KR100366982B1 - 혈전용해활성단백질및항응고제의조합물,및그의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈전 용해에 효과적인 조합물 및 치료 방법을 포함한다. 혈전 용해 활성 단백질을, 항응고제가 헤파린이 아닌 한, 항응고제와 병용한다. 상기 항응고제는 정맥내 볼루스 형태로 투여되며, 반면에 혈전 용해 활성 단백질은 정맥내 볼루스, 또는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
Description
급성 심근 경색, 발작, 말초 동맥 폐색, 폐 색전증, 심(深) 정맥 혈전증, 및 다른 혈관 혈전증 질환과 같은 심장 혈관 질환은 이환율과 사망율의 주된 원인이다. 앞에 언급된 질환들은 혈관에서 전체적 또는 거의 전체적 폐색성 혈전 형성에 의해 유발되며 이는 조직으로의 적절한 혈액 공급을 방해한다. 혈전은 피브린 네트웍에 의해 안정화되는 혈소판, 적혈구 및 백혈구와 같은 혈구 세포의 응집물로 구성된다.
상기 혈전증 혈관 질환에 대한 일반적 치료법은 존재하는 혈전의 용해, 및 앞서 재개방된 혈관의 재폐색의 원인이 되는 재발성 혈전 형성의 방지 등을 포함한다.
급성 심근 경색의 혈전 용해 요법은, 사망율을 약 30 %, 감소시킴으로, 급성심근 경색의 역사를 현저하게 개선시켜왔다 [GISSI: Lancet 1986; 1:871-874; ISIS-2: Lancet 1988; 2: 349-360; AIMS: Lancet 1988; 1: 545-549; Wilcox 등, Lancet 1988: 2: 525-539; ISAM: N Engl J Med 1986; 314: 1465-1471].
최근에 완료된 GUSTO-시험 (폐색된 관상 동맥에 대한 스트렙토키나아제 및 조직-유형 플라스미노겐 활성인자의 세계적인 사용) 의 발견은, 정맥내 (i.v.) 헤파린과 함께 투여되는 촉진된 t-PA 가 이전의 표준 혈전 용해 요법 [GUSTO: N Eng J Med 1993; 329: 673-682] 이상의 생존 유익을 제공하였음을 나타낸다. 더욱 중요한 것은, 상기 연구가 경색 관련 동맥을 통해 흐르는 관상 혈류의 보다 신속하고 완전한 회복이 심근 경색 환자의 심실 운동의 개선 및 사망율 저하의 원인이 된다는 가설을 지지한다 [GUSTO: N Eng J Med 1993; 329: 1615-1622].
그러나, 최근의 데이타는 현행의 재관류 스트라티지가 사망율 감소 및 심실 기능의 재활용을 위한 최대한의 가능성을 인식하지 않음을 시사한다 [Lincoff 및 Topol, Circulation 1993; 87: 1792-1805]. 실질적으로, 혈전 용해의 잇점은 불충분하게 빠르거나 신속한 재관형성, TIMI 등급 3 흐름의 불완전한 개방성 또는 치명적인 잔류 협착증, 심외막 동맥 개방성에도 불구하고 심근 조직 역류의 부재, 간헐적인 관상 개방성, 후속의 재발 또는 재관류 상해로 인해 많은 환자들에게서 평판이 낮아지고 있다. 따라서 최적의 재관류를 수득하기 위한 노력들이 진행중이다. 상기 노력들은 대부분이 혈전용해의 속도 및 질의 향상에 방향을 두고 있다.
일반적으로 혈전용해의 속도 및 질을 향상시키기 위한 약학적 접근은 혈전용해제 자체 및 보조제, 즉 혈전용해제에 함께 포함되는 다른 제제에 기초할 수 있다.
재조합 조직-유형 플라스미노겐 활성인자 (rt-PA) 는 통상적인, 인가된 3시간 요법보다 가속된 요법, 즉 90분 이내에 100 mg 의 전체 투여량을 투여 했을 때 낮은 사망율을 나타내는 높은 개방율을 수득하는 것으로 나타났다 [ISIS-3: Lancet 19922: 339: 753-770; GUSTO: N Eng J Med 1993; 329: 673-682]. rt-PA 의 변형된 투여 요법과는 별도로, 미국 특허 번호 5,223,256 에 기재되어 있고 참조에 포함되어 있는, 신규한 재조합 플라스미노겐 활성인자인 BM 06.022 (r-PA 라고도 함) 와 같은 신규한 혈전 용해 활성 단백질의 사용은 이중 볼루스 투여후 매우 높은 개방율을 수득하는 것으로 나타났다 [Bode 등, Circulation 1993; 88(suppl. I): I-292, 초록 1562].
성공적인 재관류후 경색-관련 동맥의 재폐색 문제는 실질적인 이환율 및 사망율과 관련되어있다고 인식되어 왔다 [Ohman등, Circulation 1990; 82: 781-791]. 따라서 약학적 스트라티지는 재폐색을 감소시키고 경색 동맥 개방성을 유지시키는데 목표를 둔다. 혈전용해제의 투여후 혈소판 및 응고 시스템의 활성화가 대부분에 있어서 재폐색의 병인론에 연루된 것으로 나타났기 때문에, 약학적으로 혈소판 응집 및 응고를 저해하려는 시도가 이루어지고 있다. 따라서, 급성 심근 경색을 치료시, 일반적으로 항혈소판제인 아스피린, 및 항응고제인 헤파린을 혈전용해제와 병용하는 것이 권장되고 있다 [Popma 및 Topol, Ann Int Med 1991; 115: 34-44].
그러나 아스피린 및 헤파린의 효능에는 한계가 있다. 이는 그들의 작용 형식에 기인한다. 아스피린은 (시클로옥시게나제를 저해하여) 단지 혈소판의 활성 경로중 하나만을 저해한다. 헤파린의 작용은 항트롬빈 III 의 유용성에 의존한다. 또한 헤파린의 제한된 효능은 혈장내에 저해자의 존재 및 클로트-결합 트롬빈에 대한 제한된 접근에 기인한다. 따라서 당단백질 IIb/IIIa 수용체의 길항제 (예를 들어 항체, 펩티드, 또는 저분자량의 화합물) 와 같은 신규한 항혈소판제 및 신규한 항응고제 (트롬빈의 펩티드성 및 합성 직접 저해자, 및 인자 Xa, IXa, VIIa, 조직 인자 등과 같은 응고 시스템의 다른 성분, 또는 활성화된 단백질 C 또는 트롬보 모둘린과 같은 응고시스템의 내인성 저해자의 유사물등) 에 대한 관심이 매우 높다.
최근에, 임상적인 시도들이 t-PA를 당단백질 IIb/IIa 수용체와 결합하는 키메라 7E3 항체와 병용하는 것의 유효성을 평가하기 시작했다 [Kleiman 등, J Am Coll Cardiol 1993; 22: 381-389]. 혈전용해제와 응고시스템의 신규한 직접 저해자와의 병용 효과를 연구하기 위한 몇 임상적인 시도들은 이미 수행되었다. 촉진된 t-PA 및 히루딘 (클로트-결합 트롬빈을 직접 저해하는 재조합 단백질) 의 병용은 재폐색의 방지 및 높은 TIMI 등급 III 개방율을 나타내었다 [Cannon 등, J Am Coll Cardiol 1993; 21: 136A 및 Neuhaus 등, Circulation 1993; 88 (suppl. I): I-292, 초록 1563]. 히루딘-유사 펩티드인 히룰로그를 스트렙토키나제의 주입과 병용하였다; 상기 연구는 스트렙토키나제 및 히룰로그의 투여후에 클로트 분해가 더욱 신속하게 일어나는 것을 보여주었다 [Lidon등, J Am Coll Cardiol 1993; 21: 419A].
아스피린 및 헤파린의 사용에도 불구하고 t-PA 의 사용이 혈전용해후의 높은 폐색율 (10 - 20 %) 과 관련되어 있기 때문에 [Neuhaus 등, J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1566-1569; Cheseboro 등, Circulation 1991; 83: 1543-1556; Neuhaus등, J Am Coll Cardiol 1992; 19: 885-891], 신규한 보조제인 히루딘 및 히룰로그의 투여는 36, 48, 또는 96 시간의 장시간에 걸친 주입을 요구한다. 상기의 긴 주입 기간은 많은 양의 재조합 단백질 (=히루딘) 또는 합성 펩티드 (=히룰로그) 가 요구됨을 의미한다: 상기 언급된 초록에 기재된데로 사람의 평균 체중(70 Kg) 및 주입 경과시간에 따른 투여량을 곱함으로써 계산된 (mg/kg/h) 532 또는 546 mg 의 히루딘 또는 1008 mg 의 히룰로그. 많은 양의 단백질 또는 펩티드는 가격이 비싸며 이는 차례로 고비용의 원인이 되고, 항응고제의 높은 가격은 확산된 사용을 방해하기 때문에 의학적으로 불리하다. 또한 주입에 의한 투여는, 상기의 기술이 주입기기, 항응고제 효과의 모니터링, 및 주입을 조절하는 의료진을 필요로 하기 때문에 가격을 상승시킨다. 상기의 방해물들이 히루딘의 광범위한 사용 및 적용을 제한하며, 이로 인하여 많은 환자들이 이의 혜택을 누리지 못하게 될 것이다.
거대 시도 GISSI-2 [Lancet 1990; 336: 65-71] 및 ISIS-2 [Lancet 1988; 2: 349-360] 의 병용의 결과는 의학적으로 매우 불리한 "혈전용해제/아스피린 요법에 헤파린의 첨가와 함께 대뇌 출혈 및 주된 비대뇌성 출혈의 현저하게 증가된 빈도"를 나타냈다 [Lincoff 및 Topol, Circulation 1993; 87: 1792-1805]. 히루딘을 사용한 초기의 임상적 경험들은 히루딘, t-PA, 및 아스피린의 투여후에 자동적인 출혈이 일어남과 카테터 위치의 출혈이 증가하는 것을 보여주었기 때문에 [Neuhaus 등, Circulation 1993; 88 (suppl. I): I-292, 초록 1563], 헤파린-주입을 히루딘-주입으로 대체하였을 때, 출혈 위험이 감소되지 않는 것처럼 보인다.
히루딘과 혈전 용해 활성 단백질의 병용 효과에 대한 실험적 평가는 항상 히루딘 주입으로 수행되어졌다. 예로서 t-PA 및 히루딘 [Haskel 등, Circulation 991; 83: 1048-1056], 스트렙토키나제 및 히루딘 [Riegel 등, Circ Res 1993; 72: 1091-1102] 및 BM 06.022 및 히루딘 [Martin 등, Int J Jematol 1992; 56: 143-153] 의 병용에 대한 보고가 있다.
상기의 모든 실험적 연구들은 히루딘-주입이 헤파린-주입보다 재관류 후 관상 혈류의 개선에 월등하다는 것을 보여주고 있다. 단일 정맥내 볼루스 주사 형태로서의 헤파린 및 혈전용해제인 BM 06.022 의 투여는 헤파린-주입 및 BM 06.022 의 투여보다 우월하지 않았다 [Martin 등, J Am Coll Cardiol 1993; 22: 914-920].
임상적인 경험들은 재관류후 환자들의 병원 퇴원 때까지인 7 내지 21일에, 혈전 용해후 첫 며칠내에 최고의 빈도로, 재폐색이 발생함을 보여준다 [Ohman 등, Circulation 1990; 82: 781-791]. 상기의 관찰들은 강력한 항응고가 혈전 용해 치료후 며칠 동안 지속되어야 하는 이유를 설명한다.
약역학적인 분석은 하루딘이 개에서 10 내지 15분 [Biomed Biochim Acta 1987; 46: 237-244 및 Folia Haematol 1988; 115: 70-74] 및 사람에서 9 내지 50 분 [Thromb Haemost 1984; 52: 160-163] 의 짧은 반감기를 가지고 있음을 보여주었다.
위에서 논의된 실험적, 임상적, 및 약역학적 데이타는 급성 혈관 질환의 치료에서 신뢰할 만큼 적절한 수준의 혈장내 항응고를 수득하기 위하여 연속적인 정맥내 주입에 의한 항응고제의 투여가 필요함을 시사한다. 신규한 혈전 용해 활성 단백질과 병용하는 신규한 항응고제로서 히루딘에 대한 현행의 임상적 평가는 이러한 논거를 따른다.
상기의 제안에도 불구하고, 여전히 혈전 용해 치료에 사용되는 단백질, 펩티드, 또는 화학물의 양을 감소시키고, 투여를 간소화하고, 및 약의 효능 및 항응고제 효과를 최적으로 제한함으로써 출혈 위험을 감소시킬 필요가 있다. 상기의 최적 환경은 관상 혈류의 질을 개선하는 효과의 최대 지속 및 국소 및 주요한 출혈 및 대뇌내 출혈과 같은 바라지 않는 부작용의 최소 지속에 대한 열망을 결합한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 혈전증 질환 환자의 치료를 위한 약학적 조합물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 혈전증 질환 환자의 치료를 위한 약학적으로 효과적인 조합물 및 방법은, 혈전 용해 활성 단백질과 병용해서, 정맥내 볼루스 주사 및 /또는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있는 헤파린이 아닌 강력하고 효과적인 항응고제의 장시간의 정맥내 주입 대신에 정맥내 볼루스 주사에 의한 투여를 특징으로 한다.
상기의 방법은, 재관류의 향상 및 재폐색 방지의 바람직한 약학적 효과를 상실하지 않고 필요한 항응고제의 양을 감소시키기 때문에 유용하다. 또 가장 놀라운 것은, 그것에 의해서 상기 방법이 출혈 위험을 감소, 즉 치료의 안전성을 향상시킨다는 것이다. 보다 낮은 치료 가격 (보다 적은 단백질의 양 때문에 가능한) 및 개선된 위험/혜택 비율은 결과적으로 사망율 감소의 원인이 되는 상기 방법의 더욱 광범위한 사용을 가능하게 한다. 부가적으로, 상기 방법은 신규한 항응고제의 투여를 간소화하며, 따라서 보다 나은 편리성을 제공할 뿐만 아니라 환자의 더욱 빈번하고 더욱 효과적인 치료를 가능하게 하였으며 그것에 의해서 많은 생명을 구할 수 있게 하였다.
본 발명은 급성 폐색성 혈관 질환 환자의 치료를 위한 조합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 정맥내 볼루스 주사 및/또는 정맥내 주입을 통해 주어지는 혈전 용해 활성 단백질과 병용해서, 장시간 정맥내 주입 대신에 정맥내 볼루스 주사에 의한, 헤파린이 아닌, 항응고제의 투여를 특징으로 한다.
도 1 은 관상 동맥 혈전증에 걸린 개에 30분 간격으로 140 및 140 kU/kg의 BM 06.022 의 이중 볼루스를 주사하고, 아세틸살리실산 (ASA = 아스피린; 20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 헤파린 (120 IU/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 80 IU/kg/시간의 헤파린의 정맥내 주입), 또는 ASA (20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 6 mg/kg의 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사로 공동 치료후 시간 경과에 따른 관상 혈류의 양을 나타내었다. 데이타는 군 당 3마리의 평균치이다.
도 2 는 관상 동맥 혈전증에 걸린 개에 30분 간격으로 140 및 140 kU/kg의 BM 06.022 의 이중 볼루스를 주사하고, 아세틸살리실산 (ASA = 아스피린; 20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 히루딘 (2 mg/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 2 mg/kg/시간의 히루딘의 정맥내 주입), 또는 ASA (20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 6 mg/kg 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사로 공동 치료후 시간 경과에 따른 관상 혈류의 양을 나타내었다. 데이타는 각각 군 당 1 또는 3 마리의 평균치이다.
도 3 은 관상 동맥 혈전증에 걸린 개에 30분 간격으로 140 및 140 kU/kg의 BM 06.022 의 이중 볼루스를 주사하고, 아세틸살리실산 (ASA = 아스피린; 20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 헤파린 (120 IU/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 80 IU/kg/시간의 헤파린의 정맥내 주입), 또는 ASA (20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 6 mg/kg의 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사로 공동 치료후, 성공적인 재관류 후의 재폐색의 지시자로서의 주기적 유량 감소의 횟수를 나타내었다. 데이타는 군 당 3 마리의 평균치이다.
도 4 는 관상 동맥 혈전증에 걸린 개에 30분 간격으로 140 및 140 kU/kg의 BM 06.022 의 이중 볼루스를 주사하고, 아세틸살리실산 (ASA = 아스피린; 20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 헤파린 (120 IU/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 80 IU/kg/시간의 헤파린의 정맥내 주입), 또는 아세틸살리실산 (ASA=아스피린;20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 히루딘 (2 mg/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 2 mg/kg/시간의 히루딘의 정맥내 주입), 또는 ASA(20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 6 mg/kg의 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사의 공동 치료후 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 을 시간 경과에 따라 나타내었다. 데이타는 각각 군당 3 또는 1 마리의 평균치이다.
도 5 는 관상 동맥 혈전증에 걸린 개에 30분 간격으로 140 및 140kU/kg의 BM 06.022 의 이중 볼루스를 주사하고, 아세틸살리실산 (ASA = 아스피린; 20 mg/kg의 정밀내 볼루스 주사) 및 헤파린 (120 IU/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 80 IU/kg/시간의 헤파린의 정맥내 주입), 또는 아세틸살리실산 (ASA = 아스피린; 20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 히루딘 (2 mg/kg의 정맥내 볼루스, 이어서 계속적인 2 mg/kg/시간의 히루딘의 정맥내 주입), 또는 ASA (20 mg/kg의 정맥내 볼루스 주사) 및 6 mg/kg의 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사로 공동 치료후 90분에서의 안전성 지시자로서의 출혈시간 (예비 처리치의 %로서)을 나타내었다. 데이타는 군당 각각 3 또는 1 마리의 평균치이다.
본 발명은 혈전증 질환을 치료 또는 방지하기 위한 치료용 또는 예방용 조합물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은, 장시간에 걸친 정맥내 주입 대신에 정맥내 볼루스 주사를 통해 주어지는 헤파린과는 다른 항응고제 및 정맥내 볼루스 주사 및/또는 정맥내 주입에 의해 주어지는 혈전 용해 활성 단백질의 병용 투여를 특징으로 하는, 혈전증 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적으로 효과적인 조합물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직한 약학적 효과를 유지하면서 신규한 항응고제의 양을 감소시키는 것, 치료 수가를 낮추는 것, 신규한 항응고제의 투여의 편리성을 향상시키는 것, 및 가장 중요하게는 출혈 위험을 감소시키는 장점을 부여하는, 혈전증 질환 환자의 치료를 위한 조합물 및 방법을 제공한다. 상기의 모든 잠점들은 특별히 혈전용해법의 사용을 더욱 확산시키는 데 공헌하여 더욱 많은 생명을 구하는 데 도움을 줄 것이다.
본 발명에서 의미하는 혈전증 질환은 급성 심근 경색, 발작, 말초 동맥 폐색, 폐색전증, 깊은 정맥 혈전증, 및 성공적인 혈전용해이후 재폐색 또는 재발성 혈전 형성의 위험이 있는 다른 혈관 혈전증 질환을 포함한다.
본 발명의 장점은 명백하다. 헤파린과는 다른 비헤파린계 항응고제의 편리한 투여는 심지어 병원 전단계에서의 광범위한 사용에 기여하고 더욱 효과적이고 더욱빈번한 환자의 치료를 가능하게하여 많은 생명을 구하게 될 것이다.
더욱 중요하게는, 초기 볼루스 주사 및 수시간에 걸친 연속적인 정맥내 주입대신에 비헤파린계 항응고제, 예를 들어, 히루딘의 정맥내 볼루스 주사만을 통한 투여의 제한성은 출혈 위험을 감소시킴으로써 환자를 위한 더욱 큰 안전을 보장한다. 출혈 위험의 감소는 응고시스템의 저해의 짧은 지속, 응고 시스템의 더욱 빠른 정상화, 및 출혈 시간에 대한 보다 낮은 영향에 기인한다. 실시예에서 얻어진 결과에서 볼 수 있듯이, 혈전 용해 활성 단백질 투여후 2 시간에서 응고 시스템의 내재성 부분의 척도인 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPPT) (= 3 시간 + 신규한 항응고제 히루딘의 정맥내 볼루스 주사후 10 분) 은 거의 예비처리 수준으로 돌아온 반면, 항응고제의 정맥내 주입을 계속하는 군에서는 현저하게 연장되었다.
이는 재폐색을 방지하기에는 충분히 길고 출혈을 피하기에는 충분히 짧은 정맥내 볼루스 주사후의 항응고제 효과의 제한된 지속을 시사한다. 따라서, 임상적 출혈의 강력한 예측자 [Gimple 등, Circulation 1989;80: 581-588] 인 출혈 시간은 항응고제를 연속적으로 정맥내 주입한 군에서 보다 신규한 항응고제를 정맥내 볼루스 주사한 군에서 현저하게 낮다.
더욱이 놀라운 것은, 실시예에서 볼 수 있듯이, 정맥내 볼루스 주사 및 연속적인 정맥내 주입 (볼루스 주사 및 주입은 선행 기술임) 대신에 정맥내 볼루스 주사만을 통한 신규한 항응고제의 투여의 제한성은 정맥내 볼루스 주사 및 주입의 형태로 주어지는 신규한 항응고제를 사용함으로써, 재폐색과 여전히 관련되어 있는 아스피린 및 헤파린을 사용하는 일반적인 보조 치료의 효과와 비교해서 재폐색 방지에 우월한 효과를 유지한다.
본 발명이 포함하는 헤파린과는 다른 항응고제로는 트롬빈의 펩티드성 및 합성 직접 저해자 및 인자 XIIIa, Xa, IXa, VIIa, 조직 인자, 폰 빌레브란트 인자 (당단백질 Ib) 등, 또는, 예를 들어, 트롬보모듈린 또는 활성화된 단백질 C 와 같은 응고 시스템의 내인성 저해자의 유사물 또는 재조합 형태와 같은 응고 시스템의 다른 요소들에 대한 저해자가 있다.
상기는 바람직하게는 재조합 DNA 기술, 자연적인 출처로부터 물질의 추출 및 정제, 펩티드 합성, 화학적 변형 또는 일반적인 화학적 합성에 의해 제조된 단백질, 펩티드 또는 저분자량의 화학물이다.
바람직한 항응고제는 천연형의 히루딘이며[Markwardt, Methods Enzymol 1970; vol. 19: 924-932 및 Markwardt, Biomed Biochim Acta 1985; 44: 1007-1013], 더욱 특별하게는 탈황화히루딘 (천연 히루딘의 63번째 티로신 잔기에서 술페이트가 결핍된 히루딘으로 천연 히루딘과 동일한 아미노산 서열을 가짐) (변형체 1) 과 같은 히루딘의 재조합 형태, CGP 39393 [Thromb Haemost 1989; 61: 77-80], 또는 HBW 023 [Markwardt, Thromb Res 1988; 52: 393-400] 과 같이 천연 히루딘과 아미노산 1 및 2 의 루신 및 트레오닌이 다른 형태이다. 탈황화히루딘은, 예를 들어, 사카로마이세스 세레비지아에 (Saccharomyces cerevisiae) 와 같은 진핵 세포에서, 또는, 예를 들어, 대장균과 같은 박테리아 세포에서 제조될 수 있다. 다른 유용한 세포주로는 바실러스 섭틸리스 (Bacillus subtilis), 새끼 햄스터 신장 세포, 곤충 세포등이 있다. 히루딘 및 탈황화히루딘은 약 7,000 의 분자량을 가지며,3 개의 디술피드 브리지를 포함하는 65개의 아미노산의 단일 폴리펩티드 사슬로 구성된다.
또한 본 발명은 히루딘의 결손 또는 치환 변형체와 같은 히루딘의 변형된 형태, 및 키메라 또는 화학적으로 콘쥬게이션된 변형체, 예를 들어, PEG-히루딘 또는 PEG-히루딘 단편에 관한 것이다. 또한 본 발명은 특별히 히룰로그 및 히룰로그-유사 펩티드에 관한 것이다 [Maraganore 등, Biochemistry 1990; 29: 7095-7101 및 Bourdon 등, FEBS letters 1991; 294: 163-166]. 히룰로그는 20 개의 아미노산으로 된 합성 펩티드 트롬빈 저해자 (HV2 히루딘 변형체의 53 내지 64 잔기들과 커플링된 D-Phe-Pro-Arg-Pro-[Gly]4) 이다.
히루딘 및 히룰로그와 관련 펩티드 형태는 트롬빈을 직접 및 특이적으로 저해시킴으로써 작용한다. 또한 본 발명은 아가트로반 (= MD-805 및 MCI 9038) [Clarke 등, Circulation 1991; 83: 1510-1518], GYKI-14766 (= LY 294468) [Jackson 등, J Pharm Exp Ther 1992; 261: 546-552], Dup 714 [Knabb 등, Thromb Haemost 199; 67: 56-59], 또는 보로알기닌 [Kettner 등, J Biol Chem 1990; 265: 18298-18297] 또는 SDZ 217766 [Tapparelli 및 Metternich, Thromb Haemost 1993; 69: 668 초록 455] 과 같은 다른 펩티드와 같이, 항응고제로서 유용한 합성된 저분자량의 직접적 트롬빈 저해자에 관한 것이다. 다른 합성의 직접적 트롬빈 저해자로는 3-아미디노페닐알라닌 [Sturzebecher 등, Thromb Haemost 1993; 69: 1316, 초록 2773], 또는 신규한 트름빈-저해자 "RTI" [Tschopp 등, Thromb Haemost 1993; 69: 668, 초록 456], 및 다른 합성의 직접적 트롬빈 저해자가 있다.
또한 바람직한 항응고제로는 안티스타신 [Nutt 등, Arch Biochem Biophys 1991; 285: 37-44] 과 같은 혈액 응고 인자 Xa 의 견고하게 결합하는 선택성 저해자의 천연형, 및 특별히 재조합 형태, 및 진드기 항응고제 펩티드 [Waxman 등, Science 1990; 248: 593-596] 및 인자 Xa 의 다른 펩티드 저해자와 같이, 인자 Xa 에 특이적인, 느리고, 견고하게 결합하는 저해자의 천연형 및 재조합 형태가 있다. 또한 인자 Xa 는 벤즈아미딘형 구조의 경구 활성 합성 항응고제인 DX 9065a [김 등, Thromb Haemost 1993; 69: 672, 초록 471] 및 인자 Xa 의 다른 합성의 직접적 저해자에 의해 저해될 수 있다.
또한 본 발명은 인자 IXa [예를 들어, Benedict 등, J Clin Invest 1991; 88: 1760-1765], 인자 XIIIa [예를 들어, Shebuski 등, Blood 1990; 75: 1455-1459], 인자 VIIa [예를 들어, Meluch 등, Thromb Haemost 1993; 69: 887, 초록 1244], 조직 인자 [예를 들어, Ragni 등, Circulation 1993; 88 (suppl. I): 1-615, 초록 3309], 당단백질 Ib, 또는 폰 빌레브란트 효소 [예를 들어, Yao 등, Clinical Research 1993; 41; 228A] 의 저해자 및 응고 시스템의 성분의 다른 저해자들을 포함한다. 본 발명에서 유효한 다른 항응고제로는 재조합 트롬보모듈린 [예를 들어, Gomi 등, Blood 1990; 75: 1396-1399], 재조합 조직 인자 경로 저해자 [예를 들어, Haskel 등, Circulation 1991; 84: 821-827], 재조합 활성화 단백질 C [예를 들어, Gruber 등, Circulation 1990; 82: 578-585] 및 내인싱 항응고제의 다른 유사물과 같은 응고 시스템의 내인성 저해자의 유사물 또는 재조합 형태가 있다.
본 발명의 항응고제는 혈전 용해 활성 단백질의 투여 개시전 또는 직후에 정맥내 볼루스 주사의 형태로 0.5 내지 5 분에 걸쳐 0.01 내지 10 mg/kg 의 투여량으로 투여된다. 히루딘, 히룰로그 및 관련 펩티드는 바람직하게는 혈전 용해 활성 단백질의 투여 개시전 또는 투여 개시후 5 분 이내에 정맥내 볼루스 주사의 형태로 0.5 내지 3 분에 걸쳐 0.3 내지 6 mg/kg 의 투여량으로 투여된다. 더욱 특별하게는, 히루딘, 히룰로그 및 관련 펩티드는 혈전 용해 활성 단백질의 투여전에 정맥내 볼루스 주사의 형태로 1 내지 2 분에 걸쳐 0.5 내지 6 mg/kg 의 투여량으로 투여된다. 정맥내 볼루스 주사대신에 저분자량 형태의 신규한 화학물 및 약물 전달시스템과 병용되는 펩티드와 함께 경구 투여가 수행될 수 있다.
본 발명에서 항응고제와의 병용에 유용한 혈전 용해 활성 단백질은 예를 들어, 알테플라제 (Alteplase) 및 실테플라제 (silteplase) 와 같은 재조합 조직-유형 플라스미노겐 활성인자, 및 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 및 유로키나제 전구체와 같은 다른 것들로, 당 기술의 숙련자에게는 공지된 것이다. 또한 본 발명은 재조합 플라스미노겐 활성인자(rPA), BM 06.022, 흡혈 박쥐 플라스미노겐 활성인자 [예를 들어, Mellott 등, Arterioscler Thrombos 1992; 12: 212-221] 및 데스모두스 (흡혈 박쥐) 타액 플라스미노겐 활성인자 DSPA [예를 들어, Witt 등, Blood 1992; 79: 1213-1217] 또는 관련된 형태 및 조직-유형 플라스미노겐 활성인자의 TNK 변형체 [예를 들어, Refino 등, Thromb Haemost 1993; 69: 841, 초록 1074] 과 같은 혈전용해제에 관한 것이다. 상기에 기재된 혈전 용해 활성 단백질 BM 06.022 가 특별히 바람직하다. 이는 야생형 (wild type) 사람 t-PA 의 아미노산 1 내지 3 및 176 내지 527 로 구성된 비-글리코실화 단백질이다. 추가적인 혈전 용해 활성 단백질은 USP 4970159; EP-A-0207589; AU 61804/86; EP-A-0231624; EP-A-0289508; JP 63133988; EP-A-0234051; EP-A-0263172; EP-A- 0241208; EP-A-0292009; EP-A-297066; EP-A-0302456; EP-A-0379890 에 기재되어 있다. E-6010 [Suzuki 등, J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 738-746], YM-g66[Kawasaki 등, 일본 J Pharmacol 1993; 63: 135-142] 및 SUN-9216 [Uemura 등, 발작 1993; 24 1077-1082]처럼 상기의 모든 것이 본 발명에 사용될 수 있다. 추가적인 유용한 혈전 용해 활성 단백질로는 LY 210825 [=시리아 햄스터 세포로부터의 K2P, Circulation 1990; 82: 930-940], FE3X 및 FEIX [=중국 햄스터 난소 세포로부터의 K1K2P; Blood 1988; 71: 216-219], FEK1 [=생쥐 C127 세포로부터의 K2P; J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16: 197-209], t-PA 변형체[Thromb Haemost 1989; 62:542] , K2P 및 D-K2P [Thromb Haemost 1989; 62:393], MB-1018 (FK2K2P) [Thromb Haemost 1989; 62:543], FK2P [FASEB J 1989; 3: A1031, 초록 4791], 1X [Circulation 1988; 78: II-15, 초록 59], K1K2P [Thromb Haemost 1988; 50:33-41], FK1K2P [J Biol Chem 1988; 263: 1599-1602] 가 있다.
혈전용해제의 투여량 및 투여 요법은 보건 당국에 의해 공인된 것들, 예를 들어, 100 mg 의 알테플라제 또는 일백 오십만 U 의 스트렙토키나제를 포함한다. 투여량 및 투여 요법은 다양할 수 있다. 재조합 플라스미노겐 활성인자 BM 06.022를 전체 15 내지 25 메가 유니트 (MU) 로 투여하는 것이 특별히 바람직하다; BM 06.022 의 10 + 10 MU 볼루스의 요법이 보다 바람직하다. 혈전용해제의 투여 형태는 정맥내 주사, 단일 볼루스 또는 다중 볼루스 주사 또는 정맥내 주입, 또는 이들의 병용일 수 있다. BM 06.022 또는 다른 혈전 용해 활성 단백질의 이중 볼루스 정맥내 주사가 특별히 바람직하다. t-PA 보다 더 긴 반감기를 가진 혈전 용해 활성 단백질이 사용될 때 (참조: WO 92/18157, 여기에서 참고로 포함되어 있음), 이중 볼루스 주사에 의한 상기 단백질의 투여가 가장 바람직하다. 본 발명에서는, 인간 조직 유형 플라스미노겐 활성인자 반감기의 2 배 이상인 반감기를 가지는 혈전 용해 활성 단백질을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 혈전 용해 활성 단백질의 주사 사이의 시간 간격은 15 내지 60 분, 더욱 바람직하게는 20 내지 40분이며, 가장 바람직한 시간 간격은 30분일 수 있다.
상기에 기재된 투여 요법으로, 정맥내 볼루스 주사에 의한, 헤파린과 다른, 신규한, 더욱 강력하고 효과적인 항응고제로서 히루딘과 혈전 용해 활성 단백질로서 BM 06.022 의 병용이 특별히 바람직하다. 또한 상기에 기재된 투여 요법으로 정맥내 볼루스 주사에 의한, 헤파린과 다른, 신규한, 더욱 강력하고 효과적인 항응고제로서 히룰로그와 혈전 용해 활성 단백질로서 BM 06.022 의 병용도 바람직하다.
본 발명의 항응고제는 혈전 용해 활성 단백질의 투여 개시전 및 직후에 정맥내 볼루스 주사의 형태로 투여된다. 비헤파린계 항응고제 및 혈전 용해 활성 단백질의 주사사이의 시간 간격은 1 내지 30분, 특별히 2 내지 10 분이며 약 5분이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 항응고제는 혈전 용해 활성 단백질의 투여전에 투여된다. 만일 상기 항응고제가 혈전 용해 활성 단백질의 투여 개시후에 투여된다면,항응고제의 투여를 위한 시간 간격은 혈전 용해 활성 단백질의 첫 번째 투여후 2 내지 10 분이 바람직하며, 특별히 약 5 분이 바람직하다.
급성 심근 경색의 치료에서 단일 정맥내 볼루스 주사로서 비헤파린계 항응고제의 투여후 1 내지 2 시간 후에, 급성 심근 경색의 치료에서 헤파린을 사용하는 표준 치료, 즉, 헤파린의 정맥내 주입 및 이후에 피하 투여, 또는 헤파린의 직접적 피하 투여를 수행할 수 있다.
비헤파린계 항응고제를 투여하는 본 발명의 접근은 아스피린 (아세틸살리실산 = ASA) 과 다른 항혈소판제의 투여를 포함한다. 항혈소판제뿐만 아니라 항응고제도 임상적으로 항혈전제로 작용하나 작용 형식은 다르다. 즉, 두 작용 모두 (응고의 저해 및 혈소판의 저해) 은 혈전 형성 및 재폐색을 방지한다. 아스피린과 다른 항혈소판제는 혈전 용해 활성 단백질과 동시에, 즉 혈전 용해 활성 단백질의 투여전 또는 투여 30분 이내에, 단일 정맥내 볼루스 주사로 주어지고, 신규한, 더욱 강력하고 효과적인 항혈소판제의 연기되거나 연장된 투여대신에 수일에 걸쳐 아스피린이 투여될 수 있다.
헤파린과 다른 신규한, 더욱 강력하고 효과적인 항혈소판제는 혈소판 응집을 매개하는 혈소판상의 당단백질 IIb/IIIa 수용체의 저해자인 것이 바람직하다. 혈소판 당단백질 IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) 수용체에 대한 상기 저해자는 GP IIb/IIIa 수용체에 대한 항체, 항체의 단편, 인간화된 항체 또는 인간화된 항체의 단편, GP IIb/IIIa 길항제에 대해 길항제로 작용하는 펩티드 또는 펩티드 유사물, 및 GP IIb/IIIa 길항제를 저해하는 신규한 저분자량의 합성 화학물일 수 있다.
GP IIb/IIIa 수용체의 저해자로는 GP IIb/IIIa 의 비펩티드성 유사물인 MK-383 [Peerlinck 등, Circulation 1993; 88: 1512-1517] 뿐만아니라, GP IIb/IIIa 에 대한 모노클로날 항체 7E3 또는 키메라 7E3 항체 (단편) [Tcheng 등, Circulation 1993; 88 (suppl. I): I-506, 초록 2727], 펩티드 GP IIb/IIIa 길항제 인테그렐린 (Integrelin) [Tcheng 등, Circulation 1993; 88 (suppl. I): I-595, 초록 3200] 및 펩티드 MK-852 [Theroux 등, Circulation 1993; 88 (suppl. I): I-201, 초록 1075] 가 바람직하다.
GP IIb/IIIa 수용체의 추가의 저해자로는 Ro 43-5054 [J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 501-508], Ro 44-9883 [Thromb Haemostas 1993; 70: 817-821], BIBU 104 [Thromb Haemostas 1993; 69: 1072, 초록 1887] 및 BIBU 52 [Thromb Haemostas 1993; 69: 1072, 초록 1887], SC 49992 [J Pharmacol Exp Ther 1993; 267: 1191-1197] 및 SC 54684 [Thromb Haemostas 1993; 69: 975, 초록 1558], DMP 728 [Circulation 1994; 80: 3-12] , GR 144053 [Thromb Haemostas 1993; 69: 1071, 초록 1884], FR 144633 [Thromb Haemostas 1993; 69: 706, 초록 598], SKF-106760 [Nicholas 등, Am Soc Pharmacol Exp Ther 회의에서 발표, 미국 캘리포니아주 샌프란시스코, 1993.7.30 - 8.3] 이 있다. 상기 저해자중 어떤 것은 단일 정맥내 볼루스 주사대신에 단일 경구 투여에 의해 주어질 수 있다.
또한 본 발명은 여기에 특별히 언급하지 않은 GP IIb/IIIa 의 다른 저해자들도 포함한다.
본 발명에 따른 병용, 조합물 및 방법에 의한 혈전증 질환 환자의 치료는,항혈소판제, 예를 들어, 아스피린, 및 항응고제, 예를 들어, 헤파린 또는 저분자량 헤파린, 또는 다른 약물, 예를 들어, β-블로커, 안지오텐신 전환 효소 저해자, 재관류 상해에 대한 제제 등과 같은 추가의 보조제의 동시 사용을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 주제는 상기 언급된 투여 요법에 따라 사용할, 적당한 용기에 담긴 혈전 용해 활성 단백질 및 별개의 용기에 담긴 항응고제를 포함하는 약학적 조합물이다. 상기 첫 번째 용기안의 혈전 용해 활성 단백질의 투여량은 본질적으로 혈전증 질환 환자의 치료를 위한 상기 단백질의 치료 효능에 의존한다. 예를 들어, 단백질 rPA 는 5 내지 20 MU (단백질 8 내지 36 mg 에 해당) 의 양이 상기의 용기안에 포함되어 있다. 또한 혈전 용해 활성 단백질이 2 회 이상의 볼루스 주사 형태로 혈전 용해 활성 단백질의 적절한 투여량의 투여를 가능하게 하는 두 개 이상의 별개의 용기에 담겨 제공될 수도 있다. 상기 두 개의 용기는 바라는 투여 요법에 따라 동일한 또는 다른 양의 혈전 용해 활성 단백질을 포함할 수 있다. rPA 의 경우, 바람직하게는, 두개의 용기 각각은 10 MU 의 유효량을 포함한다. t-PA 와 같이 높은 농도로 투여할 필요가 있는 다른 혈전 용해 활성 단백질은, 예를 들어, 50 내지 150 mg 의 더 많은 양으로 사용된다.
첫 번째 용기는 즉시 주사가능한 용액 형태 또는, 대신에, 바라는 주사 용액을 만들기 위해, 주사 목적용의 적절한 용매 (대부분 물)로 투여전에 재구성되는 동결건조물로서 제공될 수 있다. 동결 건조물, 및 재구성 용액은 예를 들어, 등장액을 수득하기 위해 또는 상기 약학적 조합물에서 단백질을 안정화시키거나 용해시키기에 유용한 추가의 보조 물질 또는 약학적 담체를 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 약학적 포장 단위는 혈전 용해 활성 단백질을 포함하는 적절한 투여 형태, 및 항응고제를 포함하는 적절한 포장단위로 구성된다. 상기 두 활성 화합물은 바람직하게는 두개의 다른 용기, 예를 들어, 유리 앰플 형태의 포장 단위로 존재한다. 그러나, 또한 활성 화합물의 유형에 따라, 단일 투여 형태로 두 화합물을 제공하는 것도 가능하다. 비헤파린계 항응고제가 이중 또는 다중 볼루스 주사형태로 투여되는 경우, 약학적 포장 단위는 둘 이상의 별개의 용기를 포함하며 각각은 각 볼루스 주사를 위한 적절한 양의 비헤파린계 항응고제를 포함한다. 또한, 약학적 포장 단위는, 예를 들어, 의약품을 위해서 처방된 포장 낱장 인쇄물 형태의, 치료적 활성량의 혈전 용해 활성 단백질은 항응고제의 볼루스 투여와 병용해서 투여하는 것이 유리하다는 설명서를 포함한다.
약학적 포장 단위는 약학적 유효량의 헤파린 투여를 위한 별개의 용기를 추가적으로 포함한다. 상기에 의해서, 약학적 포장 단위는 전체적으로 세 개의 다른 약학 제제를 포함한다 : 첫째, 혈전 용해 활성 단백질, 둘째, 항응고제 및 셋째, 헤파린. 상기의 포장 단위는 본 발명에 따른 혈전색전증 질병의 효과적인 치료에 사용되는 약학적 제제의 완전한 세트를 필요로 하는 응급 상황에서 특별히 유용하다.
항응고제의 투여는 혈전 용해 활성 단백질의 투여전에, 투여와 동시에 또는 투여후에 일어난다. 초기 항응고 시기와 결부하여, 혈전 용해 활성 단백질이 이중 또는 다중 볼루스 주사의 형태로 투여될 때, 즉, 혈전용해 활성 단백질의 투여전에 항응고제를 투여하는 것이 특별히 유리한 것으로 밝혀졌다. 또한, 재개방된 혈관의재폐색을 방지하기 위하여 혈전용해 활성 화합물이 초기 항응고 시기와 결부하여 이중 또는 다중 볼루스 형태로 투여될 때 특별히 유리한 것으로 밝혀졌다. 특별히 혈전 용해 활성 단백질이 투여되는 시간동안 충분히 높은 혈장농도가 유지되도록 헤파린이 추가적으로 투여될 때 더욱 유리한 것으로 밝혀졌다.
사용 방법에 대한 상기의 정보는 혈전 용해 활성 단백질을 포함하고 있는 의약 제제상의 함께 동봉할 수 있는 의학 제제위에 포장 덧인쇄 형태로, 또는 정보 낱장 인쇄물 형태로 주어질 수도 있다. 한편으로, 단지 적절한 투여 형태의 혈전 용해 활성 단백질만을 포함하는 약학적 포장 단위는, 예를 들어, 포장 낱장 인쇄물형태로, 본 발명에 따른 항응고제와의 병용 투여를 언급하는 상기 정보를 포함할 수 있다. 다른 한편으로는, 단지 항응고제만을 포함하는 약학적 포장 단위는 본 발명에 따른 혈전 용해 활성 단백질과의 병용 투여 및 용도를 언급하는 상기 정보를 포함할 수 있다. 세 번째 대안으로는, 혈전 용해 활성 단백질, 항응고제 및 둘 모두의 병용에 관한 적절한 정보, 예를 들어, 일반적인 포장 낱장 인쇄물을 포함하는 약학적 포장 단위를 제공하는 것일 수 있다. 또한, 포장 낱장 인쇄물은 헤파린의 투여와 병용되는 혈전 용해 활성 단백질, 비헤파린계 항응고제의 용도에 대한 적절한 지시를 포함할 수 있다. 상기 언급한 약학제제의 용도에 대한 적절한 지시는 혈전 용해 활성 단백질, 비-항응고제 또는 헤파린 또는 그들의 배합물 중의 하나를 포함하는 상기 약학적 패키지의 상업화에 필수적이다. 제약 회사에 의한 적절한 의약제의 상업화는 상기 약학 제제 및 각각의 투여 요법이 우선 미국의 FDA 또는 유럽의 CPMP당국과 같은 각국의 보건 당국에 의해 승인될 때만 가능하다. 상기는 후에 상기 약학 제제를 상업화하려고 하는 상기 제약 회사의 감독하에 잘 확립된 과정에 따라 임상 시험이 수행되는 것을 포함하지만 이때 제한받지는 않는다. 상기는 또한, 마케팅 승인을 얻기 위하여 각 보건 당국에 상기 임상 시험의 결과에 관한 적절한 증빙 서류를 출원하는 것을 포함한다. 상기 승인은 많은 경우에 있어서 약제용으로 처방된 동봉되는 정보 전단지에 인쇄된 형태로 포함되어야 하는 특정 투여 프로토콜 또는 요법에 제한되어 있다.
혈전 용해 활성 단백질 또는 항응고제를 위한 적당한 투여 형태로서, 갈레누스 조성물, 예를 들어, 적절한 용기, 예를 들어 앰플과 같은 용기 내의 동결건조물 또는 용액이 바람직하다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 등장액을 제조하는데 적합한 일반적인 약학적 보조제를 함유하며, 또한 추가적인 안정화제 및 용해제를 포함할 수도 있다. 상기 항응고제는 즉시 사용가능한 용액 형태, 또는 사용전에 물로 재구성되는 동결건조물 형태로서 유사한 방법으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 측면들은 당 기술의 숙련자에게는 명백할 것이며, 여기에서 반복할 필요는 없다.
본 명세서 및 실시예들은 본 발명을 예증하기 위해 주어진 것이지 제한하기 위한 것은 아니며 본 발명의 목적 및 범위를 벗어나지 않는 다른 구현예들은 당기술의 숙련자에게는 가능하다는 것이 이해될 것이다.
본 실시예는 여기에 기재된 급성 폐색성 혈관 질환의 치료를 위한 약학적으로 유효한 조합물 및 치료 방법의 놀랍고도 월등한 효과의 약학적 증거들을 제공한다. 본 실시예에서 사용된 동물 모델은 급성 관상 동맥 혈전 형성에 의해 유발된 급성 심근 경색을 모방하며 성공적인 혈전용해후 재폐색의 위험 및 출혈 위험의 평가를 가능하게 한다.
각 성별의 어른 비글견을 정맥내 펜토바비탈 나트륨 주사 (35 mg/kg 체중) 로 마취시키고, 삽관하여 인공적으로 호흡시킨다. 대퇴 및 상완 정맥에 약물 투여 또는 혈액 채취 각각을 위해 카테터를 삽입한다. 동맥 혈압은 우측 대퇴 동맥을 통해 연속적으로 측정한다. 가슴을 좌측, 5 번째 늑간격에서 개방하고 심장을 심막 요람에 부유시킨다. 최근에 기재된 문헌 [Martin 등, J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18: 111-119] 에 따라 좌측 회선 관상 동맥의 2 cm 절편을 분리하여 기계를 설치한다. 전자기류 탐침자는 연속적인 혈류 모니터링을 위해 사용된다. 혈압, 심박 및 관상 혈류는 다용도 기록계에서 연속적으로 기록된다.
좌측 회선 관상 동맥 혈전은 다음과 같이 형성하였다 : 좌측 회선 관상 동맥 상에 폐색되는 조절가능한 나사를 관상 동맥의 20-s 폐색에 응답하는 충혈성 혈류를 90 % 저해하기 위해 조였다. 150 ㎂ 의 연속적인 양극 전류를, 동맥 관강에 위치하고 관상 동맥의 내측 표면에 부착된 관상 동맥 전극에 흐르게 하고, 좌측 회선 관상 동맥 혈류가 감소하여 3 분 이상동안 0 ml/분 으로 될 때까지 유지시킨다. 전기적 자극은 15 분 이상동안 전달한다. 혈전 용해 활성 단백질이 투여되기전 한 시간 동안 혈전을 숙성시킨다.
본 실시예에서 혈전용해를 위해 사용된 혈전 용해 활성 단백질은 미국 특허번호 5223256에 공개된 BM 06.022 이다. 본 실험 연구에서 사용된 BM 06.022 의 비활성은 575000 U/mg 이다. 사용된 항응고제는 한세눌라 폴리몰파 (Hansenula polymorpha) 에서 제조된 재조합 히루딘 (변형체 BK-HV) 이다.
대조군에서 보조제 치료는 아스피린 및 헤파린으로 수행한다. 아스피린은 혈전 형성 45 분후에, 즉, 혈전 용해 활성 단백질의 투여 15 분전에 20 mg/kg 의 정맥내 볼루스 주사 형태로 주어진다. 5 분후 (즉, 혈전 형성 50 분후 - 혈전 용해 활성 단백질 투여 10 분전), 헤파린이 120 IU/kg 의 정맥내 볼루스 주사 형태로 투여되고 이어서 바로 80 IU/kg/시간 의 헤파린의 연속적인 정맥내 주입이 수행된다.
시험군에서 보조제 치료는 아스피린 및 히루딘 BK-HV 로 수행한다. 아스피린은 혈전 형성 45 분후에, 즉, 혈전 용해 활성 단백질의 투여 15 분 전에 20 mg/kg 의 정맥내 볼루스 주사 형태로 주어진다. 5 분후 (즉, 혈전 형성 50 분후 - 혈전 용해 활성 단백질 투여 10 분전), 히루딘 BK-HV 가 6 mg/kg 의 정맥내 볼루스 주사 형태로 1 분에 걸쳐 투여된다.
대조군 실험은 아스피린 및 히루딘 BK-HV 주사로 수행한다. 아스피린은 혈전 형성 45 분후에, 즉, 혈전 용해 활성 단백질의 투여 15 분전에 20 mg/kg 의 정맥내 볼루스 주사 형태로 주어진다. 5 분후 (즉, 혈전 형성 50 분후 - 혈전 용해 활성 단백질 투여 10 분전), 히루딘 BK-HV 가 2 mg/kg 의 정맥내 볼루스 주사 형태로 투여되고 이어서 바로 2 mg/kg/시간 의 히루딘 BK-HV 의 연속적인 정맥내 주입이 수행된다.
모든 개들이 혈전 용해 활성 단백질 BM 06.022의 이중 볼루스 주사를 맞는다. 첫 번째 정맥내 볼루스 주사는 혈전 형성 60 분후 수행된다. 두번째 정맥내 볼루스 주사는 30 분후 수행된다. 즉, 볼루스 주사 사이에 30 분의 시간 간격을 둔다. 각 정맥내 볼루스 주사는 140 kU/kg 의 투여량으로 주어진다. 즉, BM 06.022 의 전체 투여량은 280 kU/kg 이다.
실험 관찰 기간은 BM 06.022 의 첫 번째 정맥내 볼루스 주사후 3.5 시간이다. 평균 및 위상성 관상 혈류가 측정된다. 재관류 시간은 혈전 용해 치료 시작부터 관상 혈류가 폐색전 대조군 수준의 33 % 로 회복되기 까지의 시간으로 정의된다. 주기적인 유량 감소는 재관류, 이어서 완전한 재폐색 (유량 무)의 주기의 횟수로 정의된다. 문헌 [Larrieu 등, Rev Hematol 1957; 12: 99-210] 에 따라 활성화되는 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 을 측정하기 위하여 보조제 투여전 및 혈전 용해 치료 개시후 반복적으로 뵈링거 만하임 (독일 만하임 소재) 의 시험 키트로 혈장 샘플을 수득한다. 출혈 시간은 스프링이 장치된 기구 (Simplate I, 독일 오르가논 테크니카 에펠하임 사제) 로 개의 안쪽 입술의 협측 점막에서 측정한다. 개의 안쪽 입술의 점막을 심플레이트 I 장치로 절개하여 출혈 지속 시간을 측정한다.
상기의 전형적인 실험에서 모든 개들이 재관류의 증거가 된다. 아스피린 및 볼루스 히루딘을 함께 처리하면 아스피린 및 헤파린-주입보다 더욱 빠른 재관류가 성취된다 (표 1: 15 분 대 25 분). BM 06.022 및 아스피린 및 볼루스 히루딘 후의 재관류 시간은 BM 06.022 및 아스피린 및 히루딘-주입의 대조군 실험에서 보이는 것에 필적한다. 따라서, 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사는 히루딘-주입과 동일한 정도의 빠른 재관류가 성취된다 (각기 15 분 및 14 분).
추가적으로, 아스피린 및 히루딘의 정맥내 볼루스 주사는 상기 두 군의 관상혈류의 시간 경과를 예증하는 도 1 에서 볼 수 있듯이 아스피린 및 헤파린 주입과 비교해서 확실히 재폐색을 방지하기에 충분하다. 재폐색을 방지하는 데서 아스피린 및 볼루스 히루딘의 효과는 아스피린 및 히루딘-주입의 효과와 동일하다 (도 2). 따라서, 아스피린 및 히루딘의 볼루스 주사는 아스피린 및 헤파린-주입과 비교해서 주기적 유량 감소의 횟수를 6.3 에서 0.6의 주기적 유량 감소로 극적으로 감소시킨다 (도 3, 표 1). 볼루스 히루딘은 주기적 유량 감소 횟수를 감소시키는데 있어서 히루딘-주입과 동일하다 (표 1).
볼루스 또는 주입중 어느 하나의 형태에 의한 히루딘의 투여는 헤파린-주입보다 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 의 보다 낮은 지속을 유발한다 (도 4). aPTT 에 대한 히루딘-볼루스의 효과를 aPTT 에 대한 히루딘-주입의 효과와 비교할 때, 본 실험에서 알 수 있듯이 볼루스-히루딘은 히루딘-주입보다 낮은 정도 (2 시간에서 138 대 203 %의 예비처리치) 에서 aPTT 를 연장시키는 것이 명백하다 (표 2). 볼루스-히루딘후의 aPTT 효과와, BM 06.022 및 히루딘-주입의 병용에 대한 출판된 실험과의 비교 [Martin 등, Int J Hematol 1992; 56: 143-153] 는 볼루스-히루딘후의 aPTT 의 보다 적은 연장을 확인해 준다 (표 2).
90-분 출혈 시간은 임상적 출혈의 강력한 예측자로 보고되었다 [Gimple 등, Circulation 1989; 80: 581-588]. 놀랍게도 본 실험은 볼루스-히루딘후의 출혈 시간은 예비처리치와 비교할 때, 히루딘-주입 후 뿐만 아니라 헤파린-주입후보다 덜 지속됨을 보여준다 (각각, 100 대 135 또는 133 %. ; 표 3 및 도 5). 또한 BM 06.022 및 히루딘-주입의 병용에 대한 출판된 보고와 비교할 때, 볼루스-히루딘 및히루딘-주입사이의 출혈 시간 연장의 차이는 명백하다 [Martin 등, Int J Hematol 1992; 56: 143-153; 표 3].
여기에서 논의된 실험 결과 및 출판된데이타의 결과들의 비교는 BM 06.022 와 병용한 히루딘의 단일 정맥내 볼루스 주사가 BM 06.022 와 병용한 히루딘의 연속적인 정맥내 주입을 사용한 결과와 견줄만한 헤파린-주입과 비교했을 때 재관류 가속화 및 재폐색 방지에 월등한 효과를 성취할 수 있다는 것을 증명한다. 유리하게는, 히루딘 투여를 연속적인 정맥내 주입대신에 단일 정맥내 볼루스 주사로 제한하면 90-분 출혈 시간의 보다 적은 연장에 의해서 뿐만 아니라 aPTT 의 보다 적은 연장 및 보다 빠른 정상화에 의해서 증명되는 것처럼 치료 안전성이 보다 더 커진다. 추가적으로, 본 실험 환경 (220분 주입)에서 히루딘 투여를 단일 정맥내 볼루스 주사로 제한하면 히루딘-주입과 비교해서 기재된 약학적 효과를 수득하기 위해 필요한 히루딘 양의 35 % 를 절약하게 된다.
[표 1]
[표 2]
안전성 : BM 06.022 볼루스 주사 및 공동제제의 투여후 출혈 시간 (BT)
[표 3]
위에서 논증된 것처럼 혈전 용해 활성 단백질 투여전에 개에게 6 mg/kg 의 히루딘을 1 분에 걸쳐 단일 정맥내 볼루스 주사하면 성공적인 혈전 용해후 재폐색의 방지에서 헤파린 정맥내 주입의 일반적인 항응고제 치료와 비교할 때 월등한 효과를 수득한다. 선행 기술은 관상 동맥 혈전증을 가진 개에서 수행된 실험 연구에서, 히루딘을 6 mg/kg/주입 시간[t-PA 와 병용: Sitko 등, Circulation 1992; 85: 805-815] 또는 2 mg/kg (초기 정맥내 볼루스 주사) 및 2 mg/kg/시간 (정맥내 주입) [스트렙토키나제와 병용: Riegel 등, Circ Res 1993; 72: 1091-1102] 의 투여량으로 함께 투여하여 헤파린 주입한 대조군보다 월등한 효과를 수득함을 보여주었다. 개의 연구에서 3.5 시간의 실험 관찰 기간동안, 개의 체중 10 kg 당 표 4에 기재된 양의 히루딘이 요구된다:
[표 4]
상기의 비교는 심지어 3.5 시간의 짧은 관찰기간 동안에 히루딘의 볼루스 투여가 각각 1.5 또는 3.5 배로 히루딘의 양을 감소시킨다는 것을 분명하게 증명한다. 상기의 감소된 양의 히루딘은 헤파린의 효과보다는 월등하나 히루딘-주입과는 견줄만한 재폐색 방지의 약리 효과를 수득하기에 충분하다. 위에서 인용된 배경기술 및 종래기술에 기재된 대로 히루딘을 사용한 임상 시험에서는 히루딘을 36, 48, 또는 96 시간동안 주사하여 초기 볼루스 주사에 필요한 양 및 계속적인 정맥내 주입에 필요한 양 사이의 차이를 극적으로 증가시킨다.
히루딘에 의한 저해에 대한 인간 트롬빈의 증가된 민감도 (약 10배) 때문에 사람에서의 히루딘의 절대량은 개에서의 절대량보다 낮다는 것을 기억해야만 한다. 문헌 [Neuhaus 등, Circulation 1993; 88 (suppl. 10: I-292, 초록 1563] 에서는 0.4 mg/kg 의 초기 정맥내 볼루스 주사와 이후의 48 시간에 걸친 0.15 mg/kg 의 계속적인 정맥내 주입의 형태로 히루딘을 투여하였다. 문헌 [Canon 등, J Am Coll Cardiol 1993; 21: 136A] 에서는 0.6 mg/kg 의 초기 정맥내 볼루스 주사와 이후의36 시간에 걸친 0.2 mg/kg 의 계속적인 정맥내 주입의 형태로 히루딘을 투여하였다. 그러나, 요법 (볼루스 대 볼루스 및 주입 히루딘) 사이의 상대적인 차이는 각 종에서 일정하게 유지된다.
Claims (4)
- 인간 조직 유형 플라스미노겐 활성인자 반감기의 2 배 이상인 반감기를 가지는 혈전 용해 활성 단백질 BM 06.022를 제 1 용기 안에, 비헤파린계 항응고제 히루딘을 제 2 용기 안에 각각 별도로 함유하는, 혈전 용해 치료를 필요로하는 환자 치료에 사용되는 약학 포장 단위로서, 각 용기 내의 혈전 용해 활성 단백질 BM 06.022 및 비헤파린계 항응고제 히루딘의 양이 각각 볼루스 주사로 투약할 수 있는 양인 약학 포장 단위.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학 포장 단위가 2 회의 볼루스 주사를 가능케하는 형태로 비헤파린계 항응고제 히루딘을 제공하는 약학 포장 단위.
- 인간 조직 유형 플라스미노겐 활성인자 반감기의 2 배 이상인 반감기를 가지는 혈전 용해 활성 단백질 BM 06.022를 제 1 용기 안에, 비헤파린계 항응고제 히루딘을 제 2 용기 안에 각각 별도로 함유하는, 출혈 및 대뇌중 출혈 위험을 감소시키는데 사용되는 약학 포장 단위로서, 각 용기 내의 혈전 용해 활성 단백질 BM 06.022 및 비헤파린계 항응고제 히루딘의 양이 각각 볼루스 주사로 투약할 수 있는 양인 약학 포장 단위.
- 제 3 항에 있어서, 상기 약학 포장 단위가 2 회의 볼루스 주사를 가능케하는형태로 비헤파린계 항응고제 히루딘을 제공하는 약학 포장 단위.
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