. Lääkeyhdistelmä, joka on esipakatun yksikön muodossa ja joka on tarkoitettu • · · *···* käytettäväksi hoidettaessa potilasta, joka tarvitsee trombolyyttistä hoitoa, tunnet- v : t u siitä, että se käsittää erillisinä osina trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin, jonka 30 puoliintumisaika on enemmän kuin kaksi kertaa ihmisen plasminogeenin kudosaktivaattorin puoliintumisaika, ensimmäisessä säiliössä ja jonkin ei-hepariini-, : ei-asetyylisalisyylihappoantikoagulantin toisessa säiliössä, jolloin trombolyyttisesti #m aktiivisen proteiinin määrä ja ei-hepariini-, ei-asetyylisalisyylihappoantikoagulantin • · **·. määrä kussakin säiliössä on sellainen, että aineet voidaan antaa yksinomaan 35 bolusinj ektiona.
• · · • · • · • · · ·:··· 26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen lääkeyhdistelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vähintään kaksi erillistä säiliötä, jotka sisältävät erilliset annokset trombolyyttisesti aktiivista proteiinia ja jotka soveltuvat trombolyyttisesti aktiivisen proteiinin antamiseen kahtena tai useampana bolusinjektiona.
27. Patenttivaatimuksen 25 tai 26 mukainen lääkeyhdistelmä, tunnet tu siitä, 5 että mainittu trombolyyttisesti aktiivinen proteiini on valittu ryhmästä, jonka muodostavat BM 06.022 ja K1K2P tyypin plasminogeenin aktivaation.
28. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 25 - 27 mukainen lääkeyhdistelmä, tunnettu siitä, että mainittu ei-hepariiniantikoagulantti on hirudiini tai hirulogi. 10
29. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 25 - 28 mukainen lääkeyhdistelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vielä lisäsäiliön, joka sisältää erillisen annoksen hepariinia.
30. Ei-hepariini-, ei-asetyylisalisyylihappoantikoagulantin käyttö farmaseuttisen 15 yhdistelmän valmistamiseksi vähentämään verenvuodon ja aivoverenvuodon riskiä potilaalla, joka tarvitsee trombolyyttistä hoitoa, mainitun potilaan saadessa trombolyyttistä hoitoa siten, että hänelle annetaan tehokas määrä trombolyyttisesti aktiivista proteiinia, tunnettu siitä, että trombolyyttisesti aktiivisen aineen puoliintumisaika on enemmän kuin kaksi kertaa ihmisen plasminogeenin 20 kudosaktivaattorin puoliintumisaika ja se annetaan ainoastaan bolusinjektiona ja mainittu ei-hepariini-, ei-asetyylisalisyylihappoantikoagulantti on muodossa, joka mahdollistaa mainitun antikoagulantin antamisen yksinomaan vähintään yhtenä laskimonsisäisenä bolusinjektiona. • · • · · • · *;1;*
31. Ei-hepariini-, ei-asetyylisalisyylihappokoagulantin käyttö farmaseuttisen * · · *·1.* 25 yhdistelmän valmistamiseksi vähentämään verenvuodon ja aivoverenvuodon vaaraa ·· · : potilaalla, joka tarvitsee trombolyyttistä hoitoa, mainitun potilaan saadessa trombolyyttistä hoitoa siten, että hänelle annetaan tehokas määrä streptokinaasia, :T: urokinaasia tai pro-urokinaasia, tunnettu siitä, että mainittu ei-hepariini-, ei- asetyylisalisyylihappoantikoagulantti on muodossa, joka mahdollistaa mainitun 30 antikoagulantin annon yksinomaan vähintään yhtenä laskimonsisäisenä .··♦. bolusinjektiona.
• ♦ «·« ··· 32. Patenttivaatimuksen 30 tai 31 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ···· :***. lääkepakkausyksiköt on varustettu ohjeilla mainitun trombolyyttisesti aktiivisen ··· proteiinin käyttämiseksi siten, että se mahdollistaa sen antamisen useamman kuin • · ’···' 35 yhden bolusinjektion muodossa. • · · • ·· • 1
33. Patenttivaatimuksen 32 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut bolukset annetaan mainitulle potilaalle noin 30 minuutin välein.
34. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 30-33 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkepakkausyksiköt on varustettu ohjeilla minitun ei-hepariiniantikoagulantin 5 käyttämiseksi yhdessä hepariinin kanssa.
35. Patenttivaatimuksen 34 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hepariini annetaan 1-2 tuntia ei-hepariiniantikoagulantin antamisen jälkeen. • · • · · • ·· ··· • · · • · · • t · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • ·· • · • · ··· 1 ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/217,618 US5510330A (en) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof. |
| US21761894 | 1994-03-25 | ||
| PCT/EP1995/001061 WO1995026202A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Combinations of thrombolytically active proteins and anticoagulants, and uses thereof |
| EP9501061 | 1995-03-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI963802A FI963802A (fi) | 1996-09-24 |
| FI963802A0 FI963802A0 (fi) | 1996-09-24 |
| FI120182B true FI120182B (fi) | 2009-07-31 |
Family
ID=22811809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI963802A FI120182B (fi) | 1994-03-25 | 1996-09-24 | Trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien ja antikoagulanttien yhdistelmiä ja niiden käyttöjä |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510330A (fi) |
| EP (2) | EP0751785B2 (fi) |
| JP (1) | JPH09510439A (fi) |
| KR (1) | KR100366982B1 (fi) |
| CN (1) | CN1090029C (fi) |
| AT (1) | ATE167631T1 (fi) |
| AU (1) | AU702470B2 (fi) |
| BR (1) | BR9507189A (fi) |
| CA (1) | CA2186390A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ279596A3 (fi) |
| DE (1) | DE69503120T3 (fi) |
| DK (1) | DK0751785T4 (fi) |
| ES (1) | ES2119411T5 (fi) |
| FI (1) | FI120182B (fi) |
| MX (1) | MX9603925A (fi) |
| NO (1) | NO316584B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ282417A (fi) |
| PL (1) | PL182165B1 (fi) |
| RU (1) | RU2166326C2 (fi) |
| UA (1) | UA41398C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995026202A1 (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070203520A1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-08-30 | Dennis Griffin | Endovascular filter |
| US6774278B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7550005B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7896914B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7867275B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
| US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7846202B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
| US6750201B1 (en) * | 1997-10-17 | 2004-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for promoting internalization and degradation of urokinase-type plasminogen activator |
| US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
| DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| DE10153601A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-22 | Paion Gmbh | DSPA zur Behandlung von Schlaganfall |
| FI20020197A0 (fi) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Orion Corp | Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon |
| US7084118B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-08-01 | Genentech, Inc. | Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin |
| WO2004006976A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Cook Incorporated | Coated medical device |
| DE10244847A1 (de) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| AU2005248772B2 (en) * | 2004-05-17 | 2010-11-25 | Medtronic, Inc. | Point of care heparin determination system |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| TWI482628B (zh) * | 2007-10-18 | 2015-05-01 | Lundbeck & Co As H | 新穎之血栓溶解病患次群 |
| CN101952309A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-01-19 | Ifxa有限公司 | 蛋白酶抑制剂 |
| JP6826040B2 (ja) | 2014-11-03 | 2021-02-03 | スロンボリティック・サイエンス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＴｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｌｌｃ | 安全かつ効果的な血栓溶解（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）のための方法および組成物 |
| KR20160094345A (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-09 | 고려대학교 산학협력단 | 베르베논 유도체를 포함하는 재관류 시술의 부작용을 감소 또는 예방하기 위한 조성물 |
| RU2622006C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2017-06-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУВПО КФУ) | Применение рекомбинантного штамма bacillus subtilis eo-11 вкпм в-11978 в качестве продуцента субтилизиноподобной протеиназы, вещества с тромболитическими и антикоагулянтными свойствами |
| CN105396127A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-03-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种用于急性心肌梗死的冠状动脉溶栓剂 |
| US11154596B2 (en) | 2017-06-16 | 2021-10-26 | Thrombolytic Science, Llc | Methods for thrombolysis |
| CN117683081A (zh) * | 2021-09-24 | 2024-03-12 | 江西康之康中药科技有限公司 | 一种降血压肽及其在降血压制品上的应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8508717D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Beecham Group Plc | Composition |
| DK43387A (da) † | 1986-01-29 | 1987-07-30 | Beecham Group Plc | Fibrinolytisk enzym |
| US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
| DE3804600A1 (de) * | 1988-02-13 | 1989-08-24 | Basf Ag | Mischung aus einer thrombolytisch wirkenden und einer antithrombotischen substanz |
| GB8822147D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
| US5204323B1 (en) * | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
| GB8826428D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Biopharm Ltd | Antithrombin |
| US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
| DE3903581A1 (de) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Gewebs-plasminogenaktivator-derivat |
| CA2064231A1 (en) * | 1989-07-20 | 1991-01-21 | John M. Maraganore | Combinations and methods for treating or preventing thrombotic diseases |
| US5240913A (en) * | 1989-08-18 | 1993-08-31 | Biogen, Inc. | Inhibitors of thrombin |
| US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
| US5049132A (en) * | 1990-01-08 | 1991-09-17 | Cordis Corporation | Balloon catheter for delivering therapeutic agents |
| US5189019A (en) * | 1990-04-23 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Antistasin derived anticoagulant protein |
| US5242810A (en) * | 1990-12-07 | 1993-09-07 | Biogen, Inc. | Bifunctional inhibitors of thrombin and platelet activation |
| US5242688A (en) * | 1990-12-24 | 1993-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treating thromboembolic disorders by administration of diglycosylated t-pa variants |
| US5500411A (en) † | 1991-04-16 | 1996-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method for treating thromboembolic conditions by inhibiting reocclusion via the use of multiple bolus administration of thrombolytically active proteins |
| DK0643772T3 (da) † | 1992-06-03 | 1998-02-02 | Genentech Inc | Glycosyleringsvarianter af vævsplasminogenaktivator med forbedrede terapeutiske egenskaber |
-
1994
- 1994-03-25 US US08/217,618 patent/US5510330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-22 DE DE69503120T patent/DE69503120T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 CA CA002186390A patent/CA2186390A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-22 RU RU96119944/14A patent/RU2166326C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 AU AU19511/95A patent/AU702470B2/en not_active Ceased
- 1995-03-22 AT AT95912261T patent/ATE167631T1/de active
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001061 patent/WO1995026202A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 BR BR9507189A patent/BR9507189A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 ES ES95912261T patent/ES2119411T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 UA UA96104031A patent/UA41398C2/uk unknown
- 1995-03-22 PL PL95316449A patent/PL182165B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 MX MX9603925A patent/MX9603925A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 CZ CZ962795A patent/CZ279596A3/cs unknown
- 1995-03-22 JP JP7519775A patent/JPH09510439A/ja active Pending
- 1995-03-22 KR KR1019960705381A patent/KR100366982B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 EP EP95912261A patent/EP0751785B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 EP EP98102473A patent/EP0850648A3/en not_active Ceased
- 1995-03-22 CN CN95192275A patent/CN1090029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 DK DK95912261T patent/DK0751785T4/da active
- 1995-03-22 NZ NZ282417A patent/NZ282417A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-24 NO NO19964007A patent/NO316584B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 FI FI963802A patent/FI120182B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120182B (fi) | Trombolyyttisesti aktiivisten proteiinien ja antikoagulanttien yhdistelmiä ja niiden käyttöjä | |
| Lethagen | Desmopressin (DDAVP) and hemostasis | |
| EP0578728B1 (en) | PLATELET AGGREGATION INHIBITORS HAVING HIGH SPECIFICITY FOR GP IIbIIIa | |
| Harker et al. | Antithrombotic and antilesion benefits without hemorrhagic risks by inhibiting tissue factor pathway | |
| JPH05506252A (ja) | 改良トロンビン阻害剤 | |
| Kimball | Challenges in the development of orally bioavailable thrombin active site inhibitors | |
| US5498601A (en) | Platelet aggregation-inhibiting peptides | |
| Mannucci | Desmopressin: a nontransfusional hemostatic agent | |
| EP0307847B1 (en) | Thrombolytic agent | |
| Mellott et al. | Acceleration of recombinant tissue-type plasminogen activator-induced reperfusion and prevention of reocclusion by recombinant antistasin, a selective factor Xa inhibitor, in a canine model of femoral arterial thrombosis. | |
| Carswell et al. | Bivalirudin: a review of its potential place in the management of acute coronary syndromes | |
| US6235279B1 (en) | Method for treating thromboembolic conditions by inhibiting reocclusion via the use of multiple bolus administration of thrombolytically active proteins | |
| US5055295A (en) | Lysis of fibrin blood clots with urokinase and pro-urokinase | |
| Eisenberg | Role of new anticoagulants as adjunctive therapy during thrombolysis | |
| CA1323300C (en) | Thrombolytically active combination of pro-uk and uk | |
| JPH0867636A (ja) | 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬 | |
| Boeve et al. | Comparison of argatroban and hirudin for the reperfusion of thrombotic arterial occlusion by tissue plasminogen activator | |
| US20200054719A1 (en) | E-we thrombin analog and fibrinolytic combination | |
| GB2197195A (en) | Urokinase compositions for treating thrombosis | |
| Agnelli | New strategies for enhancing the speed and rate of coronary reperfusion | |
| WO2009046742A1 (en) | Staphylokinase variant | |
| JPH049334A (ja) | 線溶活性増強剤 | |
| Mannucci et al. | Revised edition | |
| Hanson et al. | THERAPEUTIC APPROACHES FOR ARTERIAL THROMBOSIS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120182 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ACTAVIS GROUP PTC EHF. Free format text: ACTAVIS GROUP PTC EHF. |
|
| MM | Patent lapsed |