PL182165B1 - Zestaw farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Zestaw farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182165B1 PL182165B1 PL95316449A PL31644995A PL182165B1 PL 182165 B1 PL182165 B1 PL 182165B1 PL 95316449 A PL95316449 A PL 95316449A PL 31644995 A PL31644995 A PL 31644995A PL 182165 B1 PL182165 B1 PL 182165B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hirudin
- heparin
- anticoagulant
- infusion
- thrombolytically active
- Prior art date
Links
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 76
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 title 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 83
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 64
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims abstract description 3
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 101
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 100
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 100
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 100
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 claims description 13
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 claims description 13
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001371 heparinic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 69
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 68
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 59
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 26
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 19
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 17
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 10
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 10
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 9
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 7
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 7
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 5
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 4
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 3
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101710194907 Hirudin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 108010045766 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Proteins 0.000 description 2
- 102000023159 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Human genes 0.000 description 2
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 108010078659 efegatran Proteins 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]-1-oxopentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N 0.000 description 1
- NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-carbamimidoylphenyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 NIOKQPJRXDRREF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 1
- BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N (2s)-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C=O)C1=CC=CC=C1 BISKEOIROPAOGY-RXQQAGQTSA-N 0.000 description 1
- WZFJXIKSGKCGRW-XUXIUFHCSA-N 2-[(4r,7s,13s,16r)-16-acetamido-4-carbamoyl-13-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-methyl-6,9,12,15-tetraoxo-1,2-dithia-5,8,11,14-tetrazacycloheptadec-7-yl]acetic acid Chemical compound CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(N)=O)CSSC[C@H](NC(C)=O)C1=O WZFJXIKSGKCGRW-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CSRWGJAILKTYLJ-PWGAQZMISA-N 2-[(5s,11s,14r)-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-ethyl-12-methyl-4,7,10,13,16-pentaoxo-3,6,9,12,15-pentazabicyclo[15.3.1]henicosa-1(21),17,19-trien-5-yl]acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N(C)C(=O)[C@@H](CC)NC(=O)C2=CC=CC1=C2 CSRWGJAILKTYLJ-PWGAQZMISA-N 0.000 description 1
- FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N Ac-(D)Phe-Pro-boroArg-OH Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)B(O)O)C1=CC=CC=C1 FXFYPTZERULUBS-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010042203 D-K2P Proteins 0.000 description 1
- 108010046211 DMP 728 Proteins 0.000 description 1
- 241000288921 Desmodus Species 0.000 description 1
- 241000288900 Desmodus rotundus Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229940123849 Factor IXa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 108010039451 LY 210825 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046823 MK 0852 Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010093860 Ro 43-5054 Proteins 0.000 description 1
- 108010079763 SDZ 217766 Proteins 0.000 description 1
- 108010021634 SK&F 106760 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- -1 Witt et al. Chemical compound 0.000 description 1
- 108010075065 acetylphenylalanyl-prolyl-boroarginine Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000047823 human PLAT Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010065972 tick anticoagulant peptide Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zestaw farmaceutyczny w postaci jednostki opakowania do wstrzykiwan, do uzytku w leczeniu chorych wymagajacych terapii trombolitycznej, zmniejszenia ryzyka krwawienia i wylewu mózgowego, znamienny tym, ze zawiera oddzielne pojemniki z pojedynczymi du- zymi dawkami substancji czynnych do wstrzykiwan dozylnych - w pierwszym pojemniku roztwór trombolitycznie aktywnego bialka, którego okres póltrwania jest ponad dwukrotnie dluzszy niz ludzkiego aktywatora plazminogenu typu tkankowego zawierajacy od 8 do 36 mg trombolitycznie aktywnego bialka, a w drugim pojemniku roztwór nieheparynowego anty koagulanta, zawierajacy terapeutyczna dawke antykoagulanta w ilosci od 0,7 do 700 mg. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zestaw farmaceutyczny zawierający trombolitycznie aktywne białka i antykoagulanty. Wynalazek dotyczy zestawów farmaceutycznych w postaci jednostki opakowania do wstrzykiwań do użytku w leczeniu chorych z ostrymi okluzyjnymi chorobami naczyń krwionośnych wymagających terapii trombolitycznej, zmniejszenia ryzyka krwawienia i wylewu mózgowego. Zestawy te służą do podawania czynnika przeciwkrzepliwego, ale nie heparyny, przez dożylne wstrzyknięcie dużej dawki zamiast przedłużonej infuzji dożylnej, w kombinacji z trombolitycznie aktywnym białkiem.
Choroby sercowo-naczyniowe, takie jak ostry zawał mięśnia sercowego, udar, okluzja tętnicy obwodowej, zator płuc, zakrzepica żyły głębokiej i inne choroby zakrzepowe naczyń krwionośnych, sągłównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności. Przyczyną tych chorób jest wytworzenie się skrzepliby, całkowicie lub częściowo zamykającej naczynie krwionośne, co nie pozwala na właściwe zaopatrzenie tkanki w krew. Skrzeplina składa się z komórek krwi, jak płytki, erytrocyty i leukocyty, stabilizowanych przez sieć włóknika.
Obecne postępowanie lecznicze w tych zakrzepowych chorobach naczyń obejmuje rozpuszczanie (lizę) istniejącego zakrzepu i zapobieganie nawrotowemu tworzeniu się skrzepu, który prowadziłby do ponownego zamknięcia uprzednio udrożnionego naczynia.
Stwierdzono, że terapia trombolityczna ostrego zawału mięśnia sercowego znacznie poprawia przebieg tego zawału, z około 30% redukcją śmiertelności (GISSI: Lancet 1986, 1, 871-874; ISIS-2: Lancet 1988,2,349-360; AIMS: Lancet 1988,1, 545-549; Wilcox i in., Lancet 1988, 2, 525-539; ISAM: N.Engl. J.Med. 1986, 314, 1465-1471). Wyniki ostatnio zakończonej próby GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-type plasminogen activator of Occluded coronary arteries) wskazują, że przyspieszone podanie t-PA z dożylną heparyną dało lepsze przeżycie w stosunku do poprzedniego standardowego postępowania trombolitycznego (GuSTO: N.Engl. J.Med. 1993,329,673-682). Co ważniejsze, badanie to potwierdziło hipotezę, że szybsze i pełniejsze przywrócenie przepływu krwi przez tętnicę związanąz zawałem poprawia
182 165 sprawność komór serca i obniża śmiertelność wśród chorych z zawałem mięśnia sercowego (GUSTO: N.Engl. J.Med. 1993, 329, 1615-1622). .....
Jednakże najnowsze dane sugerują, że obecnie stosowane strategie reperfuzji nie realizują maksymalnej możliwości redukcji śmiertelności oraz ochrony funkcji komór (Lincoff i Topol, Circulation 1993, 87,1792-1805). Dobroczynne skutki trombolizy są w sposób istotny mniejsze u wielu chorych, na skutek niedostatecznie wczesnej lub szybkiej rekanalizacji, niepełnej drożności wg. stopnia 3 przepływu TIMI lub pozostającego krytycznego zwężenia, braku ukrwienia tkanki mięśnia serca mimo drożności tętnicy nasierdziowej, przerw w drożności naczyń wieńcowych, następowej reokluzji, lub zaburzenia reperfuzji. Podejmowane są więc wysiłki osiągnięcia optymalnej reperfuzji. Sąone skierowane przeważnie na zwiększenie szybkości ijakości trombolizy.
Farmakologiczne podejścia do zwiększenia szybkości i jakości trombolizy mogą być, ogólnie biorąc, oparte na samym czynniku trombolitycznym oraz na czynnikach pomocniczych, t.j. innych czynnikach podawanych jako towarzyszące czynnikowi trombolitycznemu.
Stwierdzono, że rekombinowany aktywator plazminogenu typu tkankowego (rt-PA) daje wyższą częstość udrożnienia, a w wyniku obniża śmiertelność, gdy całkowitą dawkę 100 mg podaje się w trybie przyspieszonym, t.j. w ciągu 90 minut, zamiast konwencjonalnego, przyjętego trybu 3-godzinnego (ISIS-3: Lancet 1992, 339, 753-770; GUSTO: N.Engl. J.Med. 1993, 329, 673-682). Niezależnie od modyfikacji trybu podawania rt-PA, stwierdzono bardzo wysoką częstość udrożnienia po podaniu podwójnej wysokiej dawki nowego białka aktywnego trombolitycznie, jak nowego rekombinowanego aktywatora plazminogenu BM 06 022 (oznaczonego również jako rPA), podanego w opisie patentowym US Nr 5 223 256 (Bode i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I), 1-292, abstrakt 1562).
Po pomyślnej reperfuzji tętnicy związanej z zawałem, problem ponownej okluzji tej tętnicy okazał się być związany ze znacznym zwiększeniem zachorowalności i śmiertelności (Ohman i in., Circulation 1990, 82, 781-791). Wobec tego, strategie farmakologiczne mająna celu zmniejszenie tej reokluzji i utrzymanie drożności tętnicy zawałowej. Ponieważ stwierdzono, że aktywacja płytek i układu krzepnięcia po podaniu czynników trombolitycznych odgrywa główną rolę w patogenezie nawracającej okluzji, próbuje się hamować farmakologicznie agregację i koagulację płytek. Tak więc zwykle zaleca się aspirynę - czynnik przeciwpłytkowy- oraz heparynę czynnik antykoagulacyjny - w kombinacji z czynnikami trombolitycznymi w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego (Popma i Topol, Ann.Int.Med. 1991, 115, 34-44)
Jednak skuteczność aspiryny i heparyny jest ograniczona, co można odnieść do ich sposobu działania. Aspiryna hamuje tylko jedną drogę aktywacji płytek (przez hamowanie cyklooksygenazy). Działanie heparyny zależy od dostępności antytrombiny III. Ograniczona skuteczność heparyny jest także spowodowana obecnością w osoczu inhibitorów, oraz jej niewielkim dostępem do trombiny związanej w skrzeplinie. Istnieje więc duże zainteresowanie nowymi czynnikami przeciwpłytkowymi, takimi jak antagonisty receptora glikoproteiny IIb/IIIa ( na przykład przeciwciała, peptydy, lub niskocząsteczkowe związki chemiczne), oraz nowymi antykoagulantami (peptydowe i syntetyczne bezpośrednie inhibitory trombiny i innych składników układu krzepnięcia, takie jak inhibitory czynnika Xa, IXa, Vila, czynnika tkankowego i tp., albo substancje naśladujące endogenne inhibitory układu krzepnięcia, jak aktywowane białko, C lub trombomodulina).
Ostatnio rozpoczęto próby kliniczne, oceniające przydatność łączenia t-PA z przeciwciałem-chimerą 7E3, które wiąże się z receptorem glikoproteiny IIb/IIa (Kleiman i in., J.Am.Coll. Cardiol. 1993,22, 381-389). Przeprowadzono już szereg prób klinicznych dla zbadania efektu kombinacji czynnika trombolitycznego z nowymi bezpośrednimi inhibitorami układu krzepnienia. Kombinacja przyspieszonego t-PA i hirudyny (rekombinowane białko bezpośrednio hamujące trombinę związaną w skrzeplinie) zapobiegała reokluzji i powodowała wysoką częstość stopnia 3 przepływu TIMI (Cannon i in., J.Am.Coll.Cardiol. 1993,21, 136A; Neuhaus i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I) 1--292, abstrakt 1563). Peptyd podobny do hirudyny - hirulog kombinowano z infuzjąstreptokinazy; badanie wykazało, że skrzep rozpuszczał się szybciej po streptokinazie plus hirulog (Lidon i in., Am.J.Coll.Cardiol. 1993, 21, 419A).
182 165
Już dawno użycie t-Pa wiąże się z wysoką częstością reokluzji (10-20% po trombolizie, mimo zastosowania aspiryny i heparyny (Neuhaus i in., J.Am.Coll.Cardiol. 1989, 14, 1566-1569; Cheseboro i in., Circulation 1987, 76, 142-154; Neuhaus i in., J.Am.Coll.Cardiol. 1988, 12, 581-587; Califf i in., Circulation 1991, 83, 1543-1556; Neuhaus i in., J.Am.Coll.Cardiol. 1992,19, 885-891). Wobec tego podawanie nowych czynników pomocniczych hirudyny i hirulogu wymagało dłuższej infuzji przez 36,48 lub 96 godzin. Ten długi okres infuzji oznacza, że olbrzymie ilości rekombinowanego białka (=hirudyny) lub syntetycznego peptydu (=hirulog) sąpotrzebne: 532 lub 546 mg hirudyny albo 10θ8 mg hirulogu, obliczone przez mnożenie dawki (mg/kg/h), średniej wagi ciała człowieka (70 kg) i czasu trwania infuzji, podanych w wymienionych streszczeniach. Wielkie ilości białka lub syntetycznego peptydu są drogie, co z kolei prowadzi do wysokich kosztów i z medycznego punktu widzenia jest niekorzystne, ponieważ wysoka cena antykoagulantu nie pozwala na jego szerokie stosowanie.
Ponadto podawanie infuzji zwiększa koszt, ponieważ wymaga ona aparatury, monitorowania efektu antykoagulantu i obecności personelu medycznego dla kontroli. Przeszkody te ograniczają szersze użycie i podawanie hirudyny i tym samym wielu chorych nie korzysta z jej dobrych skutków.
Połączone wyniki prób z dawkami olbrzymimi (mega trials) GISSI-2 (Lancet 1990, 336, 65-71) i ISIS-2 (Lancet 1988,2,349-360) wykazały „znacznie zwiększoną częstość krwotoków mózgowych i dużych krwawień pozamózgowych przy dodatku heparyny do reżymu tromboliza/aspiryna”, co jest medycznie bardzo niekorzystne (Lincoff i Topol, Circulation 1993, 87, 17192-1805). Wczesne doświadczenie kliniczne z hirudyną wykazało, że po podaniu hirudyny, t-PA i aspiryny występowało samoistne krwawienie, a także zwiększało się krwawienie w miejscu wprowadzenia cewnika (Neuhaus i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I), 1-292, abstrakt 1563). Zatem nie zmniejsza się ryzyko krwawienia przy zamianie infuzji heparyny na infuzję hirudyny.
Doświadczalną ocenę efektu kombinacji hirudyny z trombolitycznym białkiem wykonywano zawsze przy infuzji hirudyny. Przykładem są doniesienia na temat t-PA plus hirudyna (Haskel i in., Circulation 1991, 83, 1048-1056), streptokinaza plus hirudyna (Rigel i in., Circ.Res. 1993, 72, 1091-1102), oraz BM 06 022 plus hirudyna (Martin i in., Int.J.Hematol. 1992, 56, 143-153). Według wszystkich tych badań doświadczalnych, infuzja hirudyny miała przewagę nad infuzjąheparyny w usprawnianiu wieńcowego przepływu krwi po reperfuzji. Podanie heparyny w iniekcji jednej dużej dawki dożylnej plus czynnik trombolityczny Bm 06 022 nie dało wyników lepszych niż infuzja heparyny wraz z BM 06 022 (Martin i in., J.Am.Coll.Cardiol. 1993, 22, 914-920).
Doświadczenie kliniczne wykazało, że nawrót okluzji występował przed wypisaniem chorego ze szpitala, w 7 - 21 dni po reperfuzji, z maksymalnym nasileniem w ciągu pierwszych kilku dni po trombolizie (Ohman i in., Circulation 1990,82,781 -791). Obserwacja ta wyjaśnia, dlaczego silną antykoagulację musi się kontynuować przez szereg dni po leczeniu trombolitycznym.
Analiza farmakokinetyczna wykazała, że hirudyna ma krótki okres półtrwania ,10-15 minut u psów (Biomed.Biochim.Acta 1987,46,2137-244 oraz Folia Haematol. 1988, 115, 70-74) i 9-50 minut u człowieka (Thromb.Haemost. 1984, 52, 160-163).
Omówione wyżej dane doświadczalne, kliniczne i farmakokinetyczne sugerują, że w leczeniu ostrych chorób naczyniowych konieczne jest podawanie antykoagulantu drogą ciągłej infuzji dożylnej, ażeby osiągnąć pewny i odpowiedni poziom w osoczu dla przeciwdziałania krzepnieniu. Obecnie ocena kliniczna hirudyny jako nowego antykoagulanta, w kombinacji z trombolitycznie aktywnymi białkami, postępuje zgodnie z tym sposobem myślenia.
Niezależnie od tych sugestii, ciągle istnieje potrzeba redukcji ilości białka, peptydu, albo związku chemicznego używanych w leczeniu trombolitycznym, potrzeba uproszczenia sposobu podawania oraz potrzeba zmniejszenia ryzyka krwawienia, przez ograniczenie siły i skuteczności antykoagulacyjnej leku do pewnego optimum. To optimum powinno łączyć wymóg maksymalnego czasu trwania efektu poprawy jakości wieńcowego przepływu krwi i minimalnego czasu trwania niepożądanych działań ubocznych, takich jak większe i mniejsze krwawienia i krwotoki mózgowe.
182 165
Niniejszy wynalazek przedstawia zestaw farmaceutyczny w postaci jednostki opakowania do wstrzykiwań do użytku przy leczeniu chorych z chorobą zakrzepową. Zgodnie z wynalazkiem farmaceutycznie skuteczne zestawy farmaceutyczne do wstrzykiwań umożliwiają podawanie w jednej dużej dawce dożylnej (bolus) silnego i skutecznego czynnika antykoagulacyjnego - różnego od heparyny - w kombinacji z trombolitycznie aktywnym białkiem, które może być podane również jako jedna duża dawka dożylna.
Zgodny z wynalazkiem zestaw farmaceutyczny w postaci jednostki opakowania do wstrzykiwań, do użytku w leczeniu chorych wymagających terapii trombolitycznej, zmniejszenia ryzyka krwawienia i wylewu mózgowego, charakteryzuje się tym, że zawiera oddzielne pojemniki z pojedynczymi dużymi dawkami substancji czynnych do wstrzykiwań dożylnych - w pierwszym pojemniku roztwór trombolitycznie aktywnego białka, którego okres półtrwania jest ponad dwukrotnie dłuższy niż ludzkiego aktywatora plazminogenu typu tkankowego zawierający od 8 do 36 mg trombolitycznie aktywnego białka, a w drugim pojemniku roztwór nieheparynowego antykoagulanta, zawierający terapeutyczną dawkę antykoagulanta w ilości od 0,7 do 700 mg.
Korzystnie zestaw farmaceutyczny zawiera co najmniej dwa osobne pojemniki zawierające osobne porcje białka aktywnego trombolitycznie, odpowiednie do jego podawania w dwu lub więcej iniekcjach w dużych dawkach (bolus).
Korzystnie w zestawie farmaceutycznym trombolitycznie aktywne białko wybrane jest z grupy obejmującej BM 06 022 i aktywator plazminogenu typu K1K2P.
Korzystnie również w zestawie farmaceutycznym nieheparynowy antykoagulant stanowi hirudyna albo hirulog.
Zestaw farmaceutyczny według wynalazku może również zawierać dodatkowy pojemnik z osobną porcją heparyny.
Przez podawanie zestawu farmaceutycznego według wynalazku zmniejsza się ilość koniecznego antykoagulantu, bez utraty pożądanego efektu farmakologicznego, to jest zwiększenia reperfuzji i zapobiegania reokluzji. A zatem, sposób ten jest szczególnie użyteczny. Niespodziewanie dzięki takim zestawom zostaje zredukowane ryzyko krwawienia i zwiększa się bezpieczeństwo leczenia. Niższy koszt leczenia (być może dzięki mniejszej ilości białka) oraz lepszy stosunek ryzyko/korzyść umożliwia szersze zastosowanie tego sposobu, a zarazem zmniejszenie śmiertelności. Ponadto, podawanie nowego antykoagulanta tym sposobem jest uproszczone, tak więc zestawy zgodne z wynalazkiem zapewniają wygodniejsze podawanie, jak również pozwalają częściej i skuteczniej leczyć chorych i ratować wiele istnień.
Obecny wynalazek dotyczy zestawów farmaceutycznych do wstrzykiwań przy leczeniu lub zapobieganiu chorobom zakrzepowym.
Wynalazek przedstawia zestaw farmaceutyczny do leczenia chorób zakrzepowych. Efekty uzyskiwane dzięki tym zestawom to redukcja ilości nowych czynników antykoagulacyjnych z niespodziewanym równoczesnym utrzymaniem pożądanego efektu farmakologicznego przy zmniejszeniu kosztów leczenia, uproszczeniu podawania nowego leku antykoagulacyjnego oraz, co najważniejsze, zmniejszeniu ryzyka krwawienia. Wszystkie te zalety przyczyniają się znacznie do szerszego stosowania trombolizy, co pomaga ratować więcej istnień.
Choroby zakrzepowe w rozumieniu obecnego wynalazku obejmują ostry zawał mięśnia sercowego, udar, okluzję tętnic obwodowych, zator płuc, zakrzepicę żył głębokich oraz inne choroby zakrzepowe naczyń krwionośnych, w których występuje ryzyko reokluzji lub nawrotowego tworzenia się zakrzepu po udanej trombolizie.
Zalety zestawu zgodnego z wynalazkiem są wyraźne. Wygodne podawanie nieheparynowego antykoagulantu, innego niż heparyna, przyczynia się do szerszego stosowania nawet w fazie przedszpitalnej i umożliwia częstsze i skuteczniejsze leczenie pacjentów, a tym samym ratowanie wielu istnień.
Ważniejsze jest, że ograniczenie podawania nieheparynowego antykoagulanta, na przykład hirudyny, do pojedynczej dużej dawki dożylnej prowadzi do większego bezpieczeństwa pacjenta dzięki redukcji ryzyka krwawienia. Zmniejszone ryzyko krwawienia wynika z krótszego czasu trwania inhibicji układu krzepnienia, szybszej normalizacji tego układu i
182 165 mniejszego wpływu na czas krwawienia. Jak widać z wyników podanych w przykładzie, aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT), który jest miarą części wewnętrznej układu krzepnienia w 2 godziny po podaniu trombolitycznie aktywnego białka (= 3 godziny +10 minut po dożylnej dużej dawce nowego antykoagulanta hirudyny) prawie powrócił do poziomu z przed leczenia, podczas gdy aPTT jest ciągle znacznie przedłużony w grupie traktowanej ciągłą infuzją dożylną antykoagulanta. Wskazuje to na ograniczony czas trwania efektu antykoagulanta po wstrzyknięciu dożylnym dużej dawki, który był wystarczająco długi aby zapobiec reokluzji i wystarczająco krótki aby uniknąć krwawienia. Odpowiednio, czas krwawienia, który pozwala przewidywać krwotoki kliniczne (Gimplei in., Circulation 1989,80,581-588), jest znacznie niższy w grupie po jednej iniekcji dożylnej dużej dawki antykoagulanta niż w grupie przy stałej dożylnej infuzji antykoagulanta.
Ponadto, nieoczekiwanie, jak widać w przykładzie, ograniczenie podawania nowego antykoagulanta tylko do jednej dużej iniekcji dożylnej, zamiast podawania dużej dawki dożylnej plus ciągła infuzja dożylna (duża dawka plus infuzja jest dotychczasową praktyką) dało lepszy efekt zapobiegania reokluzji przy użyciu nowych antykoagulantów, podanych w dużej dawce dożylnej plus infuzja, w porównaniu do efektu leczenia konwencjonalnego aspirynąplus heparyna, z którym nadal jest związana reokluzja.
Antykoagulanty inne niż heparyna, przedstawione w obecnym wynalazku, obejmująpeptydowe i syntetyczne bezpośrednie inhibitory trombiny oraz inhibitory innych składników układu krzepnienia, jak inhibitory czynnika XIIIa, Xa, IXa, VIIa, czynnika tkankowego, czynnika von Willebranda (glikoproteiny Ib) i td., albo związki naśladujące lub rekombinowane formy endogennych inhibitorów układu krzepnienia, na przykład trombomodulina lub aktywowane białko C. Sąto przeważnie białka, peptydy, niskocząsteczkowe związki chemiczne, które są wytwarzane techniką rekombinacji DNA, izolacją i oczyszczaniem substancji z naturalnych źródeł, syntezą peptydów, modyfikacją chemiczną lub konwencjonalną syntezą chemiczną.
Wyróżnianymi antykoagulantami są naturalne postacie hirudyny (Markwardt, Methods Enzymol. 1970, vol. 19, 924-932, oraz Markwardt, Biochem.Biomed.Acta 1985, 44, 1007-1013), a w szczególności rekombinowane formy hirudyny, takie jak desulfatohirudyna (która jest pozbawiona siarczanu w reszcie tyrozyny 63 naturalnej hirudyny, ale ma tę samąjak naturalna hirudyna sekwencję aminokwasów) (wariant I), CGP 39393 (Thromb.Haemost. 1989, 61,77-80), albo formy różniące się od naturalnej hirudyny aminokwasami 1 i 2 (leucyna i treonina), jak HbW 023 (Markwardt i in., Thromb.Res. 1988, 52, 393-400, oraz Rothig i in., Hamostaseologie 1991,11,132-136). Desulfatohirudynę można wytwarzać w komórkach eukariotycznych, np. Saccharomyces cerevisiae, albo w komórkach bakteryjnych, np. Escherichia coli. Inne przydatne linie komórkowe obejmujją/Bzcz7/ws· subtilis, komórki nerki noworodka chomika, komórki owadzie i inne. Hirudyna i desulfatohirudyna składają się z pojedynczego łańcucha polipeptydowego z 65 aminokwasów, z trzema mostkami dwusiarczkowymi, o ciężarze cząsteczkowym około 7000.
Wynalazek obejmuje także zmodyfikowane formy hirudyny, takie jak warianty delecyjne lub substytucyjne hirudyny, albo warianty chimeryczne lub konjugowane chemicznie, na przykład hirudyna PEG albo fragmenty hirudyny PEG. Wynalazek dotyczy również szczególnie hirulogu i podobnych do niego peptydów (Maraganore i in., Biochemistry 1990,29, 7095-7101, oraz Bourdon i in., FEBS lett. 1991,294,163-166). Hirulog jest 20-aminokwasowym syntetycznym peptydowym inhibitorem trombiny (D-Phe-Pro-Arg-Pro-/Gly/4, sprzężony z resztami 53 64 wariantu hirudyny HV2).
Hirudyna i hirulog, a także pokrewne formy peptydowe, działają przez bezpośrednie i swoiste hamowanie trombiny. Obecny wynalazek obejmuje także syntetyczne, niskocząsteczkowe bezpośrednie inhibitory trombiny, użyteczne jako antykoagulanty, takie jak Argatroban (=MD-805 i MCI 9038) (Clarke i in., Circulation 1991, 83, 1510-1518), GYKI-14766 (=LY 294468) (Jackson i in., J.Pharm.Exp.Ther. 1992,261, 546-552), DuP 714 (Knabb i in., Thromb.Haemost. 1992, 67, 56-59), lub inne peptydy, takie jak boroarginina (Kettner i in., J.Biol.Chem. 1990,265,1829-1897) lub SDZ 217766 (Tapparelli i Metternich, Thromb.Hae182 165 most. 1993,69,668 abstrakt 455). Inne bezpośrednie syntetyczne inhibitory trombiny sąpochodnymi 3-amidynofenyloalaniny (Stiirzebecher i in., Thromb.Haemost. 1993, 69, 1316, abstrakt 2773); należy wymienić nowy inhibitor trombiny „RTI” (Tschopp i in., Thromb.Haemost. 1993, 69, 668, abstrakt 456) i inne syntetyczne bezpośrednie inhibitory trombiny.
Wyróżniające się antykoagulanty również obejmują naturalne, a zwłaszcza rekombinowane formy selektywnych, silnie wiążących inhibitorów czynnika krzepnienia Xa, takie jak Antistasin (Nutt i in., Arch.Biochem.Biophys. 1991, 285, 37-44), oraz naturalne, i rekombinowane formy powolnych, silnie wiążących inhibitorów swoistych dla czynnika Xa, jak peptyd antykoagulacyjny z kleszczy (Waxman i in., Science 1990,248,593-596) i inne peptydowe inhibitory czynnika Xa. Czynnik Xa może również być hamowany przez DX 9065a - czynny przy podaniu doustnym syntetyczny antykoagulant o strukturze typu benzamidyny (Kim i in., Thromb. Haemost. 1993,69,672, abstrakt 471) i przez inne syntetyczne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa.
Inhibitory czynnika IXa (np. Benedict i in., J.Clin.Invest 1991, 88, 1760-1765), czynnika XIIIa (np. Shebuski i in., Blood 1990, 75, 1455-1459), czynnika VIIa (np. Meluch i in., Thromb.Haemost. 1993,69, 887, abstrakt 1244), czynnika tkankowego (np. Ragni i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I), 1-615, abstrakt 3309), glikoproteiny Ib albo czynnika von Willebranda (np. Yao i in., Clinical Res. 1993,41,228A) oraz inne inhibitory składników układu krzepnienia również wchodzą w zakres wynalazku. Inne antykoagulanty objęte wynalazkiem naśladują lub są formami rekombinowanymi endogennych inhibitorów układu krzepnienia, j ak rekombinowana trombomodulina (np. Gomi i in., Blood 1990,75, 1396-1399), rekombinowany inhibitor drogi syntezy czynnika tkankowego (np. Haskel i in., Circulation 1991, 84, 821-827), rekombinowane aktywowane białko C (np. Gruber i in., Circulation 1990, 82, 578-585), oraz inne czynniki naśladujące endogenne antykoagulanty.
Antykoagulanty według wynalazku podaje się w dawkach 0,01 do 10 mg/kg w ciągu 0,5 do 5 minut, jako dużą iniekcję dożylną, przed lub wkrótce po rozpoczęciu podawania trombolitycznie aktywnego białka. Hirudynę, hirulog i peptydy pokrewne najlepiej podawać w dawkach 0,3 do 6 mg/kg w ciągu 0,5 do 3 minut, jako dużą iniekcję dożylną, przed lub w ciągu 5 minut po rozpoczęciu podawania trombolitycznie aktywnego białka. W szczególności, hirudynę, hirulog i peptydy pokrewne podaje się w dawkach 0,5 do 6 mg/kg w ciągu 1-2 minut, jako dużą iniekcję dożylną, przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka. Zamiast dużej dawki dożylnej, można podać doustnie niskocząsteczkowe formy nowych związków chemicznych oraz peptydy, w połączeniu z systemem wydalania leku.
Trombolitycznie aktywne białka, przydatne w zestawach z antykoagulantami według wynalazku, są to czynniki znane doświadczonym fachowcom, takie jak rekombinowany aktywator plazminogenu typu tkankowego, np. altepla i siltepla, oraz inne jak antistrepla, streptokinaza, urokinaza i pro-urokinaza. Obecny wynalazek odnosi się także do czynników trombolitycznych, takich jak rekombinowany aktywator plazminogenu (rPA), BM 06 022, aktywator plazminogenu nietoperza-wampira (np. Mellott i in., Arterioscler.Thrombs. 1992, 12, 212-221) i ślinowego aktywatora plazminogenu nietoperza-wampira (desmodus) DSPA (np. Witt i in., Blood 1992,79, 1213-1217) lub formy pokrewne i warianty TNK aktywatora plazminogenu typu tkankowego (np. Refino i in., Thromb.Haemost. 1993,69, 841, abstrakt 1074). Szczególnie wyróżnia się opisane wyżej trombolitycznie aktywne białko BM 06 022. Jest to nie glikozylowane białko, złożone z aminokwasów 1 - 3 i 176 - 527 ludzkiego t-PA typu dzikiego. Dodatkowe trombolitycznie aktywne białka sąpodane w opisach patentowych US 4 970 159, EP-A-0 207 589, AU 61804/86, EP-A-0 231 624, EP-A-0 289508, JP 63133988, EP-A-0 234 051, EP-A-0 263 172, EP-A-0 241 208, EP-A-0 292 009, EP-A-0 297 066, EP-A-0 302 456, EP-A-0 379 890. Wszystkie one mogą być użyte w niniejszym wynalazku, podobnie jak E-6010 (Suzuki in., J.Cardiovasc.Pharmacol. 1991, 17, 738-746), YM-g66 (Kawasaki i in., Japan J.Pharmacol. 1993, 63, 135-142), i SUN-9216 (Umemura i in., Stroke 1993,24,1077-1082). Inne użyteczne białka trombolitycznie aktywne obejmują LY 210825 (=K2P z komórek chomika syryjskiego; Circulation 1990,82, 930-940 FE3X i FE1X (=K1K2P z komórek jajnika chomika chińskiego; Blood 1988, 71, 216-219), FEK1 (K2P z komórek mysich Cl27; J.Cardiovas Pharmacol. 1990,16,197-209), wa8
182 165 rianty t-PA (Thromb.Haemost. 1989, 62, 33), K2P i D-K2P (Thromb.Haemost. 1989, 62, 542), MB-1018 (FK2K2P), Thromb.Haemost. 1989, 62, 543), FK2P (FASEB J.1989^ 3, A1031, abstrakt 4791), IX (Circulation 1988, 78, 11-15, abstrakt 59), K1K2P (Thromb.Res. 1988, 50, 33-41), FK1K2P (J.Biol.Chem. 1988, 263, 1599-1602).
Dawki i sposoby podawania czynników trombolitycznych są zatwierdzone przez władze zdrowia, np. 100 mg alteplazy lub 1,5 miliona jednostek streptokinazy. Mogą się one wahać. Szczególnie korzystna jest całkowita dawka 15 do 25 jednostek mega (MU) rekombinowanego aktywatora plazminogenu BM 06 022; korzystniejsze jest podanie dużych dawek 10 + 10 MU BM 06 022. Czynniki trombolityczne można podawać przez iniekcję dożylnąjednej dużej dawki lub dawek wielokrotnych, przez infuzję dożylną, lub przez kombinację tych sposobów. Szczególnie korzystnajest podwójna duża dawka dożylna BM 06 022, lub innych białek aktywnych trombolitycznie. Gdy używa się trombolitycznie aktywnych białek o okresie półtrwania dłuższym niż t-PA (por. WO 92/18157, który jest tu wspomniany na podstawie piśmiennictwa), najkorzystniej jest podać je przez iniekcję dwu dużych dawek. Ogólnie biorąc, odstęp czasu między iniekcjami trombolitycznie aktywnego białka może wynosić 15 do 60 minut, korzystnie 20 do 40 minut, najlepiej 30 minut.
Zestaw zawierający kombinację hirudyny jako nowego, silniejszego i skuteczniejszego antykoagulanta innego niż heparyna, podanej w dużej dawce dożylnej, z BM 06 022 jako trombolitycznie aktywnego białka jest szczególnie korzystny przy dawkowaniu podanym wyżej. Zestaw zawierający kombinację hirulogu jako nowego, silniejszego i skuteczniejszego antykoagulanta innego niż heparyna, podanego w dużej dawce dożylnej, z BM 06 022 jako trombolitycznie aktywnym białkiem jest także korzystny przy opisanym wyżej dawkowaniu.
Antykoagulanty według wynalazku podaje się w dużej dawce dożylnej przed lub wkrótce po rozpoczęciu podawania trombolitycznie aktywnego białka. Odstęp czasu między iniekcjąnie-heparynowego antykoagulanta i podaniem trombolitycznie aktywnego białka może wynosić 1 30 minut, zwłaszcza 2-10 minut, a korzystnie około 5 minut. Najlepiej podać antykoagulant przed trombolitycznie aktywnym białkiem. Jeśli antykoagulant podaje się po rozpoczęciu podawania trombolitycznie aktywnego białka, odstęp czasu dla podania antykoagulanta wynosi korzystnie 2-10 minut, a zwłaszcza około 5 minut po pierwszym podaniu białka aktywnego trombolitycznie.
W 1 - 2 godziny po podaniu nieheparynowego antykoagulanta w jednej dużej iniekcji dożylnej, może nastąpić standardowe leczenie heparyną w terapii ostrego zawału mięśnia sercowego, to jest dożylna infuzja heparyny, a następnie podanie podskórne, albo bezpośrednio podanie podskórne heparyny.
Obecny sposób podawania nieheparynowego antykoagulanta obejmuje także stosowanie czynników przeciwpłytkowych innych niż aspiryna (kwas acetylosalicylowy - ASA). Antykoagulant, jak również czynniki przeciwpłytkowe działająjako czynniki przeciwzakrzepowe, ale różnią się sposobem tego działania. Obie aktywności (hamowanie koagulacji i hamowanie płytek) zapobiegają powstawaniu zakrzepu i reokluzji. Czynniki przeciwpłytkowe inne niż aspiryna podaje się jako jedną dużą dawkę dożylną, równolegle z trombolitycznie aktywnym białkiem, to jest przed lub w ciągu 30 minut podawania trombolitycznie aktywnego białka, po czym można podawać aspirynę przez kilka dni zamiast opóźnionego lub przedłużonego podawania nowego, silniejszego i skuteczniejszego czynnika przeciwpłytkowego.
Nowe, silniejsze i skuteczniejsze czynniki przeciwpłytkowe, inne niż heparyna, są to inhibitory receptora glikoproteinowego IIb/lIIa na płytkach, który pośredniczy w agregacji płytek. Takimi inhibitorami płytkowego receptora glikoproteinowego IIb/IIIa (GP Hb/lIIa) mogą być przeciwciała, fragmenty przeciwciał, humanizowane przeciwciała lub humanizowane fragmenty przeciwciał przeciw receptorowi GP IIb/IIIa, peptydy lub związki naśladujące peptydy, działające antagonistycznie w stosunku do antagonisty Gp IIb/IIIa, oraz niskocząsteczkowe nowe związki chemiczne hamujące antagonistę GP IIb/IIIa.
Inhibitorami receptora GP IIb/IIIa są korzystnie przeciwciała monoklonalne 7E3 lub fragment przeciwciała-chimery przeciw GP IIb/IIIa (Tcheng i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I),
182 165
1-506, abstrakt 2727), peptydowe antagonisty GP IIb/IIIa Integrelin (Tcheng i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I), 1-595, abstrakt 3200), i peptyd MK-852 (Theroux i in., Circulation 1993, 88 (suppl. I), 1-201, abstrakt 1075), a także nie peptydowy związek naśladujący GP Hb/IIIa MK-383 (Peerlinck i in., Circulation 1993, 88, 1512-1517).
Dalsza grupa antagonistów receptora GP IIb/IIIa obejmuje Ro 43-5054 (J.Pharmacol.Exp.Ther. 1993, 264, 501-508), Ro-44-9883 (Thromb.Haemost. 1993, 70, 817-821), BIBU 104 (Thromb.Haemost. 1993, 69, 975, abstrakt 1557) i BIBU 52 (Thromb.Haemost. 1993, 69, 1072, abstrakt 1887), SC 49992 (J.Pharmacol.Exp.Ther. 1993, 267, 1191-1197) i SC 54684 (Thromb.Haemost. 1993, 69, 975, abstrakt 1558), DMP 728 (Circulation 1994, 80, 3-12), GR 144053 (Thromb.Haemost. 1993,69,1071, abstrakt 1884), FR 144633 (Thromb.Haemost. 1993, 69, 706, abstrakt 598), SKF-106760 (Nichols i in., przedstawiony na konferencji Am.Soc.Pharmacol.Exp.Ther., 30 lipiec - 3 sierpień 1993, San Francisco, Ca, USA). Niektóre z tych inhibitorów można podać w jednej dawce doustnej, zamiast jednej dużej iniekcji dożylnej.
Obecny wynalazek obejmuje również inne inhibitory GP IIb/IIIa które nie są tu wymienione.
Leczenie pacjenta z chorobą zakrzepową przy pomocy zestawu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku może także uwzględniać użycie dalszych czynników pomocniczych, jak czynniki przeciwpłytkowe, np. aspiryna, czynniki antykoagulacyjne, np. heparyna lub heparyna niskocząsteczkowa, albo inne leki, np. beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny, czynniki przeciw zaburzeniu reperfuzji, i inne.
Przedmiotem obecnego wynalazkujest zestaw farmaceutyczny, który zawiera trombolitycznie aktywne białko w odpowiednim opakowaniu i antykoagulant w osobnym opakowaniu, do użycia według podanych wyżej reżymów.
Dawka trombolitycznie aktywnego białka we wspomnianym pierwszym opakowaniu w sposób istotny zależy od skuteczności tego białka w terapii pacjentów z chorobami zakrzepowymi. Na przykład opakowanie białka rPA zawiera 5-20 MU (co odpowiada 8-36 mg tego białka). Trombolitycznie aktywne białko może również być dostarczone w dwu opakowaniach łub więcej, co umożliwia odpowiednie dawkowanie w dwu lub więcej,duży eh dawkach. Dwa opakowania trombolitycznie aktywnego białka mogą zawierać te same lub różne ilości, zależnie od pożądanego dawkowania. W przypadku rPA, każdy z dwu pojemników zawiera korzystnie skuteczną ilość 10 MU. Inne białka trombolitycznie aktywne, które należy podawać w wyższych dawkach, np. t-PA, są dostarczane w większych ilościach, na przykład 50 - 150 mg. Pierwszy pojemnik może zawierać roztwór gotowy do wstrzyknięcia, albo też liofilizat, który przed podaniem rozpuszcza się odpowiednim roztworem, przeważnie wodą do iniekcji. Liofilizat a także roztwór do rozpuszczania mogą zawierać dodatkowy farmaceutyczny nośnik lub adjuwant, potrzebne dla osiągnięcia na przykład roztworu izotonicznego, albo stabilizacji lub solubilizacji białka w omawianej kompozycji farmaceutycznej.
Jednostki farmaceutyczne, pakowane według wynalazku, składają się z trombolitycznie aktywnego białka we właściwej postaci i odpowiedniego opakowania, zawierającego antykoagulant. W jednostce opakowania te dwa składniki czynne powinny być najlepiej zawarte w dwu oddzielnych pojemnikach, np. szklanych ampułkach. Jednak zależnie od typu, oba czynne składniki mogą również być dostarczane w postaci jednej dawki. W przypadkach, gdy antykoagulant nie-heparynowy ma być podany w dwu lub wielu dużych iniekcjach, jednostka opakowania zawiera dwa lub więcej osobnych pojemników, z których każdy zawiera ilość nie-heparynowego antykoagulanta odpowiednią dla odpowiedniej dużej iniekcji. Ponadto, jednostka farmaceutyczna opakowania zawiera instrukcję, na przykład w postaci ulotki przewidzianej dla leków, z której wynika, że podanie terapeutycznie aktywnej ilości trombolitycznie aktywnego białka jest korzystne w kombinacji z dużą dawką antykoagulanta.
Jednostki farmaceutyczne opakowania mogą dodatkowo zawierać osobny pojemnik z farmakologicznie efektywną ilością heparyny. W ten sposób w jednostce opakowania znajdująsię trzy różne czynniki farmaceutyczne: trombolitycznie aktywne białko, antykoagulant i heparyna. Takie jednostki opakowania są cenne szczególnie w sytuacjach nagłych, gdy jest pożądane mieć
182 165 kompletny zestaw środków farmaceutycznych do zastosowania w skutecznym leczeniu zatorów zakrzepowych.
Antykoagulant podaje się przed, równocześnie, lub po podaniu trombolitycznie aktywnego białka. Stwierdzono, że jest szczególnie korzystne gdy trombolitycznie aktywne białko podaje się w dwu lub więcej dużych iniekcjach, w kombinacji z bardzo wczesną antykoagulacją, to jest gdy antykoagulant jest podawany przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka. Stwierdzono także, że, dla zapobiegania reokluzji udrożnionych naczyń krwionośnych, jest szczególnie korzystne podawać związek trombolitycznie aktywny w dwu lub więcej dużych dawkach w kombinacji z bardzo wczesną antykoagulacją. Okazało się, że jeszcze bardziej korzystne jest dodatkowe podanie heparyny, tak aby utrzymać wystarczająco wysoki poziom w surowicy, zwłaszcza w czasie gdy jest podawane trombolitycznie aktywne białko.
Informacja o sposobie użycia może być podana albo w ulotce informacyjnej, albo w nadruku na preparacie medycznym, który może być umieszczony na lekach zawierających białka aktywne trombolitycznie. Z jednej strony, farmaceutyczne jednostki opakowania, zawierające tylko odpowiednie do podawania formy trombolitycznie aktywnych białek, mogą zawierać taką informację na przykład w postaci ulotek, w których jest mowa o padawaniu kombinowanym z antykoagulantami według wynalazku. Z drugiej strony, jednostki farmaceutyczne opakowania, zawierające tylko antykoagulanty, mogą zawierać taką informację, w której mówi się o kombinowanym podawaniu z trombolitycznie aktywnym białkiem i stosowaniem według wynalazku. Trzecią możliwością byłoby dostarczanie jednostek farmaceutycznych opakowania, zawierających trombolitycznie aktywne białko, antykoagulant i odpowiednią informację o ich kombinowanym stosowaniu, np. zwykłą ulotkę. Ponadto, ulotki w opakowaniach mogą zawierać właściwy przepis użycia białka aktywnego trombolitycznie, nie-heparynowego antykoagulanta, w kombinacji z podawaniem heparyny.
Właściwy sposób użycia omawianych środków farmaceutycznych jest istotny dla komercjalizacji takich opakowań farmaceutycznych zawierających zarówno trombolitycznie aktywne białko, antykoagulant nie-heparynowy lub heparynę, albo kombinację tych czynników; Komercjalizacja właściwych farmaceutyków przez kompanie farmaceutyczne jest możliwa tylko wtedy, gdy odpowiednie narodowe władze zdrowia (np. FDA w USA lub CPMP w Europie) uprzednio zatwierdzą takie środki farmaceutyczne i odpowiednie sposoby stosowania. Obejmuje to, chociaż do tego się nie ogranicza, wykonanie prób klinicznych według ustalonych procedur, pod nadzorem kompanii farmaceutycznej, która później zamierza wypuścić te środki farmaceutyczne na rynek. Obejmuje to także przygotowanie właściwej dokumentacji prób klinicznych dla odpowiednich władz zdrowia, celem uzyskania dopuszczenia do sprzedaży. Dopuszczenie jest w wielu przypadkach ograniczone do pewnych sposobów lub reżymów stosowania, które muszą być wydrukowane w towarzyszącej ulotce informacyjnej.
Jako odpowiednie formy podawania trombolitycznych białek lub antykoagulantów, korzystne są preparaty galenowe, na przykład liofilizaty lub roztwory w prawidłowych pojemnikach, np. ampułkach. Z reguły te preparaty farmaceutyczne zawierają zwykłe adjuwanty farmaceutyczne, odpowiednie dla przygotowania roztworów izotonicznych, i mogą także zawierać dodatkowe czynniki stabilizujące i solubilizujące. Antykoagulanty mogą być przygotowane podobnie, jako roztwory gotowe do użycia albojako liofilizaty, które przed użyciem rozpuszcza się wodą.
Inne aspekty wynalazku będąjasne dla doświadczonego fachowca, nie ma więc potrzeby ich tu powtarzać.
Jest zrozumiałe, że specyfikacje i przykłady ilustrują ale nie ograniczają obecnego wynalazku, i że inne wdrożenia w duchu i w zakresie wynalazku nasuną się doświadczonym fachowcom.
Przykład
Podany przykład dokumentuje farmakologicznie nieoczekiwany i bardzo dobry efekt zastosowania zestawów farmaceutycznych w sposobach leczenia omawianych ostrych (Aluzyjnych chorób naczyniowych. Zastosowany w przykładzie model zwierzęcy symuluje ostry zawał mięśnia serca, spowodowany ostrym wytworzeniem się zakrzepu tętnicy wieńcowej i pozwala ocenić ryzyko nawrotu okluzji po udanym rozpuszczeniu zakrzepu, oraz ryzyko krwotoku.
182 165
Dorosłe psy bigle obu płci poddano narkozie przez dożylne podanie pentobarbitalu sodu (35 mg/kg wagi ciała) i utrzymywano sztuczne oddychanie przez rurkę intubacyjną. Do żyły udowej i ramieniowej założono wenflon, celem odpowiednio podawania leków i pobierania krwi. Ciśnienie tętnicze mierzono w sposób ciągły na prawej tętnicy udowej. Klatkę piersiową otwarto po stronie lewej w piątej przestrzeni międzyżebrowej i serce zawieszono w kołysce z worka osierdziowego. Oddzielono 2-cm odcinek lewej tętnicy wieńcowej okrążającej i założono przyrząd opisany ostatnio (Martin i in., J.Cardiocasc.Pharmacol. 1991,18,111-119). Do ciągłego monitorowania przepływu krwi zastosowano czujnik elektromagnetyczny. Ciśnienie krwi, akcję serca i wieńcowy przepływ krwi rejestrowano w sposób ciągły na poligrafie.
Zakrzep lewej tętnicy wieńcowej okrężnej wytworzono następująco: na tętnicę założono śrubę, którą dociskano aż do otrzymania 90% zahamowania przepływu krwi, do 20 x zwężenia tętnicy. W świetle tętnicy umieszczono elektrodę, do której przyłożono 150-μΆ stały prąd anodowy, który utrzymywano aż przepływ krwi w tętnicy zmniejszył się do 0 ml/min i pozostał na tym poziomie przez co najmniej 3 minuty. Drażnienie elektryczne utrzymywano przez co najmniej 15 minut. Wytworzony zakrzep organizował się („dojrzewał”) przez godzinę przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka.
Białkiem trombolitycznie aktywnym, użytym w tym przykładzie do rozpuszczenia zakrzepu, było BM 06 022 znane z opisu patentowego US Nr 5 223 256. Aktywność właściwa BM 06 022 w tym doświadczeniu wynosiła 575 000 U/mg. Zastosowanym antykoagulantem była rekombinowana hirudyna, wytworzona w Hnasenula polymotpha (wariant BK-HV).
Pomocnicze leczenie w grupie referencyjnej wykonano aspiryną i heparyną. Aspirynę podawano w dużej dawce dożylnej 20 mg/kg, 45 minut po wytworzeniu się zakrzepu, to jest 15 minut przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka. Pięć minut później (to jest 50 minut po wytworzeniu się zakrzepu i 10 minut przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka) podano heparynę w dużej dawce dożylnej 120 IU/kg, po czym natychmiast nastąpiła ciągła infuzja dożylna 80 IU/kg/h heparyny.
Pomocnicze leczenie w grupie testowej przeprowadzono aspiryną i hirudyną BK-HV. Aspirynę podano w dużej dawce dożylnej 20 mg/kg 45 minut po wytworzeniu się zakrzepu, to jest 15 minut przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka. Pięć minut później (to jest 50 minut po wytworzeniu się skrzepu i 10 minut przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka) podano hirudynę BK-HV w dużej dawce dożylnej 6 mg/kg, w ciągu 1 minuty.
W doświadczeniu kontrolnym użyto aspiryny i infuzji hirudyny BK-HV. Aspirynę podano w dużej dawce dożylnej 20 mg/kg, 45 minut po utworzeniu się zakrzepu, to jest 15 minut przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka. Pięć minut później (to jest 50 minut po utworzeniu się zakrzepu = 10 minut przed podaniem trombolitycznie aktywnego białka) podano hirudynę w dużej dawce dożylnej 2 mg/kg, po czym natychmiast nastąpiła ciągła infuzja dożylna 2 mg/kg/h hirudyny BK-HV.
Wszystkie psy otrzymały podwójną dużą dawkę trombolitycznie aktywnego białka. W strzyknięcie dożylne pierwszej dużej dawki wykonano 60 minut po wytworzeniu się zakrzepu, drugą 30 minut później, to jest odstęp czasu między dużymi dawkami wynosił 30 minut. W każdej z dawek podano dożylnie 140 kU/kg, czyli dawka całkowita BM 06 022 wynosiła 280 kU/kg.
Okres obserwacji doświadczalnej wynosił 3,5 godziny po pierwszym dożylnym wstrzyknięciu dużej dawki BM 06 022. Mierzono średni i fazowy przepływ krwi wieńcowy. Okres do reperfuzji określano jako czas od początku terapii trombolitycznej do momentu przywrócenia przepływu wieńcowego w 33% poziomu kontrolnego przed okluzją. Cykliczne zmiany przepływu określano jako liczbę cykli, w których występowała reperfuzja i następnie całkowita reokluzja (zero przepływu). Próbki osocza pobierano przed podaniem środków pomocniczych i wielokrotnie po rozpoczęciu terapii trombolitycznej, do pomiarów aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (aPTT) według Larrieu i in. (Rev. Hematol. 1957,12,199-210), przy użyciu zestawu testowego firmy Boehringer Mannheim, Niemcy. Czas krwawienia mierzono przyrządem sprężynowym (Simplate I, Organon Teknika, Eppelheim, Niemcy), na błonie śluzowej wewnątrz wargi psa.
182 165
W przedstawionych doświadczeniach u wszystkich psów wystąpiła reperfuzja. Kombinowane leczenie aspirynąplus duża dawka hirudyny dawało szybsząreperfuzję niż terapia aspiryną i infuzją heparyny (Tabela 1:15 wobec 25 minut). Okres do reperfizji po BM 06 022 plus aspiryna i duża dawka hirudyny był porównywalny z takim okresem w doświadczeniu kontrolnym z BM 06 022 plus aspiryna i infuzja hirudyny. Zatem pojedyncza duża dawka dożylna hirudyny powodowała szybką reperfuzję w tym samym stopniu co infuzja hirudyny (odpowiednio 15 i 14minut).
Ponadto, aspiryna plus duża dawka dożylna hirudyny w sposób przekonywujący zapobiegały reokluzji, w przeciwieństwie do aspiryny plus infuzja heparyny, jak widać na rys. 1, który ilustruje przebieg czasowy przepływu wieńcowego w tych dwu grupach. Efekt aspiryny plus duża dawka hirudyny w zapobieganiu reokluzji był równoważny działaniu aspiryny plus infuzja hirudyny (rys. 1). Podobnie, aspiryna plus duża dawka hirudyny dramatycznie redukowały liczbę cyklicznych zmian przepływu, w porównaniu z aspirynąplus infuzja heparyny (rys. 3, tabela I), z 6,3 do 0,6 cykli. Duża dawka hirudyny była równoważna infuzji hirudyny (tabela I) w redukowaniu zmian cyklicznych przepływu.
Hirudyna, podana zarówno w jednej dużej dawce jak w postaci infuzji, wolniej niż infuzja heparyny przedłużała aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT) (rys. 4). Jak stwierdzono w obecnych doświadczeniach (tabela II), jedna duża dawka hirudyny przedłużała aPTT w mniejszym stopniu niż infuzja hirudyny (138 wobec 203% wartości sprzed leczenia po 2 godzinach). Porównanie wpływu jednej dużej dawki hirudyny na aPTT z publikowanymi danymi o wpływie kombinacji BM 06 022 i infuzji hirudyny (Martin i in., Int.J.Hematol. 1992, 56, 143-153) potwierdza mniejsze przedłużenie aPTT po jednej dużej dawce hirudyny (tabela II).
90-minutowy czas krwawienia opisano jako poważny zwiastun krwotoku klinicznego (Gimple i in., Circulation 1989, 80, 581-588). Obecne doświadczenia nieoczekiwanie wykazały, że po jednej dużej dawce hirudyny czas krwawienia był mniej przedłużony, w porównaniu z czasem po infuzji hirudyny (odpowiednio 100 wobec 135 lub 133%, tabela III, rys. 5). Różnica w przedłużeniu czasu krwawienia między jedną dużą dawką hirudyny i infuzją hirudyny jest widoczna również przy porównaniu z publikowanymi danymi o kombinacji BM 06 022 z infuzjąhirudyny (Martin i in., Int.J.Hematol. 1992, 56, 143-153, tabela III).
Przedstawione wyniki doświadczalne, oraz porównanie ich z danymi opublikowanymi, pokazują, że pojedyncza duża dawka dożylna hirudyny w kombinacji z bM 06 022 może dać lepsze wyniki w przyspieszaniu reperfuzji i zapobieganiu reokluzji w porównaniu z infuzją heparyny, porównywalne z wynikami ciągłej infuzji hirudyny w kombinacji z BM 06 022. Ograniczenie podawania hirudyny do jednej dużej dawki dożylnej, zamiast ciągłej infuzji dożylnej, korzystnie prowadzi do zwiększenia bezpieczeństwa leczenia, na co wskazuje mniejsze przedłużenie 90-minutowego czasu krwawienia. Ponadto, ograniczenie podawania hirudyny do jednej dużej dawki dożylnej w tym układzie doświadczalnym (220 minut infuzji) pozwoliło zaoszczędzić 35% ilości hirudyny, potrzebnej dla osiągnięcia opisanych efektów farmakologicznych, w porównaniu z infuzją hirudyny.
Tabela I Skuteczność
Skuteczność po podaniu BM 06 022 plus czynniki pomocnicze
| Leki podane łącznie | N | Częstość* reperfuzji | Czas do reperfuzji (min) | Cykliczne zmiany przepływu (n) |
| ASA+heparyna infuzja | 3 | 3/3 | 25 | 6,3 |
| ASA+heparyna bolus | 3 | 3/3 | 15 | 0,6 |
| ASA+hirudyna infuzja | 1 | 1/1 | 14 | 1 |
Wartości średnie, * liczba psów z reperfuzją/liczba całkowita psów, bolus = jedna duża dawka
182 165
Tabela II Bezpieczeństwo
Aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT) po BM 06 022 bolus plus czynniki pomocnicze
| Leki podane łącznie | N | aPTT | ||
| Sekundy | (% wartości sprzed leczenia) | |||
| przed | 2 godz. | w 2 godz. | ||
| ASA +heparyna infuzja | 3 | 12 | 42 | 360 |
| ASA+hirudyna bolus | 3 | 12 | 17 | 138 |
| ASA+hirudyna infuzja | 1 | 12 | 25 | 203 |
| Hirudyna infuzja z piśmiennictwa | 7 | - | - | 767 |
aPTT aktywowany częściowy czas tromboplastynowy; przed - wartość przed leczeniem; Wartości średnie. Bolus = jedna duża dawka. Piśmiennictwo: Martin i in., Int.J.Hematol 1992, 56,143-153 (badania nad kombinacjąBM 06 022 plus infuzja hirudyny na tym samym modelu psa).
Tabela III Bezpieczeństwo
Czas krwawienia (BT) po wstrzyknięciu dużej dawki BM 06 022 plus leki pomocnicze
| Łącznie podane leki | N | BT | ||
| Minuty | % wartości sprzed leczenia | |||
| przed | 90 minut | w 2 godz. | ||
| ASA +heparyna infuzja | 3 | 2,0 | 2,7 | 135 |
| ASA+hirudyna bolus | 3 | 2,33 | 2,33 | 100 |
| ASA+hirudyna infuzja | 1 | 1,5 | 2,0 | 133 |
| Hirudyna infuzja z piśmiennictwa | 7 | - | 6,9 | - |
BT-czas krwawienia. Przed - wartość przed leczeniem. Wartości średnie.
Bolus = jedna duża dawka. Piśmiennictwo: Martin i in., Int.J.Hematol 1992, 56, 143-153 (badania nad kombinacją BM 06 022 plus infuzja hirudyny na tym samym modelu psa).
Jak widać z powyższego, wstrzyknięcie dożylne w ciągu 1 minuty jednej dużej dawki hirudyny (6 mg/kg) psom przed podaniem trombolitycznego preparatu białka, w porównaniu z konwencjonalną terapią antykoagulacyjną dożylną infuzją heparyny, dało lepszy efekt w postaci zapobiegania reokluzji i udanej trombolizy. Według poprzedniej praktyki, aby osiągnąć efekt lepszy niż w grupie kontrolnej, traktowanej infuzją heparyny, w doświadczeniach na psach z zakrzepem tętnicy wieńcowej, podawano łącznie infuzję hirudyny w dawkach 6 mg/kg/h (w kombinacji z t-PA; Sitko i in., Circulation 1992, 85,805-815), albo początkową dużą dawkę dożylną2 mg/kg plus infuzję 2 mg/kg/h (w kombinacji ze streptokinazą; Rigel i in., Circ.Res. 1993, 72, 1091-1102). Przyjmując 3,5-godzinny okres obserwacji w doświadczeniach na psach, oraz wagę ciała psa 10 kg, potrzebne są następujące ilości hirudyny:
| Badanie | Czynnik trombolityczny | Dawka hirudyny w ciągu 3,5 godz. | Ilość całkowita (mg) | |
| bolus (mg) | infuzja (mg) | |||
| Obecny wynalazek | BM 06 022 | 60 | - | 60 |
| Rigel i in. | Streptokinaza | 20 | 70 | 90 |
| Sitko i in. | t-PA | - | 210 | 210 |
Bolus - jedna duża dawka
182 165
Porównanie to wyraźnie wskazuje, że nawet w krótkim okresie obserwacji 3,5 godz.., podanie jednej dużej dawki hirudyny redukuje jej ilość 1,5 do 3,5-krotnie. Ta zmniejszona ilość hirudyny wystarczała do osiągnięcia farmakologicznego efektu zapobiegania reokluzji, który był lepszy od efektu heparyny ale porównywalny z efektem infuzji hirudyny. W próbkach klinicznych z hirudyną i doświadczeniach opisanych wyżej, infuzję hirudyny stosowano przez 36,48 lub 96 godzin, co ogromnie zmniejsza różnicę między ilością potrzebną do wstrzyknięcia jednej dużej dawki a ilością niezbędną do ciągłej infuzji dożylnej.
Należy pamiętać, że dawki absolutne hirudyny u ludzi są niższe niż u psów, ze względu na zwiększoną wrażliwość (w przybliżeniu 10 x) ludzkiej trombiny na hamowanie przez hirudynę. Neuhaus i in. (Circulation 1993, 88 (suppl. I), 1-292, abstrakt 1563) podawali hirudynę w jednej dożylnej dużej dawce początkowej 0,4 mg/kg, po czym ciągłą infuzję dożylną 0,15 mg/kg przez 48 godzin. Cannon i in. (J.Am.Coll. Cardiol. 1993, 21, 136A) podawali hirudynę w dawce początkowej dożylnie 0,6 mg/kg, po czym infuzję dożylną 0,2 mg/kg przez 36 godzin. Jednakże względne różnice w dawkowaniu (duża dawka hirudyny wobec dużej dawki plus infuzja) pozostawały stałe dla każdego gatunku.
Krótki opis rysunków
Figura 1 - Przebieg czasowy wieńcowego przepływu krwi u psów z zakrzepem tętnicy wieńcowej, które otrzymały dwie dawki dożylne (140 i 140 kU/kg) BM 06 022 w odstępie 30 minut, oraz równoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym (ASA = aspiryna, dawka dożylna 20 mg/kg) i heparyną(120 IU/kg wjednej dawce dożylnej, po czym ciągła infuzja heparyny 80 IU/kg/h), albo ASA (20 mg/kg w jednej dawce dożylnej) i hirudyną (jedna dawka dożylna 6 mg/kg). Dane średnie z n = 3 na grupę.
Figura 2 - Przebieg czasowy wieńcowego przepływu krwi u psów z zakrzepem tętnicy wieńcowej, które otrzymały w odstępie 30 minut dwie dawki dożylne (140 i 140 kU/kg) BM 06 022, oraz równoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym (ASA = aspiryna, 20 mg/kg wjednej dawce dożylnej) i hirudyną(2 mg/kg wjednej dawce dożylnej, po czym ciągła infuzja hirudyny 2 mg/kg/h), albo ASA (20 mg/kg wjednej dawce dożylnej) i hirudyną (6 mg/kg w jednej dawce dożylnej). Dane średnie z odpowiednio n = 1 i n - 3 na grupę.
Figura 3 - Liczba cyklicznych zmian przepływu, jako wskaźnik reokluzji po udanym udrożnieniu, u psów z zakrzepicą tętnicy wieńcowej, które w odstępie 30 minut otrzymały dwie dawki dożylne (140 i 140 kU/kg) BM 06 022, oraz leczenie towarzyszące kwasem acetylosalicylowym (ASA = aspiryna, 20 mg/kg wjednej dawce dożylnej) i heparyną(120 IU/kg wjednej dawce dożylnej, po czym ciągła infuzja 80 IU/kg/h heparyny), albo ASA (20 mg/kg wjednej dawce dożylnej) i hirudyną wjednej dawce dożylnej 6 mg/kg. Dane średnie z n = 3 na grupę.
Figura 4 - Przebieg czasowy aktywowanego częściowego czasu trambinoplastynowego (aPTT), jako wskaźnik bezpieczeństwa u psów z zakrzepicą tętnicy wieńcowej, które otrzymały dwie dawki dożylne (140 i 140 kU/kg) bM 06 022 w odstępie 3 0 minut, oraz równoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym (ASA = aspiryna, 20 mg/kg w jednej dawce dożylnej) i hirudyną (2 mg/kg wjednej dawce dożylnej, po czym infuzja 2 mg/kg/h hirudyny), albo ASA (20 mg/kg wjednej dawce dożylnej) i hirudyną wjednej dawce dożylnej 6 mg/kg. Dane średnie odpowiednio z n = 3 lub n = 1 na grupę.
Figura 5 - 90-minutowy czas krwawienia (jako % wartości sprzed leczenia), jako wskaźnik bezpieczeństwa u psów z zakrzepicą tętnicy wieńcowej, które otrzymały w odstępie 30 minut dwie dawki dożylne (140 i 140 kU/kg) BM 06 022, oraz równoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym (ASA = aspiryna, 20 mg/kg w jednej dawce dożylnej) i heparyną (120 IU/kg w jednej dawce dożylnej, po czym ciągła infuzja heparyny 80 IU/kg/h), albo ASA (20 mg/kg w jednej dawce dożylnej) i hirudyną (2 mg/kg wjednej dawce dożylnej, po czym ciągła infuzja hirudyny 2 mg/kg/h) albo ASA (20 mg/kg w jednej dawce dożylnej) i jedną iniekcją hirudyny dożylnie 6 mg/kg. Dane średnie odpowiednio zn = 3in=1 na grupę.
182 165
182 165
Rysunek 2
(π-ρπ/χτπ) MZ^dezućt iMoopeyM
A •H a
«I <d «<
o)
Φ ffl o
<A
182 165
Rysunek 3
Bolus => Jedna duża dawka
182 165
Rysunek 4
182 165
Rysunkk 5 ot
H 3 <ί·Η
CO &
H <U Oj ·»-» P« N Φ 0
SS
Ή
CO <<
Oj τί
-N •U
OJ
Φ
CD r4
O «
(Βγπθζοθχ pazad z po^oąjreM ¢) Byuep&BAiai etfzo u-pn-06
182 165
Kysunek 1
α)
cd s
•tf gL •N •tf td a
tj φ
a ri
O
A
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zestaw farmaceutyczny w postaci jednostki opakowania do wstrzykiwań, do użytku w leczeniu chorych wymagających terapii trombolitycznej, zmniejszenia ryzyka krwawienia i wylewu mózgowego, znamienny tym, że zawiera oddzielne pojemniki z pojedynczymi dużymi dawkami substancji czynnych do wstrzykiwań dożylnych - w pierwszym pojemniku roztwór trombolitycznie aktywnego białka, którego okres półtrwania jest ponad dwukrotnie dłuższy niż ludzkiego aktywatora plazminogenu typu tkankowego zawierający od 8 do 36 mg trombolitycznie aktywnego białka, a w drugim pojemniku roztwór nieheparynowego antykoagulanta, zawierający terapeutyczną dawkę antykoagulanta w ilości od 0,7 do 700 mg.
- 2. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej dwa osobne pojemniki zawierające osobne porcje białka aktywnego trombolitycznie, odpowiednie do jego podawania w dwu lub więcej iniekcjach w dużych dawkach (bolus).
- 3. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że trombolitycznie aktywne białko jest wybrane z grupy obejmującej BM 06 022 i aktywator plazminogenu typu K1K2P.
- 4. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że nieheparynowy antykoagulant stanowi hirudyna albo hirulog.
- 5. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera dodatkowy pojemnik z osobną porcją heparyny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/217,618 US5510330A (en) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | Combinations of thrombolytically active proteins and non-heparin anticoagulants, and uses thereof. |
| PCT/EP1995/001061 WO1995026202A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Combinations of thrombolytically active proteins and anticoagulants, and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316449A1 PL316449A1 (en) | 1997-01-20 |
| PL182165B1 true PL182165B1 (pl) | 2001-11-30 |
Family
ID=22811809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316449A PL182165B1 (pl) | 1994-03-25 | 1995-03-22 | Zestaw farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510330A (pl) |
| EP (2) | EP0850648A3 (pl) |
| JP (1) | JPH09510439A (pl) |
| KR (1) | KR100366982B1 (pl) |
| CN (1) | CN1090029C (pl) |
| AT (1) | ATE167631T1 (pl) |
| AU (1) | AU702470B2 (pl) |
| BR (1) | BR9507189A (pl) |
| CA (1) | CA2186390A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ279596A3 (pl) |
| DE (1) | DE69503120T3 (pl) |
| DK (1) | DK0751785T4 (pl) |
| ES (1) | ES2119411T5 (pl) |
| FI (1) | FI120182B (pl) |
| MX (1) | MX9603925A (pl) |
| NO (1) | NO316584B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ282417A (pl) |
| PL (1) | PL182165B1 (pl) |
| RU (1) | RU2166326C2 (pl) |
| UA (1) | UA41398C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995026202A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7846202B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7867275B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
| US7896914B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7550005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US20070203520A1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-08-30 | Dennis Griffin | Endovascular filter |
| US6774278B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
| US6750201B1 (en) * | 1997-10-17 | 2004-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for promoting internalization and degradation of urokinase-type plasminogen activator |
| US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
| DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| DE10153601A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-22 | Paion Gmbh | DSPA zur Behandlung von Schlaganfall |
| FI20020197A0 (fi) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Orion Corp | Yhdistelmä akuutin myokardiilisen infarktin hoitoon |
| US7084118B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-08-01 | Genentech, Inc. | Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin |
| EP1521603B1 (en) * | 2002-07-12 | 2011-01-19 | Cook Incorporated | Coated medical device |
| DE10244847A1 (de) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| WO2005116623A2 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Medtronic, Inc. | Point of care heparin determination system |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| AR068914A1 (es) * | 2007-10-18 | 2009-12-16 | Paion Deutschland Gmbh | Uso de un activador de plasminogeno para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de apoplejia |
| US20110027337A1 (en) * | 2007-12-21 | 2011-02-03 | Ifxa A/S | Protease inhibitor |
| WO2016073514A2 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Thrombolytic Science, Llc | Methods and compositions for safe and effective thrombolysis |
| WO2016122288A2 (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | 고려대학교산학협력단 | 베르베논 유도체 및 재관류 치료제를 포함하는 뇌혈관 질환, 동맥경화증 또는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 병용 제제 |
| RU2622006C2 (ru) * | 2015-06-15 | 2017-06-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУВПО КФУ) | Применение рекомбинантного штамма bacillus subtilis eo-11 вкпм в-11978 в качестве продуцента субтилизиноподобной протеиназы, вещества с тромболитическими и антикоагулянтными свойствами |
| CN105396127A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-03-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种用于急性心肌梗死的冠状动脉溶栓剂 |
| WO2018232305A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Thrombolytic Science, Llc | Methods and compositions for thrombolysis |
| CN117534731A (zh) * | 2021-09-24 | 2024-02-09 | 江西康之康中药科技有限公司 | 一种抗凝血肽及其在抗凝血产品上的应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8508717D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Beecham Group Plc | Composition |
| DK43387A (da) † | 1986-01-29 | 1987-07-30 | Beecham Group Plc | Fibrinolytisk enzym |
| US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
| DE3804600A1 (de) * | 1988-02-13 | 1989-08-24 | Basf Ag | Mischung aus einer thrombolytisch wirkenden und einer antithrombotischen substanz |
| GB8822147D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
| US5204323B1 (en) * | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
| GB8826428D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Biopharm Ltd | Antithrombin |
| US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
| DE3903581A1 (de) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Gewebs-plasminogenaktivator-derivat |
| CA2064231A1 (en) * | 1989-07-20 | 1991-01-21 | John M. Maraganore | Combinations and methods for treating or preventing thrombotic diseases |
| US5196404B1 (en) * | 1989-08-18 | 1996-09-10 | Biogen Inc | Inhibitors of thrombin |
| US5240913A (en) * | 1989-08-18 | 1993-08-31 | Biogen, Inc. | Inhibitors of thrombin |
| US5049132A (en) * | 1990-01-08 | 1991-09-17 | Cordis Corporation | Balloon catheter for delivering therapeutic agents |
| US5189019A (en) * | 1990-04-23 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Antistasin derived anticoagulant protein |
| US5242810A (en) * | 1990-12-07 | 1993-09-07 | Biogen, Inc. | Bifunctional inhibitors of thrombin and platelet activation |
| US5242688A (en) * | 1990-12-24 | 1993-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treating thromboembolic disorders by administration of diglycosylated t-pa variants |
| ES2082465T3 (es) † | 1991-04-16 | 1996-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Unidad farmaceutica de envasado que contiene activadores de plasminogeno para la administracion multiple de bolos. |
| AU664469B2 (en) † | 1992-06-03 | 1995-11-16 | Genentech Inc. | Tissue plasminogen activator glycosylation variants with improved therapeutic properties |
-
1994
- 1994-03-25 US US08/217,618 patent/US5510330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-22 NZ NZ282417A patent/NZ282417A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 BR BR9507189A patent/BR9507189A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 MX MX9603925A patent/MX9603925A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 CN CN95192275A patent/CN1090029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 PL PL95316449A patent/PL182165B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001061 patent/WO1995026202A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-22 KR KR1019960705381A patent/KR100366982B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 DK DK95912261T patent/DK0751785T4/da active
- 1995-03-22 DE DE69503120T patent/DE69503120T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 ES ES95912261T patent/ES2119411T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 RU RU96119944/14A patent/RU2166326C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 UA UA96104031A patent/UA41398C2/uk unknown
- 1995-03-22 CA CA002186390A patent/CA2186390A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-22 AT AT95912261T patent/ATE167631T1/de active
- 1995-03-22 EP EP98102473A patent/EP0850648A3/en not_active Ceased
- 1995-03-22 EP EP95912261A patent/EP0751785B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 CZ CZ962795A patent/CZ279596A3/cs unknown
- 1995-03-22 JP JP7519775A patent/JPH09510439A/ja active Pending
- 1995-03-22 AU AU19511/95A patent/AU702470B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-09-24 FI FI963802A patent/FI120182B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 NO NO19964007A patent/NO316584B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182165B1 (pl) | Zestaw farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| Harker et al. | Antithrombotic and antilesion benefits without hemorrhagic risks by inhibiting tissue factor pathway | |
| Hursting et al. | Novastan®(brand of argatroban): a small-molecule, direct thrombin inhibitor | |
| JP5554756B2 (ja) | カリクレインインヒビターおよびその使用 | |
| Klement et al. | The effect of thrombin inhibitors on tissue plasminogen activator induced thrombolysis in a rat model | |
| Ozier et al. | Pharmacological agents: antifibrinolytics and desmopressin | |
| US5498601A (en) | Platelet aggregation-inhibiting peptides | |
| Carswell et al. | Bivalirudin: a review of its potential place in the management of acute coronary syndromes | |
| Yasuda et al. | Intravenous and endobronchial administration of G4120, a cyclic Arg-Gly-Asp-containing platelet GPIIb/IIIa receptor-blocking pentapeptide, enhances and sustains coronary arterial thrombolysis with rt-PA in a canine preparation. | |
| Menear | Direct thrombin inhibitors: current status and future prospects | |
| Deutsch et al. | Selective thrombin inhibitors: the next generation of anticoagulants | |
| JPH03504717A (ja) | 血餅溶解の促進のための組成物及び方法 | |
| CA2064231A1 (en) | Combinations and methods for treating or preventing thrombotic diseases | |
| JPH10501548A (ja) | 血栓崩壊性組成物 | |
| Cannon et al. | Clotting for the clinician: an overview of thrombosis and antithrombotic therapy | |
| Jang et al. | A randomized, blinded study of two doses of Novastan®(brand of argatroban) versus heparin as adjunctive therapy to recombinant tissue plasminogen activator (accelerated administration) in acute myocardial infarction: Rationale and design of the Myocardial Infarction using Novastan® and t-PA (MINT) study | |
| Agnelli | New strategies for enhancing the speed and rate of coronary reperfusion | |
| Boeve et al. | Comparison of argatroban and hirudin for the reperfusion of thrombotic arterial occlusion by tissue plasminogen activator | |
| Cannon | Thrombin inhibitors in acute myocardial infarction | |
| Agnelli | Thrombolytic and antithrombotic treatment in myocardial infarction: main achievements and future perspectives | |
| Fernàndez-Ortiz et al. | Antiplatelet and antithrombin therapy | |
| Schneider et al. | Acute coronary syndromes: 2. Antiplatelet agents | |
| Theroux | Enhancing thrombolysis with adjunctive therapy | |
| Markwardt | Institute of Pharmacology and Toxicology, Medical Academy Erfurt, Erfurt, Federal Republic of Germany | |
| Mannucci et al. | Revised edition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130322 |