DE60213404T2

DE60213404T2 - Verwendung von sulodexid zur behandlung von reizdarm

Info

Publication number: DE60213404T2
Application number: DE60213404T
Authority: DE
Inventors: Michael Spero; Noa Shelach; Morris Laster
Original assignee: Keryx Biopharmaceuticals Inc
Current assignee: Keryx Biopharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-19
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2022-05-20
Also published as: EP1392329A1; US20030008844A1; CA2447280A1; NZ530020A; MXPA03010493A; IL158903A0; WO2003002129B1; EP1392329B1; DE60213404D1; JP2004534087A; ATE333885T1; DK1392329T3; WO2003002129A1; AU2002304265B2

Description

Entzündliche Darmerkrankung (IBD) ist eine chronische rezidivierende entzündliche Erkrankung, die entweder den Dünndarm oder das Kolon oder beides betrifft. IBD umfasst zwei Hauptgruppen: Crohnsche Krankheit und Colitis ulcerosa. Die Erkrankung betrifft den Dünndarm, das Kolon oder beide. Die Ursache(n) von IBD ist/sind nicht bekannt, aber eine Anzahl von Theorien sind präsentiert worden. Genetische, infektiöse, immunologische und sogar psychologische Faktoren sind bei einer Anzahl von Studien impliziert worden. Beispielsweise weisen 15 bis 30 Prozent der Patienten wenigstens einen Verwandten auf, der ebenfalls unter IBD leidet. Man hat auch gezeigt, dass das Immunsystem von Patienten mit IBD viele Veränderungen erfährt. Es werden Forschungen durchgeführt, um zu bestimmen, ob ein spezifisches Gen oder eine spezifische Gruppe von Genen eine Person für die Krankheit empfänglicher macht.
Colitis ulcerosa (UC) betrifft das Kolon und führt typischerweise zu Diarrhö, Abdominalkrämpfen und Rektalblutung, kann aber auch von Müdigkeit, Gewichtsverlust, Appetitverlust, Verlust von Körperflüssigkeit und Nährstoffen und Abdominalschmerz begleitet sein. Ein hervorstechendes Merkmal von UC besteht darin, dass die Entzündung des Kolons gleichförmig und fortgesetzt ist. Die Erkrankung kann auf das Rektum beschränkt sein (als Proctitis bekannt), kann Teile des Kolons oder sogar das ganze Kolon umfassen. Die Mucosazellen der Oberfläche, einschließlich der Submucosa und des Cryptepithels, spielen bei der entzündlichen Reaktion eine Rolle. Während sie fortschreitet folgt ein Epithelschaden zusammen mit einem Verlust an Oberflächenepithelzellen. Dies führt zu vielfachen Ulzerationen. Entsprechend zeigen etwa 85% der UC-Patienten eine milde bis schwere Erkrankung, die ohne Hospitalisierung behandelt werden kann. Bei den verbleibenden 15% ist das ganze Kolon der Patienten beteiligt und die Erkrankung geht einher mit schwerer blutiger Diarrhöe und systemischen Symptomen. Toxische Dilatation des Kolons ist bei Patienten mit schwerer UC üblich.
Crohnsche Krankheit (CD) ist gekennzeichnet durch Entzündung und Ulzeration, die tief in den Darmwandschichten auftritt. Der untere Teil des Dünndarms, des Ileums, ist einer der am häufigsten betroffenen Bereiche. Selten kann die Erkrankung einen Teil des Gastrointestinaltraktes betreffen. Symptome schließen Abdominalschmerz, häufig in der unteren rechten Seite lokalisiert, Diarrhö und Gewichtsverlust, ebenso wie Rektalblutung und Fieber ein. Die üblichste Komplikation der Crohnschen Krankheit ist Darmblockade oder Striktur. Dies tritt als Ergebnis der krankheitsbedingten Verdickung der Darmwände auf. Fisteln, die häufig um den Anus und das Rektum herum auftreten, sind eine weitere Komplikation der Erkrankung. Sie sind anomale Öffnungen, die sich ergeben, wenn Ulcera im Darm Durchgänge in das umgebende Gewebe der Blase, Vagina oder der Haut erzeugen.
Frühe Studien haben nahegelegt, dass die Bildung von Mikrothromben in Darmkapillaren eine Rolle bei der Pathogenese von IBD spielt. Entsprechend stützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass es bei IBD-Patienten eine endotheliale Läsion mit einer anhaltenden Koagulationsaktivierung gibt. Häufig ist Thromboembolie an verschiedenen Stellen eine der Komplikationen von IBD. Eine Korrelation zwischen thrombotischen Episoden bei IBD-Patienten und verringertem Titer von einigen Koagulationsinhibitoren wie beispielsweise anti-Thrombin III, Protein C und Protein S wurde in Jorens et al., Gut, 61: 307-310 (1990) berichtet. Andere Studien haben im allgemeinen eine Korrelation zwischen entzündlicher Aktivität und prothrombotischen Anomalitäten beobachtet. Souto et al., Digestive Disease and Sciences, 40: 1883-1889 (1995).
Einige Studien schlagen eine starke Korrelation zwischen multipler Infarzierung der intestinalen Mucosa und der IBD-Pathogenese vor. Wakefield et al., Lancet, 2: 1057-1062 (1989). Es ist auch vorgeschlagen worden, dass ein verringerter Blutstrom als ein früher Schritt bei der Pathogenese der Entzündung und ulcerativen Änderungen der Mucosa beteiligt ist. Leung and Koo, Dig. Dis. Sci., 36: 727-732 (1991).
Eine Studie von Souto et al., berichtet in Dig. Dis. Sci., 40: 1883-1889 (1995) umfasste die Analyse der prothrombotischen Tendenz und die vom hämostatischen System gespielte Rolle bei der Ätiopathogenese von IBD. Sie beobachteten eine fortgesetzte Aktivierung der Koagulation bei IBD bei sowohl aktiven Patienten als auch Patienten in der inaktiven Phase. Insbesondere zeigten die IBD-Patienten erhöhte Titer an Gewebefaktorweg-Inhibitoren (TFPI), ein natürliches anti-thrombisches Mittel, das direkt an Faktor Xa bindet und diesen inaktiviert. Auch zeigten Patienten mit aktiver Erkrankung höhere Titer als jene mit inaktiver Erkrankung, obwohl Ergebnisse einer früheren Studie dieser Beobachtung nicht zustimmen (Rappaport, Thromb. Haemostas, 66: 6-15 (1991)).
Die Korrelation zwischen endothelialer Darmverletzung und IBD wurde durch eine Anzahl von Beobachtungen nahegelegt. Beispielsweise stützen klinische, in vitro, und Tierstudien die Theorie, dass erhöhte Konzentrationen von vW (von Willebrand)-Faktor eine Beschädigung oder Verletzung der Endothelzellen widerspiegeln. Blann et al., Ann. Clin. Biochem., 29: 67-71 (1992). Thrombomodulin (TM), ein Glycoprotein, das als Rezeptor für Thrombin dient und auf der Endothelzellenoberfläche angeordnet ist, ist ein Profaktor für die Thrombinkatalysierte Aktivierung der antikoagulierenden Protease Zymogen, Protein C. Ihre Plasmatiter sind bei verschiedenen Krankheiten erhöht, was vaskulärem Endothelzellschaden zugeschrieben werden kann. Takano et al., Blood, 76: 2024-2029 (1990).
Andere Studien schlagen auch eine Verbindung zwischen IBD einerseits, und mikrovaskulärer Entzündung und hyperkoagulierbarem Zustand andererseits vor. Iglicki und Dupas (AGA Abstracts, Gastroenterology, 110: A872) untersuchten die Wirksamkeit von Heparin bei der Behandlung von extraintestinalen Manifestationen, die mit aktiver IBD verbunden sind. Auf der Grundlage ihrer Studien schlagen sie vor, dass es möglich ist, aktive UC durch die antiinflammatorischen und antikoagulierenden Eigenschaften von Heparin zu behandeln. Sie schlagen auch vor, dass die Pathogenese von IBD teilweise aus mikrovaskulärer Entzündung und hyperkoagulierbarem Zustand entstehen kann. Brazier et al. schlagen auch vor, dass Koagulationsstörungen eine Rolle bei der Pathogenese von UC spielen können auf der Grundlage der Aktivierung von prokoagulierenden Faktoren und hoher Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen, die bei UC beobachtet werden. Gastroenterology, Abstracts, 110: A872.
Es wurde über viele thromboembolische IBD-Komplikationen berichtet. Diese umfassen zerebrovaskuläre Erkrankung, interne Karotisarterienokklusion, Portaderthrombose, Budd-Chiari, kutanes Gangren infolge mikrovaskulärer Thrombose, Netzhautvenenverschluss, und eine erhöhte Inzidenz von ischämischer Herzerkrankung bei UC. Diese extraintestinalen Komplikationen von IBD spiegeln einen üblicheren zugrundeliegenden hyperkoagulierbaren Zustand wider, der mit einer Verschlimmerung der IBD verbunden ist. Man hat gezeigt, dass IBD mit erhöhten Titern der Faktoren V, VIII, XIII, XIIIA und Fibrinogen verbunden ist, ebenso wie mit Defekten in der Fibrinolyse, verringerten Titern von Antithrombin III, Gewebeplasminogenaktivator, Protein C und Protein S. Eine Erhöhung der Nebenprodukte der Thrombinbildung wie beispielsweise Fibrinopeptid A, d-Dimer und F1.2 ist ebenfalls beobachtet worden. Rektalbiopsien bei Patienten mit UC und CD haben das Auftreten von Kapillarthromben in der Mucosa gezeigt. Zusätzlich ist eine Beteiligung der Vaskulatur bei sowohl UC als auch CD beobachtet worden.
Bestimmte anti-endotheliale Antikörper können, obgleich sie selbst nicht pathogen sind, die Bindung von Leukozyten an Endothelzellen induzieren. Die intestinale Permeabilität, die geändert worden ist, kann dann für die Mikroflora empfindlich werden. Beispielsweise konnte, wenn Blut von UC- und CD-Patienten mit bakteriellem Endotoxin kombiniert wurde, eine intensive Bildung von Fibrinmikrogerinnsel gezeigt werden. Die Mikrogerinnselbildung wurde bei gesunden Patienten oder solchen mit akuter Gastroenteritis ohne IBD nicht beobachtet.
Es wurde postuliert, dass Sauerstoffradikalmetabolite (ROM) für den Großteil der entzündlichen Reaktion bei IBD verantwortlich sein könnten. ROM erhöhen die entzündliche Reaktion durch Aktivieren des nukleären Faktors kB (NF-kB). Auch sind die Titer an Proteinen, Superoxid-Dismutase und Metallothionein, die ROM löschen, bei UC und CD verringert. Ein wichtiger vorgeschlagener Mechanismus für die Wirkung von 5-Aminosalicylat (5-ASA), das eines der vielen unterschiedlichen Arten von therapeutischen Agenzien ist, die für die Behandlung von IBD verwendet werden, ist mit seiner potenten ROM-löschenden Fähigkeit verbunden.
Das Rekrutieren von Leukozyten durch Zelladhäsionsmoleküle, was durch Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor (TNF) und andere inflammatorische Cytokinemediate induziert wird, vermittelt die Rolle von Endothelzellen bei der Initiierung und Fortsetzung von Entzündung.
Zusätzlich induziert Thrombin die Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen. Die Ergebnisse vieler Studien stimmen mit der Beobachtung überein, dass IL-1, TNF und andere entzündliche Mediatoren die prothrombotischen Faktoren erhöhen und wesentlich zur intravaskulären Koagulation beitragen. Beispielsweise schlug eine Studie vor, die die Vorteile der Verwendung von anti-TNF-Antikörper bei CD zeigte, dass die Antikörper so arbeiteten, indem sie schnell das hyperkoagulable Profil umkehrten, das durch TNF induziert war.
Chirurgische Verfahren für die Crohnsche Krankheit und Colitis ulcerosa unterscheiden sind, die medizinische Therapie für beide ist aber oft ähnlich. Die medizinische Therapie kann Klistiere oder Suppositorien für IBD umfassen, beschränkt, beispielsweise, auf das distale Kolon, wohingegen orale oder intravenöse Formen verwendet werden müssen, wenn die Krankheit das gesamte Kolon oder den Dünndarm betrifft. Herkömmlicherweise umfasste die IBD-Therapie Corticosteroide und Aminosalicylate. Kürzlich sind verschiedene andere Klassen von Verbindungen als mögliche therapeutische Agenzien untersucht worden. Diese umfassen neue Steroidpräparate, immunsupprimierende Agenzien und Cyclosporin.
Um die Wirksamkeit der medizinischen Therapie für IBD zu bewerten, wird eine Reihe von Parametern verwendet. Diese umfassen klinische Verbesserung, klinische Remission, endoskopische Verbesserung, histologische Verbesserung oder numerische Indizes wie beispielsweise den Crohn's Disease Acitvity Index.
Herkömmliche und experimentelle Therapien für IBD
Man hat bereits in den 1950er Jahren gezeigt, dass Steroide in klinischen Studien zur Behandlung aktiver moderater bis schwerer Crohnscher Krankheit und Colitis ulcerosa wirksam sind. Hydrocortison und Prednisolon werden herkömmlicherweise sowohl in den USA als auch Europa für die Behandlung von distaler Colitis ulcerosa verwendet. Entsprechend zeigen sie klinische Wirksamkeitsraten, die von etwa 60% bis 80% reichen. Hauptsächliche Bedenken umfassen systemische Nebenwirkungen und Adrenalinsuppression, insbesondere bei Klistier-verabreichten Steroiden, die eine Bioverfügbarkeit von soviel wie 60% aufweisen können. Giller et al., Am. J. Gastroenterol. 73: 232-237 (1980). Um diese Bedenken zu minimieren, wurden bestimmte Steroidpräparate entwickelt, wie jene, die eine geringere Bioverfügbarkeit aufweisen.
Aminosalicylate, wie beispielsweise Mesalamin (5-Aminosalicylsäure) werden bei der Behandlung von UC verwendet. Mesalamine ohne den Sulfa-Bestandteil, wie beispielsweise Sulfasalazin, sind ebenfalls verfügbar. Man hat gezeigt, dass orales Sulfasalazin einem Placebo überlegen und ähnlich oder besser ist als Steroidklistiere bei der Behandlung von milder bis schwerer UC. Einige Patienten, die auf Steroidklistiere nicht ansprachen, erreichten mit 5-Aminosalicylat (5-ASA)-Klistieren eine Remission. Friedman et al., Am. J. Gastroenterol. 81: 412-418 (1986); McPhee et al., Dig. Dis. Sci. 32: 76S-81S (1987); Guarino et al., Am. J. Gastroenterol., 82: 732-737 (1987); Biddle und Miner, Gastroenterology, 99: 113-118 (1990). Ihr Wert für die Behandlung von aktiver Crohnscher Krankheit ist unklar und einige Patienten mit UC bleiben refraktär.
Kurzkettige Fettsäuren (SCFA), wie beispielsweise Butyrat, sind die bevorzugten Energiesubstrate für die Epithelzellen des distalen Kolons und werden als experimentelle Therapie getestet. Roediger, Gut, 21: 793-798 (1980). Es wurde gezeigt, dass verglichen mit Patienten mit chronischer Krankheit Patienten mit Colitis ulcerosa verringerte Fäkalkonzentrationen an SCFA aufweisen. Vernia et al., Dig. Dis. Sci., 33: 1353-1358 (1988). Die berichteten Antwortraten von 56% bis 90% sind geringfigig geringer als jene, die für Hydrokortison- oder Mesalaminklistiere berichtet worden sind. Die Verwendung von SCFA bei der IBD-Therapie ist insoweit einzigartig, als dass der angenommene Wirkmechanismus darin besteht, das Kolon zu ernähren, anstatt seine Immunantwort zu ändern.
Die immunsuppressive Therapie ist eine akzeptable Therapie für IBD-Zustände geworden, die schwierig mit herkömmlicher Therapie wie beispielsweise Glucocorticoiden und 5-ASA-Analoga zu steuern sind. Sie werden häufig bei der Behandlung von Crohnscher Krankheit verwendet, aber weniger bei Colitis ulcerosa, wo bei refraktären Fällen der chirurgische Eingriff die Therapie der Wahl ist. Indikationen umfassen die Behandlung von aktiver Erkrankung, Steroiddosenreduktion, Aufrechterhaltung von Remissionen und Heilen von Fisteln. Mit Azathioprin und 6-MP verbundene Toxizität bleibt ein wesentlicher Punkt. Einige der Nebenwirkungen umfassen Knochenmarkssuppression, Übelkeit und Pankreatitis.
Cyclosporin, das bei Organtransplantatempfängern umfänglich verwendet wird, ist ein weiteres potentes immunsuppressives Mittel. Man hat gezeigt, dass die Ergebnisse von Studien, die Cyclosporin bei der Behandlung von mit Crohnscher Krankheit verbundenen Fisteln verwenden, ausgezeichnet waren. Verbesserungen von soviel wie 100% sind bei Patienten beobachtet worden, die an mehreren kleinen Studien beteiligt waren. Stange et al., Dig. Dis. Scil, 34: 1387-1392 (1989); Hanauer und Smith, Am. J. Gastroenterol., 88: 646-649 (1993); Lichtiger, Mt. Sinai J. Med., 57: 315-319 (1990). Wenn es aber zu einer langfristigen Leistung der Cyclosporintherapie als Behandlung für schwere Colitis ulcerosa kommt, waren die Ergebnisse von kürzlichen Studien enttäuschend.
Methotrexat ist bei einer Anzahl von unkontrollierten Versuchen für Crohnsche Krankheit verwendet worden. Die Ergebnisse eines kürzlichen Placebo-kontrollierten Versuches für steroidabhängige chronisch aktive Crohnsche Krankheit zeigten, dass Methotrexat die Häufigkeit von klinischen Remissionen wesentlich verbesserte, die Bewertung im Crohn's Disease Activity Index verbesserte und die Dosierung von Steroiden verringerte. Feagan et al., N. Engl. J. Med., 332: 292-297 (1995).
Nikotin, das zur Klasse der antiinflammatorischen oder immunsuppressiven Agenzien, wie sie oben beschrieben sind, gehört, ist als ein potentielles Mittel gegen IBD untersucht worden und es wurde festgestellt, dass Colitis ulcerosa überwiegend eine Nichtraucherkrankheit ist und anekdotische Berichte schlugen vor, dass das Aufhören mit dem Rauchen die Symptome verschlimmerte oder die Wiederaufnahme des Rauchens zu einer Verbesserung des Zustandes des Patienten führte. Vorteilhafte Ergebnisse wurden aus einem offenen Versuch mit Nikotinpflastern (Srivastava et al., Eur. J. Gastroenterol., 3: 815-818 (1991)) und einem randomisierten gekreuzten Versuch mit Nikotinkaugummi (Lashner et al., Dig. Dis. Sic., 35: 827-832 (1990)) erhalten, bei dem Patienten mit aktiver Krankheit beteiligt waren. Bei der Aufrechterhaltung von Remission von Colitis ulcerosa zeigte aber ein Placebo-kontrollierter Versuch, dass Nikotin unwirksam war. Die Rolle der Nikotintherapie bei der Behandlung von Colitis ulcerosa bleibt unklar.
Obwohl es nicht bestätigt worden ist, wurde vermutet, dass infektiöse Agenzien wenigstens teilweise für die Ätiologie oder Verschlechterung von IBD verantwortlich sind. Unter Antibiotika, die als mögliche IBD-Therapie untersucht worden sind, ist Metronidazol eine Ausnahme. Während andere Antibiotika, die untersucht wurden, eine enttäuschende Leistung zeigten, lieferte Metronidazol bei mehreren unkontrollierten Versuchen eindrucksvolle Ergebnisse, wenn es bei der Behandlung von perianaler Crohnscher Krankheit verwendet wurde: praktisch alle Patienten zeigten Verbesserungen und zwischen 38% bis 50% der Patienten zeigten ein vollständiges Abheilen von Fisteln. Bernstein et al., Gastroenterology, 79: 357-365 (1980); Brandt et al., Gastroenterology, 83: 383-387 (1982); Jakobovits und Schuster, Am. J. Gastroenterol., 79: 533-540 (1984). Man betrachtet nun Metronidazol als Standardtherapie für perianale Therapie, es ist aber in kontrollierten Versuchen nicht evaluiert worden. Die Wirksamkeit von Antibiotika bei der Behandlung von Colitis ulcerosa ist nicht schlüssig gezeigt worden, obwohl Studien gezeigt haben, dass Ciprofloxacin bei der Aufrechterhaltung von Remission mit Vorteilen verbunden sein kann. Turunen et al, Gastroenterology 115: 1072-1078 (1998). Derzeit wird allgemein angenommen, dass die Verwendung von Antibiotika bei Colitis ulcerosa auf intravenöse Antibiotika als Adjuvanstherapie für schwere, refraktäre Colitis beschränkt sein sollte. Jarnerot et al., Gastroenterology, 89: 1005-1013 (1985).
Zusätzliche Therapien umfassen Thalidomid und Antitumornekrosefaktor-Mittel wie beispielsweise einen monoklonalen Antikörper, der als cA2 oder Infliximab bezeichnet wird (der kommerziell unter dem Handelsnamen Remicade^® erhältlich ist), der teuer ist und eine umsichtige Überwachung erfordert. Zusätzlich gibt es neue IBD-Therapien, die biologische Agenzien wie beispielsweise CDP571 (ein humanisierter IgG4-anti-TNF-α-Antikörper), IL-10 (ein klassisches Th2-Zytokin, das so wirkt, dass es die Produktion von IL-2 und IFN-γ durch Th1-Zellen unterdrückt), IL-11 (ein Zytokin, das aus mesenchymalen Zellen erhalten ist), ISIS-2302 (ein Antisenseoligonukleotid), anti-α4-Antikörper (ein humanisierter anti-α4-Integrin-Antikörper) und Nissle 1917 (ein nicht-pathogener E. coli-Stamm) umfassen. Diese Agenzien sind derzeit Gegenstand von klinischen Versuchen. Ihre Sicherheit und Wirksamkeit muss noch durch weitere Studien gezeigt werden.
Die mit vielen der oben beschriebenen Therapien verbundenen Nachteile sind gut bekannt. Es ist offenkundig, dass verbesserte Therapien für IBD benötigt werden.
Glycosaminoglycane
Heparin ist eine heterogene Glycosaminoglycan(GAG)-Verbindung und seine Funktion kann nicht nur seine Rolle als ein Antikoagulans umfassen (trotz seiner Potenzierung von Anti-Thrombin III und Faktor Xa), sondern auch andere Funktionen. Der Bereich von Funktionen oder Aktivitäten von Heparin sind auf die Umkehrung der Endotheldysfunktion gerichtet, was zu einer antiinflammatorischen Wirkung, Endothelzellenwechselwirkung, Zytokininteraktion, Metaboliten des radikalischen Sauerstoffs und Darmreparatur führt. Heparin verringert auch die ROM-Erzeugung durch stimulierte Neutrophile und bindet Superoxiddismutase (SOD) an Endothelzellen. Verglichen mit Tierstudien sind Studien am Menschen hinsichtlich der antiinflammatorischen Wirkung von Heparin beschränkt. Korzenik, Inflammatory Bowel Diseases, 3: 87-94 (1997).
Murch et al. (The Lancet, 341: 711-714 (1993)) haben die Verteilung und Art von sulfatierten Glycosaminoglycanen (GAG's) in normalem und entzündetem Darm untersucht. Sie haben wesentliche Anomalitäten von extrazellulären Matrix-GAG's gefunden, die bei Colitis ulcerosa auf die Mucosa beschränkt sind und bei der Submucosa bei CD am stärksten waren. Obwohl sich diese Studien nicht dem Mechanismus zuwandten, der zum Verlust von GAG's bei IBD führt, schlagen sie vor, dass die inflammatorische Trennung von vaskulären und Bindegewebe-GAG's ein wichtiger pathogener Mechanismus sein kann, der zu Leckage von Protein und Fluidthrombose und Gewebeumgestaltung, wie es bei IBD beobachtet wird, beiträgt.
Sulodexid ist ein Glycosaminoglycan natürlichen Ursprungs, das aus der Darmmucosa von Säugetieren extrahiert ist und das eine antikoagulierende Aktivität besitzt. Sulodexid weist einen Sulfatierungsgrad auf, der geringer ist als der von Heparin. Radhakrishnamurthy B. et al., Atherosclerosis, 31: 217-229 (1978). In pharmakologischen Modellen wurde gezeigt, dass Sulodexid ein starkes antikoagulierendes, antithrombotisches und profibrinolytisches Agens ist. Callas et al., Semin. Thromb. Hemost., Bd. 19, 49 (1993). Eine Studie hat auch gezeigt, dass die Sulodexidtherapie einhergeht mit einem geringerem Bluten als wenn Heparin verwendet wird. Barbanti et al., Int. J. Clin. Lab. Res., Bd. 22, 179 (1992); Iacoviello et al., Thromb. Haemostas., Bd. 76, 1002 (1996). Sulodexid bietet auch weitere Vorteile wie beispielsweise seine Fähigkeit, die Viskosität von Blut zu verbessern, den Fibrinogentiter zu verringern und die fibrinolytische Aktivität zu erhöhen. Harenberg, Med. Res. Rev., 18: 1-20 (1998). Zusätzlich zeigen Studien eine hohe Sulodexid-Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer und oraler Verabreichung. Id. Die Herstellung von Sulodexid ist in US-Patent 3,936,351 beschrieben.
Sulodexid umfasst etwa 80% Iduronylglycosaminoglycansulfat (IGGS), das eine schnell wandernde Heparinfraktion ist, und etwa 20% Dermatansulfat. Der schnell wandernde Bestandteil, der durch seine elektrophoretische Mobilität im Barium-Propandiamin-System bestimmt wird, wird in kommerziellem Heparin zusammen mit einem langsamer wandernden Bestandteil gefunden. IGGS weist ein niedriges bis mittleres Molekulargewicht von etwa 7 kD und eine geringere antikoagulierende Wirkung als die langsamer wandernde Heparinfraktion und nichtfraktioniertes Heparin auf. Verglichen mit Heparin weist IGGS den gleichen dimeren Bestandteil auf, aber eine geringere Menge an Iduronsäure-2-O-Sulfat und eine unterschiedliche Menge an Glucosamin-acetyliertem Glucuronsäuredimer.
Sulodexid wird in Europa unter der Marke VESSEL DUEF^® vermarktet und wird verwendet für die Behandlung von Vaskularpathologien mit thrombotischem Risiko wie beispielsweise periphere arterielle Verschlusskrankheit (POAD), das Heilen von venösen Beinulcera und intermittierendem Hinken, wie beschrieben von Harenberg J, Med. Res. Rev. Bd. 18, 1-20 (1998) und Crepaldi G. et al., Atherosclerosis, 81, 233, (1990), Cardiovaskulopathien, wie beschrieben von Tramarin R. et al. Medical Praxis, 8, 1, (1987), Cerebrovaskulopathien, wie beschrieben von Sozzi C., Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 6, 295, (1984) und venösen Pathologien der unteren Extremitäten, wie beschrieben von Cospite M. et al, Acta Therapeutica, 18, 149, (1992).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 60% bis 90% Iduronylglycosaminoglycansulfat und zwischen 10% bis 40% Dermatansulfat, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und einen aktiven Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus:

a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguaninderivaten, Antibiotika, biologischen Agenzien, Antidepressiva, schmerzlindernden Mittel und Mischungen derselben, oder
b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nikotin, Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Ibuprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen davon,

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die von 60% bis 90% Iduronylglycosaminoglycansulfat und zwischen 10% bis 40% Dermatansulfat umfasst, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und einen oder mehrere zusätzlich aktive Bestandteile, die ausgewählt sind aus:

a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguaninderivaten, Antibiotika, biologischen Agenzien, Antidepressiva, schmerzlindernden Mitteln und Mischungen derselben, oder
b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nikotin, Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Ibuprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen davon,

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend 60-90% Iduronylglycosaminoglycansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und zwischen 10-40% Dermatansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung, Verringerung oder Beseitigung von einem oder mehreren Symptomen von entzündlicher Darmerkrankung.
In einer noch weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Kit, das eine erste pharmazeutische Zusammensetzung umfasst, die von 60-90% Iduronylglycosaminoglycansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon umfasst, und zwischen 10-40% Dermatansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und
eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung die einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile umfasst,
zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention, Verringerung oder Beseitigung von einem oder mehreren Symptomen von entzündlicher Darmerkrankung bei einem Patienten, wobei die erste und zweite pharmazeutische Zusammensetzung dem Patienten in einer Menge verabreicht werden sollen, die ausreicht, um ein oder mehrere Symptome der entzündlichen Darmerkrankung zu inhibieren, zu verringern oder zu beseitigen.
In einem Aspekt dieser Ausführungsform ist die Verabreichung der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zeitlich durch wenigstens zwei Minuten getrennt.
Die therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge eines aktiven Bestandteiles reicht von etwa 20 L.R.U. (Lipoprotein-Lipase-Freisetzungseinheit) bis etwa 100.000 L.R.U. pro Tag, abhängig von der Art der Verabreichung. Für die orale Verabreichung kann die therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils um ein Vielfaches höher sein als für die parenterale Verabreichung. Beispielsweise kann die Menge an aktivem Bestandteil um etwa das 5- bis 10-fache höher sein als diejenige für die intravenöse oder subkutane Verabreichung.
Der Verabreichungsweg kann oral, mucosal (bevorzugterweise rektal), parenteral oder transdermal sein.
Die vorliegende Erfindung kann vollständiger unter Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung und die veranschaulichenden Beispiele erklärt werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Man hat gezeigt, dass Sulodexid starke antikoagulierende, antithrombotische und profibrinolytische Aktivitäten aufweist. Wenigstens eine Studie hat gezeigt, dass die Sulodexidtherapie verglichen mit Heparin mit einem geringeren Bluten verbunden ist. Studien zeigen auch, dass Sulodexid nach intramuskulärer und oraler Verabreichung eine hohe Bioverfügbarkeit bietet. Sulodexid ist kommerziell unter der Marke VESSEL DUE F^® erhältlich und kann durch das in dem US-Patent 3,936,351 offenbarte Verfahren hergestellt werden.
Ohne durch eine Theorie beschränkt zu sein, geht man davon aus, dass Sulodexid seine therapeutische oder prophylaktische Wirkung bei IBD dadurch erreicht, dass es, direkt oder indirekt, an einem der folgenden Vorgänge beteiligt ist: (a) Interferenz mit der Bindung von Leukozyten an Endothelzellen und ihrer Migration zur Colonmucosa, sowohl durch Inhibierung der Thrombinablagerung, wodurch Neutrophile aktiviert werden, als auch durch Blockieren der Wirkungen von L- und P-Selektin, die besonders erhöht sind bei IBD; (b) Inhibierung nicht nur von Phospholipase A₂, sondern auch von Neutrophilen-Elastase, wodurch Diapedse von Neutrophilen über das Endothel blockiert wird; (c) Interferenz des entzündlichen Prozesses durch Blockieren mehrer inflammatorischer Schlüsselmediatoren; (d) Antagonisieren des Plättchen-aktivierenden Faktors, der bei IBD erhöht ist und ein Mediator der Prostaglandin- und Leukotrien-Erzeugung ist; (e) Schützen vor anti-Ig-E-vermittelter Histaminfreisetzung und Inhibieren von Mastzellendegranulation; (f) Minimieren von schädlichen Wirkungen von entzündlichen Zytokinen und Fördern der Reparatur und Heilung von Endothelzellen; (g) Beschränken der nachteiligen Wirkungen von TNF, einem Zytokin, das eine Hauptrolle bei CD spielt, indem es die Freisetzung von TNF-Bindungsprotein 1 fördert und TNF direkt bindet; (h) Binden einer Anzahl von Wachstumsfaktoren, insbesondere der Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF)-Familie und Schützen derselben vor Abbau und Potenzieren ihrer Aktivität; (i) in Kombination mit saurem FGF, wesentliche Beschränkung der Endothelzellenantwort auf IL-1; (j) Freisetzen von Diaminoxidase aus Enterozyten, wodurch der Titer an Wachstums-assoziierten Polyaminen gesteuert wird; und (k) Interferenz mit der Produktion von Proteinen wie beispielsweise Zytokinen durch Helfer-T-Zellen, was zu einer Darmentzündung und der Darmschädigung führt.
Eine erste Ausführungsform der Erfindung umfasst daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Prävention von IBD, die von 60-90% Iduronylglycosaminoglycansulfat und von 10-40% Dermatansulfat, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und einen aktiven Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus:

a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguanin-Derivaten, Antibiotika, biologischen Agenzien, Antidepressiva, schmerzlindernden Mitteln und Mischungen davon, oder
b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nikotin, Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Ibuprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen davon,

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Sulodexid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, welches in einer Menge verabreicht werden soll, die ausreichend ist, um ein oder mehrere Symptome oder Komplikationen von IBD zu lindern oder zu verhindern. Eine typische pharmazeutische Zusammensetzung umfasst weiterhin ein pharmazeutisch akzeptables Bindemittel oder Verdünnungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten somit ein oder mehrere aktive Bestandteile, wobei der zusätzliche aktive Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe von Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, biologischen Agenzien und Antibiotika, ebenso wie Antidepressiva und schmerzlindernden Mitteln. Wie hierin verwendet umfasst der Begriff „Steroide" Corticosteroide, Glucocorticoide und andere Steroide oder steroidähnliche Verbindungen, die verwendet werden können, um Symptome oder Komplikationen von IBD wie beispielsweise Entzündung zu lindern oder zu behandeln.
Das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch weiter einen aktiven Bestandteil umfassen, der ausgewählt ist aus:

a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguanin-Derivaten, Antibiotika, biologischen Agenzien, Antidepressiva und schmerzlindernden Mitteln und Mischungen davon, oder
b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nikotin, Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Ibuprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen davon.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die von 60% bis 90% Iduronylglycosaminglycansulfat, zwischen 10% bis 40% Dermatansulfat und einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile und einen aktiven Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus:

a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguanin-Derivaten, Antibiotika, biologischen Agenzien, Antidepressiva, schmerzlindernden Mitteln und Mischungen davon, oder
b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nikotin, Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Ibuprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung, Verringerung oder Beseitigung von Symptomen oder Komplikationen von entzündlicher Darmerkrankung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden soll und die Menge aller aktiven Bestandteile ausreichend ist, um ein oder mehrere Symptome der entzündlichen Darmerkrankung zu inhibieren, zu verringern oder zu beseitigen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht die Erfindung in einem Kit, das umfasst:
eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die von 60% bis 90% Iduronylglycosaminoglycansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und zwischen 10% bis 40% Dermatansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, umfasst, und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile umfasst,
zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention, Verringerung oder Beseitigung von einem oder mehreren Symptomen von entzündlicher Darmerkrankung bei einem Patienten, wobei die erste und zweite pharmazeutische Zusammensetzung dem Patienten in einer Menge verabreicht werden sollen, die ausreicht, um ein oder mehrere Symptome von entzündlicher Darmerkrankung oder Komplikationen von entzündlicher Darmerkrankung zu inhibieren, zu verringern oder zu eliminieren.
Die Verabreichung der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt bevorzugterweise zeitlich um wenigstens zwei Minuten versetzt.
Besondere Beispiele für aktive Bestandteile, die zusammen mit Sulodexid oder verwandten Glycosaminoglycanen verabreicht werden können, sind Mesalamin, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Thalidomid und Nikotin. Beispiele für Antibiotika, die als zusätzlicher aktiver Bestandteil für die Behandlung von IBD verabreicht werden können, sind Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin. Beispiele für Antidepressiva, die gemäß dem Verfahren der Erfindung als zusätzlicher aktiver Bestandteil verwendet werden können, umfassen Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin und Tranylcypromin. Beispiele für schmerzlindernde Mittel, die als zusätzlicher aktiver Bestandteil verwendet werden können, umfassen Acetaminophen, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin und Ketorolac. Beispiele für biologische Agenzien zur Verwendung in den Verfahren der Erfindung umfassen Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper und Nissle 1917.
Die Verabreichung kann oral, mucosal, parenteral oder transdermal erfolgen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch durch die Verwendung eines Klistiers oder Suppositoriums verabreicht werden. Im Allgemeinen wird die Dosierung abhängig von der Schwere der Erkrankung, der Art der Verabreichung und dem Allgemeinzustand des Patienten, seines Alters und Gewichts variieren.
Bevorzugterweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form eines oralen Präparates vor. Infolge der leichten Verabreichung sind Tabletten und Kapseln bevorzugt und stellen die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosierungsformen dar, bei der feste pharmazeutische Bindemittel verwendet werden. Sofern erwünscht können Tabletten durch standardmäßige wässrige und nicht-wässrige Techniken beschichtet werden.
Bevorzugterweise können die oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Einzeldosen oder aufgeteilten Dosen ein bis viermal pro Tag verabreicht werden. Die oralen Dosierungsformen können bequem in Einheitsdosierungsformen dargestellt und durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Bevorzugterweise reicht die therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge eines aktiven Bestandteiles von etwa 20 L. R. U. (Lipoprotein-Lipase-Freisetzungseinheit) bis etwa 100.000 L. R. U. täglich, abhängig von der Art der Verabreichung. Für orale Verabreichung kann die therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteiles ein Vielfaches dessen für parenterale Verabreichung sein. Die Menge des oral verabreichten aktiven Bestandteiles kann etwa fünf- bis zehnmal höher sein als für die intravenöse oder subkutane Verabreichung. Bevorzugterweise reicht die Menge an in der vorliegenden Erfindung täglich verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung von etwa 20 L. R. U. bis etwa 1.000 L. R. U. für die parenterale Verabreichung, von etwa 200 L. R. U. bis etwa 10.000 L. R. U. für die orale Verabreichung und von etwa 2.000 L. R. U. bis etwa 100.000 L. R. U. für die rektale Verabreichung. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst bevorzugterweise VESSEL DUE F^®. Bevorzugte feste Dosierungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten oder Kapseln, die entweder beschichtet oder nicht beschichtet sind. Die oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Einzel- oder aufgeteilten Dosierungen von ein bis viermal täglich verabreicht werden und reichen bevorzugterweise von 50 Milligramm („mg") (500 L. R. U.) pro Tag bis etwa 1.000 mg (10.000 L. R. U.) pro Tag, wie beispielsweise 50 mg/Tag, 100 mg/Tag, 150 mg/Tag, 200 mg/Tag, 300 mg/Tag, 400 mg/Tag, 500 mg/Tag. Bevorzugterweise sollte die Dosierung, wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen rektal verabreicht werden, etwa zehnfach höher sein als jene für die orale Verabreichung, d. h. von etwa 500 mg bis etwa 10 g. Bevorzugterweise soll das Medikament der vorliegenden Erfindung so verabreicht werden, dass 20 Lipoprotein-Lipaseverringernde Mitteleinheiten (L. R. U.) bis 100.000 L. R. U. der Zusammensetzung pro Tag bereitstellen. Alternativ soll das Medikament so verabreicht werden, dass 20 L. R. U. bis 100.000 L. R. U. von Sulodexid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, pro Tag bereitgestellt werden.
Sogar noch bevorzugter soll das Medikament wie folgt verabreicht werden: parenteral, um 20 L. R. U. bis 1.000 L. R. U. der Zusammensetzung pro Tag bereitzustellen; oral, um 200 L. R. U. bis 10.000 L. R. U. der Zusammensetzung pro Tag bereitzustellen, rektal, um 2.000 L. R. U. bis 100.000 L. R. U. der Zusammensetzung pro Tag bereitzustellen; parenteral, um 2 mg bis 100 mg der Zusammensetzung pro Tag bereitzustellen; oral, um 20 mg bis 1.000 mg der Zusammensetzung pro Tag bereitzustellen; oder rektal, um 200 mg bis 10.000 mg der Zusammensetzung pro Tag bereitzustellen.
Die Zusammensetzungen und Medikamente der Erfindung umfassen Sulodexid oder sein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat, das in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen aktiven Bestandteilen verabreicht werden kann. Die Erfindung umfasst die gleichzeitige oder sequenzielle Verabreichung von zwei oder mehreren aktiven Bestandteilen. Wenn die Verabreichung sequenziell ist, kann die separate Verabreichung zeitlich um etwa wenigstens zwei Minuten oder mehr versetzt sein. Die zeitliche Versetzung der Wirkung oder Wirkungen der aktiven Bestandteile können auch dadurch erreicht werden, dass, für einen jeden aktiven Bestandteil, wenigstens ein unterschiedlicher Träger, Bindemittel oder feste Dosierungsbeschichtung verwendet wird, um eine differenzielle Freisetzungsgeschwindigkeit für einen jeden aktiven Bestandteil im Körper zu bedingen. Alternativ kann wenigstens einer der aktiven Bestandteile in einem Präparat mit gesteuerter Freisetzung verabreicht werden, oder ein jeder Bestandteil kann in einem unterschiedlichen freisetzungsgesteuerten Präparat verabreicht werden, von denen jedes seine eigene Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist. Beispiele für zweite aktive Bestandteile umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Steroide, Aminosalicylate, kurzkettige Fettsäuren, Antibiotika, biologische Agenzien, Antidepressiva und schmerzlindernde Mittel. Spezielle Beispiele für aktive Bestandteile, die zusammen mit Sulodexid verwendet werden können, sind Mesalamin, Azathioprin, 6-MD, Cyclosporin, Methotraxat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Thalidomid und Nikotin.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen zur Verwendung bei der Erfindung umfassen ein pharmazeutisch akzeptables Bindemittel oder Verdünnungsmittel. Pharmazeutische Einheitsdosierungsformen der Erfindung sind für die orale, mucosale (z. B. nasale, sublinguale, vaginale, bukkale oder rektale), parenterale (z. B. subkutane, intavenöse, Bolusinjektion, intramuskuläre oder intraarterielle) oder transdermale Verabreichung an einen Patienten geeignet.
Eine geeignete Diagnose von IBD sollte vor den Behandlungen der Erfindung gemacht werden, um andere mögliche Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome aufweisen können, wie beispielsweise Krebs, Infektionen oder Reizdarmsyndrom. Die Diagnose umfasst bevorzugterweise eine gründliche physikalische Untersuchung des Patienten, die Bluttests und Stuhlanalyse umfasst. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die Anwesenheit von üblichen IBD-Symptomen gerichtet werden, wie beispielsweise blutige Diarrhö, Müdigkeit und Gewichtsverlust. Die bei der Diagnose bevorzugterweise verwendeten Verfahrensweisen umfassen bekannte Verfahrensweisen wie beispielsweise Sigmoidoskopie, Coloskopie, Bariumröntgenuntersuchung des oberen und unteren Gastrointestinaltraktes und Computertomographieabtastungen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die bei der Erfindung nützlich sind
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die bei der Erfindung verwendet werden können, umfassen einen oder mehrere der hierin offenbarten aktiven Bestandteile. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung umfassen typischerweise auch ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel oder Verdünnungsmittel.
Einzelne Einheitsdosierungsformen der Erfindung sind geeignet für die orale, mucosale (z. B. nasale, sublinguale, vaginale, bukkale oder rektale), parenterale (z. B. subkutane, intravenöse, Bolusinjektion, intramuskuläre oder intraarterielle) oder transdermale Verabreichung an einen Patienten. Beispiele für Dosierungsformen umfassen Tabletten, Caplets; Kapseln wie beispielsweise elastische Weichgelatinekapseln; Kapseln, Trochiscus; Pastillen; Dispersionen; Suppositorien; Salben; Cataplasmen (Breiumschläge); Pasten; Puder; Verbände; Cremes; Gips; Lösungen; Pflaster; Sprays (z. B. Nasensprays oder Inhalatoren); Gele; flüssige Dosierungsformen, die für die orale oder mucosale Verabreichung an einen Patienten geeignet sind, einschließlich Suspensionen (z. B. wässrige oder nicht-wässrige flüssige Suspensionen, Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen), Lösungen und Elixire; flüssige Dosierungsformen, die für die parenterale Verabreichung an einen Patienten geeignet sind; und sterile Feststoffe (z. B. kristalline oder amorphe Feststoffe), die rekonstituiert werden können, um flüssige Dosierungsformen bereitzustellen, die für die parenterale Verabreichung an einen Patienten geeignet sind.
Die Zusammensetzung, Form und Art der Dosierungsformen der Erfindung werden typischerweise abhängig von ihrer Verwendung variieren. Beispielsweise kann eine Dosierungsform, die bei der akuten Behandlung von Entzündung oder einer verwandten Störung verwendet wird, größere Mengen von einem oder mehreren der aktiven Bestandteile, die sie umfasst, enthalten als eine Dosierungsform, die bei der chronischen Behandlung der gleichen Erkrankung verwendet wird. In ähnlicher Weise kann eine parenterale Dosierungsform geringere Mengen von einem oder mehreren der aktiven Bestandteile, die sie umfasst, enthalten als eine orale Dosierungsform, die für die Behandlung der gleichen Erkrankung oder Störung verwendet wird. Diese und andere Wege, bei denen spezifische, von dieser Erfindung umfasste Dosierungsformen voneinander variieren werden, werden für die Fachleute leicht offenkundig sein. Siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing, Easton PA (1990).
Typische pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfassen ein oder mehrere Bindemittel. Geeignete Bindemittel sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazeutik gut bekannt und nicht beschränkende Beispiele für geeignete Bindemittel werden hierin angeführt. Ob ein spezielles Bindemittel für den Einbau in eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform geeignet ist, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängig, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, einschließlich des Weges, aber nicht darauf beschränkt, gemäß dem die Dosierungsform an einen Patienten verabreicht werden wird. Beispielsweise können orale Dosierungsformen wie Tabletten Bindemittel enthalten, die für die Verwendung bei parenteralen Dosierungsformen nicht geeignet sind. Die Eignung eines speziellen Bindemittels kann auch von dem spezifischen aktiven Bestandteil in der Dosierungsform abhängen. Beispielsweise kann die Zersetzung von bestimmten aktiven Bestandteilen durch die Verwendung von Bindemitteln wie beispielsweise Lactose oder Exposition gegenüber Wasser beschleunigt werden. Entsprechend umfasst diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die wenig, wenn überhaupt, Lactose oder andere Mono- oder Disaccharide enthalten. Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Lactose-frei", dass die Menge an vorhandener Lactose, wenn überhaupt, nicht ausreichend ist, um die Abbaugeschwindigkeit eines aktiven Bestandteiles erheblich zu erhöhen.
Lactose-freie Zusammensetzungen der Erfindung können Bindemittel umfassen, die in der Technik gut bekannt sind und, beispielsweise, in dem US-Arzneibuch (USP) SP (XXI)/NF (XVI) aufgelistet sind. Im Allgemeinen umfassen Lactose-freie Zusammensetzungen aktive Bestandteile, einen Binder/ein Füllmittel und ein Schmiermittel in pharmazeutisch kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Mengen. Bevorzugte Lactose-freie Dosierungsformen umfassen aktive Bestandteile, mikrokristalline Zellulose, prä-gelatinierte Stärke und Magnesiumstearat.
Man kann Öl-Wasser-Emulsionen, Liposomen und Calcium-bindende Moleküle verwenden, um die Absorption von Sulodexid zu erhöhen. Bei diesen Ansätzen kann man Agenzien in die pharmazeutischen Zusammensetzungen aufnehmen wie beispielsweise Säuren, Öle, EDTA, oberflächenaktive Mittel, Amine, Amide, Aminosäuren oder Eindickmittel. Die verwendeten Eindickmittel umfassen Polymere wie beispielsweise Vinylpolymere, Gummi wie beispielsweise Gummiarabicum und Xanthangummi, Pectine, Stärke, Casein, Alginate, Carrageenane, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon. Die oberflächenaktiven Mittel umfassen anionische oberflächenaktive Mittel, die Carboxylat, Sulfonat und Sulfat-Ionen wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat enthalten, kationische Agenzien wie beispielsweise Aminsalze und quartäre Ammoniumsalze, amphotere Agenzien, wie beispielsweise jene, die Carboxylat- oder Phosphat-Gruppen als das Anion und Amino- oder quartäre Ammonium-Gruppen als die Kationen enthalten, Peptide, Proteine, Betaine, polyoxyethylenische Alkohole, Phospholipide wie beispielsweise Lecithin und Cephaline, und nicht-ionische Agenzien wie beispielsweise langkettige Fettsäuren und ihre Derivate, Glyceryl-Ester, Fettsäureester von Fettalkoholen wie beispielsweise Propylenglycol, Sorbitan, Saccharose und Cholesterin. Andere Arten von oberflächenaktiven Mitteln, die in der Technik bekannt sind, können ebenfalls verwendet werden.
Da Wasser den Abbau von einigen Produkten erleichtern kann, umfasst diese Erfindung weiter wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die aktive Bestandteil umfassen. Die Wirkung von Wasser auf eine Formulierung kann erheblich sein, da Feuchtigkeit und/oder Feuchte üblicherweise während der Herstellung, Handhabung, Verpackung, Lagerung, dem Versand und der Verwendung von Formulierungen auftreten. Als ein Mittel zur Simulierung einer Langzeitlagerung, um die Eigenschaften wie beispielsweise Gebrauchfähigkeitsdauer oder die Stabilität der Formulierungen über die Zeit zu bestimmen, ist das Hinzugeben von Wasser (z. B. 5%) in der Pharmazeutik gemeinhin akzeptiert. Siehe z. B. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. Auflage, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch ein beliebiges Verfahren, das auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt ist, hergestellt werden, aber alle Schritte umfassen den Schritt, ein oder mehrere aktive Bestandteile mit dem Träger in Verbindung zu bringen. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem die aktiven Bestandteile mit flüssigen Trägern oder fein verteilten Feststoffträgern oder beiden gleichförmig und eng gemischt werden und dann, sofern erforderlich, das Produkt in die gewünschte Form geformt wird. Orale feste Präparate sind gegenüber oralen flüssigen Präparaten bevorzugt. Ein bevorzugtes orales festes Präparat sind Tabletten, aber das am meisten bevorzugte orale feste Präparat sind Kapseln.
Wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung können unter Verwendung von Bestandteilen, die wasserfrei sind oder eine geringe Feuchte enthalten, und unter Bedingungen geringer Feuchte oder geringer Feuchtigkeit hergestellt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die Laktose und wenigstens einen aktiven Bestandteil umfassen, sind bevorzugterweise wasserfrei, wenn ein wesentlicher Kontakt mit Feuchte und/oder Feuchtigkeit während der Herstellung, des Verpackens und/oder der Lagerung erwartet wird.
Eine wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung sollte so hergestellt und gelagert werden, dass ihr wasserfreier Zustand aufrechterhalten wird. Entsprechend werden wasserfreie Zusammensetzungen bevorzugterweise unter Verwendung von Materialien verpackt, von denen bekannt ist, dass sie die Exposition gegenüber Wasser verhindern, so dass sie in geeigneten Formulierungskits enthalten sein können. Beispiele für eine geeignete Verpackung umfassen hermetisch versiegelte Folien, Kunststoffe und Einheitsdosisbehälter (z. B. Glasröhrchen), Blister-Packungen und Streifenpackungen.
Die Erfindung umfasst weiter pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die die Geschwindigkeit verringern, mit der sich ein aktiver Bestandteil zersetzen wird. Derartige Verbindungen, die hierin als „Stabilisatoren" bezeichnet werden, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Antioxidanzien wie beispielsweise Ascorbinsäure, pH-Puffer oder Salzpuffer.
Wie die Mengen und Arten von Bindemitteln können sich die Mengen und spezifischen Formen von aktiven Bestandteilen in einer Dosierungsform unterscheiden, abhängig von Faktoren wie beispielsweise dem Weg, über den sie an einen Patienten verabreicht wird. Andere Faktoren umfassen den Allgemeinzustand des Patienten, Alter und Gewicht, ebenso wie die Schwere der Erkrankung. Bevorzugte Dosierungsformen der Erfindung umfassen Sulodexid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Clathrat oder Hydrat davon in einer Menge, die von etwa 20 L.R.U. bis etwa 100.000 L.R.U. reicht.
Orale Dosierungsformen
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete pharmazeutische Einheitsdosierungsformen präsentiert werden, wie beispielsweise Kapseln, Stärkekapseln, elastische Weichgelatinekapseln, Tabletten, Caplets oder Aerosolsprays, die jeweils eine zuvor bestimmte Menge des aktiven Bestandteils, als ein Pulver oder Granulat, oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion enthält. Dosierungsformen wie beispielsweise Öl-in-Wasser-Emulsionen umfassen typischerweise oberflächenaktive Verbindungen wie beispielsweise einen anionischen Phosphatester oder Laurylsulfate, es können aber andere Arten von oberflächenaktiven Mitteln wie beispielsweise kationische oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Siehe allgemein, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die für orale Verabreichung geeignet sind, können als pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsform einer elastischen Weichgelatinekapsel unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren formuliert sein, die in der Technik gut bekannt sind. Siehe, z. B., Ebert, Pharm. Tech, 1(5): 44-50 (1977). Pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form von Kapseln oder Tabletten, die mit einem enterolöslichen gastroresistenten Film beschichtet sind, und die ein Lyophilisat enthalten, das aus Glycosaminoglycan, einem Verdickungsmittel und einem oberflächenaktiven Mittel besteht, sind in US-Patent 5,252,339 beschrieben worden. Elastische Weichgelatinekapseln haben eine weiche, kugelförmige Gelatinehülle, die etwas dicker ist als die von Hartgelatinekapseln, wobei eine Gelatine durch den Zusatz von einem Weichmacher weich gemacht ist, wie z. B. Glycerin, Sorbitol oder einem ähnlichen Polyol. Die Härte der Kapselhülle kann verändert werden, indem die Art der verwendeten Gelatine und die Mengen an Weichmacher und Wasser variiert werden. Die Weichgelatinehüllen können ein Konservierungsmittel enthalten, wie beispielsweise Methyl- und Propylparabene und Sorbinsäure, um das Wachstum von Pilzen zu verhindern. Der aktive Bestandteil kann in einem Flüssigvehikel oder Träger, wie beispielsweise Pflanzenölen oder Mineralölen, Glycolen wie beispielsweise Polyethylenglycol und Propylenglycol, Triglyceriden, oberflächenaktiven Agenzien wie beispielsweise Polysorbate oder eine Kobmination davon gelöst oder suspendiert sein.
Typische orale Dosierungsformen der Erfindung werden hergestellt durch Kombinieren des/der aktiven Bestandteile in einer engen Mischung mit wenigstens einem Bindemittel gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischtechniken. Bindemittel können eine weite Vielzahl von Formen einnehmen, abhängig von der für die Verabreichung erwünschten Präparatform. Beispielsweise umfassen Bindemittel, die für die Verwendung bei oralen flüssigen oder Aerosoldosierungsformen geeignet sind, Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel und Farbmittel. Beispiele für Bindemittel, die für die Verwendung bei festen oralen Dosierungsformen (z. B. Pulver, Tabletten, Kapseln und Filmtabletten) geeignet sind, umfassen Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Binder und Sprengmittel.
Infolge ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungsformen dar, bei denen feste Bindemittel verwendet werden. Sofern erwünscht können Tabletten mittels einer standardmäßigen wässrigen oder nicht-wässrigen Technik beschichtet werden. Derartige Dosierungsformen können durch irgendein pharmazeutisches Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen werden pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen hergestellt, indem die aktiven Bestandteile mit flüssigen Trägern, fein verteilten Feststoffträgern oder beiden gleichförmig und eng gemischt werden und dann das Produkt in die gewünschte Form geformt wird, sofern erforderlich.
Beispielsweise kann eine Tablette hergestellt werden durch Pressen und Formen. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem die aktiven Bestandteile in einer freifließenden Form wie beispielsweise Pulver oder Granulat, optional gemischt mit einem Bindemittel, in einer geeigneten Vorrichtung komprimiert werden. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem eine Mischung der als Pulver vorliegenden Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Vorrichtung geformt wird.
Beispiele für Bindemittel, die bei oralen Dosierungsformen der Erfindung verwendet werden können, umfassen Binder, Füllmittel, Sprengmittel und Schmiermittel. Binder, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, umfassen Maisstärke, Kartoffelstärke oder andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummi wie beispielsweise Akaziengummi, Natriumalginat, Alginsäure, andere Alginate, pulverisiertes Tragacanth, Guargummi, Zellulose und seine Derivate (z. B. Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Carboxymethylzellulosecalcium, Natriumcarboxymethylzellulose), Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, prä-gelatinisierte Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose (z. B. Nr. 2208, 2906, 2910), mikrokristalline Zellulose und Mischungen davon.
Geeignete Formen von mikrokristalliner Zellulose umfassen die als AVICEL^® PH-101, AVICEL^® PH-103 AVICEL^® RC-581, AVICEL^® PH-105 verkauften Materialien (von FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA erhältlich), und Mischungen davon. Ein spezifischer Binder ist eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose, der als AVICEL^® RC-581 verkauft wird. Geeignete wasserfreie Bindemittel oder Bindemittel oder Zusätze mit geringer Feuchte umfassen AVICEL^® PH-103 und Stärke 1500 LM.
Beispiele für geeignete Füllmittel zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen, wie sie hierin offenbart sind, umfassen Talk, Calciumcarbonat (z. B. Körnchen oder Pulver), mikrokristalline Zellulose, pulverisierte Zellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, prä-gelatinisierte Stärke und Mischungen davon. Der Binder oder das Füllmittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung macht typischerweise etwa 50 bis 99 der pharmazeutischen Zusammensetzung oder Dosierungsform aus.
Pharmazeutische Stabilisatoren können ebenfalls verwendet werden, um die Zusammensetzungen der Erfindung zu stabilisieren. Geeignete Stabilisatoren umfassen L-Cystein-Hydrochlorid, Glycin-Hydrochlorid, Äpfelsäure, Natriummetabisulfit, Zitronensäure, Weinsäure und L-Cystein-Dihydrochlorid.
Sprengmittel werden in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet, um Tabletten bereitzustellen, die sich zersetzen, wenn sie einer wässrigen Umgebung ausgesetzt werden. Tabletten, die zuviel Sprengmittel enthalten, können sich während der Lagerung zersetzen, wohingegen jene, die zu wenig enthalten, sich möglicherweise nicht mit der gewünschten Geschwindigkeit oder unter den erwünschten Bedingungen zersetzen. Eine ausreichende Menge an Sprengmittel, die weder zu hoch noch zu niedrig ist, um die Freisetzung der aktiven Bestandteile nicht in nachteiliger Weise zu ändern, sollte deshalb verwendet werden, um solide orale Dosierungsformen der Erfindung auszubilden. Die Menge an verwendetem Sprengmittel variiert auf der Grundlage der Art der Formulierung und ist für die Fachleute auf dem Gebiet leicht erkennbar. Typische pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen von etwa 0,5 bis etwa 15 Gew.-% Sprengmittel, bevorzugterweise von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% Sprengmitel.
Sprengmittel, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung verwendet werden können, umfassen Agar-Agar, Alginsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polacrilin-Kalium, Natriumstärkeglycolat, Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, andere Stärken, prä-gelatinisierte Stärke, andere Stärken, Tone, andere Algine, andere Zellulosen, Gummis und Mischungen davon.
Schmiermittel, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung verwendet werden können, umfassen Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Leichtmineralöl, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, andere Glycole, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, hydriertes Pflanzenöl (z. B. Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar und Mischungen davon. Zusätzliche Schmiermittel umfassen, beispielsweise, ein Syloid-Silicagel (AEROSIL 200, hergestellt von W.R. Grace Co. aus Baltimore, MD), ein koaguliertes Aerosol aus synthetischem Siliciumdioxid (vertrieben von Degussa Co. aus Plano, TX), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Siliciumdioxidprodukt, das von Cabot Co. aus Boston, MA verkauft wird) und Mischungen davon. Wenn überhaupt verwendet, werden Schmiermittel typischerweise in einer Menge von weniger als etwa 1 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Dosierungsformen verwendet, in die sie eingebaut sind.
Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung
Aktive Bestandteile der Erfindung können durch Mittel für die gesteuerte Freisetzung oder durch Abgabevehikel verabreicht werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind. Beispiele umfassen jene, die in den US-Patenten 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; und 5,733,566 beschrieben sind. Derartige Dosierungsformen können verwendet werden, um eine schnelle oder gesteuerte Freisetzung von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen bereitzustellen unter Verwendung von, beispielsweise, Hydropropylmethylcellulose, anderen Polymermatrices, Gelen, permeablen Membranen, osmotischen Systemen, mehrlagigen Beschichtungen, Mikropartikeln, Liposomen, Mikrosphären oder einer Kombination davon, um das erwünschte Freisetzungsprofil in variierenden Anteilen bereitzustellen. Geeignete Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich der hierin beschriebenen, können leicht für die Verwendung mit den aktiven Bestandteilen der Erfindung ausgewählt werden. Die Erfindung umfasst somit einzelne Einheitsdosierungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Caplets, die für die gesteuerte Freisetzung angepasst sind.
Alle pharmazeutischen Produkte mit gesteuerter Freisetzung haben ein gemeinsames Ziel bestehend darin, die Wirkstofftherapie gegenüber der zu verbessern, die durch ihre nicht gesteuerten Gegenstücke erreicht wird. Idealerweise ist die Verwendung eines optimal konstruierten Präparates mit gesteuerter Freisetzung bei der medizinischen Behandlung durch ein Minimum einer Wirkstoffsubstanz gekennzeichnet, die verwendet wird, um den Zustand in einer minimalen Zeit zu heilen oder zu kontrollieren. Vorteile von Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung umfassen eine verlängerte Aktivität des Wirkstoffes, verringerte Dosierungshäufigkeit und erhöhtes Entgegenkommen des Patienten. Zusätzlich können Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung verwendet werden, um den Zeitpunkt des Beginns der Wirkung oder andere Eigenschaften zu beeinflussen, wie beispielsweise den Bluttiter des Wirkstoffes, und können somit das Auftreten von (z. B. nachteiligen) Nebenwirkungen beeinflussen. Weiter ist es möglich, wenn es erwünscht ist, die Freisetzung zeitlich zu trennen und somit die Wirkung von zwei oder mehreren aktiven Bestandteilen, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden, folgendes zu verwenden: (a) ein Präparat mit gesteuerter Freisetzung für die Freisetzung von wenigstens einem der aktiven Bestandteile; oder (b) zwei oder mehrere Präparate mit gesteuerter Freisetzung, die unterschiedliche Freisetzungskoeffizienten aufweisen, für die getrennte Freisetzung eines jeden aktiven Bestandteils.
Die meisten Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung sind so konstruiert, dass sie anfänglich eine Menge eines Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) freisetzen, der unmittelbar die erwünschte therapeutische Wirkung produziert, und graduell und kontinuierlich andere Mengen von Wirkstoff freisetzen, um dieses Niveau der therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung über eine verlängerte Zeitspanne aufrechtzuerhalten. Um diesen konstanten Titer des Wirkstoffes im Körper aufrechtzuerhalten, muss der Wirkstoff aus der Dosierungsform mit einer Geschwindigkeit freigesetzt werden, die die Menge an Wirkstoff ersetzt, die metabolisiert und aus dem Körper ausgeschieden wird. Gesteuerte Freisetzung eines aktiven Bestandteiles kann durch verschiedene Zustände stimuliert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, pH, Temperatur, Enzyme, Wasser oder andere physiologische Zustände oder Verbindungen.
Parenterale Dosierungsformen
Parenterale Dosierungsformen können Patienten über verschiedene Wege verabreicht werden, einschließlich subkutan, intravenös (einschließlich Bolusinjektion), intramuskulär und intraarteriell. Da ihre Verabreichung typischerweise die natürliche Abwehr des Patienten gegen Kontaminanten umgeht, sind parenterale Dosierungsformen bevorzugterweise steril oder in der Lage, vor der Verabreichung an einen Patienten sterilisiert zu werden. Beispiele für parenterale Dosierungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Lösungen, die für die Injektion fertig sind, Trockenprodukte, die fertig sind, um in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel für die Injektion aufgelöst oder suspendiert zu werden, Suspensionen, die für die Injektion fertig sind, und Emulsionen.
Geeignete Vehikel, die verwendet werden können, um parenterale Dosierungsformen der Erfindung bereitzustellen, sind den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt. Beispiele umfassen Wasser für Injektion USP; wässrige Vehikel wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Natriumchloridinjektion, Ringersche Injektion, Dextroseinjektion, Dextrose- und Natriumchloridinjektion, und mit Lactat versehene Ringersche Injektion; wassermischbare Vehikel wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Ethylalkohol, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol; und nicht-wässrige Vehikel wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Ethyloleat, Isopropylmyristat und Benzylbenzoat.
Verbindungen, die die Löslichkeit von einem oder mehreren der hierin offenbarten aktiven Bestandteile erhöhen, können auch in die parenterale Dosierungsform der Erfindung aufgenommen sein.
Transdermale, topische, mucosale und rektale Dosierungsformen
Transdermale, topische und mucosale Dosierungsformen der Erfindung umfassen Augenlösungen, Sprays, Aerosole, Cremes, Lotionen, Salben, Gele, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Klistiere, Suppositorien oder andere Formen, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. und 18. Ausgabe, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); und Introduction to Pharmaceutical Dosage Froms, 4. Ausgabe, Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Weiterhin umfassen transdermale Dosierungsformen Pflaster vom „Reservoirtyp" oder „Matrixtyp", die auf die Haut aufgetragen und für eine spezifische Zeitspanne getragen werden können, um das Eindringen einer erwünschten Menge an aktiven Bestandteilen zu erlauben.
Geeignete Bindemittel (z. B. Träger und Verdünnungsmittel) und andere Materialien, die verwendet werden können, um transdermale, topische und mucosale Dosierungsformen bereitzustellen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazeutik gut bekannt und hängen von dem speziellen Gewebe ab, an das eine gegebene pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform abgegeben werden wird.
Mit Blick darauf umfassen typische Bindemittel Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Mineralöl und Mischungen davon, um Lotionen, Tinkturen, Cremes, Emulsionen, Gele oder Salben herzustellen, die nicht toxisch und pharmazeutisch akzeptabel sind. Feuchthaltemittel oder Benetzungsmittel können pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen ebenfalls hinzugesetzt werden, sofern erwünscht. Beispiele für derartige zusätzliche Bestandteile sind in der Technik gut bekannt. Siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. und 18 Ausgabe, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
Abhängig von dem speziell zu behandelnden Gewebe können zusätzliche Bestandteile vor, zusammen oder nach der Behandlung mit aktiven Bestandteilen der Erfindung verwendet werden. Beispielsweise können Penetrationsverstärker verwendet werden, um bei der Abgabe der aktiven Bestandteile an das Gewebe zu helfen. Geeignete Penetrationsverstärker umfassen Aceton; verschiedene Alkohole wie beispielsweise Ethanol, Oleyl und Tetrahydrofuryl; Alkylsulfoxide wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; Dimethylacetamid; Dimethylformamid; Polyethylenglycol; Pyrrolidone wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon; Kollidon-Stufen (Povidon, Polyvidon); Harnstoff; und verschiedene wasserlösliche oder -unlösliche Zuckerester wie beispielsweise Tween 80 (Polysorbat 80) und Span 60 (Sorbitanmonostearat).
Der pH von einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Dosierungsform oder von dem Gewebe, auf das die pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform aufgetragen wird, kann auch eingestellt werden, um die Abgabe von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen zu verbessern, insbesondere für die Gewebe des Kolons. In ähnlicher Weise kann die Polarität eines Lösungsmittelträgers, seine ionische Stärke oder Tonizität eingestellt werden, um die Abgabe zu verbessern. Verbindungen wie beispielsweise Stearate können auch zu pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Dosierungsformen hinzugegeben werden, um die Hydrophilie oder Lipophilie von einem oder mehreren aktiven Verbindungen zu ändern, um die Abgabe zu verbessern. In dieser Hinsicht können Stearate als ein Lipidvehikel für die Formulierung, als ein emulgierendes Mittel oder oberflächenaktives Mittel und als ein abgabeverstärkendes oder penetrationsverstärkendes Mittel dienen. Unterschiedliche Salze, Hydrate oder Solvate der aktiven Bestandteile können verwendet werden, um die Eigenschaften der sich ergebenden Zusammensetzung weiter einzustellen.
Kits
Die aktiven Bestandteile der Erfindung können, müssen aber nicht einem Patienten zur gleichen Zeit oder über den gleichen Verabreichungsweg verabreicht werden. Deshalb umfassen die Verfahren der Erfindung Kits, die, wenn sie vom Arzt verwendet werden, die Verabreichung von geeigneten Mengen von aktiven Bestandteilen an einen Patienten vereinfachen können.
Ein typischer Kit der Erfindung umfasst eine Einheitsdosierungsform von Sulodexid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat davon, und eine Einheitsdosierungsform von wenigstens einem zusätzlichen aktiven Bestandteil. Beispiele für zusätzliche aktive Bestandteile, die in Verbindung mit Sulodexid oder verwandten Glycosaminoglycanen verwendet werden können, umfassen Steroide, Aminosalicylate, kurzkettige Fettsäuren, Antibiotika und biologische Agenzien, ebenso wie Antidepressiva und schmerzlindernde Mittel. Andere aktive Bestandteile, die zusammen mit Sulodexid verwendet werden können, sind Mesalamin, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin und Nikotin. Beispiele für Antibiotika, die als zusätzliche aktive Bestandteile für die Behandlung von IBD verwendet werden können, umfassen Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Macrolide, Lincosamide, Chloramphenicol, Tetracycline, Aminoglycoside, Mupirocin, Sulfonamide, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolone, Novobiocin, Polymyxine, Gramicidin. Beispiele für Antidepressiva, die als zusätzliche aktive Bestandteile verwendet werden können, umfassen Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoamin-Oxidase-Inhibitoren, Phenelzin und Tranylcypromin. Beispiele für schmerzlindernde Mittel, die als zusätzliche aktive Bestandteile verwendet werden können, umfassen Acetaminophen, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin und Ketorolac. Beispiele für biologische Agenzien zur Verwendung in den Verfahren der Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, anti-α4-Antikörper und Nissle 1917.
Kits der vorliegenden Erfindung können weiter Vorrichtungen umfassen, die verwendet werden, um die aktiven Bestandteile zu verabreichen. Beispiele für derartige Vorrichtungen umfassen Spritzen, Tropfbeutel, Pflaster, Inhalatoren, Klistiere und Dispensoren für die Verabreichung von Suppositorienformulierungen.
Kits der Erfindung können weiter pharmazeutisch akzeptable Vehikel umfassen, die verwendet werden können, um einen oder mehrere aktive Bestandteile zu verabreichen. Beispielsweise kann, wenn ein aktiver Bestandteil in einer Festform bereitgestellt ist, die für die parenterale Verabreichung rekonstituiert werden muss, der Kit einen versiegelten Behälter mit einem geeigneten Vehikel enthalten, in dem der aktive Bestandteil gelöst werden kann, um eine partikelfreie sterile Lösung auszubilden, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Vehikel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Wasser für Injektion USP; wässrige Vehikel wie beispielsweise, aber nicht beschränk auf, Natriumchlorid-Injektion, Ringersche Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, und mit Lactat versehene Ringersche Injektion; wassermischbare Vehikel wie beispielsweise Ethylalkohol, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol; und nicht-wässrige Vehikel wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Ethyloleat, Isopropylmyristat und Benzylbenzoat.
Die folgende Serie von Beispielen wird zu Zwecken der Veranschaulichung angeführt.
BEISPIELE
Beispiel 1
MATERIALIEN UND METHODEN
Tiere:
Normale männliche Inzucht-Sabra-Ratten (200-300 g), die bei Standardlaborfutter und in 12 Std. Licht/Dunkel-Zyklen gehalten wurden.
Induktion von Colitis:
TNBS-Colitis wird durch rektale Instillation von 2,4,6-Trinitrobenzensulfonsäure (TNBS) mit 25 mg/Ratte, gelöst in 1 ml 50% Ethanol, induziert.
Klinische Bewertung von Colitis:
Diarrhöe wird täglich während der Studie überwacht.
Makroskopische Bewertung von Colitis:
Zehn Tage nach Induktion der Colitis werden die Ratten getötet und ihr Kolon entfernt, um das Ausmaß der Colitis zu bestimmen. Der Prozentsatz der gesamten verletzten Kolonwand und das Kolongewicht werden gemessen. Vier zusätzliche Parameter werden bestimm: (1) Umfang der Kolonulzerationen; (2) intenstinale und peritoneale Adhäsionen; (3) Wandstärke; und (4) Umfang der mucosalen Ödeme. Ein jeder Parameter wird auf einer Skala von 0 (vollständig normal) bis 4 (am schwersten) durch zwei erfahrene verblendete Prüfer bewertet.
Bewertung von histologischen Läsionen:
Für die histologische Evaluierung der Entzündung wird distales Kolongewebe (wenigstens 10 cm) entfernt und in 10% Formaldehyd fixiert. Fünf Paraffinschnitte von einer jeden Ratte werden dann mit Hämatoxylin-Eosin unter Verwendung von Standardtechniken gefärbt.

Das Ausmaß der Entzündung auf mikroskopischen Querschnitten des Kolons wird semiquantitativ von 0 bis 4 wie folgt bewertet:

Grad 0:	normal mit keinen Zeichen für eine Entzündung;
Grad 1:	sehr geringes Ausmaß an Leukozyteninfiltration;
Grad 2:	geringes Ausmaß von Leukozyteninfiltration;
Grad 3:	hohes Ausmaß an Infiltration mit hoher vaskulärer Dichte und
	Verdickung der Darmwand; und
Grad 4:	transmurale Infiltrate mit Verlust an Becherzellen, hohe Vaskulardichte,
	Wandverstärkung und Zerreisen der normalen Darmarchitektur.

Die Bewertung wird durch zwei erfahrene verblindete Pathologen durchgeführt.
Titer von TGFβ1 und IFNγ im Serum:
Die Titer von TGFβ1 und IFNγ werden durch einen „Sandwich"-ELISA unter Verwendung von Kits von Genzyme Diagnostics (Genzyme Diagnostics, MA, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen. Serumtiter werden in allen Ratten von tolerant gemachten und nicht-tolerant gemachten Kontrollratten 10 Tage nach Induktion der Colitis gemessen.
Die erste Gruppe von Ratten, die die Kontrollgruppe umfasst, werden nicht mit Sulodexid-Lösung behandelt. Einem jeden Mitglied der zweiten Gruppe wird Sulodexid-Lösung zweimal am Tag oral verabreicht, einmal am Morgen und einmal am Abend, für elf Tage.
Die Ergebnisse für sowohl die Kontrollgruppe als auch die behandelte Gruppe sind gemäß der Schwere der Kolonänderungen, ausgedrückt durch zuvor zugewiesene nummerische Werte, dargestellt.
Beispiel 2
Es wurden Patienten mit Crohnscher Krankheit studiert. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt der Studie gut ernährt und gut hydriert. Die Diagnosen wurden durch endoskopische, radiologische und histologische Studien durchgeführt. Die Patienten waren charakterisiert als mit inaktiver, milder, mäßig oder schwer aktiver Erkrankung. Die Patienten mit inaktiver Erkrankung sind definiert als weniger als zwei Darmbewegungen pro Tag ohne Blut oder Mucus per Rektum, und ohne äußere Entzündung, wie durch Sigmoidoskopie bestimmt. Patienten mit milder Erkrankung sind definiert als weniger als 4 Darmbewegungen pro Tag, begleitet mit Blut und Mucus, und äußerer Entzündung, wie durch Sigmoidoskopie gezeigt. Patienten mit moderat oder schwer aktiver Erkrankung sind definiert als mehr als vier Darmbewegungen pro Tag, verbunden mit Krämpfen, mit Beleg von Fieber oder systemischen Zeichen der Erkrankung, die nur bei schweren Fällen gefunden wird. Körpermassenindex (BMI) wird als Gewicht (kg)/Größe (m)² bestimmt.
Gewebeproben, die frisch von dem Patienten entnommen sind, werden als Beleg für die Entzündung in der Histologie erhalten.
Die Patienten werden in gleiche Gruppen aufgeteilt und man verabreicht ihnen oral etwa 50 mg, 100 mg oder 200 mg pro Tag Sulodexid wie beispielsweise VESSEL DUE F^® für etwa 10 bis 16 Wochen. Alternativ werden die Patienten in gleiche Gruppen aufgeteilt und erhalten rektal 500 mg, 1000 mg oder 2000 mg Sulodexid täglich für etwa 10 bis 16 Wochen. Am Ende der Behandlung werden die Patienten einer Untersuchung unterzogen, um das Ausmaß der Verbesserung zu bestimmen.
Beispiel 3
Es wurden Patienten mit Colitis ulcerosa untersucht. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt der Studie gut ernährt und gut hydriert. Die Diagnosen wurden durch endoskopische, radiologische und histologische Studien durchgeführt. Patienten werden charakterisiert als mit inaktiver, milder, moderat oder schwer aktiver Erkrankung. Patienten mit inaktiver Erkrankung sind so definiert, dass sie weniger als zwei Darmbewegungen pro Tag ohne Blut oder Mucus per Rektum aufweisen und keine sichtbare Entzündung, wie durch Sigmoidoskopie bestimmt. Patienten mit milder Erkrankung sind so definiert, dass sie weniger als vier Darmbewegungen pro Tag aufweisen, die von Blut und Mucus begleitet sind, und äußere Entzündung, wie gezeigt durch Sigmoidoskopie. Patienten mit moderat oder schwer aktiver Erkrankung sind definiert als solche, die mehr als vier Darmbewegungen pro Tag haben, die mit Krämpfen verbunden sind, aber mit Beleg für Fieber oder systemische Zeichen der Erkrankung, wie sie nur bei schweren Fällen gefunden werden. Körpermassenindex (BMI) wurden als Gewicht (kg)/Größe (m)² bestimmt.
Gewebeproben, die frisch aus den Patienten entnommen waren, werden erhalten.
Die Patienten werden in gleiche Gruppen aufgeteilt und man verabreicht ihnen oral 50 mg, 100 mg oder 200 mg pro Tag Sulodexid wie beispielsweise VESSEL DUE F^® für etwa 10 bis 16 Wochen. Alternativ werden die Patienten in gleiche Gruppen aufgeteilt und man verabreicht ihnen parenteral eine injizierbare Dextroselösung umfassend 5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 20 mg/Tat Sulodexid wie beispielsweise VESSEL DUE F^® für zwei Wochen. Am Ende der Behandlung werden die Patienten untersucht, um das Ausmaß der Verbesserung zu untersuchen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend 60% bis 90% Iduronylglykosaminglykansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und 10% bis 40% Dermatansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und einen aktiven Bestandteil ausgewählt unter: a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguaninderivaten, Antibiotika, biologischen Mitteln, Antidepressiva, schmerzlindernden Mitteln und Mischungen derselben oder b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nicotin, Penicillinen, Cephalosporinen, Vancomycin, Bacitracin, Macroliden, Lincosamiden, Chloramphenicol, Tetracyclinen, Aminoglycosiden, Mupirocin, Sulfonamiden, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolonen, Novobiocin, Polymyxinen, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoaminoxidaseinhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Iboprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, Anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen derselben zur Verwendung bei einer Methode zum Verhindern, Reduzieren oder Eliminieren eines oder mehrerer Symptome der entzündlichen Darmerkrankung bei einem Patienten, wobei die pharmazeutisch Zusammensetzung dem Patienten in einer Menge verabreicht werden soll, die ausreicht, um ein oder mehrere Symptome der entzündlichen Darmerkrankung zu hemmen, reduzieren oder eliminieren.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung Sulodexid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben umfasst.
Pharmazeutischee Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung für die orale, parenterale, transdermale oder rektale Verabreichung bestimmt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die entzündliche Darmerkrankung die Crohnsche Krankheit und/oder Colitis ulcerosa ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung in Form einer Tablette, Kapsel, eines Zäpfchens, einer Lösung, Emulsion, Suspension, eines Aerosolsprays, einer Oblatenkapsel, eines Pulvers, transdermalen Pflasters, einer topischen Creme, Lotion, Salbe oder eines Gels vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung des Weiteren ein oder mehrere Vehikel umfasst.
Pharmazeutisch Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zusammensetzung des weiteren einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile umfasst und alle aktiven Bestandteile der Zusammensetzung in einer Menge verabreicht werden sollen, die ausreicht, um ein oder mehrere Symptome der entzündlichen Darmerkrankung zu hemmen, reduzieren oder eliminieren.
Kit umfassend: eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die 60% bis 90% Iduronylglykosaminglykansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und 10% bis 40% Dermatansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben umfasst und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile umfasst, zur Verwendung bei einer Methode zum Verhindern, Reduzieren oder Eliminieren eines oder mehrerer Symptome der entzündlichen Darmerkrankung bei einem Patienten, wobei die erste und zweite pharmazeutische Zusammensetzung dem Patienten in einer Menge verabreicht werden sollen, die ausreicht, um ein oder mehrere Symptome der entzündlichen Darmerkrankung zu hemmen, reduzieren oder eliminieren.
Kit nach Anspruch 8, wobei die erste und zweite pharmazeutische Zusammensetzung für die getrennte Verabreichung bestimmt sind und die Verabreichungen mindestens ca. zwei Minuten zeitlich getrennt sind.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend 60% bis 90% Iduronylglykosaminglykansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und 10% bis 40% Dermatansulfat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben für die Zubereitung eines Medikaments zum Verhindern, Reduzieren oder Eliminieren eines oder mehrerer Symptome der entzündlichen Darmerkrankung.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung Sulodexid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben umfasst.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Medikament für die orale, parenterale, transdermale oder rektale Verabreichung geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die entzündliche Darmerkrankung die Crohnsche Krankheit und/oder Colitis ulcerosa ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei das Medikament des Weiteren einen aktiven Bestandteil umfasst ausgewählt unter: a) Steroiden, Aminosalicylaten, kurzkettigen Fettsäuren, Thioguaninderivaten, Antibiotika, biologischen Mitteln, Antidepressiva, schmerzlindernden Mitteln und Mischungen derselben oder b) Mesalamin, Hydrocortison, Prednisolon, Azathioprin, 6-MP, Cyclosporin, Methotrexat, Metronidazol, Ciprofloxacin, Nicotin, Penicillinen, Cephalosporinen, Vancomycin, Bacitracin, Macroliden, Lincosamiden, Chloramphenicol, Tetracyclinen, Aminoglycosiden, Mupirocin, Sulfonamiden, Trimethoprim, Rifampin, Metronidazol, Chinolonen, Novobiocin, Polymyxinen, Gramicidin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin, Protriptylin, Trimipramin, Maprotilin, Amoxapin, Trazodon, Bupropion, Chlomipramin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Nefazadon, Venlafaxin, Mirtazapin, Monoaminoxidaseinhibitoren, Phenelzin, Tranylcypromin, Acetaminophen, Iboprofen und Acetylsalicylsäure, Naproxen, Fenoprofen, Indomethacin, Ketorolac, Thalidomid, Infliximab, CDP571, IL-10, IL-11, ISIS-2302, Anti-α4-Antikörper, Nissle 1917 und Mischungen derselben.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei das Medikament verabreicht werden soll, um 20 Lipoproteinlipase-Reduziermitteleinheiten (LRE) bis 100.000 LRE der Zusammensetzung pro Tag zu liefern.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament verabreicht werden soll, um 20 LRE bis 100.000 LRE Sulodexid oder pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben pro Tag zu liefern.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Medikament wie folgt verabreicht werden soll: a) parenteral, um 20 LRE bis 1.000 LRE der Zusammensetzung pro Tag zu liefern; b) oral, um 200 LRE bis 10.000 LRE der Zusammensetzung pro Tag zu liefern; c) rektal, um 2000 LRE bis 100.000 LRE der Zusammensetzung pro Tag zu liefern; d) parenteral, um 2 mg bis 100 mg der Zusammensetzung pro Tag zu liefern; e) oral, um 20 mg bis 1000 mg der Zusammensetzung pro Tag zu liefern; f) rektal, um 200 mg bis 10.000 mg der Zusammensetzung pro Tag zu liefern.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Medikament in Form einer Tablette, Kapsel, eines Zäpfchens, einer Lösung, Emulsion, Suspension, eines Aerosolsprays, einer Oblatenkapsel, eines Pulvers, transdermalen Pflasters, einer topischen Creme, Lotion, Salbe oder eines Gels vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei das Medikament des Weiteren ein oder mehrere Vehikel umfasst.