JP5554756B2 - カリクレインインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Description
本開示は、少なくとも一部は、天然に存在しないカリクレインインヒビター、例えば、Kunitzドメインカリクレインインヒビターポリペプチドおよび抗血栓溶解剤、例えば、抗線維素溶解剤の組み合わせが、被験体に投与され、失血、例えば、術中失血、ならびに、虚血(術中失血と関連した虚血および脳虚血を含む)と関連した傷害、全身性炎症反応の発症および/または再灌流傷害、例えば、脳虚血または局部脳虚血と関連した再灌流傷害を排除し、または軽減し得るという発見に基づく。1つの実施形態において、上記処置は、以下:出血の軽減または解消、毛細血管での漏血および体液バランスにおける変化、のうちの1つ以上により、失血を軽減または解消し得る。この処置は、例えば、心胸郭外科手術(例えば、心肺バイパス)、整形外科手術(例えば、腰部もしくは膝部の置換、または骨折)、肝臓切除、腎臓切除などの侵襲的な外科処置に供される患者における場合であり得る。この侵襲的な外科処置は、体外循環または透析の使用を伴い得る。好ましくは、この処置は、組み合わされた投与のおかげで、より有効であることが望まれる。例えば、抗血栓溶解剤が、より有効である、例えば、相当する効果が、より少ない抗血栓溶解剤で見られるか、この抗血栓溶解剤による処置が、天然に存在しないカリクレインインヒビターなしに投与された場合に、見られたであろう程度以上の症状を軽減するか、そして/または抗血栓溶解剤と関連した望ましくない副作用が、抗血栓溶解剤が、天然に存在しないカリクレインインヒビターなしに投与された場合に見られたであろう程度よりも少なくしか見られないか、またはその類似した状態が、天然に存在しないカリクレインインヒビターを用いた場合に見られるか、等が挙げられる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
患者の失血を防止または軽減するための方法であって、抗血栓溶解剤との組み合わせで天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
上記失血が、患者に施される外科処置に起因する術中失血である、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記外科処置が、心胸郭手術である、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記心胸郭手術が、人工心肺または冠状動脈バイパス移植である、項目3に記載の方法。
(項目5)
上記ポリペプチドが、以下:
ここで、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57またはXaa58は、各々、個別にアミノ酸であるか、または存在しない;
Xaa10は、以下:AspおよびGlu、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa11は、以下:Asp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、AlaおよびThr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa13は、以下:Arg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、LysおよびGln、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa15は、以下:Arg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、AsnおよびGln、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa16は、以下:Ala、Gly、Ser、AspおよびAsn、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa17は、以下:Ala、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、GlnおよびThr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa18は、以下:His、Leu、GlnおよびAla、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa19は、以下:Pro、Gln、Leu、AsnおよびIle、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa21は、以下:Trp、Phe、Tyr、HisおよびIle、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa22は、以下:TyrおよびPhe、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa23は、以下:TyrおよびPhe、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa31は、以下:Glu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、IleおよびThr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa32は、以下:Glu、Gln、Asp、Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、GlyおよびVal、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa34は、以下:Thr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、GlyおよびLeu、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa35は、以下:Tyr、TrpおよびPhe、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa39は、以下:Glu、Gly、Ala、Ser、およびAsp、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa40は、以下:GlyおよびAla、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa43は、以下:AsnおよびGly、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa45は、以下:PheおよびTyr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;ならびに、これらの場合に、上記ポリペプチドは、カリクレインを阻害する、方法。
(項目6)
Xaa10がAspである、項目5に記載の方法。
(項目7)
Xaa11がAspである、項目5に記載の方法。
(項目8)
Xaa13がProであり、Xaa15がArgであり、Xaa16がAlaであり、Xaa17がAlaであり、Xaa18がHisであり、かつXaa19がProである、項目5に記載の方法。
(項目9)
Xaa21がTrpである、項目5に記載の方法。
(項目10)
Xaa31がGluである、項目5に記載の方法。
(項目11)
Xaa32がGluである、項目5に記載の方法。
(項目12)
Xaa34がIleである、項目5に記載の方法。
(項目13)
Xaa35がTyrである、項目5に記載の方法。
(項目14)
Xaa39がGluである、項目5に記載の方法。
(項目15)
上記ポリペプチドが、以下:
(項目16)
上記ポリペプチドが、さらにMet残基に先行してGlu−Ala配列を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記抗血栓溶解剤が、抗線維素溶解剤である、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記抗線維素溶解剤が、以下:
トラネキサム酸(CyklokapronTM)、イプシロンアミノカプロン酸(AmicarTM)、アプロチニン(TrasylolTM)、デスモプレッシン(DDAVP)、ピルフェニドンおよびそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記抗線維素溶解剤が、イプシロンアミノカプロン酸(AmicarTM)である、項目17に記載の方法。
(項目20)
上記抗線維素溶解剤が、アプロチニン(TrasylolTM)である、項目17に記載の方法。
(項目21)
患者における外科処置と関連する全身性炎症反応の発症を防止し、または軽減する方法であって、天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドおよび抗血栓溶解剤を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目22)
患者における脳虚血を防止し、または軽減する方法であって、該方法は、以下:
抗血栓溶解剤との組み合わせにおいて、天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドを患者に投与する工程
を包含する、方法。
(項目23)
上記脳虚血が脳卒中である、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記脳卒中が、塞栓症と関連した脳卒中、血栓と関連した脳卒中、血栓塞栓症性の脳卒中および大出血と関連した脳卒中から成る群から選ばれる、項目23に記載の方法。
(項目25)
患者における再灌流傷害を防止し、または軽減する方法であって、該方法は、抗血栓溶解剤との組み合わせにおいて、天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドを患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
上記再灌流傷害が、脳虚血と関連した再灌流傷害である、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記脳虚血が、脳卒中である、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記脳卒中が、塞栓症と関連した脳卒中、血栓と関連した脳卒中、血栓塞栓症性の脳卒中および大出血と関連した脳卒中から成る群から選ばれる、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記ポリペプチドが、配列番号2の残基1から60から成る、項目7に記載の方法。
(項目30)
上記天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドが、配列番号2の残基3から60を含む、項目21、項目22、または項目25に記載の方法。
(項目31)
上記天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドが、配列番号2の残基1から60を含む、項目21、項目22、または項目25に記載の方法。
(項目32)
上記天然に存在しないカリクレインインヒビターポリペプチドが、配列番号2の残基3から60から成る、項目21、項目22、または項目25に記載の方法。
(項目33)
患者における再灌流傷害を防止し、または軽減する方法であって、該方法は、以下:
脳中枢神経系への再灌流傷害および/または障害に起因する神経認知欠損を防止し、または軽減するために有効な量の血漿カリクレインのインヒビターを含む組成物を該患者に投与する工程
を包含する、方法。
(項目34)
上記再灌流傷害が、脳虚血と関連した再灌流傷害である、項目33に記載の方法。
(項目35)
患者における脳虚血を防止し、または軽減する方法であって、該方法は、以下:
血漿カリクレインのインヒビターを含む組成物を該患者に投与する工程
を包含する、方法。
(項目36)
上記脳虚血が、脳卒中である、項目34または項目35のいずれか1項に記載の方法。(項目37)
上記脳卒中が、塞栓症と関連した脳卒中、血栓と関連した脳卒中、血栓塞栓症性の脳卒中および大出血と関連した脳卒中から成る群から選ばれる、項目36に記載の方法。
(項目38)
上記脳卒中が、血栓と関連した脳卒中であり、術中脳卒中である、項目37に記載の方法。
(項目39)
上記インヒビターが、ポリペプチドを含む、項目33から項目37のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
上記ポリペプチドが、以下:
ここで、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa56、Xaa57またはXaa58は、各々、個別にアミノ酸であるか、または存在しない;
Xaa10は、以下:AspおよびGlu、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa11は、以下:Asp、Gly、Ser、Val、Asn、Ile、AlaおよびThr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa13は、以下:Arg、His、Pro、Asn、Ser、Thr、Ala、Gly、LysおよびGln、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa15は、以下:Arg、Lys、Ala、Ser、Gly、Met、AsnおよびGln、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa16は、以下:Ala、Gly、Ser、AspおよびAsn、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa17は、以下:Ala、Asn、Ser、Ile、Gly、Val、GlnおよびThr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa18は、以下:His、Leu、GlnおよびAla、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa19は、以下:Pro、Gln、Leu、AsnおよびIle、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa21は、以下:Trp、Phe、Tyr、HisおよびIle、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa22は、以下:TyrおよびPhe、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa23は、以下:TyrおよびPhe、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa31は、以下:Glu、Asp、Gln、Asn、Ser、Ala、Val、Leu、IleおよびThr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa32は、以下:Glu、Gln、Asp、Asn、Pro、Thr、Leu、Ser、Ala、GlyおよびVal、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa34は、以下:Thr、Ile、Ser、Val、Ala、Asn、GlyおよびLeu、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa35は、以下:Tyr、TrpおよびPhe、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa39は、以下:Glu、Gly、Ala、Ser、およびAsp、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa40は、以下:GlyおよびAla、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa43は、以下:AsnおよびGly、から成る群から選ばれたアミノ酸である;
Xaa45は、以下:PheおよびTyr、から成る群から選ばれたアミノ酸である;ならびに、該ポリペプチドは、カリクレインを阻害する、方法。
(項目41)
上記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸3から60までを含む、項目39に記載の方法。
(項目42)
上記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸1から60までを含む、項目39に記載の方法。
(項目43)
上記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸1から60までから成る、項目39に記載の方法。
(項目44)
上記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸1から60までから成る、項目39に記載の方法。
本発明は、抗血栓溶解剤、すなわち、抗線維素溶解剤と組み合わせて、特異性を有する血漿カリクレインと結合および阻害するカリクレインインヒビター(KI)ポリペプチドの群の使用が、例えば、外科処置を受けている患者における、失血、例えば、術中失血を防止または軽減する、改良された方法を提供する。その方法はまた、外科処置を受けている患者における種々の虚血と関連した傷害および/または全身性炎症反応(SIR)を防止または軽減し得る。この外科処置は、例えば、心胸郭外科手術(例えば、心肺バイパス(CPB)または冠状動脈バイパス移植術(CABG));整形外科手術(例えば、腰部もしくは膝部の置換、または骨折);肝臓切除;腎臓切除;体外循環または透析を利用する処置;および術中失血を引き起こし得るいずれかの他の処置を含み得る。本明細書中で使用される「失血」は、血液供給および/または恒常性を回復し、血液供給および/または恒常性を維持し、および/または輸血量または輸血の必要性を減じることをいう。例えば、本明細書中で記載される方法、キットおよび組成物は、出血、毛細血管漏血および/または体液バランスにおける変化を軽減または防止するために使用され得る。本明細書中で使用されるような、「組み合わせで」投与されるは、2つ(または、2つ以上)の異なる処置が、被験者が、失血の危険にさらされているか、または失血の最中である場合に、被験者に施されること、例えば、被験者が傷害に危険にさらされていると判断された後およびこの障害が防止され、治癒され、もしくは解消されたか、または処置が、他理由のために中断した以前に、それら2つ以上の処置が施されることを意味する。幾つかの実施形態において、1つの処置の実施は、二番目の実施が始まるときに、いまだ行われつつあり、結果として、投与の面で重複がある。この重複は、時々、「同時に(simutaneous)」または「同時実施(concurrent delivery)」として本明細書中で言及される。他の実施形態において、1つの処置の実施が、他の実施が始まる前に終了する。いずれかの場合の幾つかの実施形態において、その処置は、組み合わせ投与のために、より有効である。例えば、抗血栓溶解剤が、より有効である、例えば、相当する効果が、より少ない抗血栓溶解剤に伴って見られるか、もしこの抗血栓溶解剤が、カリクレインインヒビターなしに投与された場合に見られたであろうもの以上の程度まで症状を軽減するか、および/または抗血栓溶解剤と関連した望ましくない副作用が、もし抗血栓溶解剤が、カリクレインインヒビターなしに投与された場合より少ない程度しか見られ
ないか、またはその類似状態が、カリクレインインヒビターに伴って見られるか、等が挙げられる。幾つかの実施形態において、実施は、症状、または障害と関連した他のパラメータにおける軽減が、他方なしに一方で観察されたであろうものよりも大きいものである。この2つの処置の効果は、部分的に添加的か、完全に相加的か、または相加的よりも大きいものであり得る。この実施は、二番目の処置が施される場合に、施された最初の処置の効果が、いまだ検出し得るものであり得る。
幾つかのこのカリクレインの有用なインヒビターは、Kunitzドメインを含む。
必要に応じて、存在し得るし、存在し得ない、そして、もしいずれかのアミノ酸が存在すれば、例えば、いずれかの非システインアミノ酸であり得る。
of Peptide Synthesis、Springer−Verlag、New York、1984)。望まれるならば、さらなるアミノ末端アミノ酸および/またはあるカルボキシル末端アミノ酸が、アミノ酸配列へと設計され、そして、ペプチド合成中に添加され得る。
種々の方法で、Kunitzドメインを阻害するポリペプチドを改変することが可能である。例えば、これらのポリペプチドは、1つ以上のポリエチレングリコール成分に添付され、例えば、少なくとも2倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、50倍、100倍、500倍、または1000倍に、その化合物を安定させ、または保持を延長させ得る。
ルボマー;サッカライドモノマー、D−マノース、D−ガラクトースおよびL−ガラクトース、フコース、フルクトース、D−キシロース、L−アラビノース、D−グルクロン酸、シアル酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸(例えば、ポリマンヌロン酸、またはアルギン酸)、D−グルコサミン、D−ガラクトサミンD−グルコースならびにホモポリサッカライドおよび、ラクトース、アミロペクチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アミロース、硫酸デキストラン、デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、または酸性粘液多糖類のポリサッカライドサブユニット、例えば、ヒアルロン酸を含むノイラミン酸を含む枝分かれポリサッカライド、または非枝分かれポリサッカライド;ポリソルビトールトポリマンニトールなどの糖アルコールのポリマー;ヘパリン、またはヘパロン(heparon)を含む。
カリクレインインヒビターの1つのクラスは、抗体を含む。代表的な抗体は、特に、カリクレインに結合し、このカリクレインは、例えば、血漿カリクレインである。抗体は、幾つかの態様でカリクレインを阻害し得る。例えば、その活性位置の1つ以上の残基に接触し、立体的にこの活性位置へのアクセスを妨害もしくは遮断し、カリクレインの熟成を妨害し、または触媒活性のために必要とされる配座を不安定化させる。これらの抗体は、再灌流傷害、例えば、患者における脳虚血に関連した再灌流傷害を軽減、または防止するために使用され得る。
カリクレイン、例えば、血漿カリクレイン、のインヒビターもまた、3000、2000、1000ダルトンより小さい化合物であり得る。例えば、この化合物は、タンパク様化合物、または5個以下のペプチド結合を含む化合物である。これらの分子は、例えば、再灌流傷害(例えば、患者における脳虚血と関連した再灌流傷害)を軽減、または防止するために、使用され得る。
R1は、置換、または非置換アリール基、またはアルキル基であり;R2は、置換、または非置換アリール基、またはシクロアルキル基であり;Arは、置換、または非置換アリール基であり;Xは、−CH2−、−O−、−S−、または−CO−であり;mは、ゼロから2までの整数であり;nは、Xが、−O−、−S−である場合には、0から2までの整数、かつXが、−CH2−、−CO−である場合には、1から2までの整数である。例示的な化合物は、米国特許出願公開第2004/044075号で記載される。
抗血栓溶解剤は、血栓の溶解を軽減、または防止し、血栓を安定させ、凝血を増加および/または血栓を維持、安定、または増加させることにより大出血などの異常な失血量を防止する薬剤である。この抗血栓溶解剤は、抗線維素溶解剤であることが好ましい。抗線維素溶解剤は、線維素の溶解、または分解を防止、または軽減する薬剤である。抗線維素溶解剤の実施例は、トラネキサム酸(CyklokapronTM)、イプシロンアミノカプロン酸(AmicarTM)、アプロチニン(TrasylolTM)、デスモプレッシン(DDAVP)、ピルフェニドン(pirfenidone)およびそれらの組み合わせを含む薬剤である。薬剤の抗線維素溶解活性は、Carsonら、Anal.Biochem.、1988、168:428−435において記載される精製された血餅溶解分析およびBennett、W.F.ら、1991、上記により記載されるその修正された形態(これらのすべての内容は、参考として本明細書に援用される)などの当業者に公知のいずれかの生体外血餅溶解活性により測定され得る。
本明細書で記載されるカリクレインインヒビターおよび抗血栓溶解剤は、失血(例えば、術中失血)を防止または軽減するための方法;虚血と関連した傷害(例えば、虚血と関連した再灌流傷害)を防止または軽減するための方法;および/または(特に外科手術と関連した)患者における全身性炎症反応(SIR);において使用され得る。この外科手術は、例えば、心胸郭外科手術(例えば、心肺バイパスまたは冠状動脈バイパス移植術);整形外科手術(例えば、腰部もしくは膝部の置換、または骨折);肝臓外科手術;腎臓外科手術;体外循環または透析を利用する処置;および手術中の失血を引き起こし得る他の任意の処置であり得る。上記の方法は、抗血栓溶解剤(例えば、抗線維素溶解剤)との組み合わせで、カリクレインの天然に存在しないインヒビター(例えば、血漿カリクレイン)を投与する工程を包含する。
医学における多くの進歩に起因して、失血を引き起こす多数の高度に侵襲的な外科処置、または患者を高度の失血の危険に曝す多数の高度に侵襲的な外科処置が、毎日実行される。これらの患者は、一般的には、正常な血液供給および恒常性を回復および維持するために注意深く監視され、そして、これらの患者たちは、輸血を必要とし得る。失血を伴う外科処置としては、体外循環を伴う処置(心胸郭外科手術、例えば、CPBなど)が挙げられる。このような方法において、患者の心臓は停止され、その循環、酸素付加および血液量の維持が、体外回路および膜型人工肺を使用して、人工的に実行される。これらの技術は、一般に心臓手術中に使用される。さらに、骨への広汎な外傷を伴う外科手術(例えば、CABGで必要とされる胸骨開裂、または腰部置換処置など)損傷もまた、CASの活性化と関連することが明らかであり、このCASは、血液および血管系における種々の損傷を引き起こし得る。
本明細書中で記載される方法は、脳虚血ならびに脳虚血と関連した再灌流傷害を軽減もしくは防止するために有用である。「脳虚血発作」または「脳虚血」は、脳への血液の供給が遮断される虚血状態である。脳への血液供給における中断は、内因性遮断もしくは血管自体の閉塞、離れた部分に原因がある閉塞、脳血流低下を生じる灌流圧の低下もしくは血液粘度の増加、またはクモ膜下腔もしくは大脳内組織における血管破裂もしくは血管漏血が挙げられるがそれらに限定されない、種々の原因に起因し得る。脳虚血は、一過性障害または恒久的な障害のいずれかを引き起こし得、そして、脳虚血を経験した患者における神経学的損傷の深刻さは、その虚血事象の強度および期間に依存する。一過性虚血発作(TIA)は、脳への血流が短期的に中断されて、一時的な神経性障害を引き起こすものである。TIAの症状としては、顔面もしくは四肢の虚弱麻痺、明確に会話する能力および/または会話理解能力の喪失、視覚喪失または暗い視界、およびめまいが挙げられる。脳卒中とも呼ばれる恒久的な脳虚血発作は、塞栓症、血栓、または脳出血(例えば、大出血)に起因する脳への血流の比較的長い中断により引き起こされる。「血栓閉塞症性脳卒中」、または「血栓閉塞症」という用語は、血栓症または閉塞のうちのいずれかにより引き起こされる脳卒中を指すために本明細書中では使用される。脳卒中は、代表的には、改善され得るが完全には解決されることはない神経性障害を生じる、ニューロンの喪失を引き起こす。上記の併用処置を含む本明細書中で記載される処置は、塞栓症関連性脳卒中、血栓関連性脳卒中、血栓閉塞症関連性脳卒中および出血関連性脳卒中を含む脳卒中を防止または軽減することにおいて有用である。脳卒中は、種々の原因により引き起こされ得る。1つの部類は、血栓形成または塞栓形成と関連し得る術中脳卒中を含む。
カリクレインインヒビターおよび/または抗血栓溶解剤は、薬学的に受容可能な組成物において、失血を引き起こす事象もしくは失血と関連する事象(例えば、外科処置)、または虚血(例えば、脳虚血発作)を引き起こすかもしくはこれらと関連する事象の前、最中および/または後に、または本明細書中で記載される別の障害もしくは別の事象に関して、患者に投与され得る。この患者は、一般にはヒトであるが、非ヒト哺乳動物でもあり得る。ヒト患者は、成人(例えば、19歳から25歳の間、26歳から40歳の間、41歳から55歳の間、56歳から75歳の間および76歳ならびにそれ以上の年齢の患者)ならびに小児患者(例えば、0歳から2歳、3歳から6歳、7歳から12歳および13歳から18歳の患者)を含む。
カリクレインインヒビターおよび/または抗血栓溶解剤(例えば、抗線維素溶解剤)を含む薬学的組成物は、医療デバイスを用いて投与され得る。このデバイスは、例えば、医療施設および他の医療装置から離れた現場で、訓練を受けていない被験体、または救急職員によって、緊急事態に使用され得るように、携行性、室温での保存および使用の容易さなどの特徴を有するように設計され得る。このデバイスは、例えば、天然に存在しないカリクレインインヒビターおよび/または抗血栓溶解剤を含む薬学的調製物を貯蔵するための1つ以上のハウジングを含み得、そして、上記薬剤の1単位以上の用量を送達するように構成され得る。
種々の用量のカリクレインインヒビターポリペプチドの、脳の局所貧血/再灌流傷害に対する神経保護効果
脳における組織カリクレインの存在および脳細胞におけるブラジキニンB2受容体の識別は、キニン系が、神経系病理学において果たす役割を示す。ブラジキニンB2受容体アンタゴニストの虚血性の脳損傷の低減における有効性を示す最近のデータは、さらに、この仮説を支持する。
脳虚血中および再灌流傷害中の異なる時点において投与されたカリクレインインヒビターポリペプチドの神経保護効果
虚血を、6−0モノフィラメントを使用したMCAOによる大脳中央動脈の閉塞により誘導した。30分の虚血期間の終わりに、フィラメントを除去し、そして、再灌流させた。虚血期間の始め、または虚血期間の終わり(再灌流中)に、マウスに、DX−88を静脈内投与した。
Claims (21)
- 患者の失血を防止または軽減するための組成物であって、カリクレインインヒビターポリペプチドを含み、該ポリペプチドは抗血栓溶解剤との組み合わせで投与され、そして、該ポリペプチドは、カリクレインを阻害し、かつ、配列番号2のアミノ酸3〜60と、該配列番号2のアミノ酸3〜60のアミノ末端および/またはカルボキシ末端における1〜6個のアミノ酸の任意のさらなる隣接配列とから成る、組成物。
- 前記失血が、前記患者に施される外科処置に起因する術中失血である、請求項1に記載の組成物。
- 前記外科処置が心胸郭手術である、請求項2に記載の組成物。
- 前記心胸郭手術が、心肺バイパスまたは冠状動脈バイパス移植術である、請求項3に記載の方法。
- 患者における外科処置と関連する全身性炎症反応の発症を軽減するための組成物であって、カリクレインインヒビターポリペプチドを含み、該ポリペプチドは抗血栓溶解剤と組み合わせて投与され、そして、該ポリペプチドは、カリクレインを阻害し、かつ、配列番号2のアミノ酸3〜60と、該配列番号2のアミノ酸3〜60のアミノ末端および/またはカルボキシ末端における1〜6個のアミノ酸の任意のさらなる隣接配列とから成る、組成物。
- 患者における脳虚血を防止し、または軽減するための組成物であって、カリクレインインヒビターポリペプチドを含み、該ポリペプチドは抗血栓溶解剤と組み合わせて投与され、そして、該ポリペプチドは、カリクレインを阻害し、かつ、配列番号2のアミノ酸3〜60と、該配列番号2のアミノ酸3〜60のアミノ末端および/またはカルボキシ末端における1〜6個のアミノ酸の任意のさらなる隣接配列とから成る、組成物。
- 前記脳虚血が脳卒中である、請求項6に記載の組成物。
- 前記脳卒中が、塞栓症と関連した脳卒中、血栓と関連した脳卒中、血栓塞栓症性の脳卒中および大出血と関連した脳卒中から成る群から選ばれる、請求項7に記載の方法。
- 患者における再灌流傷害を防止し、または軽減するための組成物であって、カリクレインインヒビターポリペプチドを含み、該ポリペプチドは抗血栓溶解剤と組み合わせて投与され、そして、該ポリペプチドは、カリクレインを阻害し、かつ、配列番号2のアミノ酸3〜60と、該配列番号2のアミノ酸3〜60のアミノ末端および/またはカルボキシ末端における1〜6個のアミノ酸の任意のさらなる隣接配列とから成る、組成物。
- 前記再灌流傷害が、脳虚血と関連した再灌流傷害である、請求項9に記載の組成物。
- 前記脳虚血が脳卒中である、請求項10に記載の組成物。
- 前記脳卒中が、塞栓症と関連した脳卒中、血栓と関連した脳卒中、血栓塞栓症性の脳卒中および大出血と関連した脳卒中から成る群から選ばれる、請求項11に記載の組成物。
- 前記抗血栓溶解剤が抗線維素溶解剤である、請求項1〜12に記載の組成物。
- 前記抗線維素溶解剤が、トラネキサム酸(Cyklokapron TM )、イプシロンアミノカプロン酸(Amicar TM )、アプロチニン(Trasylol TM )、デスモプレッシン(DDAVP)、ピルフェニドンおよびそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗線維素溶解剤が、イプシロンアミノカプロン酸(Amicar TM )である、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗線維素溶解剤が、アプロチニン(Trasylol TM )である、請求項13に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸3〜60から成る、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸1〜60から成る、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、特定の宿主細胞において該ポリペプチドを発現させ得る隣接配列を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、精製を促進する親和性成分である隣接配列を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸末端にGlu−Ala隣接配列を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
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