CZ279596A3 - Kombinace trombolyticky aktivních proteinů a antikoagulantů a jejich použití - Google Patents
Kombinace trombolyticky aktivních proteinů a antikoagulantů a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279596A3 CZ279596A3 CZ962795A CZ279596A CZ279596A3 CZ 279596 A3 CZ279596 A3 CZ 279596A3 CZ 962795 A CZ962795 A CZ 962795A CZ 279596 A CZ279596 A CZ 279596A CZ 279596 A3 CZ279596 A3 CZ 279596A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- anticoagulant
- heparin
- active protein
- pharmaceutical
- combination
- Prior art date
Links
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 82
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 125
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 97
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 92
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 92
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 91
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 91
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims abstract 3
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 99
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 98
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 98
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 98
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 79
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 33
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 28
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 27
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 claims description 15
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 claims description 14
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 3
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 claims description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 38
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 27
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 25
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 10
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 10
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 9
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 9
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 8
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 3
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 3
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 3
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- CSRWGJAILKTYLJ-PWGAQZMISA-N 2-[(5s,11s,14r)-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-ethyl-12-methyl-4,7,10,13,16-pentaoxo-3,6,9,12,15-pentazabicyclo[15.3.1]henicosa-1(21),17,19-trien-5-yl]acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N(C)C(=O)[C@@H](CC)NC(=O)C2=CC=CC1=C2 CSRWGJAILKTYLJ-PWGAQZMISA-N 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 108010046211 DMP 728 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 2
- 108010078659 efegatran Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]-1-oxopentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N 0.000 description 1
- NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamimidoylphenyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N (2s)-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C=O)C1=CC=CC=C1 BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N Ac-(D)Phe-Pro-boroArg-OH Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)B(O)O)C1=CC=CC=C1 FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010042203 D-K2P Proteins 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288921 Desmodus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229940123849 Factor IXa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010039451 LY 210825 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046823 MK 0852 Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010045766 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000023159 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 108010093860 Ro 43-5054 Proteins 0.000 description 1
- 108010079763 SDZ 217766 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 108010064484 Silteplase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 108010075065 acetylphenylalanyl-prolyl-boroarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010968 hirudin HV2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025598 hirulog-like peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000047823 human PLAT Human genes 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010039231 polyethyleneglycol-hirudin Proteins 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229950001393 silteplase Drugs 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Předložený vynález se týká kompozic a způsobů léčení pacientů s akutními okluzivními vaskulárními chorobami. Tyto jsou charakterizovány podáním antikoagulačního činidla, kterým není heparin, injekcí intravenozního bolusu místo prodloužené intravenózní infuze, v kombinaci s trombolyticky aktivním proteinem, který může být dodán injekcí intravenozního bolusu a/nebo intravenózní infuzí.
Dosavadní stav techniky
Kardiovaskulární choroby jako je akutní infarkt myokardu, mrtvice, periferní arteriální okluze, plicní embolismus, hloubková venozní trombóza a jiné trombotické choroby krevních cév, jsou hlavními příčinami morbidity a mortality. Výše uvedené choroby jsou způsobeny totální nebo částečnou okluzivní tvorbou trombu v cévách, která brání doručení dodávání dostatečného množství krve do tkáně. Trombus tvoří agregáty krevních buněk jako jsou destičky, erythrocyty a leukocyty, stabilizované fibrinovou sítí.
i Současná terapeutická řešení těchto trombotických vaskulárních chorob zahrnují lýzi existujícího trombu a prevenci nové tvorby trombu, vedoucí k reokluzi dříve již znovu otevřených cév.
Trombolytická terapie akutního myokardiálního infarktu významně zlepšila přirozenou historiii akutního myokardiálního infarktu s přibližně 30% redukcí mortality (GISSI: Lancet 1986; 1:871-874; ISIS-2: Lancet 1988; 2:3492
360; AIMS: Lancet 1988; 1: 545-549; Wilcox a spol., Lancet 1988:2:525-539; ISAM: N. Engl J.Med. 1986; 314: 1465-1471). Nálezy v současnosti kompletované GUSTO-studie (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-type plasminogen activator for Occluded coronary arteries) naznačuje, že urychlení t-PA dosažené intravenózním (i.v.) heparinem znamená přínos pro přežití proti dřívějším standardním trombolytickým režimům (GUSTO: N.Engl.J.Med. 1993; 329: 673682). Důležitější je, že studie podporuje hypotézu, že k rychlejšímu a*úplnému obnovení koronárního krevního toku arterií spojenou s infarktem vede ke zlepšenému ventrikulárnímu výkonu a nižší mortalitě u pacientů s infarktem myokardu (GUSTO; N.Engl.J.Med 1993; 329:1615-1622).
Nicméně data z poslední doby potvrzují, že současné reperfuzní strategie nerealizují maximální potenciál pro redukci mortality a záchranu ventrikulární funkce (Lincoff a Topol, Circulatio 1993; 87: 1792-1805). Přínosy trombolýzy jsou u mnoha pacientů podstatně zhoršeny díky nedostatečně časné nebo rychlé rekanalizaci, neúplné průchodnosti s TIM grade 3 tokem nebo kritickými reziduálními stenozami, nepřítomností obnoveného toku myokardiální tkání epikardiální arteriální průchodností, přerušenou koronární průchodností, následnou reokluzí nebo reperfuzním poškozením. Proto jsou zde snahy o dosažení optimální reperfuze. Tyto snahy jsou většinou směrovány na zvýšení rychlosti a kvality trombolýzy.
Farmakologická řešení zvýšení rychlosti a kvality trombolýzy mohou obecně být založena na samotném trombolytickém činidlo a na pomocných činidlech, tj. jiných činidlech podávaných současně s trombolytickým činidlem.
Plasminogenový aktivátor rekombinantního typu (rt-PA) byl prokázán jako dosahující vysokých rychlostí průchodnosti vedoucích ke snížené mortalitě, při podávání celkové dávky 100 mg v urychleném režimu, tj. během 90 minut, spíše než v konvenčním, přibližně 3-h režimu (ISIS-3: Lancet 1992: 339: 753-770; GUSTO: N.J.Engl.J.Med. 1993; 329: 673-682). Nehledě na modifikaci režimu podávání rt-PA, použití nového fcrombolyticky aktivního proteinu, jako je nový rekombinantní plasminogenový aktivátor BM 06.022 (označovaný také jako rPA), popsaný v US patentu č. 5223256 a zahrnutý zde jako odkaz, bylo zjištěno jako dosahující velmi vysokých rychlostí průchodnosti po dvojitém podání bolusu (Bode a spol., Circulation 1993; 88 (dopl.I):1-292, abstract 1562).
Problém reokluze arterie spojené s infarktem po úspěšné reperfuzi byl zjištěn jako související s podstatnou morbiditou a mortalitou krys (Ohman a spol., Circulation 1990; 82: 781-791). Proto je cílem farmakologické strategie redkuce reokluze a udržení průchodnosti infarktové arterie. Protože aktivace destiček a koagulace systému po podání trombolytických činidel byly shledány jako podílející se, z nějvětší části, na patogenezi reokluze, byly činěny snahy o farmakologickou inhibici agregace destiček a koagulace. Proto použití aspirinu, antiagregačního činidla, a heparinu, antikoagulačního činidla, je obvykle doporučováno v kombinaci s trombolytickými činidly, při léčbě akutního infarktu myokardu (Popma a Topol, Ann.Int.Med. 1991; 115:34-44) .
Účinnost aspirinu a heparinu je však omezená. Aspirin pouze inhibuje jednu dráhu aktivace destiček (inhibici cyklooxygenasy). Působení heparinu je závislé na dostupnosti antitrombinu III. Omezená účinnost heparinu je také způsobena přítomností inhibitorů v plasmě a je omezena přístupem ke trombinu navázanému ve sraženině. Proto je zde velká potřeba nových protiagregačních činidel jako jsou antagonisté glykoprotein Ilb/IIIa receptoru (např. protilátek, peptidů nebo chemických entit s nízkomolekulární hmotností) a nových antikoagulantú (peptidických a systetických přímých inhibitorů trombinu a jiných složek koagulačního systému jako jsou inhibitory faktoru Xa, IXa a Vila, tkáňového faktoru atd., nebo napodobujících endogenní inhibitory koagulačního systému jako je aktivovaný protein C nebo trombomodulin).
V současné době započaly klinické pokusy hodnotící použitelnost kombinace t-PA s chimerní 7E3 protilátkou, která se váže ke glykoprotein Ilb/IIa receptorú (Kleinman a spol.,
J .Tím. Coli. Cardiol. 1993; 22:381-389). Některé klinické pokusy byly prováděny pro studium účinku kombinace trombolytického činidla s novými přímými inhibitory koagulačního systému. Kombinace urychleného t-PA a hirudinu (rekombinantní protein, který přímo inhibuje trombin navázaný na sraženinu) vede k prevenci reokluze a vysokým rychlostem průchodnosti TIMI grade III (Cannon á spol., J.Am.Coli.Cardiol. 1993; 21: 136A a Neuhaus a spol., Circulation 1993; 88 (suppl.I): 1-292, abstrakt 1563). Hirudinu podobný peptid hirulog byl kombinován s infuzí streptokinasy; studie ukázala, že se lýze sraženiny objevuje mnohem rychleji po streptikinase plus hirulogu (Lidón a spol., J.Am.Coli.Cardiol. 1993; 21:419A).
Protože použití t-PA je spojeno s vysokou reokluzní rychlostí (10 až 20 %) po trombolýze proti použití aspirinu a heparoidu (Neuhaus a spol., J.Am.Coli.Cardiol. 1989; 14: 1566-1569 Cheseboro a spol., Circulation 1987; 76: 142-154; Neuhaus a spol., J.Am.Coli.Cardiol. 1988; 12: 581-587; Califf a spol., Circulation 1991; 83: 1543-1566; Neuhaus a spol.,
J.Am.Coli.Cardiol. 1992; 19:885-891), podání nového přídavného činidla hirudinu a hirulogu vyžaduje prodlouženou infuzi po 36, 48 nebo 96 h. Tato dlouhá doba infuze znamená, že ohromná množství rekombinantního proteinu (= hirudinu) nebo syntetického peptidu (= hirulogu) jsou vyžadována: 532 nebo 546 mg hirudinu nebo 1008 mg hirulogu jak je vypočteno vynásobením dávky (mg/kg/h) průměrnou tělesnou hmotností člověka (70 kg) a s průběhem infuze popsaným ve výše uvedených abstraktech. Velká množství proteinu nebo syntetického peptidu jsou nákladná, což se odráží ve vysokých nákladech a je medikálně nevýhodné, protože vysoká cena antikoagulantu brání jeho rozsáhlému použití. Dále podání infuze zvyšuje náklady, protože technika vyžaduje infuzní přístroje, sledování účinnosti antikoagulantu a personál pro kontrolu infuze. Tyto potřeby omezují široké použití a aplikaci hirudinu a tím přichází mnoho pacientů o výhody, kterou tato přináší.
Kombinované výsledky z mega zkoušek GISSI-2 (Lancet 1990; 336: 65-71) a ISIS-2 (Lancet 1988; 2: 349-360) demonstrují významně zvýšený výskyt cerebrální haemorrhagiy a hlavně necerebrálních krvácení s přídavkem heparinu k režimu trombolytikum/aspirin, což je lékařsky velmi nevýhodné (Lincoff a Topol, Circulation 1993; 87: 1792-1805). Protože poslední klinické výzkumy s hirudinem indikují, že se spontání hemorrhagy objevuje po podání hirudinu, t-PA a aspirinu a že zde bylo zvýšení v krvácení v místě katetru (Neuhaus a spol., Circulation 1993; 88 (dopl.I): 1-292, abstrakt 1563), zdá se, že zde není žádné snížení v nebezpečí krvácení při nahrazení heparinové infuze hirudinovou infuzí.
Experimentální hodnocení vlivu kombinování hirudinu s trombolyticky aktivním proteinem bylo vždy provedeno s infuzí hirudinu. Příklady jsou uvedeny pro t-PA plus hirudin (Haskel a spol., Circulation 1991; 83: 1048-1056), streptokinasa plus hirudin (Rigel a spol., Circ.Res. 1993; 72: 1091-1102) a BM 06.022 plus hirudin (Martin a spol., Int.J.Hematol. 1992; 56: 143-153). Všechny tyto experimentální studie ukázaly, že infuze hirudinu byla vynikající proti heparinové infuzi ve zlepšení koronárního krevního toku po reperfuzi. Podání heparinu jako jediné i.v. bolusové injekce plus trombolytického činidla MB 06.022 nebylo vynikající vzhledem k heparinové infuzi spolu s BM 06.022 (Martin a spol., J.Am.Coll.Cardiol. 1993; 22:914-920).
Klinické zkoušky ukázaly, že se reokluze objevuje po reperfuzi i po propuštění pacienta z nemocnice 7 až 21 dnů po reperfuzi, s pikem výskytu v několika prvních dnech po trombolýze (Qhman a spol., Circulation 1990; 82: 781-791.
Toto pozorování vysvětluje, proč byla potentní antikoagulace prodloužena o několik dnů po trombolytickém ošetření.
Farmakokinetická analýza ukazuje, že hirudin má krátký poločas životnosti 10-15 minut u psů (Biomed.Biochim.Acta 1987; 46: 237-244 a Folia Haematol. 1988,115: 70-74) a 9-50 minut u lidí (Thromb. Haemost. 1984; 52: 160-163) .
Experimentální, klinické a farmakokinetické údaje diskutované výše naznačují, že je nezbytné podávat antikoagulant kontinuální i.v. infuzi za účelem dosažení správných odpovídajících plasmových hladin pro antikoagulaci při léčení akutní vaskulární choroby. Současná klinická hodnocení hirudinu jako nového antikoagulantu v kombinaci s trorabolyticky aktivními proteiny pokračují tímto směrem.
Bez ohledu na tyto domněnky stále ještě existuje potřeba redukovat množství proteinu, peptidu nebo chemické entity použité ve trombolytickém léčení, potřeba zjednodušit podávání a potřeba redukovat risiko krvácení omezením potence a antikoagulační účinnosti léčiva na optimum. Toto optimum kombinuje požadavky na maximální trvání účinku zlepšení kvality koronárního krevního toku a minimální trvání neočekávanách vedlejších účinků jako je malé a velké krvácení a intracerebrální hemorrhagea.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje farmaceutickou kompozici a způsoby léčby pacienta s trombotickou chorobou. Podle vynálezu jsou farmaceuticky účinné kompozice a způsoby léčení pacienta s trombotickou chorobou charakterizovány podáním i.v. bolusové, injekce místo prodloužené i.v. infuze potentního a účinného antikoagulačního činidla, kterým není heparin, v kombinaci s trombolyticky aktivním proteinem, který může být podáván i.v. injekčním bolusem a/nebo i.v. infuzí.
Tento způsob je vhodný, protože redukuje množství nezbytného antikoagulantu bez ztráty požadovaného farmakologického účinku zvýšení reperfuze a prevence reokluze. Tím - a to je nejvíce překvapující - tak snižuje riziko krvácení tj. zlepšuje bezpečnost léčení. Nižší cena (možná díky nižšímu množství proteinu) léčení a zlepšený poměr riziko/přínos umožňují rozsáhlé použití této metody což vede ke snížení mortality. Navíc tato metoda zjednodušuje podání nového antikoagulantu, které je nejen pohodlnější, ale také umožňuje častější a účinnější léčbu pacientů, čímž zachraňuje mnoho životů.
Předložený vynález se týká terapeutických nebo profylaktických kompozic a způsobů léčení nebo prevence trombotických chorob. Konkrétněji se předložený vynález týká farmaceuticky účinných kompozic a způsobů léčení nebo profylaxe trombotických chorob, vyznačujících se kombinovaným podáním antikoagulačního činidla odlišného od heparinu, podávaného i.v. bolusovou injekcí místo prodloužené i.v.
infuze a trombolyticky aktivního proteinu podávaného i.v. bolusovou injekcí a/nebo i.v. infuzí.
Předložený vynález poskytuje kompozice a metody léčby pacientu s trombotickou chorobou, které poskytují výhody redukce množství nových antikoagulačních činidel, ale udržující si požadovaný farmakologický účinek, snížení nákladů na terapii, zvýšení pohodlnosti podání nového antikoagulačního léčiva a což je nejdůležitější snížení rizika krvácení. Všechny tyto výhody je možno přičíst rozsáhlému používání trombolýzy, které zachraňuje mnoho životů.
Trombotické choroby ve významu tohoto vynálezu zahrnují akutní infarkt myokardu, mrtvici, periferní arteriální okluzi, plicní embolismus, hlubokou cévní trombózu a jiné krevní cévní trombotické choroby které mají riziko reokluze nebo obnovené tvorby trombu po úspěšné trombolýze.
Výhody vynálezu jsou zřejmé. Pohodlné podání neheparinového antikoagulantu lišícího se od heparinu bude přispívat k rozsáhlému použití i ve fázi prednemocniční a umožňuje častější a účinnější léčbu pacientů a zachraňuje tak mnoho životů.
Důležitější je, že omezení podání neheparinového antikoagulantu např. hirudinu, pouze na i.v. bolusovou injekci místo počáteční bolusové injekce plus kontinuální i.v. infuze trvající hodiny vede k větší bezpečnosti pacienta snížením rizika krvácení. Snížení rizika krvácení vzniká z kratšího trvání inhibice koagulačního systému, rychlejší normalizace koagulačního systému a nižšího vlivu na dobu krvácení. Jak je zřejmé z výsledků v příkladech provedení, aktivovaná parciální tromboplastinová doba (aPTT), která je mírou vnitřní části koagulačního systému 2 hodiny po podání trombolyticky aktivního proteinu. ( = 3 hodiny + 10 minut po i.v. bolusové injekci nového antikoagulantu hirudinu) je brzy navracena na hladinu před ošetřením, zatímco aPTT je ještě žádoucím způsobem prolongována ve skupině s kontinuální intravenózní infuzí antikoagulantu. Toto indikuje omezené trvání antikoagulačního účinku po i.v. bolusové injekci, který byla dostatečně dlouhý pro zabránění reokluzi a dostatečně krátký pro vyloučení krvácení. V souladu s tím je doba krvácení, která je silným předpokladem klinického krvácení (Gimple a spol., Circulation 1989; 80:581-588) je odpovídajícím způsobem nižší ve skupině s i.v. bolusovou injekcí nového antikoagulantu než ve skupině s i.v. kontinuální infuzí antikoagulantu.
Navíc a překvapivě je z příkladů provedení zřejmé, že omezení podání nového antikoagulantu samotného na i.v. bolusovou injekci místo podání i.v. bolusové injekce plus kontinuální i.v. infuze (bolus plus infuze podle stavu techniky) udrželo vynikající účinek prevence reokluze použitím nového antikoagulantu podávaného jako i.v. bolusová injekce plus infuze ve srovnání s běžným přídavným ošetřením aspirinem plus heparinem, které je stále spojeno s reokluzi.
Antikoagulanty odlišné od heparinu zahrnuté v předloženém vynálezu zahrnují peptidické a syntetické přímé inhibitory trombinu a inhibitory jiných složek koagulačního systému jako jsou inhibitory faktoru XlIIa, Xa, IXa, Vila, tkáňového faktoru, von Willebrandova faktoru (glykoprotein Ib) atd., nebo napodobující nebo rekombinantní formy endogenních inhibitorů koagulačního systému, např.
trombomodulin nebo aktivovaný protein C.
Toto jsou výhodné proteiny, peptidy nebo chemické sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností, které jsou produkovány rekombinantní DNA technologií, izolací a čištěním substancí z přírodních zdrojů, peptidovou syntézou, chemickou modifikací nebo běžnou chemickou syntézou.
Preferované antikoagulanty jsou přírodní formy hirudinu (Markvardt, Methods Enzymol 1970; sv. 19 924-932 a Markward,
Biomed.Biochim.Acta 1985 ; 44: 1007-1013), zejména rekombinantní formy hirudinu jako je desulfatohirudin (která postrádá sulfát na tyrosin 63 zbytku přírodního hirudinu, ale má stejnou aminokyselinovou sekvenci jako přírodní hirudin)(varianta 1), CGP 39393 (Thromb.Haemost. 1989; 61:7780), nebo formy, které se liší od přírodního hirudinu v aminokyselině 1 a 2, leucinu a threoninu jako je HBW 023 (Markward a spol., Thromb.Res. 1988; 52: 393-400 a Róthig a spol., Hamostaseologie 1991; 11: 132-136). Desulfohirudin může být produkován v eukaryotických buňkách např. Saccharomyces cerevisiae, nebo v bakteriálních buňkách např. Escherichia coli. Jiné vhodné buněčné linie zahrnují Bacillus substilis, buňky ledvin mláďat křečků, hmyzí buňky a jiné. Hirudin a desulfatohirudin obsahují jediný polypeptidový řetězec 65 aminokyselin se třemi disulfidovými můstky, mající molekulovou hmotnost asi 7000.
Předložený vynález se také týká modifikovaných forem hirudinu jako jsou deleční nebo substituční varianty a chimerní nebo chemicky konjugované varianty, např. PEGhirudin nebo PEG-hirudinové fragmenty. Předložený vynález se také zejména týká hirulogu a hirulogu-podobných peptidů (Maraganore a spol., Biochemistry 1990; 29: 7095-7101 a Bourdon a spol., FEBS letters 1991; 294: 163-166). Hirulog je 20 aminokyselinový syntetický peptidový trombinový inhibitor (D-Phe-Pro-Arg-Pro [Gly]4 kopulovaný ke zbytkům 53-64 HV2 hirudinové varianty).
Hirudin a hirulog jakož i příbuzné peptidové formy, působí přímou a specifickou inhibici trombinu. Předložený vynález se také týká syntetických přímých inhibitorů trombinu s nízkou molekulovou hmotností použitelných jako antikoagulanty jako je Argatroban (=MD-805 a MCI 9038) (Clarke a spol., Circulation 1991; 83: 1510-1518), GYKI-14766 (•=LY 294468)-(Jackson a spol., J.Pharm.Exp.Ther. 1992; 261: 546-552), DuP 714 (Knabb a spol., Thromb.Haemost. 1992; 67: 56-59) nebo jiné peptidy jako je boroarginin (Kettner a spol., J.Biol.Chem. 1990; 265: 18298-18297) nebo SDZ 217766 (Tappareli a Metternich, Thromb.Haemost. 1993; 69:668 abstrakt 455). Jiné přímé syntetické inhibitory trombinu jsou deriváty 3-amidinofenylalaninu (Stůrzebecher a spol., Thromb. Haemost. 1993; 679: 1316, abstrakt 2773) nebo nový trombininhibitor RTl (Tschopp a spol., Thromb. Haemost. 1993 69:668, abstrakt 456) a jiné syntetické přímé trombinové inhibitory.
Preferované antikoagulanty také zahrnují přírodní a zejména rekombinantní formy selektivních, těsně vázajících inhibitorů krevního koagulačního faktoru Xa jako je antistasin (Nutt a spol., Arch.Biochem.Biophys 1991; 285:3744) a přírodní a rekombinantní formy pomalých, těsně vázajících inhibitorů, specifických pro faktor Xa, jako je klíětěcí antikoagulační peptid (Waxman a spol., Science 1990: 248: 593-596) a jiné peptidové inhibitory faktoru Xa. Faktor Xa může být také inhibován DX9065a, orálně aktivním syntetickým antikoagulantem se strukturou benzamidinového typu (Kim a spol., Thromb.Haemost. 1993; 69:672, abstrakt 471) a jinými syntetickými, přímými inhibitory faktoru Xa.
Inhibitory faktoru IXa (např. Benedict a spol.,
J.Clin.Invest. 1991; 88: 1760-1765) faktoru XHIa (např. Shebuski a spol., Blood 1990; 75: 1455-1459), inhibitory faktoru Vila (např. Meluch a spol., Thromb.Haemost. 1993; 69: 887, abstrakt 1244), tkáňového faktoru (např. Ragni a spol., Circulation 1993; 88 (dopl.I):1-615, abstrakt 3309, glykoproteinu lb nebo von Willebrandova faktoru (např. Yao a spol., Clinical Research 1993; 41: 228A) a jiné inhibitory složek koagulačního systému jsou také zahrnuty ve vynálezu. Jiné antikoagulanty použitelné ve vynálezu jsou napodobující nebo rekombinantní formy endogenních inhibitorů koagulačního systému jako je rekombinantní trombomodulin (např. Gomi a spol., Blood 1990; 75: 1396-1399), rekombinantní inhibitor dráhy tkáňového faktoru (např. Haskel a spol., Circulation 1991; 84: 821-827), rekombinantní aktivovaný protein C (např. Gruber a spol., Circulation 1990; 82: 578-585) a jiné napodobeniny endogenních antikoagulantů.
Antikoagulanty podle vynálezu jsou podávány v dávkách 0,01 až 10 mg/kg béhem 0,5 až 5 minut jako intravenozní bolusová injekce krátce před nebo krátce po počátku podávání trombolyticky aktivního proteinu. Hirudin, hirulog a příbuzné peptidy jsou výhodně podávány v dávkách 0,3 až 6 mg/kg během 0,5 až 3 minut jako intravenozní bolusová injekce před nebo během 5 minut po počátku podávání trombolyticky aktivního proteinu. Konkrétněji jsou hirudin, hirulog a příbuzné peptidy podávány v dávkách 0,5 až 6 mg/kg během 1 až 2 minut jako intravenozné bolusová injekce předpodáním trombolyticky aktivního proteinu. Orální podání místo intravenozní bolusová injekce může být provedeno s formami nových chemických sloučenin s nízkou molekulovou hmotností a s peptidy v kombinaci se systémy pro dodávání léčiva.
Trombolyticky aktivní proteiny vhodné v kombinaci s antikoagulanty v předloženém vynálezu jsou činidla, která jsou známá odborníkům v oboru, jako je rekombinantní plasminogenový aktivátor tkáňového typu, např. Alteplase a silteplase, a jiné jako je antistreplase, streptokinasa, urokinasa a pro -urokinasa. Předložený vynález se také týká trombolytických činidel jako je rekombinantní plasminogenový aktivátor (rPA), BM 06.022, aktivátor plasminogenu vampíra nosatého (např. Mellot a spol., Arterioscler.Thrombos 1992; 12: 212-221) a aktivátor desmodus (vampir nosatý) slinného plasminogenu DSPA (např. Witt a spol., Blood 1992; 79: 12131217) nebo příbuzné formy a TNK varianty aktivátoru plasminogenu tkáňového typu (např. Refino a spol.,
Thromb.Haemost. 1993; 69:841, abstrakt 1074). Zvláště preferován je trombolyticky aktivní protein BM 06.022 popsaný výše. Toto je neglykosylovaný protein, obsahující aminokyseliny 1-3 a 176-527 přirozeného typu lidského t-PA. Další trombolyticky aktivní proteiny jsou popsány v US 4970159; EP-A-0207589; AU 61804/86; EP-A-0231624; EP-A0289508; JP 63133988; EP-A-0234051; EP-A-0263172; EP-A0241208; EP-A-0292009; EP-A-297066; EP-A-0302456; EP-A0379890. Všechny mohou být použity v tomto vynálezu, jako E6010 (Suzuki a spol., J.Cardiovasc.Pharmacol. 1991; 17: 738746), YM-g66 (Kawasaki a spol., Japan J. Pharmacol. 1993; 63: 135-142) a SUN-9216 (Umemura a spol., Stroke 1993; 24: 10771082). Další použitelné trombolyticky aktivní proteiny zahrnují LY 210825 (=K2P z buněk syrského křečka; Circulation 1990; 82: 930-940), FE3X a FE1X (=K1K2P z buněk vaječníků čínského křečka, Blood 1988; 71: 216-219), FEK1 (K2P z myších C127 buněk, J.Cardiovasc.Pharmacol. 1990; 16: 197-209), t-PA varianty (Thromb.Haemost. 1989; 62:542), K2P a D-K2P (Thromb.Haemost. 1989; 62:393), MO-1018 (FK2K2P),
Thromb.Haemost. 1989; 62: 543), FK2P (FASEB J. 1989; 3:
A1031, abstrakt 4791), IX (Circulation 1988; 78: 11-15, abstrakt 59), K1K2P (Thromb.Res. 1988; 50: 33-41), FK1K2P (J.Biol.Chem. 1988; 263: 1599-1602).
Dávky a režimy podávání trombolytických činidel zahrnují ty, které jsou schváleny zdravotními úřady, např. 100 mg Altéplase nebo 1,5 milionu j. streptokinasy. Dávka a režim podávání se mohou měnit. Zvláště preferována je celková dávka 15 až 25 mega jednotek (mega units - MU)-rekombinantního plasminogenového aktivátoru BM 06.022; specifičtěji je preferován režim 10 + 10 MU bolusů BM 06.022. Způsob podávání trombolytických činidel může být intravenozní injekcí, jediným bolusem nebo násobnou bolusovou injekcí nebo intravenozní infuzí nebo jejich kombinací. Zejména je preferována dvojitá bolusová injekce BM 06.022 nebo jiných trombolyticky aktivních proteinů. Jestliže jsou použity trombolyticky aktivní proteiny s delší životností než t-PA (viz WO 92/18157, zahrnutý zde jako odkaz), pak je nejvíce preferováno podávání těchto proteinů injekcí dvojitého bolusu. Obecně časový interval mezi injekcemi trombolyticky aktivního proteinu může být 15 až 60 minut, výhodněji 20 až 40 minut, nejvýhodněji je časový interval 30 minut.
Kombinace hirudinu jako nového, potentnějšího a účinného antikoagulantu odlišného od heparinu i.v. injekcí bolusu s BM 06.022 jako trombolyticky aktivním proteinem ve výše popsaných dávkových režimech je zvláště preferována. Také je preferována kombinace hirulogu jako nového potentnějšího a účinnějšího antikoagulantu odlišného od heparinu i.v. injekcí bolusu s BM 06.022 jako trombolyticky aktivním proteinem v dávkových režimech popsaných výše.
Antikoagulanty podle vynálezu jsou podávány jako intravenozní injekce bolusu před nebo krátce po počátku podávání trombolyticky aktivního proteinu. Časový interval mezi injekcí neheparinového antikoagulantu a trombolyticky aktivního proteinu muže být 1 až 30 minut, zejména 2 až 10 minut a výhodně asi 5 minut. Výhodně se antikoagulant podává před podáním trombolyticky aktivního proteinu. Jestliže je antikoagulant podáván po počátku podávání trombolyticky aktivního proteinu, je výhodně časový interval pro podání antikoagulantu 2 až 10 minut a zejména asi 5 minut po prvním podání trombolyticky aktivního proteinu.
Podání n.ehepar inového antikoagulantu jako jediné i.v. bolusové injekce může být následováno o 1 až 2 hodiny později standardním ošetřením heparinera v léčbě akutního infarktu myokardu, tj. i.v. infuzí heparinu a později subkutánním podáním, nebo může být následováno přímo subkutánním podáním hepar inu.
Předložené pojetí podávání neheparinového antikoagulantu zahrnuje podání činidla proti srážení destiček jiného než je aspirin (kyselina acetylsalicylová = ASA). Antikoagulant stejně jako činidla proti srážení destiček klinicky působí jako antitrombotická činidla, ale liší se svým způsobem působení, tj. oboje působení (inhibice koagulace a inhibice destiček) brání tvorbě trombů a reokluzi. Činidla proti srážení destiček jiná než aspirin jsou podávána jako jediná i.v. injekce bolusu, současně s trombolyticky aktivním poroteinem, tj. před nebo během 30 minut podávání trombolyticky aktivního proteinu a mohou být následována podáváním aspirinu během několika dnů místo zpožděho nebo prodlouženého podávání nového, potentnějšího a účinnějšího činidla proti srážení destiček.
Nová potentnější a účinnější činidla proti srážení destiček odlišná od heparinu jsou výhodně inhibitory glykoprotein Ilb/lIIa receptoru na destičkách, který zprostředkuje agregaci destiček. Takové inhibitory destičkového glykoprotein Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa) receptoru mohou být protilátky, fragmenty protilátek, humanizované protilátky nebo humanizované fragmenty protilátek ke GP Ilb/IIIa receptoru, peptidy nebo napodobeniny peptidů působící jako antagonisty ke GP Ilb/IIIa antagonistovi a nové syntetické chemické sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností inhibující GP Ilb/IIIa antagonistu.
Inhibitory GP Ilb/IIIa receptoru jsou výhodně monoklonální protilátka 7E3 nebo chimerní 7E3 protilátka (fragment) ke GP Ilb/IIIa (Tcheng a spol., Circulation 1993; 88 (sopl. I) : 1-506 , abstrakt 2727), peptid GP Ila/lIIa antagonista Intergrelin (Tcheng a spol., Circulation 1993; 88 (dopl.I):1-595, abstrakt 3200) a peptid MK-852 (Theroux a spol., Circulation 1993; 88 (dopl.I):1-201, abstrakt 1075) jakož i nepeptidové napodobeniny GP Ilb/IIIa, MK-383 (Peerlinck a spol·., Circulation 1993; 88: 1512-1517).
Další antagonisté GP Ilb/IIIa receptoru zahrnují Ro 435054 (J.Pharmacol.Exp.Ther. 1993; 264:501-508), Ro 44-9883 (Thromb.Haemostas. 1993; 70: 817-821), BIBU 104 (Thromb Haemostas 1993; 69:975, abstract 1557) a BIBU 52 (Thromb Haemostas 1993; 69: 1072, abstrakt 1887), SC 49992 (J.PharmacolExp.Ther. 1993; 267: 1191-1197) a SC 54684 (Thromb.Haemostas. 1993; 69:975, abstrakt 1558), DMP 728 (Circulation 1994; 80:3-12), GR 144053 (Thromb.Haemostas 1993; 69: 1071, abstrakt 1887), SC 49992 (J.Pharmacol.Exp.Ther.1993; 267: 1191-1197) a SC 54684 (Thromb.Haemostas. 1993; 69: 975, abstrakt 1558), DMP 728 (Circulation 1994; 80:3-12), GR 144053 (Thromb.Haemostas 1993; 69: 1071, abstrakt 1884), FR 144633 (Thromb.Haemostas. 1993; 69: 706, abstrakt 598), SKF-10670 (Nichols a spol., prezentováno na Am.Soc.Pharmacol.Exp.Ther.Meeting 30.červenec až 3.srpen 1993 v San Francisku, Ca, USA). Některé z těchto inhibitoru mohou být podávány v jednotlivé orální dávce místo jediné i.v. bolusové injekce.
Předložený vynález zahrnuje také jiné inhibitory GP Ilb/lIIa než jsou zde specificky uvedeny.
Léčba pacienta s trombotickou chorobou kombinací, kompozicí a způsobem podle předloženého vynálezu může zahrnovat současné použití dalších přídavných činidel jako jsou činidla proti srážení destiček, např. aspirin a antikoagulační činidla např. heparin nebo heparin s nízkou molekulární hmotností nebo jiná léčiva např. β-blokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, činidla proti reperfuznímu poškození a jiná.
Subjektem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují trombolyticky aktivní protein ve vhodném kontejneru a antikoagulant v odděleném kontejneru pro použití ve výše uvedených režimech podávání.
Dávka trombolyticky aktivního proteinu v uvedeném prvním kontejneru v podstatě závisí na terapeutické účinnosti uvedeného proteinu pro léčbu pacientů s trorabolytickými chorobami. Například protein rPA je v takovém kontejneru obsažen v množství 5-20 MU), které odpovídá 8 až 36 mg proteinu). Je také možné, že trombolyticky aktivní protein je poskytnut ve dvou nebo více oddělených kontejnerech, které umožňují podání vhodné dávky trombolyticky aktivního proteinu ve formě dvou nebo více bolusových injekcí. Tyto dva kontejnery mohou obsahovat trombolyticky aktivní protein ve stejných nebo rozdílných množstvích v závislosti na požadovaném režimu podávání. V případě rPA výhodně každý ze dvou kontejneru obsahuje výhodně účinné množství 10 MU. Jiné trombolyticky aktivní proteiny, které je nutno podávát ve •vysokých dávkách, jako je t-PA, se používají ve větších množstvích jako je, například, 50 až 150 mg. První kontejner může být poskytnut ve formě roztoku připraveného pro injekci nebo, alternativně, jako lyofylizát, který je rekonstituován před podáním vhodným roztokem, většinou vodou pro injekční účely, pro poskytnutí požadovaného injekčního roztoku. Lyofilizát jakož i rekonstituující roztok může obsahovat další farmaceutický nosič nebo přídavné materiály, které jsou vhodné pro dosažení, například, isotonického roztoku nebo pro stabilizaci nebo solubilizaci proteinu v uvedené farmaceutické kompozici.
Farmaceutické balené jednotky připravené v souladu s předloženým vynálezem obsahují vhodnou podávači formu, která obsahuje trombolyticky aktivní protein a vhodnou balenou jednotku, která obsahuje antikoagulant. Dvě aktivní sloučeniny jsou výhodně přítomny v balené jednotce ve dvou odlišných kontejnerech, např. skleněných ampulích. Nicméně v závislosti na typu aktivních sloučenin může být možné poskytnout obě sloučeniny v jediné dávkové formě. V případech, kde se podává neheparinový antikoagulant jako injekce dvojitého nebo vícenásobného bolusu, obsahuje farmaceutická balená jednotka dva nebo více oddělených kontejnerů, z nichž každý obsahuje vhodné množství neheparinového antikoagulantu pro příslušnou bolusovou injekci. Dále farmaceutické balené jednotky obsahují návod, například ve formě příbalového letáku předepsaného pro léčiva, ze kterého je zřejmé, že podání terapeuticky aktivního množství trombolyticky aktivního proteinu se výhodně provádí v kombinaci s bolusovým podáním antikoagulantu.
Farmaceutické balené jednotky mohou dále obsahovat separátní kontejner pro podání farmakologicky účinného množství heparinu. Přitom farmaceutické balené jednotky obsahují celkem tři různá farmaceutická činidla: první, trombolyticky aktivní protein, druhé, antikoagulant a třetí heparin. Takové balené jednotky jsou zvláště vhodné v nouzových situacích, kde se žádoucí mít úplnou sadu farmaceutických činidel pro použití pro účinno léčbu trombolytických stavů podle předloženého vynálezu.
Podání antikoagulantu se provádí před, současně nebo po podání trombolyticky aktivního proteinu. Bylo zjištěno, že je zvláště výhodné, když je trombolyticky aktivní protein podáván jako dvojitá nebo vícenásobná bolusová injekce, která je kombinována s velmi časnou antikoagulaci, tj. podáním antikoagulantu před podáním trombolyticky aktivního proteinu. Dále bylo zjištěno, že je zvláště výhodné za účelem zabránění reokluze znovu otevřených krevních cév, je-li trombolyticky aktivní sloučenina podávána ve formě dvojitého nebo násobného bolusu v kombinaci s velmi časnou antikoagulaci. Opačně řečeno je i výhodnější když je heparin dále podáván tak, že je udržována dostaečně vysoká koncentrace v seru, zejméně během doby, kdy je podáván trombolyticky aktivní protein.
Taková informace týkající se použití může být bud podána v informačním letáčku nebo jako potisk obalu medikálního přípravku který může být proveden spolu s medicináními přípravky, který obsahuje trombolyticky aktivní proteiny. Na jedné straně farmaceutické balené jednotky obsahují pouze vhodné podávači formy trombolyticky aktivních proteinů mohou obsahovat takovou informaci např. ve formě příbalových letáčků, kde je zmíněno kombinované podání spolu s antikoagulanty podle předloženého vynálezu. Na druhé straně mohou farmaceutické balené jednotky obsahující pouze antikoagulanty obsahovat takovou informaci, kde je zmíněno použití podle předloženého vynálezu. Třetí alternativou by bylo poskytnutí farmaceutických balených jednotek, které obsahují trombolyticky aktivní protein, antikoagulant a vhodnou informaci o kombinovaném použití obou, např. v obvyklém příbalovém letáčku. Dále příbalové letáčky mohou obsahovat vhodné směrnice pro použití trombolyticky aktivního proteinu, neheparinového antikoagulantu v kombinaci s podáním hepar inu.
Vhodné směrnice pro použití výše uvedených farmaceutických činidel jsou podstatné pro komercionalizaci takových farmaceutických balení, obsahujících bud trombolyticky aktivní protein, neantikoagulant nebo heparin nebo jejich kombinaci. Komercionalizace vhodných farmaceutik farmaceutickými společnostmi je pouze možná, když před souhlasem takových farmaceutických činidel a případnými režimy podávání se dosáhne souhlasu příslušných Zdravotních ústavů jako je FDA v US nebo CPMP Authority v Evropě. Toto zahrnuje ale neomezuje se na provedení klinických pokusů podle dobře známých postupů pod dohledem uvedené farmaceutické společnosti, která později zamýšlí komercionalizovat taková farmaceutická činidla. Toto také zahrnuje podání vhodné dokumentace o výsledcích takových klinických pokusů příslušnému Zdravotnímu úřadu za účelem přístupu na trh. Souhlas je v mnoha případech omezen na určité podávači protokoly nebo režimy, které byly zahrnuty ve vytištěné formě v připojeném příbalovém letáčku předepsaném pro léčiva.
Jako vhodné formy podávání trombolyticky aktivních proteinů nebo antikoagulantu, jsoou preferovány galenické přípravky, například lyofilizáty nebo roztoky ve vhodných kontejnerech jako jsou např. ampule. Pravidlem je, že tyto farmaceutické přípravky obsahují obvyklé farmaceutické přísady, které jsou vhodné pro přípravu isotonických roztoku a mohou také obsahovat další stabilizační a solubilizační činidla. Antikoagulanty mohou být formulovány jako roztoky připravené pro použití nebo jako lyofilizáty, které jsou rekonstituovány s vodou před jejich použitím.
Jiné aspekty vynálezu budou jasné odborníkům v oboru a není nutno je zde opakovat.
Je třeba chápat, že popis a příklady jsou ilustrativní a neomezující předložený vynález a že jiná provedení v duchu a rozsahu vynálezu budou sama o sobě zřejmá těmto odborníkům v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Předložený příklad poskytuje farmakologickou zřejmost překvapujícího a vynikajícího účinku farmaceuticky účinných kompozic a způsobů léčení akutních okluzivních vaskulárních chorob zde popsaných. Zvířecí model použitý v příkladě simuluje akutní infarkt myokardu indukovaný akutní tvorbou trombu koronární arterie a umožňuje hodnocení rizika reokluze po úspěšné trombolýze a rizika krvácení.
Dospělí psi beagle obojího pohlaví byly anestetizováni intravenozním pentobarbitalem sodným (35 mg/kg tělesné hmotnosti), intubováni a uměle ventilováni. Femorální a brachiální vény byly katetrizovány pro podání léčiva nebo odběr krve. Arteriální krevní tlak byl měřen kontinuálně pomocí pravé femorální arterie. Hrudník byl otevřen v levém, pátém interkostálním prostoru a srdce bylo zavěšeno v perikardiální vidlici. 2-cm sekce z levé obvodové arterie byla izolována a instrumentována jak bylo popsáno v poslední době (Martin a spol., J.Cardiovasc. Pharmaco1. 1991; 18: 111119). Elektromagnetickáprútoková sonda byla použita pro kontinuální sledování krevního toku. Krevní tlak, srdeční rychlost a koronární krevní tok byly zaznamenávány kontinuálně na polygrafu.
Trombus levé kruhové koronární arterie byl produkován následovně: nastavitelný šroub okludující koronární arterii byl utažen pro produkování 90% inhibice hyperemické odezvy krevního toku na 20-s okluzi koronární arterie. 150 μΆ nepřerušovaný anodický proud byl aplikován na koronární arteriální elektrodu umístěnou do lumenu arterie a připojen ke vnitřnímu povrchu koronární arterie a udržován do snížení circumflex koronárního arteriálního krevního toku a udržován na 0 ml/min po alespoň 3 minuty. Elektrická stimulace byla prováděna po alespoň 15 minut. Trombus byl ponechán stárnout po alespoň jednu hodinu před podáním trombolyticky aktivního proteinu.
Trombolyticky aktivní protein použitý pro trombolýzu v tomto příkladu byl BM 06.022 popsaný v US patentu č. 5223256. Specifická aktivita BM 06.022 použitý v této experimentální studili byla 57500 j./mg. Použitý antikoagulant byl rekombinantní hirudin produkovaný v Hansenula polymorpha (varianta BK-HV).
Doplňkové ošetření v referenční skupině bylo provedeno aspirinem a heparinem. Aspirin byl podáván jako i.v. bolusová injekce 20 mg/kg 45 minut po tvorbě trombu, tj. 15 minut před podáním trombolyticky aktivního proteinu . O pět minut později (tj. 50 minut po tvorbě trombu - 10 minut před podáním trombolyticky aktivního proteinu), byl podán heparin jako i.v. bolusová injekce 120 m.j./kg následovaná kontinuální i.v. infuzí 80 m.j./kg/h heparinu.
Doplňkové ošetření v testované skupině bylo provedeno aspirinem a hirudinem BK-HV. Aspirin byl podáván jako i.v. bolusová injekce 20 mg/kg po 45 minut po tvorbě trombu, tj.
minut před podáním trombolyticky aktivního proteinu. O pět minut později (tj. 50 minut po tvorbě trombu = 10 minut před podáním trombolyticky aktivního proteinu), byl podáván hirudin BK-HV.jako i.v. bolus 6 mg/kg po 1 minutu.
Kontrolní pokus byl proveden s aspirinem a infuzí hirudinu BK-HV. Aspirin byl podáván jako i.v. bolusová injekce 20 mg/kg 45 minut po tvorbě trombu, tj. 15 minut před podáním trombolyticky aktivního proteinu. O pět minut později (tj. 50 minut po tvorbě trombu = 10 minut před podáním trombolyticky aktivního proteinu), hirudin BK-HV byl podáván jako i.v. bolusová injekce 2 mg/kg okamžitě následovaná kontinuální i.v. infuzí 2 mg/kg/h hirudinu BK-HV.
Všichni psi dostali dvojitou bolusovou injekci trombolyticky aktivního proteinu BM 06.022. První i.v. bolusová injekce byla provedena 60 minut po tvorbě trombu. Druhá i.v. bolusová injkece byla provedena o 30 minut později, tj. byl zde časový interval 30 minut mezi bolusovými injekcemi. Každá i.v. bolusová injekce byla podána v dávce 140 kj./kg, tj. celková dávka BM 06.022 byla 280 kj./kg.
Experimentální doba sledování byla 3,5 hodin po první i.v. bolusové injekci BM 06.022. Byl měřen střední a fázický koronární krevní tok. Doba pro reperfuzi byla definována jako čas od podání trombolytického ošetření do doby navrácení se koronárního krevního toku na 33 % kontrolní hladiny před okluzí. Cyklické redukce toku byly definovány jako počet cyklů s reperfuzí následovaný kompletní reokluzí (nulová tok). Plasmové vzorky byly získané před podáním přídavných činidel a opakovaně po podání trombolytického ošetření pro měření aktivovaného parciálního trombolytického času (aPTT) podle Larrieua a spol. (Rev.Hematol. 1957; 12: 199-210) se zkušebním kitem od fy Boehringer Mannheim Mannheim Německo. Doba krvácení byla měřena s pružinovým zařízením (Simplate I od Organon Teknika Eppelheim, Německo na-bukální mukoze vnitřního rtu psů. Incise byla provedena zařízením Simplate I na mukózní membráně vnitřního rtu psa a bylo měřeno trvání krvácení.
Všichni psi v těchto reprezentativních pokusech demonstrují reperfuzi. Konjunktivní ošetření aspirinem plus bolusem hirudinu dosáhlo rychlejší reperfuze než s aspirinem a infuzí heparinu (tabulka 1: 15 minut vs. 25 min). Doba k reperfuzi po BM 06.022 plus aspirin a bolus hirudinu byla srovnatelná s dobou z kontrolního pokusu s BM 06.022 plus aspirin a hirudinová infuze. Jediná i.v. bolusová injekce hirudinu dosahuje stejného stupně rychlé reperfuze jako hirudinová infuze (15 minut a 14 minut).
Dále byly aspirin plus i.v. bolusová injekce hirudinu dostatečné pro přesvědčivé zabránění reokluzi na rozdíl od aspirinu plus infuze heparinu jak je možno vidět z obr. 1, ilustrujícího časový průběh koronárního krevního toku u těchto dvou skupin. Účinky aspirinu plus bolusu hirudinu pro zabránění reokluzti byly ekvivalentní účinkům aspirinu plus infuze hirudinu (obr. 2). V souladu s tím aspirin plus bolusová injekce hirudinu dramaticky redukují počet cyklických redukcí toku ve srovnání s aspirinem plus heparinovou infuzí (obr. 3, tabulka 1) ze 6,3 na 0,6 cyklických tokových redukcí. Bolus hirudinu byl ekvivalentní hirudinové infuzi (tabulka 1) v redukci cyklických tokových redukcí.
Podání hirudinu bud jako bolus nebo jako infuze indukuje nižší prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) než heparinové infuze (obr. 4). Jestliže jsou účinky hirudinového bolusu na aPTT srovnatelné s účinky hirudinové infuze na aPTT, stává se zřejmým, že bolus hirudinu prodlužuje aPTT při nižším stupni než hirudinové infuze (138 vs. 203 % hodnoty před ošetření ve 2 h) jak bylo zjištěno v těchto experimentech (tabuika 2). Porovnání aPTT účinků po bolusu hirudinu s publikovaným zkušeností kombinace BM 06.022 plus hirudinové infuze (Martin a spol.,
Int,J,Hematol 1992; 56: 143-153) potvrzuje nižší prolongaci aPTT po bolusu hirudinu (tabulka 2).
90minutová doba krvácení byla označována jako silný předpoklad klinického krvácení (Gimple a spol., Circulation 1989; 80: 581-588). Předložené experimenty překvapivě ukazují, že doba krvácení po bolusu hirudinu byla méně prodloužená ve srovnání s hodnotou před ošetřením než infuze heparinu jakož i po hirudinové infuzi (100 vs. 135 nebo 133 %, tabulka 3 a obr. 5). Rozdíl v prodloužení doby krvácení mezi bolusem hirudinu a hirudinovou infuzí je také zřejmý z porovnání s publikovanými zprávami o kombinaci BM 06.022 a hirudinovou infuzí (Martin a spol., Int.J.Hematol. 1992;
:143 -153; tabulka 3) .
Zde diskutované experimentální výsledky a porovnání výsledků s puilikovanými daty demonstrují, že jediná i.v. bolusová injekce BM 06.022 může dosáhnout vynikajících účinků v urychlení reperfuze a prevenci reokluze ve srovnání s heparinovou infuzí srovnatelné s výsledky použití kontinuální i.v. infuze hirudinu v kombinaci s BM 06.022. Omezení podání hirudinu k jediné i.v. bolusové injekci místo kontinuální i.v. infuzi vede k větší terapeutické bezpečnosti jak je zřejmé z menšího prodloužení a rychlejší normalizace aPTT jakož i nižšího prodloužení 90 minutové doby krvácení. Navíc omezení podání hirudinu na jedinou i.v. bolusovou injekci v tomto provedení (220 minutová infuze) napomáhá udržet 35% množství hirudinu nezbytného k dosažení požadovaných farmakologických účinků ve srovnání s infuzí hirudinu.
Tabulka 1
Účinnost
Účinnost po podání BM 06.022 plus přídavných činidel
| Přídavná činidla | N | výskyt reperfuze | doba do reperfuze(min) | cyklické tokové redukce (n |
| ASA+hepar in-infuze | 3 | 3/3 | 25 | 6,3 |
| ASA+hirudin-bolus | 3 | 3/3 | 15 | 0,6 |
| ASA+hirudin-infuze | 1 | 1/1 | 14 | 1 |
Průměrné hodnoty; *, n reperfundovaných psů/n všech psů
Tabulka 2
Bezpečnost
Aktivovaná parciální tromboplastinová doba (aPTT) po BM 06.022 bolusových injekcích plus přídavná činidla aPTT hodnoty
Přídavná činidla
N
| pre | 2h | předchozího ošetř za 2 h | ||
| ASA+hepar in-infuze | 3 | 12 | 42 | 360 |
| ASA+hirudin-bolus | 3 | 12 | 17 | 138 |
| ASA+hirudin-infuze | 1 | 12 | 25 | 203 |
| literatura: | ||||
| hirudin-infuze | 7 | - | - | 767 |
aPTT, aktivovaný parciální tromboplastinový čas; pre, hodnota předběžného ošetření. Průměrné hodnoty. Literatura: Martin a spol., Int.J.Hematol. 1992; 56: 143-153 (studie kombinace BM 06.022 plus hirudinové infuze ve stejném psím modelu).
Tabulka 3
Bezpečnost
Doba krvácení (BT - bleeding time) po BM 06.022 bolusových injekcích plus přídavná činidla aPTT (% hodnoty
Přídavná činidla N (min)
| - | pre | 90 min | předchozího ošetření) za 2 h |
| ASA+heparin-infuze 3 | 2,0 | 2,7 | 135 |
| ASA+hirudin-bolus 3 | 2,33 | 2,33 | 100 |
| ASA+hirudin-infuze 1 | 1,5 | 2,0 | 133 |
| literatura: | |||
| hirudin-infuze 7 | - | 6,9 | - |
| BT, doba krvácení; pre, | hodnota | předběžného | ošetření. |
Průměrné hodnoty. Literatura: Martin a spol., Int.J.Hematol. 1992; 56: 143-153 (studie kombinace BM 06.022 plus hirudinové infuze ve stejném psím modelu).
Jak je demonstrováno výše, jediná intravenozní bolusová injekce během 1 minuty 6 mg/kg hirudinu psům před podáním trombolyticky aktivního proteinu dosáhne vynikajících účinků ve srovnání s běžnou antikoagulantovou terapií s heparinovou infuzí při prevenci reokluze po úspěšné trombolýze. Stav techniky uvádí, že hirudin je současně podáván v experimentálních studiích u psů s trombozou koronární arterie u psů 6 mg/kg/h infuze (v kombinaci st-PA: Sitko a spol., Circulation 1992; 85: 805-815) nebo 2 mg/kg počáteční i,v. bolusové injekce plus 2 mg/kg/h i.v. infuze (v kombinaci se streptokinasou: Rigel a spol., Circ.Res. 1993; 72: 109129
1102) pro dosažení vynikajících účinků vzhledem ke kontrolní skupině s heparinovou infuzí. Podle 3,5 h experimentální pozorovací periody ve studiích na psech, byla následující
| množství, hirudinu vyžadována | vzhledem k tělesné hmotnosti 10 | ||
| kg na psa: | trombolytické | dávka hirudinu během | celkové |
| studie | činidlo | 3,5 h - | množ.(mg) |
| bolus(mg) infuze(mg | |||
| předl.vynález | BM 06 . 022 | 60 | 60 |
| Rigel a spol. | streptokinasa | 20 70 | 90 |
| Sitko a spol. | t-PA | 210 | 210 |
Toto porovnání jasně demonstruje, že i během krátké periody pozorování 5,5 h bolusové podání hirudinu redukuje množství hirudinu faktorem 1,5 nebo 3,5. Toto redukované množství hirudinu bylo dostatečné pro dosažení farmakologického účinku prevence reokluze, které je vynikající vzhledem k účinku heparinu, ale srovnatelné s účinkem hirudinové infuze. Klinické pokusy s hirudinem jak popisuje stav techniky citovaný výše s infuzí hirudinu po 36, 48 nebo 96 hodin, dramaticky zvyšují rozdíl mezi množstvími nezbytnými pro počáteční bolusovou injekci a že je a množstvím nezbytným pro kontinuální i.v. infuzi.
Je třeba mít na zřeteli, že absolutní dávky hirudinu u lidí jsou nižší než dávky u psú, pro zvýšenou citlivost (faktor přibližně 10) lidského trombinu pro inhibici hirudinem. Neuhaus a spol. (Circulation 1993; 88 (dopl.I): I292, abstrakt 1563) podává hirudin ve formě počáteční i,v. bolusové injekce 0,4 mg/kg s následující kontinuální i.v. infuzí 0,15 mg/kg během 48 h. Cannon a spol. (J.Am.Coli.Cardiol. 1993; 21: 136A) podávají hirudin počáteční bolusovou injekcí 0,6 mg/kg následovanou i.v. bolusovou infuzí 0,2 mg/kg během 36 h. Nicméně relativní rozdíly mezi režimy (bolus hirudinu versus bolus plus infuze hirudinu) zůstává konstantní v každém provedení.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr.1 - Časový průběh koronárního krevního toku u psů s trombozou koronární arterie, kteří dostali dvojitou bolusovou injekci 140 a, 14 0 kj./kg BM 06.022, 30 minut odděleně a přídavné ošetření s kyselinou acetylsalicylovou (ASA= aspirin; 20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a heparinem (120 mj./kg i.v. bolus, s následující kontinuální i.v. infuzí 80 mj./kg/h heparinu) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. bolusové injekce) a jedinou i.v. bolusovou injekci 6 mg/kg hirudinu. Data jsou průměrné hodnoty n=3 na skupinu.
Obr.2 - Časový průběh koronárního krevního toku u psů s trombozou koronární arterie, kteří dostali dvojitou bolusovou injekci 140 a 140 kj./kg BM 06.022, 30 minut po, a přídavné ošetření s kyselinou acetylsalicylovou (ASA = aspirin; 20 mg/kg i.v. bolusovou injekcí) a hirudin (2 mg/kg i.v. bolusu s následující kontinuální i.v. infuzí 2 mg/kg/h hirudinu) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. bolusové injekce) a jedinou i.v. bolusovou injekci 6 mg/kg hirudinu. Data jsou průměrné hodnoty n=l nebo n=3, na skupinu.
Obr.3 - Počet cyklických tokových redukcí jako indikátor reokluze po úspěšné reprfuzi u psů s koronární arteriální trombozou, kteří dostali dvojitou bolusovou injekci 140 a 140 kj./kg BM 06.022, 30 minut po, a přídavné ošetření kyselinou acetylsalicylovou (ASA = aspirin; 20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a heparinu (120 mj./kg i.v. bolus, následovaný kontinuální i.v. infuzí 80 mj./kg/h heparinu) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. 20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a jedinou i.v. bolusovou injekcí 6 mg/kg hirudinu. Data jsou průměrné hodnoty n=3 na skupinu.
Obr.4 - Časový průběh aktivovaného tromboplastinového času (aPTT) jako indikátor bezpečnosti u psů s trombozou koronární arterie, kteří dostali dvojitou bolusovou injekci 140 a 140 kj./kg BM 06.022, 30 minut po, a přídavné ošetření s kyselinou acetylsalicylovou (ASA = aspirin; 20 mg/kg i.v. bolusovou injekcí) a heparin (120 mj./kg i.v. bolusu s následující kontinuální i.v. infuzí 80 mj./kg/h) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a hirudinem (2 mg/kg i.v. bolus; následovaný kontinuální i.v. infuzí 2 mg/kg/h hirudinu) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a jedinou i.v. bolusovou injekcí 6 mg/kg hirudinu. Data jsou průměrné hodnoty n=3 nebo n=l, na skupinu.
Obr. 5 - Doba krvácení za 90 minut (jako % hodnoty předběžného ošetření) jako indikátor bezpečnost u psů s trombozou koronární arterie, kteří dostali dvojitou bolusovou injekci 140 a 140 kj./kg BM 06.022, 30 minut po, a přídavné ošetření s kyselinou acetylsalicylovou (ASA = aspirin; 20 mg/kg i.v. bolusovou injekcí) a heparinem (120 mj./kg i.v. bolusu s následující kontinuální i.v. infuzí 80 mj./kg/h heparinu) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a hirudinem (2 mg/kg i.v. bolus, následováno kontinuální infuzí 2 mg/kg/h hirudinu) nebo s ASA (20 mg/kg i.v. bolusová injekce) a jedinou i.v. bolusovou injekci 6 mg/kg hirudinu. Data jsou průměrné hodnoty n=3 nebo n=l, na skupinu.
Claims (35)
1. Farmaceutický přípravek; ve formě předem balené jednotky pro použití pro léčení pacienta v případě trombolytické léčby podáním účinného množství trombolyticky aktivního proteinu, vyznačující se t í m, že farmaceutický přípravek je formulován pro poskytnutí neheparinového antikoagulantu pro použití v kombinaci s trombolyticky aktivním proteinem a uvedený neheparinový antikoagulant je ve formě, umožňující podání uvedeného antikoagulantu samostatně alespoň jednou intravenózní bolusovou injekcí.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že poskytuje uvedený neheparinový antikoagulant ve formě umožňující dvě bolusové injekce.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je pro použití při prevenci reokluze u pacienta po trombolýze.
····
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický přípravek je dvoudílná kombinace umožňující, aby uvedený trombolyticky aktivní protein byl podáván odděleně více než jednou bolusovou intravenózní injekcí.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceutická kombinace je formulována s uvedeným neheparinovým antíkoagulantem v kombinaci s heparinem.
6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že uvedeným trombolyticky aktivním proteinem je BM 06.022.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený BM 06.022 je přítomen v kombinaci umožňující podání ve formě dvou bolů, kde každý je dávkou 10 mj. a uvedený bolus je vhodný pro podání uvedenému pacientovi ve 30 minutovém intervalu.
8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že uvedený antikoagulant je přímý trombinový inhibitor.
9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uvedeným antikoagulantem je hirudin.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uvedeným antikoagulantem je hirulog.
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uvedeným antikoagulantem je činidlo proti srážení destiček.
12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceutická kombinace obsahuje uvedený neheparinový antikoagulant, uvedený trombolyticky aktivní protein a heparin.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená farmaceutická kombinace umožňuje, aby byl uvedený heparin podáván intravenozní infuzi nebo subkutánně a může být podáván 1 až 2 hodiny po podání neheparinového antikoagulantu.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 a 13, vyznačující se tím, že uvedený neheparinový antikoagulant je hirudin.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že farmaceutická kombinace obsahuje heparin.
16. Farmaceutický přípravek buď podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se t í m, že uvedeným antikoagulantem je hirulog.
17. Způsob přípravy farmaceutické kombinace pro použití při snížení rizika krvácení a intracerebrální hemorrhagy u pacienta podáním účinného množství trombolyticky aktivního roteinu vybraného ze skupiny, zahrnující streptokinasu, urokinasu a pro-urokinasu, přičemž farmaceutická kombinace je formulována o sobě známým způsobem pro poskytnutí neheparinového antikoagulantu pro použití v kombinaci s uvedeným trombolyticky aktivním proteinem a uvedený neheparinový antikogulant je v o sobe známé formě, umožňující podání uvedeného antikoagulantu samotného pouze jednou intravenózní bolusovou injekcí.
18. Způsob podle nároku 17, kde uvedená farmaceutická kombinace poskytuje uvedený neheparinový antikoagulant ve formě umožňující dvě bolusové injekce.
19. Způsob podle podle nároků 17 nebo 18, kde uvedená farmaceutická kombinace je formulována s uvedeným « ·· · • · neheparinovým antikoagulantem v kombinaci s heparinem.
20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, kde uvedeným antikoagulantem je přímý trombinový inhibitor.
21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, antikoagulantem je hirudin.
kde uvedeným
22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, antikoagulantem je hirulog.
kde uvedeným
23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, kde antikoagulantem je. činidlo proti srážení destiček.
uvedeným
24. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 23, kde farmaceutická kombinace obsahuje uvedený neheparinový antikoagulant, uvedený trombolyticky aktivní protein a heparin.
25. Farmaceutický přípravek ve formě předem balené jednotky pro použití při léčbě pacienta v případě potřeby trombolytické terapie, obsahující oddělené podíly jak trombolyticky aktivního proteinu v prvním kontejneru tak neheparinového antikoagulantu ve druhém kontejneru, přičemž množství trombolyticky aktivního proteinu a množství nehepar inového antikoagulantu v každém kontejneru je takové, že umožňuje podání činidel samotných bolusovou injekcí.
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, obsahující alespoň dva oddělené kontejnery, které obsahuji podíly trombolyticky aktivního proteinu vhodného pro podání trombolyticky aktivního proteinu dvěma nebo více bolusovými injekcemi.
27. Farmaceutický přípravek pro použití při léčení pacienta v případě potřeby trombolytické terapie, kdy uvedený pacient je podroben trombolytické terapii podáním účinného množství trombolyticky aktivního proteinu, přičemž farmaceutický přípravek obsahuje neheparinový antikoagulant pro použití v kombinaci s uvedeným trombolyticky aktivním proteinem a uvedený neheparinový antikoagulant je poskytnut v takové formě, že umožňuje podání alespoň jedné intravenózní bolusové injekce.
28. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 25 až 27, kde uvedeným neheparinovým antikoagulantem je hirudin nebo hirulog.
29. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 25 až 28, který dále obsahuje oddělený podíl heparinu.
·· ····
30. Použití neheparinového antikoagulantú pro výrobu léčiva pro snížení rizika krvácení a íntracerebrální hemotrhagy u pacienta v případě potřeby trombolytické terapie, kdy uvedený pacient prochází trombolytickou terapií při podání účinného množství trombolyticky aktivního proteinu, přičemž trombolytický protein má životnost více než dvojnásobnou než typ plasminogenového aktivátoru lidského tkáňového typu a je podáván samostatně bolusovou injekcí a farmaceutická kompozice je formulována pro poskytnuti neheparinového antikoagulantú pro použití v kombinaci s uvedeným trombolyticky aktivním proteinem a uvedený neheparinový antikoagulant je ve formě, umožňující podání uvedeného antikoagulantú samostatně alespoň jednou intravenozní bolusovou injekci.
31. Použití neheparinového antikoagulantú pro výrobu léčiva pro snížení rizika krvácení a Íntracerebrální hemorrhagy u pacienta v případě potřeby trombolytické terapie, kdy pacient prochází trombolytickou terapií podáním účinného množství streptokinasy, urokinasy a pro-urokinasy, přičemž uvedený neheparinový antikoagulant je ve formě, umožňující podání uvedeného antikoagulantú samotného alespoň jednou intravenozní bolusovou injekcí.
32. Použití podle nároku 30 nebo 31, kde farmaceutické balené jednotky jsou poskytnuty s návodem pro použití uvedeného «··· ··· ·· trombolyticky aktivního proteinu pro umožněni jeho podání ve formě více než jedné bolusové injekce.
33. Použití neheparinového antikoagulantu pro snížení rizika krvácení a intracerebrální heraorrhagy u pacienta v případě potřeby trombolytické terapie, kdy uvedený pacient prochází trombolytickou terapií podáním účinného množství trombolyticky aktivního proteinu a uvedený neheparinový antikoagulant je ve formě, umožňující podání uvedeného antikoagulantu samostatně alespoň jednou intravenozní bolusovou injekcí.
34. Použití podle kteréhokoliv z nároků 30 až 33, kde uvedené farmaceutické balící jednotky jsou opatřeny návodem pro použití uvedeného neheparinového antikoagulantu v kombinaci s heparinem.
35. Použiti podle nároku 34, kde uvedený heparin je podáván 1-2 hodiny po podání neheparinového antikoagulantu.
Koronární krevní tok (ml/min)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/217,618 US5510330A (en) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ279596A3 true CZ279596A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=22811809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962795A CZ279596A3 (cs) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Kombinace trombolyticky aktivních proteinů a antikoagulantů a jejich použití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510330A (cs) |
| EP (2) | EP0850648A3 (cs) |
| JP (1) | JPH09510439A (cs) |
| KR (1) | KR100366982B1 (cs) |
| CN (1) | CN1090029C (cs) |
| AT (1) | ATE167631T1 (cs) |
| AU (1) | AU702470B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507189A (cs) |
| CA (1) | CA2186390A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279596A3 (cs) |
| DE (1) | DE69503120T3 (cs) |
| DK (1) | DK0751785T4 (cs) |
| ES (1) | ES2119411T5 (cs) |
| FI (1) | FI120182B (cs) |
| MX (1) | MX9603925A (cs) |
| NO (1) | NO316584B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282417A (cs) |
| PL (1) | PL182165B1 (cs) |
| RU (1) | RU2166326C2 (cs) |
| UA (1) | UA41398C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995026202A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7896914B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7846202B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7550005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7867275B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
| US20070203520A1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-08-30 | Dennis Griffin | Endovascular filter |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
| US6750201B1 (en) * | 1997-10-17 | 2004-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for promoting internalization and degradation of urokinase-type plasminogen activator |
| US7803149B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-09-28 | Cook Incorporated | Coated medical device |
| US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
| DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| DE10153601A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-22 | Paion Gmbh | DSPA zur Behandlung von Schlaganfall |
| FI20020197A0 (fi) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Orion Corp | Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon |
| US7084118B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-08-01 | Genentech, Inc. | Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin |
| DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| ATE532058T1 (de) | 2004-05-17 | 2011-11-15 | Medtronic Inc | Point-of-care-heparinbestimmungssystem |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| CN101522206B (zh) * | 2006-10-06 | 2013-03-27 | 旭化成制药株式会社 | 弥散性血管内凝血综合征的治疗剂和/或改善剂 |
| RU2371215C2 (ru) * | 2007-08-13 | 2009-10-27 | ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" | Способ коррекции нарушенной функциональной активности гликопротеидных рецепторов тромбоцитов |
| AR068914A1 (es) * | 2007-10-18 | 2009-12-16 | Paion Deutschland Gmbh | Uso de un activador de plasminogeno para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de apoplejia |
| WO2009080054A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ifxa A/S | Protease inhibitor |
| RU2394611C1 (ru) * | 2009-06-05 | 2010-07-20 | Алексей Николаевич Иванов | Способ коррекции нарушенной функциональной активности гликопротеидных рецепторов эритроцитов |
| EP3708226A1 (en) | 2014-11-03 | 2020-09-16 | Thrombolytic Science, LLC | Methods and compositions for safe and effective thrombolysis |
| KR20160094345A (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-09 | 고려대학교 산학협력단 | 베르베논 유도체를 포함하는 재관류 시술의 부작용을 감소 또는 예방하기 위한 조성물 |
| RU2622006C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2017-06-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУВПО КФУ) | Применение рекомбинантного штамма bacillus subtilis eo-11 вкпм в-11978 в качестве продуцента субтилизиноподобной протеиназы, вещества с тромболитическими и антикоагулянтными свойствами |
| CN105396127A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-03-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种用于急性心肌梗死的冠状动脉溶栓剂 |
| WO2018232305A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Thrombolytic Science, Llc | Methods and compositions for thrombolysis |
| CN117534731B (zh) * | 2021-09-24 | 2024-10-29 | 深圳市海伦海生物科技有限公司 | 一种抗凝血肽及其在抗凝血产品上的应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8508717D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Beecham Group Plc | Composition |
| DK43387A (da) † | 1986-01-29 | 1987-07-30 | Beecham Group Plc | Fibrinolytisk enzym |
| US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
| DE3804600A1 (de) * | 1988-02-13 | 1989-08-24 | Basf Ag | Mischung aus einer thrombolytisch wirkenden und einer antithrombotischen substanz |
| GB8822147D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
| US5204323B1 (en) * | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
| GB8826428D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Biopharm Ltd | Antithrombin |
| US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
| DE3903581A1 (de) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Gewebs-plasminogenaktivator-derivat |
| WO1991001142A1 (en) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Biogen, Inc. | Combinations and methods for treating or preventing thrombotic diseases |
| US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
| US5240913A (en) * | 1989-08-18 | 1993-08-31 | Biogen, Inc. | Inhibitors of thrombin |
| US5049132A (en) * | 1990-01-08 | 1991-09-17 | Cordis Corporation | Balloon catheter for delivering therapeutic agents |
| US5189019A (en) * | 1990-04-23 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Antistasin derived anticoagulant protein |
| US5242810A (en) * | 1990-12-07 | 1993-09-07 | Biogen, Inc. | Bifunctional inhibitors of thrombin and platelet activation |
| US5242688A (en) * | 1990-12-24 | 1993-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treating thromboembolic disorders by administration of diglycosylated t-pa variants |
| ES2082465T3 (es) † | 1991-04-16 | 1996-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Unidad farmaceutica de envasado que contiene activadores de plasminogeno para la administracion multiple de bolos. |
| PT786257E (pt) † | 1992-06-03 | 2003-12-31 | Genentech Inc | Variantes de glicosilacao do activador de plasminogenio tissular com propriedades terapeuticas meloradas |
| GB9303275D0 (en) * | 1993-02-18 | 1993-04-07 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions |
| IT1266561B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Analoghi di un polipeptide anti-trombinico e procedimento per la loro preparazione |
-
1994
- 1994-03-25 US US08/217,618 patent/US5510330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001061 patent/WO1995026202A1/en not_active Ceased
- 1995-03-22 BR BR9507189A patent/BR9507189A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 RU RU96119944/14A patent/RU2166326C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 CN CN95192275A patent/CN1090029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 AU AU19511/95A patent/AU702470B2/en not_active Ceased
- 1995-03-22 KR KR1019960705381A patent/KR100366982B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 CA CA002186390A patent/CA2186390A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-22 PL PL95316449A patent/PL182165B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 ES ES95912261T patent/ES2119411T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 EP EP98102473A patent/EP0850648A3/en not_active Ceased
- 1995-03-22 AT AT95912261T patent/ATE167631T1/de active
- 1995-03-22 MX MX9603925A patent/MX9603925A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 JP JP7519775A patent/JPH09510439A/ja active Pending
- 1995-03-22 DE DE69503120T patent/DE69503120T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 NZ NZ282417A patent/NZ282417A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 DK DK95912261T patent/DK0751785T4/da active
- 1995-03-22 CZ CZ962795A patent/CZ279596A3/cs unknown
- 1995-03-22 EP EP95912261A patent/EP0751785B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 UA UA96104031A patent/UA41398C2/uk unknown
-
1996
- 1996-09-24 NO NO19964007A patent/NO316584B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 FI FI963802A patent/FI120182B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279596A3 (cs) | Kombinace trombolyticky aktivních proteinů a antikoagulantů a jejich použití | |
| Verstraete et al. | Novel antithrombotic drugs in development | |
| Topol et al. | Combined tissue-type plasminogen activator and prostacyclin therapy for acute myocardial infarction | |
| Sitko et al. | Conjunctive enhancement of enzymatic thrombolysis and prevention of thrombotic reocclusion with the selective factor Xa inhibitor, tick anticoagulant peptide. Comparison to hirudin and heparin in a canine model of acute coronary artery thrombosis. | |
| US5371072A (en) | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors | |
| Hirsh | Current anticoagulant therapy—unmet clinical needs | |
| US7132398B2 (en) | Method of treatment of hemorrhagic disease using a factor VIIa/tissue factor inhibitor | |
| Mellott et al. | Acceleration of recombinant tissue-type plasminogen activator-induced reperfusion and prevention of reocclusion by recombinant antistasin, a selective factor Xa inhibitor, in a canine model of femoral arterial thrombosis. | |
| NZ226217A (en) | Synergistic thrombolytic composition comprising lys-plasminogen and pro-uk and twin-pack thereof | |
| Schwarz Jr et al. | State-of-the-Art Review: The Preclinical and Clinical Pharmacology of Novastan (Argatroban): A Small-Molecule, Direct Thrombin Inhibitor | |
| JP3362038B2 (ja) | 抗凝血剤 | |
| Verstraete | New developments in antiplatelet and antithrombotic therapy | |
| Eisenberg | Role of new anticoagulants as adjunctive therapy during thrombolysis | |
| CA2064231A1 (en) | Combinations and methods for treating or preventing thrombotic diseases | |
| Cannon et al. | Clotting for the clinician: an overview of thrombosis and antithrombotic therapy | |
| CA2024309C (en) | Pharmaceutical compositions comprising modified and unmodified plasminogen activators and uses thereof | |
| Jang et al. | A randomized, blinded study of two doses of Novastan®(brand of argatroban) versus heparin as adjunctive therapy to recombinant tissue plasminogen activator (accelerated administration) in acute myocardial infarction: Rationale and design of the Myocardial Infarction using Novastan® and t-PA (MINT) study | |
| Rapold et al. | Pilot study of combined administration of ridogrel and alteplase in patients with acute myocardial infarction | |
| Windstetter et al. | New antithrombotic agents: an overview | |
| Gentile et al. | Novel Antithrombotic Agents in Vascular Surgery | |
| WO2003022305A1 (en) | Method for treating coumarin-induced hemorrhage | |
| AU2002323670A1 (en) | Method for treating coumarin-induced hemorrhage |