MXPA03010493A - Uso de sulodexido para el tratamiento de enfermedad de intestino inflamado. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a los metodos para la prevencion o tratamiento de la enfermedad de intestino inflamado mediante la administracion de una composicion que contiene una cantidad terapeutica o profilactica, eficaz, de una composicion que contiene entre aproximadamente 60% a 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano y entre aproximadamente 10% a 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmaceutico de este. En una modalidad particular, se administra una cantidad terapeutica o prcfilactica eficaz de una composicion que contiene sulodexido, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmaceutico de este. La composicion que ha de administrarse tambien puede contener uno o mas de otros ingredientes activos seleccionados del grupo que consiste en esteroides, aminosalicilatos, acidos grasos de cadena corta, derivados de tioguanina, antibioticos, agentes biologicos, anticepresivos y agentes para el alivio del dolor.

Description

USO DE SULODÉXIDO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE INTESTINO INFLAMADO La presente invención reclama los beneficios de prioridad ante la solicitud provisional US Serie No. 60/291, 667 presentada el 17 de mayo de 2001, la descripción de la cual se incorpora en la presente como-referencia en su entereza.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los métodos de prevención y tratamiento de las molestias del intestino inflamado .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Enfermedad de intestino inflamado La enfermedad de intestino inflamado (EIF) es una enfermedad inflamatoria recurrente, crónica, que afecta el intestino delgado y el colon. La EIF comprende dos grupos principales: la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. La enfermedad afecta el intestino delgado, colon o ambos. Se desconocen las causas de la EIF, pero se han propuesto algunas teorías. En diversos estudios se han visto implicados factores genéticos, infecciosos, inmunológicos e incluso fisiológicos. Por ejemplo, de 15 a 30% de los pacientes tienen al menos un familiar que también tiene EIF. Asimismo, se ha demostrado que el sistema inmunitario de los pacientes con EIF sufre múltiples cambios. Se está llevando a cabo investigación para determinar si un gen especifico o grupo de genes hace que una persona sea más susceptible a la enfermedad.

La colitis ulcerativa (CU) afecta el colon y por lo regular da origen a diarrea, calambres abdominales y hemorragia rectal, pero también puede acompañarse de fatiga, pérdida de peso, pérdida del apetito, pérdida de los fluidos corporales y los nutrientes y dolor abdominal. Una característica primordial de la CU es que la inflamación del colon es uniforme y continua. La enfermedad puede limitarse al recto (conocido como proctitis) , puede involucrar parte del colon o incluso puede involucrar todo el colon. Las células mucosas superficiales, · incluida la submucosa y el epitelio cripta, . desempeñan una función en la reacción inflamatoria. A medida que esta avanza, el daño epitelial sobreviene junto con pérdida de las células epiteliales superficiales. Esto da origen a múltiples ulceraciones,. Por consiguiente, aproximadamente 85% de los pacientes CU tienen enfermedad leve a moderada que puede manejarse sin hospitalización. En el 15% restante, todo el colon de los pacientes está involucrado y la enfermedad se acompaña por diarrea sanguinolenta grave y síntomas sistémicos. La dilatación tóxica del colon es común entre pacientes con CU grave .

La enfermedad de Crohn (EC) se caracteriza por inflamación y ulceración profunda en las capas de la pared-intestinal. La parte inferior del intestino delgado, el íleo, es una de las áreas afectadas más comunes. Con poca frecuencia, la enfermedad puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. Los síntomas son dolor abdominal, con frecuencia localizado en el lado derecho inferior, diarrea y pérdida de peso, así como hemorragia rectal e hipertermia. La complicación más común de la enfermedad de Crohn es el bloqueo intestinal o estreñimiento. Esto ocurre como resultado del engrosamiento de las paredes intestinales por la enfermedad. Otra complicación común de la enfermedad son las fístulas que con frecuencia se encuentran alrededor del ano y el recto. Estas son orificios anormales que resultan cuando las úlceras del intestino crean pasajes hacia los tejidos circundantes de la vejiga, vagina y la piel.

Los primeros estudios han sugerido que la formación de microtrombos en los capilares intestinales desempeña una función en la patogénesis de EIF. Por consiguiente, los resultados apoyan la hipótesis de que existe una lesión endotelial con activación sostenida de la coagulación en pacientes EIF. Con frecuencia la tromboembolia en diversos lugares es una de las complicaciones de la EIF. Una correlación entre episodios trombóticos en pacientes EIF y niveles disminuidos de algunos inhibidores de la coagulación, como la antitrombina III, la proteina C y la proteina S se reportó en Jorens y col., Gut, 61: 307-310 (1990) . Otros estudios, en general, han observado una correlación entre la actividad inflamatoria y anomalías protrombóticas . Souto y col., Dígestíve Disease and Sciences, 40: 1883-1889 (1995).

Algunos estudios sugieren una fuerte correlación entre transgresiones múltiples de la mucosa intestinal y la patogénesis de la EIF. Wakefield y col., Lanced, 2: 1057-1062 (1989) . También se ha sugerido que el flujo sanguíneo disminuido está involucrado como un paso previo en la patogénesis de la inflamación y los cambios ulcerativos de la mucosa. Leung y Koo, Dig. Dis. Sel., 36: 727-732 (1991).

Un estudio de Souto y col., reportado en Dig. Dis. Sci., 40: 1883-1889. (1995) incorporó el análisis de la tendencia protrombótíca y la función que desempeña el sistema hemostático en la etiopatogénesis de la EIF. Ellos observaron una activación constante de la coagulación en la EIF en pacientes activos y en fase inactiva. En particular, los pacientes EIF mostraron concentraciones elevadas del inhibidor de la via del factor tisular (TFPI) , un antitrombótico natural que se une directamente e inactiva el factor Xa. Asimismo, pacientes con enfermedad activa mostraron mayores concentraciones que los que presentaban enfermedad inactiva, aunque los resultados de un primer estudio no están de acuerdo con este hallazgo (Rappaport, Thromb. Haemostas, 66: 6-15 (1991)).

La correlación entre lesión intestinal ¦ endotelial y la EIF ha sido sugerida por diversas observaciones. Por ejemplo, estudios clínicos, in vitro y en animales apoyan la teoría de que concentraciones elevadas del factor de vW (von Willebrand) muestran daño o lesión de las células endoteliales . Blann y col., Ann. Clin. Biochem. , 29: 67-71 (1992). La trombomodulina (TM) , una glucoproteína que sirve como receptor para trombina y que se localiza en la superficie de las células endoteliales, es un cofactor para la activación catalizada por trombina del zimógeno proteasa anticoagulante, la proteína C. Sus concentraciones plasmáticas se elevan en diferentes enfermedades, lo cual puede atribuirse a daño de las células endoteliales vasculares. Takano y col., Blood, 76: 2024-2029 (1990) .

Otros estudios también sugieren un vinculo entre EIF, por una parte, y la inflamación microvascular y el estado hipercoagulable, por otra parte, Iglicki y Dupas (AGA Abstracts, Gastroenterology, 110: A872) investigaron la eficacia de la heparina para tratar manifestaciones extraintestinales asociadas con EIF activa. Con base en sus estudios, ellos sugieren que puede ser posible tratar la CU activa mediante las propiedades antiinflamatorias y anticoagulantes de la heparina. También sugieren que la patogénesis de la EIF puede originarse en parte de la inflamación microvascular y el estado hipercoagulable. Brazier y col., también sugieren que el trastorno de la coagulación puede desempeñar una función en la patogénesis de la CU, con base en la activación de los factores procoagulantes y la elevada incidencia de sucesos tromboembólicos observados en CU.

Gastroenterology Abstracts, 110: ?872.

Se -ha reportado múltiples complicaciones tromboembólicas de la EIF. Estas incluyen enfermedad cerebrovascular, oclusión de arteria coronaria interna, trombosis de la vena portal, Budd-Chiari, gangrena cutánea secundaria a trombosis microvascular, oclusión de la vena retinal e incidencia aumentada de cardiopatia isquémica en CU. Estas complicaciones extraintestinales de la EIF reflejan un estado hipercoagulable subyacente más común asociado con las exacerbaciones de la EIF. Se ha demostrado que la EIF se acompaña de elevadas concentraciones de los factores V, VIII, XIII, XIIIA y el fibrinógeno, asi como defectos en la fibrinólisis, concentraciones disminuidas de antitrombina ?G?, del activador del plasminógeno tisular, la proteina C, y la proteina S. También se ha observado un aumento en los subproductos de la formación de trombina como el fibrinopéptido A, el dimero D y F1.2. Las biopsias rectales en pacientes con CU y EC han demostrado la presencia de trombos capilares mucosos. Además, se ha observado el involucramiento vascular en CU y EC.

Algunos anticuerpos antientoteliales , aunque no sean patógenos por si mismos, pueden inducir la unión de los leucocitos a las células endoteliales . Una vez alterada la permeabilidad intestinal puede hacerse susceptible a la microflora. Por ejemplo, cuando la sangre de pacientes CU y EC se combinó con endotoxina bacteriana, se demostró una formación intensa de microcoágulos de fibrina. Esta formación de microcoágulos no se observó en pacientes sanos o con gastroenteritis aguda sin EIF.

Se ha postulado que los naetabolitos del radical oxígeno (MRO) podrían ser responsables de la mayor parte de la reacción inflamatoria en la EIF. Los MRO aumentan la respuesta inflamatoria activando el factor nuclear kB (NF-kB) . Asimismo, en CU y EC se reducen las concentraciones de proteínas, superóxido dismutasa y metalotioneina que depuran los MRO. Un mecanismo importante propuesto para la activación de 5-aminosalicilatos (5-ASA) , uno de los múltiples tipos diferentes de agentes terapéuticos que se utilizan para tratar la EIF, se relaciona con su potente habilidad para depurar los MRO.

El reclutamiento de leucocitos por moléculas de adhesión celular, que se induce por la interleucina-1 (IL-1) , el factor de necrosis tumoral (TNF) y otras citocinas inflamatorias media la función de las células endoteliales iniciando y perpetuando la inflamación. Además, la trombina induce la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales. Los resultados de múltiples estudios son consistentes con el hallazgo de que IL-1, TNF y otros mediadores inflamatorios aumentan los factores protrombóticos y contribuyen considerablemente a la coagulación intravascular . Por ejemplo, un estudio piloto para demostrar los beneficios del uso del anticuerpo anti-TNF en EC sugiere que el anticuerpo funcionó invirtiendo rápidamente el perfil hxpercoagulable inducido por TNF.

Los procedimientos quirúrgicos para la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa difieren, pero el tratamiento médico para ambas suele ser similar. El tratamiento médico puede incluir enemas y supositorios para EIF limitado, por ejemplo al colon distal, mientras que deben utilizarse formas orales e intravenosas si la enfermedad afecta todo el colon o el intestino ¦ delgado. Tradicionalmente, el tratamiento de la EIF ha incluido corticosteroides y aminosalicilatos . En últimas fechas se han investigado otras clases de compuestos como agentes terapéuticos potenciales. Estos incluyen nuevas preparaciones esferoides, agentes inmunosupresores y ciclosporina .

Para evaluar la eficacia de tratamiento médico para EIF se utilizan diferente parámetros. Estos incluyen mejoramiento clínico, remisión clínica, me oramiento endoscópico, mejoramiento histológico o índices numéricos como el índice de la Actividad de la Enfermedad de Crohn.

Tratamientos tradicionales y experimentales para la EIF Se ha demostrado que los esteroides son eficaces en pruebas clínicas desde la década de 1950 para tratar la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave y colitis ulcerativa. En Estados Unidos, por lo regular se utiliza hidrocortisona y prednisolona para tratar colitis ulcerativa distal. Por consiguiente, estos tienen tasas de eficacia clínica que abarcan desde aproximadamente 60% hasta 80%. Los principales inconvenientes incluyen efectos colaterales sistémicos y supresión adrenal, en especial con esteroides administrados por enema que pueden tener hasta 60% de biodisponibilidad . Giller y col., Mi. J. Gastroenterol. , 73: 232-237 (1980). Para llevar al mínimo estos aspectos, se ha desarrollado ciertas preparaciones esteroides como las que tienen menor biodisponibilidad.

Los aminosalicilatos, como la mesalamina (ácido 5-aminosalicílico) se utilizan en el manejo de la CU. Las mesalaminas sin el componente sulfa, como la sulfasalazina también están disponibles. Se ha demostrado que sulfasalazina oral es superior al placebo, y similar o superior a los enemas de esteroides en el tratamiento de CU de leve a moderada. Algunos pacientes no respondentes a los enemas de esteroides han logrado la remisión con enemas de 5-aminosalicilato (5-ASA) . Friedman y col., Mi. J. Gastroenterol . , 81: 412-418 (1986) ; McPhee y col., Dig. Dis. Sci . , 32: 76S-81S (1987) ; Guarino y col., Mi. J. Gastroenterol. , 82: 732-737 (1987); Biddle y Miner, Gastroenterology, 99: 113-118 (1990) . No es claro su valor en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa y algunos pacientes con CU permanecen refractarios.

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) , como el butirato, son el sustrato de energía . preferido para las células epiteliales colónicas distales y se prueban como tratamiento experimental. Roediger, Gut, 21: 793-798 (1980) . En comparación con pacientes con enfermedad de Crohn, los pacientes con colitis ulcerativa han mostrado que tienen concentraciones fecales disminuidas de los AGCC. Vernia y col., Dig. Dis. Sci . , 33: 1353-1358 (1988) . Las tasas de respuesta reportadas del 56% al 90% son levemente menores que las reportadas para enema con hidrocortisona y mesalamina. El uso de AGCC en el tratamiento de la EIF es único en cuanto a que el mecanismo de acción supuesto es alimentar el colon en lugar de alterar su respuesta inmunitaria.

El tratamiento inmunosupresivo se ha convertido en un tratamiento aceptable para estados de EIF difíciles de controlar con tratamiento tradicional como con glucocorticoides y análogos de 5-ASA. Estos con frecuencia se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, pero menos en colitis ulcerativa donde el procedimiento quirúrgico es el tratamiento de elección en casos de refracción. Las indicaciones incluyen el tratamiento de la enfermedad activa, reducción de la dosis de esteroides, mantener la remisión y sanar las fístulas. La toxicidad asociada con la azatioprina y 6-MP sigue siendo un aspecto primordial. Algunos de los efectos colaterales incluyen supresión de la médula ósea, náusea y pancreatitis.

La ciclosporina, que se utiliza ampliamente en receptores de trasplantes de órganos, es otro inmunosupresor potente. Los resultados de estudios que incluyen el uso de ciclosporina en el tratamiento de fístulas asociadas con la enfermedad de Crohn fueron excelentes. Se ha observado mejoramientos tan elevados como 100% en pacientes que participaron en algunos estudios pequeños. Stange y col., Dig. Dis . Sci., 34: 1387-1392 (1989); Hanauer y Smith, M. J. Gastorenterol. , 88: 646-649 (1993); Lichtiger, Mt . Sinai J. Med. , 57: 315-319 (1990) . Pero cuando se habla del desempeño de largo plazo del tratamiento con ciclosporina como tratamiento para colitis ulcerativa grave, los resultados de los estudios recientes han sido desalentadores.

En algunas pruebas sin control para la enfermedad de Crohn se ha utilizado metotrexato. Los resultados de un estudio reciente con placebo como control para la enfermedad de Crohn activa, crónica, dependiente de esteroides, mostró que el metotrexato mejora considerablemente las tasas de remisión clínica, mejora los registros en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn y reduce las dosis de esteroides. Feagan y col., N. Engl. J. Med., 332: 292-297 (1995) .

La nicotina, que no pertenece a ninguna de las clases de agentes antiinflamatorios o inmunosupresivos antes descritas, se ha estudiado como terapéutico EIF potencial dado que se observó que la colitis ulcerativa es, de manera preponderante, una enfermedad de no fumadores, y reportes anecdóticos sugieren que la abstención del tabaquismo exacerba los síntomas o el reinicio del tabaquismo da origen a un mejoramiento en el estado del paciente. Se observaron resultados favorables de un estudio abierto de parches de nicotina (Srivastava y col., Eur. J. Gastroenterol . , 3, 815-818 (1991)) y una prueba cruzada, aleatoria de goma de mascar de nicotina (Lashner y col., Dig. Dis. Sci., 35: 827-832 (1990)) que incluyeron pacientes con la enfermedad activa. Pero fue ineficaz un estudio con placebo como control para mantener la remisión de la colitis ulcerativa. La función del tratamiento con nicotina para tratar colitis ulcerativa sigue siendo no clara.

Aunque no se ha confirmado, se ha sospechado que los agentes infecciosos pueden ser, al menos en parte, responsables de la causa o empeoramiento de la EIF. Entre los antibióticos que se han investigado como tratamiento EIF posible, el metronidazol es una excepción. Mientras otros antibióticos que se han investigado han dado resultados insatisfactorios, el metronidazol en algunas pruebas sin control dio resultados impresionantes cuando se utilizó en el tratamiento de la enfermedad de Crohn perianal: prácticamente todos los pacientes mostraron mejoramientos y entre 38% a 50% de los pacientes mostró curación completa de las fístulas. Bernstein y col., Gastroenterology, 79: 357-365 (1980); Brandt y col., Gastroenterology, 83: 383-387 (1982); Jakobovits y Schuster, Am. J. Gastroenterol . , 79: 533-540 (1984). Ahora se considera el metronidazol como tratamiento normal para terapia perranal, pero no se ha evaluado en estudios con controles. La eficacia de los antibióticos en el tratamiento de colitis ulcerosa no se ha demostrado en forma concluyente, aunque los estudios han mostrado que ciprofloxacino puede proporcionar algunos beneficios para mantener la remisión. Turunen y col., Gastroenterology, 115: 1072-1078 (1998). Por ahora, en general, se considera que el uso de antibióticos en colitis ulcerosa debe limitarse a los antibióticos intravenosos como terapia adyuvante para colitis grave, refractaria. Jarnerot y col., Gastroenterology, 89: 1005-1013 (1985) .

Otras terapias incluyen talidomida y _ agentes antifactor de necrosis tumoral como puede ser el anticuerpo monoclonal denominado cA2 o infliximab (disponible en el comercio con la marca Remicade®) que es costoso y exige supervisión cuidadosa. Además, se están desarrollando terapias EIF que incluyen agentes biológicos como CDP571 (un anticuerpo anti-TNF-. IgG4 humanizado) , IL-10 (una citosina Th2 tradicional que actúa suprimiendo la producción de IL-2 y células IFN-.by Thl) , IL-11 (una citosina que se obtiene de las células del mesénquina), ISIS-2302 (un oligonucleótido antisentido) , el anticuerpo anti-.4 (anticuerpo anti-integrina .4 humanizado) y Nissle 1917 (una cepa de E. coli no patógena) . Estos agentes actualmente se están sometiendo a pruebas clínicas. Su seguridad y eficacia será demostrada por otros estudios.

Los inconvenientes asociados con muchos de los tratamientos antes descritos son bien conocidos. Como es evidente, son necesarios mejores tratamientos para EIF.

Glucosaminoglucanos La heparina es un compuesto glucosaminoglucano (GAG) heterogéneo y su función puede incluir no solo su función como anticoagulante (mediante su potenciación de antitrombina III y el factor Xa) sino también otras funciones. La gama de funciones o actividades de la heparina se dirigen a invertir la disfunción endotelial dando origen a una acción antiinflamatoria, interacciones de las células endoteliales, interacción con las citocinas, metabolitos de radicales oxígeno y reparación intestinal. La heparina también reduce la generación de los MRO- estimulando los neutrófilos y une la superoxido dismutasa (SOD) a las células endoteliales. En comparación con los estudios en animales, los estudios en humanos relacionados con la actividad antiinflamatoria de la heparina son limitados. Korzenik, Inflammatory Bowel Diseases, 3: 87-94 (1997).

Muren y col., (The Lancet 341: 711-714 (1993)) han investigado la distribución y naturaleza de los glucosaminoglucanos sulfatados (GAG) en los intestinos normal e inflamado. Ellos encontraron anormalidades considerables de los GAG de la matriz extracelular que estaban limitados a la mucosa en colitis ulcerosa y mucho más grandes en la submucosa en EC. Aunque el estudio no consideró el mecanismo que da origen a la pérdida de los GAG en EIF, sugirieron que la disrupción inflamatoria de los GAG en tejido vascular y conectivo puede ser un mecanismo patógeno importante que contribuya a la pérdida de proteina y trombosis fluida y remodelación de tejidos que se observa en la EIF.

El sulodéxido es un glucosaminoglucano de origen natural ¦ que se extrae de la mucosa intestinal de mamífero y que muestra actividad anticoagulante. El sulodéxido tiene un menor grado de sulfatación que la heparina. Radhakrishnamurthy B. y col., Atherosclerosisr 31: 217-229 (1978) . En modelos farmacológicos, se ha demostrado que el sulodéxido es un agente anticoagulante, antitrombótico y fibrinolótico fuerte. Callas y col., Semen. Thromb. Hemost. , vol. 19, 49 (1993). Un estudio también ha demostrado que el tratamiento con sulodéxido se acompaña por menos hemorragia que cuando se utiliza heparina. Barbanti y col., Int. J. Clin. Lab. Res. Vol. 22, 179 (1992); Iacoviello y col., Thromb. Hae ostas., vol. 76, 1002 (1996) . El sulodéxido también ofrece ventajas adicionales como la habilidad para mejorar la viscosidad sanguínea, reducir los niveles de fibrinógeno y aumentar la actividad fibrinolitica . Harenberg, Med. Res.. Rev. , 18: 1-20 (1998) . Además, los estudios indican una elevada biodisponibilidad de sulodéxido después de administración intramuscular u oral. Id. La preparación de sulodéxido está descrita en la Patente US 3, 936,351, la cual se incorpora en la presente como referencia en su entereza.

El sulodéxido comprende aproximadamente 80% de sulfato de iduroniglucosaminoglucano (IGGS) , que es una fracción de heparina de rápido movimiento, y aproximadamente 20% de sulfato de dermatan. El componente de rápido movimiento, el cual se determina por su movilidad electroforética en el sistema de bario-propandiamina, se encuentra en la heparina comercial junto con un componente de movimiento más lento. El IGGS tiene un peso molecular bajo a medio de aproximadamente 7 kD y menor actividad anticoagulante que "la fracción de heparina de movimiento lento y la heparina no fraccionada. En comparación con la heparina, el IGGS tiene el mismo componente dimérico, pero con menor cantidad de 2-0-sulfato del ácido idurónico y una cantidad diferente de glucosamina-dimero del ácido glucurónico acetilado.

El sulodéxido se comercializa en Europa con la marca VESSEL DUE F® y se prescribe para el tratamiento de patologías vasculares con riesgo trombótico como la enfermedad arterial oclusiva periférica (POAD) , para la curación de úlceras venosas en las piernas y claudicación intermitente, como lo describe Harenberg J. Med. Res. Rev.r vol. 18, 1-20 (1998) y Crepaldi G. -y col., Atherosclerosis, 81, 233 (1990), en cardiovasculopatías como lo describe Tramarin R. y col., Medical Praxis, 8, 1 (1987), en cerebrovasculopatías como lo describe Sois C, Eur. Rev. Med. Pharmacol Scí, 6, 295 (1984), y patologías venosas de los miembros inferiores, como lo describe Cospite y col., Acta Therapeutica, 18, 149 (1992).

La mención de una referencia en ésta o cualquier sección de la especificación no debe considerarse como admisión de que tal referencia es la técnica anterior a la presente invención.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un método para la prevención, reducción o eliminación de los síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento para la enfermedad de intestino inflamado, una composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano . y entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, · solvato, hidrato p clatrato aceptable para- uso farmacéutico de estos, en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar una o más causas, síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado. En una modalidad particular, la composición contiene sulodéxido o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste. Los ejemplos de la EIF incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

En todavía otra modalidad, la composición que será administrada además contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en esteroides, aminosalicilatos , ácidos grasos de cadena corta, derivados de tioguanina, antibióticos, agentes biológicos, antidepresivos, analgésicos y mezcla de estos. De otro modo, el ingrediente activo se selecciona del grupo constituido por mesalamina, hidrocortisona, prednisolona, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, metotrexato, metronidazol, ciprofloxacino, nicotina, penicilinas, cefalosporinas , vancomicina, bacitracina, macrólidos, lincosamidas , cloranfenicol, tetraciclinas , aminoglucósidos , mupirocina, sulfonamidas , trimetroprim, rifampina, metronidazol, quinolonas, novobiocina, polimixinas, gramicidina, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina , doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, ¦ amoxapina, trazodone, bupropion, clomiprami a, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadone, venlafaxina, mirtazapina, inhibidores de la monoamina oxidasa, fenelzina, tranilcipromina, acetaminofen, ibuprofeno y ácido acetilsalicilico, naproxeno, fenoprofeno, indometacina, ketorolaco, talidomida, infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anticuerpo anti-.4, Nissle 1917, y mezclas de estos.

En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método de prevención, reducción o eliminación de los síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento de la enfermedad de intestino inflamado, una composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano, entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de estos, y uno o más de otros ingredientes activos, en donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar una o más causas, síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado.

En todavía otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para prevenir, reducir o eliminar los síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento de intestino inflamado, - una primera composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de irudonilglucosaminoglucano y entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, y administrar al paciente una segunda composición farmacéutica que contenga uno o más de otros ingredientes activos, en donde todos los ingredientes activos se administren en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar una o más causas, síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado. En un aspecto de esta modalidad, la administración de la primera y segunda composición farmacéutica se separa temporalmente por al menos aproximadamente 2 minutos.

La cantidad terapéutica o profiláctica, eficaz, de un ingrediente activo abarca desde aproximadamente 20 LRU (unidad liberadora de la lipoproteína lipasa) hasta aproximadamente 100,000 LRU por día, dependiendo del tipo de administración. Para administración oral, la cantidad terapéutica eficaz del ingrediente activo puede ser varias veces mayor que para la administración parenteral. Por ejemplo, la cantidad de ingrediente activo puede abarcar desde aproximadamente 5 a 10 veces más que la administración intravenosa o subcutánea.

El modo de administración puede ser oral, mucosa (de preferencia rectal) , parenteral o transdérmica .

La presente invención puede explicarse con mayor amplitud haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y los ejemplos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que el sulodéxido tiene fuertes actividades anticoagulantes, antitrombóticas y profibrinoliticas . En comparación con la heparina, al menos un estudio ha mostrado que menos hemorragia acompaña el tratamiento con sulodéxido. Los estudios también han demostrado que el sulodéxido ofrece elevada biodisponibilidad después de la administración intramuscular y oral. El sulodéxido está a la disposición en el comercio con la marca VESSEL DUE. F®, y se puede preparar por los métodos descritos en la Patente US 3, 936, 351, la cual se incorpora como referencia en su entereza.

Sin apegarse a ninguna teoría, se considera que el sulodéxido puede lograr su acción terapéutica o profiláctica en la EIF involucrándose, directa o indirectamente, con cualquiera de lo siguiente: (a) la interferencia con la unión de los leucocitos a las células endoteliales y su migración a la mucosa colónica, inhibiendo la depositación de trombina y activando por este medio los neutrófilos y bloqueando los efectos de la selectina L y P, las cuales se elevan particularmente en la EIF; (b) la inhibición no solo de la fosfolipasa A2, sino también de la neutrófilo elastasa bloqueando por este medio la diapedesis neutrófila a través del endotelio; (c) la interferencia de los procesos inflamatorios bloqueando algunos de los mediadores inflamatorios clave;. (d) al antagonizar el factor activador de plaquetas, el cual se eleva en la EIF y un mediador de la producción de prostaglandinas y leucotrienos ; (e) por la protección contra la liberación de histamina mediada por anti-IgE e inhibe la degranulación de mastocitos; (f) por reducir al mínimo los efectos pe judiciales de las citocinas inflamatorias y favorecer la reparación y curación de las células endoteliales; (g) al limitar los efectos adversos del ' TNF, una citocina que desempeña una función primordial en EC favoreciendo la liberación de . la proteína 1 que se une al TNF y uniéndose directamente al TNF; (h) por la unión a un número de factores de crecimiento, en particular la familia de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) , y protegiéndolos de la degradación y potenciando su actividad; (i) en combinación con el FGF ácido, la restricción considerable de la respuesta de las células endoteliales a la IL-1; (j) por la liberación de la diamina oxidasa de los enterocitos' regulando por este medio las concentraciones de las poliaminas asociadas con el crecimiento; y (k) la interferencia con la producción de proteínas de las células T cooperadoras como pueden ser las citocinas que dan origen a la inflamación y daño al intestino.

Una primera modalidad de la invención, por tanto, comprende los métodos de prevención, reducción o eliminación de los síntomas o complicaciones de la EIF al administrar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la EIF que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano y desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato .aceptable para uso farmacéutico de estos, en una cantidad suficiente para aliviar, prevenir o eliminar una o más de las causas subyacentes o síntomas en un paciente de EIF.

En una modalidad preferida de la invención, el sulodéxido, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, se administra en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir uno o más síntomas o complicaciones de la EIF. 'Una composición farmacéutica común ¦ además contiene un excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico.

Los métodos de la invención además comprenden la administración de uno o más de otros ingredientes activos al paciente, en donde el ingrediente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en esferoides, aminosalicilatos , ácidos grasos de cadena corta, agentes biológicos y antibióticos, así como antidepresivos y analgésicos. Cuando se utiliza en la presente, el término "esferoides" comprende corticosteroides, glucocorticoides y otros esferoides o compuestos tipo esferoidal que pueden utilizarse para aliviar o tratar síntomas o complicaciones de la EIF como la inflamación.

Otra modalidad de la invención es un método para inhibir, reducir o eliminar los síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento de la enfermedad de intestino inflamado, una composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano y entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, y uno o más de otros ingredientes activos', en donde la cantidad de todos los ingredientes activos sea suficiente para inhibir, reducir o eliminar una o más causas, síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado.

En otra modalidad preferida, el método para inhibir, reducir o eliminar los síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento de la enfermedad de intestino inflamado, una primera composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano y entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, y luego administrar una segunda composición farmacéutica- que contenga uno o más de otros ingredientes activos, en donde la cantidad de todos los ingredientes activos sea suficiente para inhibir, reducir o eliminar una o más causas, síntomas o complicaciones de la enfermedad de intestino inflamado. La administración de la primera y segunda composición farmacéutica preferentemente se separa en el tiempo por al menos aproximadamente dos minutos .

Los ejemplos específicos de los ingredientes activos que pueden administrarse junto con el sulodéxido o glucosaminoglucanos relacionados son mesalamina, azatioprina, 6-MP, ciclosporína, metotrexato, metronidazol, ciprofloxacino, talidomida y nicotina. Los ejemplos de los antibióticos que pueden administrarse como el ingrediente activo adicional para tratar EIF incluyen, pero no se limitan a, penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, macrólidos, ' lincosamidas, cloranfenicol, tetraciclinas , arainoglucósidos, mupirocina, sulfonamidas, trimetroprim, rifampina, metronidazol, quinolonas, novobiocina, polimixinas, gramicidina. Los ejemplos de los • antidepresivos que pueden utilizarse de acuerdo con el método de a invención como el ingrediente activo adicional incluyen, pero no se limitan a, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimípramina, maprotilina, amoxapina, trazodone, bupropion, clomipramina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadone, venlafaxina, mirtazapina, inhibidores de la monoamina oxidasa, fenelzina y tranilcipromina . Los ejemplos de los analgésicos que pueden utilizarse como otro ingrediente activo incluyen, pero no se limitan a, acetaminofen, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, naproxeno, fenoprofeno, indometacina y ketorolacol. Los ejemplos de los agentes biológicos para utilizarlos en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anticuerpo anti-.4 y Nissle 1917.

El método de administración puede ser oral, mucosa, parenteral o transdér ica . La composición farmacéutica también puede administrarse por el uso de una enema o supositorio. En general, la dosificación variará dependiendo de la gravedad de la enfermedad, el modo de administración y el estado general del paciente, edad y peso .

Preferentemente, la composición farmacéutica estará en forma de una preparación oral. Por su fácil administración, se prefieren las tabletas y cápsulas y representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por las técnicas acuosas o no acuosas, normales .

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención pueden administrarse en dosis únicas o divididas, de una a cuatro veces al día. Las formas de dosificación oral pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitaria y prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia.

Preferentemente, la cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un ingrediente activo abarca desde aproximadamente 20 LRU (unidad liberadora de la lipoproteina lipasa) hasta aproximadamente 100,000 LRU al día, dependiendo del tipo de administración. Para administración oral, la cantidad terapéutica eficaz del ingrediente activo puede ser varias veces mayor que para la administración parenteral. La cantidad del ingrediente activo que se administra por via oral puede abarcar desde aproximadamente 5 a 10 veces más que para la administración intravenosa o subcutánea. Preferentemente, la cantidad de la composición farmacéutica que se utiliza diario en la presente invención abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 1000 LRU para administración parenteral, aproximadamente. 200 LRU hasta aproximadamente 10, 000 LRU para administración oral y aproximadamente 2000 LRU hasta aproximadamente 100,000 LRU para administración rectal. La composición farmacéutica preferentemente contiene VESSEL DUE F®. Las formas de dosificación sólidas preferidas de las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas, que estén recubiertas o no recubiertas. Las composiciones farmacéuticas orales pueden administrarse en dosis individuales o divididas, de una a cuatro veces al dia, y preferentemente abarcan desde 50 miligramos ("mg") (500 LRU) al dia hasta aproximadamente 1000 mg (10, 000 LRU) al dia, por ejemplo, 50 mg/dia, 100 mg/dia, 150 mg/día, 200 mg/día, 300 mg/dia, 400 mg/dia, 500 mg/dia, etc. Preferentemente, cuando se administran las composiciones farmacéuticas por vía rectal, la dosificación debe ser aproximadamente 10 veces mayor que la utilizada para la administración oral, es decir, desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 10 g.

Los métodos de la invención incluyen el uso de sulodéxido, o su sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico, el cual puede administrarse en combinación con uno o más de otros ingredientes activos. El método de la invención incluye la administración simultánea o sucesiva de dos o más ingredientes activos. Si la administración es en sucesión, las administraciones separadas pueden apartarse en tiempo por aproximadamente al menos dos minutos o más. La separación temporal de la acción o efectos de los ingredientes activos también se puede lograr utilizando, para cada ingrediente activo, al menos un portador, excipiente o recubrimiento para la dosificación sólida, diferente, para provocar una velocidad de liberación diferencial de cada uno de los ingredientes activos en el cuerpo. De otro modo, al menos uno de los ingredientes activos puede administrarse en una preparación de liberación controlada, o cada uno de los ingredientes puede administrarse en una preparación de liberación controlada diferente teniendo cada una de las cuales su propia velocidad de liberación. Los ejemplos de los ingredientes activos secundarios incluyen, pero no se limitan a, esferoides, aminosalicilatos , ácidos grasos de cadena corta, antibióticos, agentes biológicos, antidepresivos y analgésicos. Los ejemplos específicos de los ingredientes activos que pueden utilizarse junto con sulodéxido son mesalamina, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, metotrexato, metronidazol, ciprofloxacino, talidomida y nicotina.

Las composiciones farmacéuticas preferidas y las formas de dosificación unitaria que se utilizan en la invención contienen un excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico. Las formas farmacéuticas para dosificación unitaria de esta invención son convenientes para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) , parenteral (como subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) o transdérmica a un paciente.

Para descartar otras enfermedades posibles que puedan mostrar síntomas similares como cáncer, infecciones o síndrome de intestino irritado debe hacerse un diagnóstico adecuado de la EIF antes de los tratamientos con los métodos de la invención. El diagnóstico preferentemente incluye un examen físico completo del paciente, que incluye pruebas de sangre y análisis de muestras fecales. Debe prestarse particular atención a la presencia de los síntomas comunes de EIF como diarrea sanguinolenta, fatiga y pérdida de peso. Los procedimientos preferentemente utilizados en el diagnóstico incluyen, pero no se limitan a los procedimientos bien conocidos como sigmoidoscopia, colonoscopia , rayos x con bario del tracto gastrointestinal superior e inferior y barridos por tomografía computarizada .

Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación útiles en la invención Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que pueden utilizarse en la invención contienen uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención por lo regular también contienen uno o más excipientes o diluyentes aceptables para uso farmacéutico.

Las formas de dosificación unitaria individuales de la invención son convenientes para administración oral, mucosa (como nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) , parenteral (como subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación son, pero no se limitan a: tabletas, grageas, cápsulas como las cápsulas de gelatina blanda, trociscos, pastillas, dispersiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas (emplastos) , pastas, polvos, vendajes, cremas, yesos, soluciones, parches, aerosoles (por ejemplo aerosoles nasales o inhaladores) , geles; las formas de dosificación líquida convenientes para la administración oral o mucosa a un paciente, incluidas las suspensiones (por ejemplo las suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones liquidas agua en aceite) , soluciones y elixires; las formas de dosificación liquidas convenientes para administración parenteral a un paciente; y las sólidas estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para dar las formas de dosificación liquidas convenientes para administración parenteral a un paciente .

La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención por lo regular dependerán de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación que se utilice en un tratamiento agudo de inflamación o un trastorno relacionado puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que contiene en comparación con una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que contiene en comparación con una forma de dosificación oral que se utilice para tratar la misma enfermedad o alteración. Estas y otras formas en las cuales variarán las formas de dosificación comprendidas por esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Publishing, Easton PA (1990) .

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comunes contienen uno o más excipientes. Los excipientes convenientes son bien conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia, y en la presente se proporcionan los ejemplos no limitantes de los ' excipientes convenientes. Si un excipiente especifico es conveniente para incorporarlo en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de algunos factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, el modo en el que se administrará a un paciente la forma de dosificación. Por ejemplo, las formas de dosificación oral como tabletas pueden contener excipientes no convenientes para utilizarlos en las formas de dosificación parenteral. La adecuabilidad de un excipiente especifico también dependerá de los ingredientes activos particulares en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse mediante el uso de los excipientes como lactosa, o la exposición al agua. En consecuencia, esta invención comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen poca, si es que algo, de lactosa u otros mono- o disacáridos. Cuando se utiliza en la presente, "sin lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si ' la hay, es insuficiente para aumentar considerablemente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones sin lactosa de la invención pueden contener excipientes bien conocidos en la técnica y se mencionan, por ejemplo, en la Farmacopea ' de Estados Unidos (USP) SP (XXI) /NF (XVI). En general, las composiciones sin lactosa contienen ingredientes activos, un aglutinante/diluyente, y un lubricante en cantidades compatibles y aceptables para uso farmacéutico. Las formas de dosificación sin lactosa preferidas contienen ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Es posible utilizar emulsiones aceite-agua, liposomas y moléculas que se unan al calcio para aumentar la absorción del sulodéxido. En estos enfoques es posible incorporar agentes en las composiciones farmacéuticas como los ácidos, aceites, EDTA, surfactantes, aminas, amidas, aminoácidos o agentes espesantes. Los espesantes que se utilizan consisten en polímeros como polímeros de vinilo, gomas como la goma arábiga y goma de xantano, pectinas, almidón, caseína, alginatos, carrageninas, hidroxietil celulosa, metil celulosa o polivinilpirrolidona . Los surfactantes incluyen surfactantes aniónicos que contengan iones carboxilato, sulfonato y sulfato como lauril sulfato de sodio, agentes catiónicos como las sales amina y las sales cuaternarias de amonio, agentes anfotéricos como los que contienen grupos carboxilato o fosfato como el anión y grupos amino o de amonio cuaternario como los cationes, péptidos, proteínas, betaínas, alcoholes polioxietilénicos , fosfolípidos como lecitina y cefalinas, y agentes no iónicos como los ácidos grasos de cadena larga y sus derivados, ásteres glicerílicos, ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos como propilen glicol, sorbitan, sacarosa y colesterol. También puede utilizarse otro tipo de surfactantes conocidos en la técnica.

Debido a que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos, esta invención además comprende las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación que contienen los ingredientes activos. El efecto del agua sobre una formulación puede ser importante puesto que la humedad normalmente se encuentra durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones . Como medio para simular el almacenamiento de largo plazo para determinar las características como la vida en almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo, en la técnica farmacéutica se acepta ampliamente la adición de agua (por ejemplo 5%) . Veáse, por ejemplo Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a ed. Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de asociar uno o más ingredientes activos con el portador. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con los portadores líquidos y portadores sólidos ¦finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, moldear el producto en' la presentación deseada. Las preparaciones sólidas orales se, prefieren sobre las preparaciones líquidas orales. Una preparación sólida oral preferida es las tabletas, pero la preparación sólida oral más preferida son las cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones con poca humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen lactosa y al menos' un ingrediente activo preferentemente son anhidras si se espera contacto considerable con humedad durante la fabricación, envasado y almacenamiento .

Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se empacan utilizando los materiales conocidos para evitar la exposición al agua de modo que pueden estar contenidas en kits de formulación convenientes. Los ejemplos del envasado conveniente incluyen, pero no se limitan a, hojas metálicas de sello hermético, plástico, envases para dosificación unitaria (por ejemplo viales) , envasado en blister y envasado en tiras .

La invención además comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen uno o más compuestos que reduzcan la velocidad a la cual se descompondrá un ingrediente activo. Compuestos como estos, que se mencionan en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a: antioxidantes como el ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos.

Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores como, pero no se limitan a, la vía por la cual se administra a los pacientes. Otros factores incluyen el estado general, edad y peso del paciente, así como la gravedad de la enfermedad. Las formas de dosificación preferidas de la invención contienen sulodéxido o una sal, solvato, clatrato o hidrato aceptable para uso farmacéutico de éste en una cantidad que abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 100,000 LRU.

Formas de dosificación oral Las composiciones farmacéuticas de la presente invención convenientes para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación unitaria, farmacéutica, pequeñas, como cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, tabletas, grageas o aerosoles, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de ingredientes activos, como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión en una emulsión líquida acuosa, líquida no acuosa, aceite en agua o una emulsión liquida agua en aceite. Las formas de dosificación como las emulsiones aceite en agua por lo regular contienen surfactantes como éster fosfato aniónico o lauril sulfatos, pero en las composiciones de la presente invención es posible utilizar otros tipos de surfactantes como los catiónicos o no iónicos. Véase en general, Remington' s Pharmaceutial Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención convenientes para administración oral pueden formularse como composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria cápsula de gelatina elástica blanda utilizando los métodos tradicionales bien conocidos. Véase, por ejemplo, Ebert, Pharm. Tech., 1(5) : 44-50 (1977) . Las composiciones farmacéuticas en forma de cápsulas o tabletas recubiertas por una película resistente a los fluidos gástricos, soluble en los fluidos entéricos y que contenga un liofilizado consistente en glucosaminoglucano, un agente espesante y un surfactante se han descrito previamente en la Patente US 5,252,339, la cual se incorpora en la presente como referencia en su entereza. Las cápsulas de gelatina elástica, blanda, tienen una cubierta de gelatina blanda, globular algo más gruesa que las cápsulas de gelatina dura, en donde se plastifica una gelatina por la adición de agentes plastificantes , por ejemplo glicerina, sorbitol o un poliol semejante. La dureza de la cubierta de la cápsula puede cambiar modificando el tipo de gelatina que se utilice y las cantidades del plastificante y agua. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un preservador como metil y propilparabenos y ácido sórbico para evitar el crecimiento de hongos. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo o portador líquido, como puede ser aceites vegetales o minerales, glicoles como polietilen glicol y propilen glicol, triglicéridos, surfactantes como polisorbatos, o una combinación de estos.

Las formas de dosificación oral comunes de la invención se preparan combinando el (los) ingrediente (s) activo (s) en una mezcla íntima con al menos un excipiente de conformidad con las técnicas de la composición farmacéutica tradicionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes convenientes que se utilizan en las formas de dosificación oral líquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , preservadores y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes convenientes que se utilizan en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo polvos, tabletas, cápsulas y grageas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores .

Por su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por las técnicas acuosas o no acuosas normales. Formas de dosificación como estas pueden prepararse por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego moldeando el producto en la presentación deseada, si es necesario.

Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina conveniente los ingredientes activos en una forma de flujo libre como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una máquina conveniente una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido, inerte.

Los ejemplos de los excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, diluyentes, desintegradores y lubricantes. Los aglutinantes convenientes que se utilizan en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo los Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa' microcristalina, y mezclas de estos. * Las formas convenientes de celulosa .microcristalilna incluyen, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL® PH-101, AVICEL® PH-103, AVICEL® RC-581, AVICEL® PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de estos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL® RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o con poca humedad, convenientes pueden ser AVICEL® PH-103 y Starch 1500 LM.

Los ejemplos de los diluyentes convenientes para utilizarlos en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (granulado o en polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. El aglutinante o diluyente en las composiciones farmacéuticas de la invención por lo regular estará presente en una cantidad desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica o la forma de dosificación.

Los estabilizadores farmacéuticos también pueden utilizarse para estabilizar las composiciones de la invención. Los estabilizadores aceptables incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de L-cisteina, clorhidrato de glicina, ácido málico, metabisulfito de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico y diclorhidrato de L-cisteína.

En las composiciones de la invención se utilizan desintegradores para hacer que las tabletas se desintegren cuando' se expongan a un medio acuoso. Las tabletas que · contienen demasiado desintegrador pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las que contienen muy poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así pues, para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención debe utilizarse una cantidad suficiente del desintegrador que no sea demasiado ni muy poco para alterar en forma perjudicial la liberación de los ingredientes activos. La cantidad del desintegrador que se utilice variará de acuerdo con el tipo de formulación, y puede determinarla fácilmente un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas comunes contienen desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% en peso del desintegrador, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso del desintegrador, Los desintegradores que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidone, polacrilin de potasio, almidón glicolato de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otros alginatos, otras celulosas, gomas, y mezclas de estos.

Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo el aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de olivo, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar,, y mezclas de estos. Otros lubricantes incluyen, por ejemplo, un gel de silide siloide (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co., de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de estos. Si se utilizan, los lubricantes por lo regular se utilizan en una cantidad menor que aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación en las que se incorporan.

Formas de dosificación de liberación retardada Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las Patentes US Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,4796; 5,354,556 y 5,733,566 cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Formas de dosificación como estas pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropil metil celulosa [sic] , otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, microparticulas, liposomas, microesferas , o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada, convenientes, conocidas para los expertos en la técnica, incluidas las descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para utilizarlas con los ingredientes activos de la invención. La invención de este modo comprende las formas de dosificación unitaria individuales, convenientes para la administración oral como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, . gelcaps y grageas que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento medicinal en comparación con sus contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada con un diseño óptimo en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia medicinal empleada para curar o controlar el estado en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del medicamento, reducida frecuencia de la dosificación y aumento en el cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de comienzo de la acción u otras características como las concentraciones en sangre del medicamento, y de este modo pueden afectar la presencia de efectos colaterales (adversos) . Además, .cuando se desea separar en el tiempo la liberación, y por tanto el efecto, de dos o más ingredientes activos utilizados en el método de la invención, es posible utilizar: (a) una preparación de liberación controlada para la liberación de 'al menos uno de los ingredientes activos; ó (b) dos o más preparaciones de liberación controlada que tengan diferentes coeficientes de liberación, para la liberación separada de cada ingrediente activo.

La mayor parte de las formulaciones para controlar la liberación están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de medicamento (ingrediente activo) que produzca en forma inmediata el efecto terapéutico deseado, y que libere en forma progresiva' y continua otras cantidades de medicamento para mantener este nivel de efecto .terapéutico o profiláctico durante un tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de medicamento del cuerpo, el medicamento debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de medicamento que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversos factores que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.

Formas de dosificación parenteral Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a . pacientes por diferentes -vías que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (inyecciones en bolo), intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración por lo regular deriva las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, polvos anhidros que pueden disolverse o suspenderse fácilmente en un vehículo aceptable para uso farmacéutico para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.

Los vehículos convenientes que pueden utilizarse para obtener las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos como, pero no se limitan a, Cloruro de Sodio para inyección, Ringer para inyección, Dextrosa inyectable, Dextrosa y Cloruro de Sodio inyectable y inger lactosada para inyección; vehículos miscibles en agua como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilen glicol y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos como, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral de la invención.

Formas de dosificación transdérmica , tópica, mucosa y rectal Las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, rocíos, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, enemas, supositorios u otras formas conocidas para el trabajador experto en la técnica. Véase, por ejemplo Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18 eds . Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); y Introductíon to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed. Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Más aún, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches "tipo reservorio" ó "tipo matriz" que pueden aplicarse a la piel y usarse durante un tiempo especifico para permitir la penetración de una cantidad deseada de los ingredientes acti\ros .

Los excipientes convenientes (como los portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para obtener las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa comprendidas por esta invención son bien conocidos para el trabajador experto en la técnica farmacéutica, y dependen del tejido especifico al cual se aplique una composición o forma de dosificación farmacéutica determinada. Tomando esto en cuenta, los excipientes comunes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilen glicol, propilen glicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de estos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos que sean no tóxicos y aceptables para uso farmacéutico. También es posible adicionar humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo Remington's Pharmace tical Sciences, 16a y 18 eds . Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990) .

Dependiendo del tejido especifico que será tratado, los componentes adicionales pueden utilizarse antes, junto con, o después del tratamiento con los ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, es posible utilizar potenciadores de la penetración para ayudar en el suministro de los ingredientes activos al tejido. Los potenciadores de la penetración convenientes incluyen, pero no se limitan a: acetona; algunos alcoholes como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; alquil sulfóxidos como dimetil sulfóxido; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietilen glicol; pirrolidonas como polivinilpirrolidona; los grados Kollidon (povidone, polividone) ; urea; y algunos ásteres de azúcares solubles en agua o insolubles como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan) .

El pH de una composición o forma de dosificación farmacéutica, o del tejido al cual se aplica la composición o forma de dosificación farmacéutica también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos, en particular para los tejidos del colon. Del mismo modo, para mejorar el suministro puede ajustarse la polaridad de un portador disolvente, su concentración iónica o tonicidad. Los compuestos como estearatos también pueden adicionarse a las composiciones o formas de dosificación farmacéutica para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o hipofilicidad de uno o más de los ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como vehículos lipidíeos para la formulación, como un agente emulsificador o surfactante, y como un agente mej orador del suministro o mej orador de la penetración. Las diferentes, sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajusfar más las propiedades de la composición resultante.

Kits Los ingredientes activos de la invención pueden o .no ser administrados a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por tanto, los métodos de la invención comprenden kits o equipos que, cuando los utiliza el médico, pueden simplificar la administración de las cantidades adecuadas de los ingredientes activos a un paciente.

Un kit común de la invención contiene una forma de dosificación unitaria de sulodéxido, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de este, y una forma de dosificación unitaria de al menos otro ingrediente activo. Los ejemplos de los ingredientes activos adicionales que pueden utilizarse junto con sulodéxido o los glucosaminoglucanos relacionados incluyen, pero no se limitan a, esteroides, aminosalicilatos , ácidos grasos de cadena corta, antibióticos y agentes biológicos, así como antidepresivos y analgésicos. Otros ingredientes activos que pueden utilizarse con sulodéxido son mesalamina, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, metotrexato, metronidazol, ciprofloxacino y nicotina. Los ejemplos de los antibióticos que pueden utilizarse como ingredientes activos adicionales para tratar EIF incluyen, pero no se limita-n a, penicilinas, cefalosporinas , vancomicina, bacitracina, macrólidos, lincosamidas , cloranfenicol, tetraciclinas, aminoglucósidos, mupirocina, sulfonamidas , trimetroprim, rifampina, metronidazol, quinolonas, novobiocina, polimixinas, gramicidina. Los ejemplos de los antidepresivos que pueden utilizarse como ingrediente activo adicional incluyen, pero no se limitan a, imipramina, amítriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodone, bupropion, clomipramina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadone, venlafaxina, mirtazapina, inhibidores de la monoamina oxidasa, fenelzina y tranilcipromina . Los ejemplos de los analgésicos que pueden utilizarse como otro ingrediente activo incluyen, pero no se limitan a, acetaminofen, ibuprofeno, ácido acetilsalicilico, naproxeno, fenoprofeno, indometacina y ketorolaco. Los ejemplos de los agentes biológicos que se utilizan en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anticuerpo anti-a4 y Nissle 1917.

Los kits de la invención además pueden contener los dispositivos que se . utilizan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de estos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, inhaladores, enemas y dispensadores para la administración de formulaciones en supositorio.

Los kits de la invención además pueden contener los vehículos aceptables para uso farmacéutico que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos.. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en forma sólida que deba ser reconstituido para administración parenteral, el kit puede contener un envase sellado con un vehículo conveniente en el que se pueda disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril sin partículas que sea conveniente para la administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, Agua para Inyección USP; vehículos acuosos como, pero no se limitan a, Cloruro de Sodio para inyección, Ringer para inyección, Dextrosa para inyección, Dextrosa y Cloruro de Sodio para inyección y Ringer lactosada para inyección; vehículos miscibles en agua como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilen glicol y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Se presenta la siguiente serie de ejemplos como ilustración y no como limitación del alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 MATERIALES Y MÉTODOS Animales : Ratas macho Sabrá, nacidos de padres consanguíneos, normales (200-300 g) que se mantuvieron en jaulas de laboratorio normales y en ciclos de 12 horas luz /oscuridad.

Inducción de colitis: Se indujo colitis TNBS por instilación rectal de ácido 2 , 4 , 6-trinitrobencensulfónico (TNBS) a una concentración de 25 mg/rata, disuelto en 1 mL de etanol al 50%.

Evaluación clínica de la colitis: Se supervisó la diarrea diario a lo largo del estudio.

Registro macroscópico de la colitis: Diez días después de la inducción de la colitis, las ratas fueron sacrificadas y su colon se separó para evaluar el grado de colitis. Se midió el porcentaje de la pared colónica lesionada total y el peso del colon. Se determinaron cuatro parámetros adicionales: (1) grado de ulceraciones colónicas; (2) adhesiones intestinales y perifonéales; (3) espesor de la pared; y (4) grado de edema mucoso. Cada parámetro se graduó en una escala de 0 (completamente normal) a 4 (muy grave) por dos examinadores expertos, en modo ciego.

Clasificación de las lesiones histológicas: Para la evaluación histológica de la inflamación se" separó el tejido colónico distal (los últimos 10 cm) y se fijó en formaldehido al 10%. Cinco secciones de parafina de cada rata entonces se tiñeron con hematoxilina-eosina utilizando las técnicas normales. El grado de inflamación en los cortes microscópicos del colon se graduó en forma semicuantitativa de 0 a 4 como sigue: Grado 0: normal sin signos de inflamación Grado 1: nivel muy bajo de infiltración de leucocitos Grado 2: nivel bajo de infiltración de leucocitos Grado 3: nivel elevado de infiltración con elevada densidad vascular y engrosamíento de la pared intestinal; y Grado 4: infiltrados transmurales con pérdida de células calciformes, elevada densidad vascular, engrosamíento de la pared y disrupción de la arquitectura normal del intestino .

La clasificación la realizaron dos patólogos expertos, en modo ciego.

Niveles de TGF.l E IFN. EN SUERO: Se midió las concentraciones de TGF.l E IFN. por un ensayo ELISA "sándwich" utilizando los kits de diagnóstico Genzyme (Genzyme Diagnostics, ??, EUA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se midieron las concentraciones en suero en todas las ratas de las que se hicieron tolerantes y las ratas control que no se hicieron tolerantes 10 días después de la inducción de colitis .

El primer grupo de ratas, que consistió en el grupo control, no se trató con solución de sulodéxido.. Cada miembro del segundo grupo recibió por via oral la solución de sulodéxido dos veces al día, una por la mañana y una por la tarde, durante 11 dias .

Los resultados del grupo control y el grupo tratado se presentan de acuerdo con la gravedad de las alteraciones colónicas en términos del valor numérico preasignado.

Ejemplo 2 Se investigan pacientes con enfermedad de Crohn. Todos los pacientes estuvieron bien- alimentados y bien hidratados en el momento del estudio. Los diagnósticos se realizaron por estudios endoscópicos, radiológicos e histológicos. Los pacientes se caracterizaron por tener enfermedad inactiva, leve, moderada o gravemente activa. Los pacientes con enfermedad inactiva fueron definidos como menos que dos movimientos intestinales cada día sin sangre o moco por el recto, y sin inflamación visible según se determinó por sigmoidoscopia . los pacientes con enfermedad leve se definen como menos de 4 movimientos intestinales por dia acompañados por sangre y moco, e inflamación externa como se muestra por sigmoidoscopia. Los pacientes con enfermedad moderada o gravemente activa se definen con más de 4 movimientos intestinales por dia asociados con calambres, con evidencia de hipertermia o signos sistémicos de la enfermedad encontrada solo en casos graves. El índice de la masa corporal (IMC) se determina como el peso (kg) /altura (m2) .

Se obtuvieron muestras de tejido recién resecadas para evidencia de inflamación por estudio histológico.

Se dividió a los pacientes en grupos iguales y se les administró por vía oral aproximadamente 50 mg, 100 mg ó 200 mg por día de sulodéxido como VESSEL DÜE F® durante aproximadamente 10 a 16 semanas. De otro modo, se dividió a los pacientes en grupos iguales y recibieron por vía rectal 500 mg, 1000 mg ó 2000 mg de sulodéxido' por día durante aproximadamente 10 a 16 semanas. Al término del tratamiento, los pacientes fueron sometidos a examen para determinar el nivel de mejoramiento.

Ejemplo 3 Se investigaron pacientes con colitis ulcerosa. Todos los pacientes estaban bien alimentados y bien hidratados en el momento del estudio. Los diagnósticos se realizaron por estudios endoscópicos , radiológicos e histológicos. Se clasificó a los pacientes por tener enfermedad inactiva, leve, moderada o gravemente activa. Los pacientes con enfermedad inactiva se definieron con menos que dos movimientos intestinales cada día sin sangre o moco por el recto, y sin inflamación visible según se determinó por sigmoidoscopia . Los pacientes con enfermedad leve se definieron con menos de 4 movimientos intestinales por día acompañados por sangre y moco, e inflamación externa como se mostró por sigmoidoscopia. Los pacientes con enfermedad moderada o gravemente activa se definieron con más de 4 movimientos intestinales por día asociados con calambres, pero con evidencia de hipertermia o signos sistémicos de la enfermedad que se encontró solo en casos graves. El índice de la masa corporal (IMC) se determinó como peso (kg) /altura (m2) .

Se tomaron muestras de tejidos recientes de los pacientes .

Se dividió a los pacientes en grupos iguales y se les administró por via oral aproximadamente 50 mg, 100 mg ó 200 mg por dia de sulodéxido como VESSEL DUE F® durante aproximadamente 10 a 16 semanas. De otro modo, se dividió a los pacientes en grupos iguales y se les administró por via parenteral una solución inyectable de dextrosa que contenia 5 mg/día, 10 mg/dia ó 20 mg/dia de sulodéxido como VESSEL DUE F® durante 2 semanas. Al término del tratamiento, los pacientes fueron sometidos a examen para determinar el nivel de mejoramiento.

La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades especificas descritas en la presente. En realidad, diversas modificaciones de la invención además de- las descritas en la presente serán evidentes para el experto en la técnica a partir de la descripción antes mencionada y los dibujos acompañantes. Se propone que estas modificaciones entren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

En la presente se mencionan algunas publicaciones, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en sus enterezas.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Un método de prevención, reducción o eliminación de los síntomas de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento para la enfermedad de intestino inflamado una composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoqlucano, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, y entre aproximadamente 10 a aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad de intestino inflamado.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la composición contiene sulodéxido o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición se administra por vía oral, parenteral, transdérmica o rectal.

4. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la enfermedad de intestino inflamado es la enfermedad de Crohn.

5. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la enfermedad de intestino inflamado es colitis ulcerosa.

6. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición además contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en esferoides, aminosalicilatos , ácidos grasos de cadena corta, derivados de tioguanina, antibióticos, agentes biológicos, antidepresivos y analgésicos.

7. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición además contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en mesalamina, hidrocortisona, prednisolona, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, metotrexato, metronidazol, ciprofloxacino, nicotina, penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, macrólidos, lincosamidas, cloranfenicol, tetraciclinas , aminoglucósidos, mupirocina, sulfonamidas , trimetroprim, rifampina, metronidazol, quinolonas, novobiocina, polimixinas, gramicidina, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodone, bupropion, clomipramina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadone, venlafaxina, mirtazapina, inhibidores de la monoamina oxidasa, fenelzina, tranilcipromina, acetaminofen, ibuprofeno y ácido acetilsalicilico, naproxeno, fenoprofeno, indometacina, ketorolaco, talidomida, infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anticuerpo anti-oc4 y Nissle 1917.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es oral.

9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de composición que se administra por dia abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 100,000 LRU.

10. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad de sulodéxido, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, que se administra por dia abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 100,000 LRU.

11. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición se administra por via parenteral y abarca en cantidad desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 1000 LRU.

12. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición se administra por via oral y abarca en cantidad desde aproximadamente 200 LRU hasta aproximadamente 10,000 LRU por dia.

13. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la cantidad de la composición que se administra por via rectal es aproximadamente 2000 LRU hasta 100,000 LRU por dia.

14. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición se administra por via parenteral y abarca en cantidad desde aproximadamente 2 mg/dia hasta aproximadamente 100 mg/dia.

15. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición se administra por via oral y abarca en cantidad desde aproximadamente 20 mg/dia hasta aproximadamente 1000 mg/dia.

16. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la cantidad de la composición que se administra por vía rectal es aproximadamente 200 mg/día a 10,000 mg/día.

17. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición es en forma de tableta, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, rocíos en aerosol, cápsulas,- polvos, parches transdérmicos, cremas tópicas, lociones, ungüentos y geles .

18. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la composición contiene uno o más excipientes .

19. Un método de prevención, reducción o eliminación de los síntomas de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de tratamiento para la enfermedad de intestino inflamado una composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, entre aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste y uno o más de otros ingredientes activos, en donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad de intestino inflamado.

20. ün método para prevenir, reducir o eliminar síntomas de la enfermedad de intestino inflamado en un paciente, el cual consiste en: (a) administrar a un paciente en necesidad de tratamiento para la enfermedad de intestino inflamado una primera composición farmacéutica que contenga desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, y entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, y (b) administrar al paciente una segunda composición farmacéutica que contenga uno o más ingredientes activos adicionales, en donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad de intestino inflamado.

21. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque la administración de la primera y segunda composición farmacéutica se separa en el tiempo por al menos aproximadamente 2 minutos .

22. El uso de una composición que comprende desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% de sulfato de iduronilglucosaminoglucano, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, y entre aproximadamente 10 a aproximadamente 40% de sulfato de dermatan, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, para la preparación de un medicamento para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad de intestino inflamado.

23. El uso de la reivindicación 22, en donde la composición contiene sulodéxido o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste.

24. El uso de la reivindicación 2 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración oral, parenteral, transdérmica o rectal.

25. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde la enfermedad de intestino inflamado es la enfermedad de Crohn .

26. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde la enfermedad de intestino inflamado es colitis ulcerosa.

27. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento además contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en esferoides, aminosalicilatos , ácidos grasos de cadena corta, derivados de tioguanina, antibióticos, agentes biológicos, antidepresivos y analgésicos.

28. El método de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento además contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en mesalamina, hidrocortisona, prednisolona, azatioprina, 6-MP, ciclosporina, metotrexato, metronidazol, ciprofloxacino, nicotina, penicilinas, cefalosporinas , vancomicina, bacitracina, macrólidos, lincosamidas, cloranfenicol, tetraciclinas, aminoglucósidos , mupirocina, sulfonamidas, trimetroprim, rifampina, metronidazol, quinolonas, novobiocina, polimixinas , gramicidina, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, amoxapina, trazodone, bupropion, clomipramina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, nefazadone, venlafaxina, mirtazapina, inhibidores de la monoamina oxidasa, fenelzina, tranilcipromina, acetaminofen, ibuprofeno y ácido acetilsalicilico, naproxeno, fenoprofeno, indometacina, ketorolaco, talidomida, infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anticuerpo anti-a4 y Nissle 1917.

29. El uso de la reivindicación 24, en donde el medicamento está adaptado para administración es oral.

30. El uso de la reivindicación 22, en donde la cantidad de dicha composición en el medicamento abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 100,000 LRU.

31. El uso de la reivindicación 23, en donde la cantidad de sulodéxido, o una sal, solvato, hidrato o clatrato aceptable para uso farmacéutico de éste, abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 100,000 LRU.

32. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración parenteral y la cantidad de dicha composición abarca desde aproximadamente 20 LRU hasta aproximadamente 1000 LRU.

33. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración oral y la cantidad de dicha composición abarca desde aproximadamente 200 LRU hasta aproximadamente 10,000 LRU por día.

34. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración rectal y la cantidad de dicha composición en la composición farmacéutica abarca desde aproximadamente 2000 LRU hasta 100,000 LRU por dia.

35. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración parenteral y la cantidad de dicha composición abarca desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 100 mg.

36. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración oral y la cantidad de dicha composición abarca desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1000 mg.

37. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento está adaptado para administración rectal y la cantidad de dicha composición abarca desde aproximadamente 200 mg a 10,000 mg.

38. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde el medicamento es en forma de tableta, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, rocíos en aerosol, cápsulas, polvos, parches transdérmicos , cremas tópicas, lociones, ungüentos o geles .

39. El uso de la reivindicación 22 ó 23, en donde le medicamento contiene uno o más excipientes.