JPH06157606A - グリコサミノグリカンとアミノ酸エステルとの塩、その製造法およびそれを含有する薬学的製剤 - Google Patents
グリコサミノグリカンとアミノ酸エステルとの塩、その製造法およびそれを含有する薬学的製剤Info
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- JPH06157606A JPH06157606A JP3295839A JP29583991A JPH06157606A JP H06157606 A JPH06157606 A JP H06157606A JP 3295839 A JP3295839 A JP 3295839A JP 29583991 A JP29583991 A JP 29583991A JP H06157606 A JPH06157606 A JP H06157606A
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
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- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 経口吸収性が良好で血栓症およびアテローム
硬化症の予防・治療に有用な化合物を提供する。 【構成】 グリコサミノグリカンと下記式(I) ： （式中、Ｒ１は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ１
〜Ｃ６アルキル基、アリール基または（置換）アリール
アルキル基、Ｒ２は直鎖もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ
１２アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または
アリールアルキル基を表わす）で示されるアミノ酸エス
テルとの塩であって、グリコサミノグリカンのアルカリ
またはアルカリ土類塩の水溶液をＨ＋体に活性化した陽
イオン交換樹脂を含有するクロマトグラフのカラムに通
して滲出させることおよびえられるグリコサミノグリカ
ンを含有する溶出液を上記式で示されるアミノ酸エステ
ルのアルコール溶液に直接注ぎ入れることを特徴とする
塩の製造法により製造される。
硬化症の予防・治療に有用な化合物を提供する。 【構成】 グリコサミノグリカンと下記式(I) ： （式中、Ｒ１は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ１
〜Ｃ６アルキル基、アリール基または（置換）アリール
アルキル基、Ｒ２は直鎖もしくは分岐鎖状のＣ１〜Ｃ
１２アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または
アリールアルキル基を表わす）で示されるアミノ酸エス
テルとの塩であって、グリコサミノグリカンのアルカリ
またはアルカリ土類塩の水溶液をＨ＋体に活性化した陽
イオン交換樹脂を含有するクロマトグラフのカラムに通
して滲出させることおよびえられるグリコサミノグリカ
ンを含有する溶出液を上記式で示されるアミノ酸エステ
ルのアルコール溶液に直接注ぎ入れることを特徴とする
塩の製造法により製造される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血栓症およびアテローム
硬化症の治療に有用な経口的に吸収されうるグリコサミ
ノグリカンの新規な塩に関する。
硬化症の治療に有用な経口的に吸収されうるグリコサミ
ノグリカンの新規な塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】グリコサミノグリカンは動物由来の組織
からえられる天然起源の産物であり、数千から数万ダル
トンにわたる非常に広範な分子量の、種々の方法で硫酸
化された多糖鎖の不均一な混合物からなるものである。
からえられる天然起源の産物であり、数千から数万ダル
トンにわたる非常に広範な分子量の、種々の方法で硫酸
化された多糖鎖の不均一な混合物からなるものである。
【０００３】ヘパリンは、主に、種々の方法で硫酸化さ
れたＤ- グルコサミンおよびＬ- イズロン酸もしくはＤ
- グルクロン酸を含有するユニットからなり、6,000 〜
30,000ダルトンの分子量を有し、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムもしくはマグネシウム塩として一般的に
抗凝血薬、抗血栓薬として用いられているものであり、
グリコサミノグリカンのなかでは最もよく知られてい
る。
れたＤ- グルコサミンおよびＬ- イズロン酸もしくはＤ
- グルクロン酸を含有するユニットからなり、6,000 〜
30,000ダルトンの分子量を有し、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムもしくはマグネシウム塩として一般的に
抗凝血薬、抗血栓薬として用いられているものであり、
グリコサミノグリカンのなかでは最もよく知られてい
る。
【０００４】ヘパリンと同じような治療活性を有する分
子量1,500 〜8,000 ダルトンの、重合度のより小さな誘
導体である低分子量ヘパリンは、ヘパリンを化学的もし
くは酵素的に処理することによりえられる。
子量1,500 〜8,000 ダルトンの、重合度のより小さな誘
導体である低分子量ヘパリンは、ヘパリンを化学的もし
くは酵素的に処理することによりえられる。
【０００５】コンドロイチン類は、動物由来の組織から
抽出される別のグリコサミノグリカンである。そのなか
で以前からコンドロイチン硫酸Ｂとして知られているも
のに、抗血栓および抗リポタンパク過剰血症活性を有す
るデルマタン硫酸がある。コンドロイチンからも、ヘパ
リンのばあいと同様2,000 〜8,000 ダルトンの低分子量
フラクションがえられる。
抽出される別のグリコサミノグリカンである。そのなか
で以前からコンドロイチン硫酸Ｂとして知られているも
のに、抗血栓および抗リポタンパク過剰血症活性を有す
るデルマタン硫酸がある。コンドロイチンからも、ヘパ
リンのばあいと同様2,000 〜8,000 ダルトンの低分子量
フラクションがえられる。
【０００６】抗血栓および抗アテローム硬化症活性を有
し、スロデキシド（sulodexide、国際一般名）の名称で
知られているグルクロニルグリコサミノグリカン硫酸(g
lucuronylglycosaminoglycan sulfate) は、この種の薬
物に関連するそのほかの物質である。
し、スロデキシド（sulodexide、国際一般名）の名称で
知られているグルクロニルグリコサミノグリカン硫酸(g
lucuronylglycosaminoglycan sulfate) は、この種の薬
物に関連するそのほかの物質である。
【０００７】これらの多糖類はいずれも、アルカリもし
くはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム）の塩として、血栓やアテロー
ム硬化に由来する多くの疾患の予防および治療において
広く研究された。
くはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム）の塩として、血栓やアテロー
ム硬化に由来する多くの疾患の予防および治療において
広く研究された。
【０００８】にもかかわらず、これらの塩は経口投与で
はほとんど吸収されないため非経口的に投与しなければ
ならないことから、その治療上の用途は制限されてい
る。
はほとんど吸収されないため非経口的に投与しなければ
ならないことから、その治療上の用途は制限されてい
る。
【０００９】アテローム硬化症および血栓症の予防およ
び治療における多大なる治療上の関心ゆえに、グリコサ
ミノグリカンを経口的に吸収されうるようにできるアジ
ュバント物質や誘導体、あるいは薬学的製剤を見出そう
と長い間鋭意研究が行なわれてきた。
び治療における多大なる治療上の関心ゆえに、グリコサ
ミノグリカンを経口的に吸収されうるようにできるアジ
ュバント物質や誘導体、あるいは薬学的製剤を見出そう
と長い間鋭意研究が行なわれてきた。
【００１０】まず、EDTA様のアジュバント物質（ティド
バール(Tidball) ら、プロシーディング オブ ザ ソ
サイエティ フォア エクスペリメンタル バイオロジ
ーアンド メディスン(Proc. Soc. Exp. Biol. Med.)、
第111 巻、713 〜715 頁(1962)参照）、ジメチルスルホ
キシドおよびジエチルスルホン（コー ティー ワイ(K
oh T.Y.)、カナディアン ジャーナル オブ バイオケ
ミストリー(Can. J.Biochem.)、第47巻、951 〜954 頁
(1969)参照）、ニトリロトリ酢酸（ジャレット(Jarret)
ら、スランボウシス エト ダイアシシス ヘマラジカ
(Thromb. Diath. Haemorrh.)、第25巻、187 〜200 頁(1
971)参照）またはクエン酸（スー ティー ケイ(Sue.
T. K.)ら、カナディアン ジャーナル オブ フィジオ
ロジーアンド ファーマコロジー(Can. J. Physiol. Ph
armacol.) 第54巻(4) 、613〜617 頁(1976)参照）を用
いることによってその問題を解決することが試みられ
た。
バール(Tidball) ら、プロシーディング オブ ザ ソ
サイエティ フォア エクスペリメンタル バイオロジ
ーアンド メディスン(Proc. Soc. Exp. Biol. Med.)、
第111 巻、713 〜715 頁(1962)参照）、ジメチルスルホ
キシドおよびジエチルスルホン（コー ティー ワイ(K
oh T.Y.)、カナディアン ジャーナル オブ バイオケ
ミストリー(Can. J.Biochem.)、第47巻、951 〜954 頁
(1969)参照）、ニトリロトリ酢酸（ジャレット(Jarret)
ら、スランボウシス エト ダイアシシス ヘマラジカ
(Thromb. Diath. Haemorrh.)、第25巻、187 〜200 頁(1
971)参照）またはクエン酸（スー ティー ケイ(Sue.
T. K.)ら、カナディアン ジャーナル オブ フィジオ
ロジーアンド ファーマコロジー(Can. J. Physiol. Ph
armacol.) 第54巻(4) 、613〜617 頁(1976)参照）を用
いることによってその問題を解決することが試みられ
た。
【００１１】エンゲル アール エイチ(Engel R.H.)お
よびリッジ エス ジェイ(RiggiS. J.)は同時期に、実
験動物の吸収を助けるエマルジョンを形成させる特定の
界面活性剤、主に硫酸化もしくはスルホン化した界面活
性剤を加えることによって、グリコサミノグリカンの経
口吸収の改善を試みた（ジャーナル オブ ファーマシ
ューティカル サイエンス(J. Pharm. Sci.)、第58巻、
706 〜710 頁および1372〜1375頁(1969)参照）。
よびリッジ エス ジェイ(RiggiS. J.)は同時期に、実
験動物の吸収を助けるエマルジョンを形成させる特定の
界面活性剤、主に硫酸化もしくはスルホン化した界面活
性剤を加えることによって、グリコサミノグリカンの経
口吸収の改善を試みた（ジャーナル オブ ファーマシ
ューティカル サイエンス(J. Pharm. Sci.)、第58巻、
706 〜710 頁および1372〜1375頁(1969)参照）。
【００１２】そのほかの方法としては、米国特許第3506
642 号および同第3577534 号公報に報告されているよう
に、アミンのような弱塩基性の有機物質、あるいはアミ
ドやアミノ酸のような両性の物質と塩や複合体を形成さ
せることであった。
642 号および同第3577534 号公報に報告されているよう
に、アミンのような弱塩基性の有機物質、あるいはアミ
ドやアミノ酸のような両性の物質と塩や複合体を形成さ
せることであった。
【００１３】最近になって、リポソームをビヒクルとし
て含有する適切な製剤を用いることにより（マサハル
ウエノら、ケミカル アンド ファーマシューティカル
ブュルティン(Chem. Pharm. Bull) 第30巻(6) 、2245
〜2247頁(1982)、ベルギー特許第860011号公報およびフ
ランス特許第2492259 号公報参照）、あるいは４級アン
モニウム塩基と複合体を形成させることにより（国際公
開公報 WO 85／05362号明細書、米国特許第4510135 号
および同第4654327 号公報参照）、グリコサミノグリカ
ンの吸収を改善しようという試みがなされた。
て含有する適切な製剤を用いることにより（マサハル
ウエノら、ケミカル アンド ファーマシューティカル
ブュルティン(Chem. Pharm. Bull) 第30巻(6) 、2245
〜2247頁(1982)、ベルギー特許第860011号公報およびフ
ランス特許第2492259 号公報参照）、あるいは４級アン
モニウム塩基と複合体を形成させることにより（国際公
開公報 WO 85／05362号明細書、米国特許第4510135 号
および同第4654327 号公報参照）、グリコサミノグリカ
ンの吸収を改善しようという試みがなされた。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】これら全ての試みにも
かかわらず、血栓症やアテローム硬化症の治療用のグリ
コサミノグリカンの経口製剤は市場にない。
かかわらず、血栓症やアテローム硬化症の治療用のグリ
コサミノグリカンの経口製剤は市場にない。
【００１５】これはおそらく、これまで述べてきた製剤
に、主に長期間、人体に許容されない物質が含まれてお
り、および（または）これらの製剤が必要な安定性を保
有していないということによるのであろう。
に、主に長期間、人体に許容されない物質が含まれてお
り、および（または）これらの製剤が必要な安定性を保
有していないということによるのであろう。
【００１６】それゆえ、経口吸収のために安定な、グリ
コサミノグリカンを含有する製剤を見出すことはなお必
要である。
コサミノグリカンを含有する製剤を見出すことはなお必
要である。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明はグリコサミノグ
リカンと一般式(I) ：
リカンと一般式(I) ：
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分
岐鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換
もしくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もし
くは分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で
示されるアミノ酸エステルとの塩に関する。
岐鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換
もしくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もし
くは分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で
示されるアミノ酸エステルとの塩に関する。
【００２０】また、本発明はグリコサミノグリカンのア
ルカリまたはアルカリ土類塩の水溶液をＨ+ 体に活性化
した陽イオン交換樹脂を含有するクロマトグラフのカラ
ムに通して滲出させることおよびえられる酸の形態のグ
リコサミノグリカンを含有する溶出液を一般式(I) ：
ルカリまたはアルカリ土類塩の水溶液をＨ+ 体に活性化
した陽イオン交換樹脂を含有するクロマトグラフのカラ
ムに通して滲出させることおよびえられる酸の形態のグ
リコサミノグリカンを含有する溶出液を一般式(I) ：
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分
岐鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換
もしくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もし
くは分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で
示されるアミノ酸エステルのアルコール溶液に直接注ぎ
入れてハイドロアルコール溶液をえ、これを真空下で蒸
発させてアルコール溶媒を除去し、さらに凍結乾燥させ
ることを特徴とする前記塩の製造法に関する。
岐鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換
もしくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もし
くは分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で
示されるアミノ酸エステルのアルコール溶液に直接注ぎ
入れてハイドロアルコール溶液をえ、これを真空下で蒸
発させてアルコール溶媒を除去し、さらに凍結乾燥させ
ることを特徴とする前記塩の製造法に関する。
【００２３】また、本発明はこのグリコサミノグリカン
とアミノ酸エステルとの塩を有効成分として含有し、血
栓症およびアテローム硬化症の予防・治療に有用な薬学
的製剤に関する。
とアミノ酸エステルとの塩を有効成分として含有し、血
栓症およびアテローム硬化症の予防・治療に有用な薬学
的製剤に関する。
【００２４】
【実施例】グリコサミノグリカンをイオン交換樹脂で処
理したのちに酸の形態(acidic form) で一般式(I) ：
理したのちに酸の形態(acidic form) で一般式(I) ：
【００２５】
【化７】
【００２６】（式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分
岐鎖状のＣ1 〜6 アルキル基、アリール基または置換も
しくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もしく
は分岐鎖状のＣ1 〜12アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で示さ
れるアミノ酸のエステルと塩を形成させることによって
製造し、凍結乾燥によって単離される、経口的に吸収さ
れうるグリコサミノグリカンの新規な塩を提供すること
が本発明の目的である。
岐鎖状のＣ1 〜6 アルキル基、アリール基または置換も
しくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もしく
は分岐鎖状のＣ1 〜12アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で示さ
れるアミノ酸のエステルと塩を形成させることによって
製造し、凍結乾燥によって単離される、経口的に吸収さ
れうるグリコサミノグリカンの新規な塩を提供すること
が本発明の目的である。
【００２７】該塩を含有する製剤を提供することもまた
本発明の目的である。好ましい製剤は、経口投与可能
な、よりよく吸収させるために胃液による分解を避けよ
り適した部位で、すなわち十二指腸および腸部位で活性
成分を放出させるのに適した製剤、主に胃液耐性のカプ
セルおよび錠剤である。
本発明の目的である。好ましい製剤は、経口投与可能
な、よりよく吸収させるために胃液による分解を避けよ
り適した部位で、すなわち十二指腸および腸部位で活性
成分を放出させるのに適した製剤、主に胃液耐性のカプ
セルおよび錠剤である。
【００２８】グリコサミノグリカンとして、ヘパリンお
よびよく知られている化学的または酵素的な解重合の方
法によりえられるその低分子量フラクション、スロデキ
シドとして知られているグルクロニルグリコサミノグリ
カン硫酸、ならびにデルマタン硫酸およびその低分子量
フラクションを使用することが、本発明の構成には好ま
しい。
よびよく知られている化学的または酵素的な解重合の方
法によりえられるその低分子量フラクション、スロデキ
シドとして知られているグルクロニルグリコサミノグリ
カン硫酸、ならびにデルマタン硫酸およびその低分子量
フラクションを使用することが、本発明の構成には好ま
しい。
【００２９】本発明ではそのほか、グリコサミノグリカ
ンと塩を形成するのに用いられる一般式(I) のアミノ酸
エステルが、Ｒ1 が水素原子または置換もしくは非置換
のアリールアルキル基、Ｒ2 が直鎖もしくは分岐鎖状の
Ｃ1 〜6 アルキル基またはアリールアルキル基であるも
のが好ましい。
ンと塩を形成するのに用いられる一般式(I) のアミノ酸
エステルが、Ｒ1 が水素原子または置換もしくは非置換
のアリールアルキル基、Ｒ2 が直鎖もしくは分岐鎖状の
Ｃ1 〜6 アルキル基またはアリールアルキル基であるも
のが好ましい。
【００３０】一般式(I) で示されるアミノ酸エステルの
中では、グリシン、フェニルアラニンおよびチロシン
の、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、イソア
ミルおよびベンジルエステルが好ましい。
中では、グリシン、フェニルアラニンおよびチロシン
の、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、イソア
ミルおよびベンジルエステルが好ましい。
【００３１】グリコサミノグリカンと一般式(I) のアミ
ノ酸エステルとの塩の製造法は、最初にグリコサミノグ
リカンのアルカリもしくはアルカリ土類のカチオン、一
般的にはナトリウム、を除去(removal) し、Ｈ+ で置換
してグリコサミノグリカンを酸の形態（塩にはなってい
ない）とする。この除去は、グリコサミノグリカンのア
ルカリもしくはアルカリ土類塩の水溶液を、Ｈ+ 体に活
性化した陽イオン交換樹脂、好ましくはＨ+ 体のＡＧ５
０Ｗ−Ｘ８（バイオラッド（BIO RAD 、アメリカ）社
製、８％架橋したスチレン- ジビニルベンゼン マトリ
ックスの強酸性陽イオン交換樹脂）を含有するクロマト
グラフ用カラムに通し、溶出液が中性になるまで蒸留水
で溶出させることにより行なう。グリコサミノグリカン
を酸の形態で含有する溶出液は、一般式(I) のアミノ酸
エステルのアルコール溶液に直接注ぎ入れ、えられた溶
液を真空条件下で部分的に蒸発させ、アミノ酸エステル
を溶解させるのに用いたアルコールを完全に除去する。
用いるアルコールはＣ1 〜3の、好ましくは、最も沸点
が低いという利点を有するメタノールが好適である。
ノ酸エステルとの塩の製造法は、最初にグリコサミノグ
リカンのアルカリもしくはアルカリ土類のカチオン、一
般的にはナトリウム、を除去(removal) し、Ｈ+ で置換
してグリコサミノグリカンを酸の形態（塩にはなってい
ない）とする。この除去は、グリコサミノグリカンのア
ルカリもしくはアルカリ土類塩の水溶液を、Ｈ+ 体に活
性化した陽イオン交換樹脂、好ましくはＨ+ 体のＡＧ５
０Ｗ−Ｘ８（バイオラッド（BIO RAD 、アメリカ）社
製、８％架橋したスチレン- ジビニルベンゼン マトリ
ックスの強酸性陽イオン交換樹脂）を含有するクロマト
グラフ用カラムに通し、溶出液が中性になるまで蒸留水
で溶出させることにより行なう。グリコサミノグリカン
を酸の形態で含有する溶出液は、一般式(I) のアミノ酸
エステルのアルコール溶液に直接注ぎ入れ、えられた溶
液を真空条件下で部分的に蒸発させ、アミノ酸エステル
を溶解させるのに用いたアルコールを完全に除去する。
用いるアルコールはＣ1 〜3の、好ましくは、最も沸点
が低いという利点を有するメタノールが好適である。
【００３２】えられた水溶液を凍結乾燥すると目的とす
る塩が高い収率でえられる。
る塩が高い収率でえられる。
【００３３】グリコサミノグリカンの塩形成に用いるア
ミノ酸エステルの量は、グリコサミノグリカン１ｇに対
して、電位差分析で測定した酸基、すなわち硫酸基およ
びカルボキシル基のミリ等量に対して当モルである。
ミノ酸エステルの量は、グリコサミノグリカン１ｇに対
して、電位差分析で測定した酸基、すなわち硫酸基およ
びカルボキシル基のミリ等量に対して当モルである。
【００３４】このようにしてえられた塩は、比施光度、
IRおよびUVスペクトルなどの何らかの物理化学的パラメ
ータによって特徴づけられた。それらの物理化学的特性
をつぎの表１に示す。
IRおよびUVスペクトルなどの何らかの物理化学的パラメ
ータによって特徴づけられた。それらの物理化学的特性
をつぎの表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】比施光度は20％（Ｖ／Ｖ）の水性メタノー
ル中、１％の濃度、20℃にて測定した。
ル中、１％の濃度、20℃にて測定した。
【００３７】IRスペクトルはパーキン- エルマー(Perki
n-Elmer)281 Ｂ分光光度計（パーキン- エルマー社（ア
メリカ）製）を用いてＫＢｒ中で測定した。
n-Elmer)281 Ｂ分光光度計（パーキン- エルマー社（ア
メリカ）製）を用いてＫＢｒ中で測定した。
【００３８】U.V.スペクトルは20％（Ｖ／Ｖ）の水性メ
タノール中、ダブルビームのパーキン- エルマー552 分
光光度計（パーキン- エルマー社（アメリカ）製）を用
いて測定した。
タノール中、ダブルビームのパーキン- エルマー552 分
光光度計（パーキン- エルマー社（アメリカ）製）を用
いて測定した。
【００３９】本発明の目的物であるグリコサミノグリカ
ンの塩は、相当するアルカリおよびアルカリ土類の塩と
同じ薬学的特性を示し、それゆえ、これらの塩、および
これらを含有する製剤は血栓症およびアテローム硬化症
の予防、治療に使用することができる。
ンの塩は、相当するアルカリおよびアルカリ土類の塩と
同じ薬学的特性を示し、それゆえ、これらの塩、および
これらを含有する製剤は血栓症およびアテローム硬化症
の予防、治療に使用することができる。
【００４０】このようにしてえられ、特徴づけられたグ
リコサミノグリカンと一般式(I) のアミノ酸エステルと
の塩を、同じグリコサミノグリカンのナトリウム塩が吸
収されないことに対して、その真の吸収性を実証するた
めに動物を用いたいくつかの薬理試験に付した。
リコサミノグリカンと一般式(I) のアミノ酸エステルと
の塩を、同じグリコサミノグリカンのナトリウム塩が吸
収されないことに対して、その真の吸収性を実証するた
めに動物を用いたいくつかの薬理試験に付した。
【００４１】とくに、抗血栓活性およびグリコサミノグ
リカンの活性を定義するのに一般的に用いる３つのパラ
メーターの変化を試べ、そのためにつぎのような試験を
実施した。
リカンの活性を定義するのに一般的に用いる３つのパラ
メーターの変化を試べ、そのためにつぎのような試験を
実施した。
【００４２】１ ビャンキーニ(Bianchini) ら、バイオ
ケミストリー アンド エクスペリメンタル バイオロ
ジー(Biochem. Exp. Biol.) 、第10巻、243 〜247 頁(1
972)に記載されているエディオール(Ediol) 試験での清
澄因子(clearing factor) の測定 ２ ラリュー エム ティー(Larrieu M. T.) ら、レビ
ュー ドヘマトロジー(Rev. Hemat.) 、第12巻、199 頁
(1957)に記載の血液凝固測定法にしたがい、ベーリンガ
ー ウント ゼーネ社（C. F. Boehringer & Soehne Gm
bH、マンハイム、ドイツ）製の分析キットを用いた活性
化部分トロンボプラスチン時間(activated partial thr
omboplastin time)(APTT) の測定 ３ イン イー ティー(Yin E. T.) ら、ラボラトリー
アンド クリニカルメディシン(Lab. Clin. Med.) 、
第81巻、298 〜310 頁(1973)に記載の血液凝固測定法に
したがい、シグマ ケミカル社（Sigma Chemical Compa
ny、アメリカ）製の分析キットを用いた活性第Ｘ因子
（ＡＸａ）阻害活性の測定 抗血栓活性は、レイヤーズ エス(Reyers S.) ら（スロ
ンボシス リサーチ(Thromb. Res.)、第18巻、669 〜67
4 頁(1980)参照）の方法にしたがって評価した。これは
下位の大動脈を縫合し、引き続きうっ血させ、血栓を形
成させることからなる。
ケミストリー アンド エクスペリメンタル バイオロ
ジー(Biochem. Exp. Biol.) 、第10巻、243 〜247 頁(1
972)に記載されているエディオール(Ediol) 試験での清
澄因子(clearing factor) の測定 ２ ラリュー エム ティー(Larrieu M. T.) ら、レビ
ュー ドヘマトロジー(Rev. Hemat.) 、第12巻、199 頁
(1957)に記載の血液凝固測定法にしたがい、ベーリンガ
ー ウント ゼーネ社（C. F. Boehringer & Soehne Gm
bH、マンハイム、ドイツ）製の分析キットを用いた活性
化部分トロンボプラスチン時間(activated partial thr
omboplastin time)(APTT) の測定 ３ イン イー ティー(Yin E. T.) ら、ラボラトリー
アンド クリニカルメディシン(Lab. Clin. Med.) 、
第81巻、298 〜310 頁(1973)に記載の血液凝固測定法に
したがい、シグマ ケミカル社（Sigma Chemical Compa
ny、アメリカ）製の分析キットを用いた活性第Ｘ因子
（ＡＸａ）阻害活性の測定 抗血栓活性は、レイヤーズ エス(Reyers S.) ら（スロ
ンボシス リサーチ(Thromb. Res.)、第18巻、669 〜67
4 頁(1980)参照）の方法にしたがって評価した。これは
下位の大動脈を縫合し、引き続きうっ血させ、血栓を形
成させることからなる。
【００４３】生物学的利用性の生物試験は、280 〜300
ｇの体重のスプラーグ- ダウレー(Sprague-Dawley)雄性
ラットを１群６匹とし、試験開始前16時間絶食したもの
を用いて行なった。
ｇの体重のスプラーグ- ダウレー(Sprague-Dawley)雄性
ラットを１群６匹とし、試験開始前16時間絶食したもの
を用いて行なった。
【００４４】グリコサミノグリカンの塩は、実験動物の
体重１kgあたり活性成分50mgの投与量で、体重100 ｇに
つき0.1ml の蒸留水に溶解させるかあるいは同量の植物
油に懸濁させるかして、エンゲル アール エイチ(Eng
el R. H.) らによって記載された方法（プロシーディン
グ オブ ソサイエティ フォア イクスペリメンタル
バイオロジー アンド メディスン(Proc. Soc. Expe
l. Biol. Med.)第129巻(5) 、772 〜777 頁(1968)参
照）にしたがって直接十二指腸に投与した。
体重１kgあたり活性成分50mgの投与量で、体重100 ｇに
つき0.1ml の蒸留水に溶解させるかあるいは同量の植物
油に懸濁させるかして、エンゲル アール エイチ(Eng
el R. H.) らによって記載された方法（プロシーディン
グ オブ ソサイエティ フォア イクスペリメンタル
バイオロジー アンド メディスン(Proc. Soc. Expe
l. Biol. Med.)第129巻(5) 、772 〜777 頁(1968)参
照）にしたがって直接十二指腸に投与した。
【００４５】対照群には活性成分の投与に用いたのと同
量の液体を投与した。
量の液体を投与した。
【００４６】動物はエチルエーテルで通常の麻酔下、実
験に付し、処理群について15,30 および60分後に心臓か
ら血液を直接採取した。一方、対照群は30分後にのみ採
血し、表２および表３においてその時間はゼロ値を示す
ものとした。溶媒すなわち蒸留水または油は、生物学的
パラメーターに全く影響を及ぼさないからである。
験に付し、処理群について15,30 および60分後に心臓か
ら血液を直接採取した。一方、対照群は30分後にのみ採
血し、表２および表３においてその時間はゼロ値を示す
ものとした。溶媒すなわち蒸留水または油は、生物学的
パラメーターに全く影響を及ぼさないからである。
【００４７】前記生物学的パラメーターの評価はクエン
酸ナトリウムを添加した血漿について実施した。本発明
の目的物である塩によってひきおこされた清澄因子、活
性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）および活
性第Ｘ因子（ＡＸａ）阻害活性のパラメーターの変化に
関する値を、グリコサミノグリカンのナトリウム塩と比
較してつぎの表２および表３に示した。
酸ナトリウムを添加した血漿について実施した。本発明
の目的物である塩によってひきおこされた清澄因子、活
性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）および活
性第Ｘ因子（ＡＸａ）阻害活性のパラメーターの変化に
関する値を、グリコサミノグリカンのナトリウム塩と比
較してつぎの表２および表３に示した。
【００４８】数値は、相当するナトリウム塩の投与では
効果がえられないのに対して、本発明の目的物である塩
を投与することによってえられた効果を明瞭に示してい
る。
効果がえられないのに対して、本発明の目的物である塩
を投与することによってえられた効果を明瞭に示してい
る。
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】以下の表４に示したとおり、実施例10に記
載されている低分子量のデルマタン硫酸とチロシンt-ブ
チルエステルとの塩について、実験動物の体重１kgあた
り活性成分200mg の投与量を含む油状の懸濁液を十二指
腸経路により投与し、抗血栓活性（防御率）を評価し
た。未処理の対照動物と比べて、本発明の塩の一つによ
り高度の抗血栓活性がもたらされ、したがってその生物
学的有用性が明確に示されていることが表中のデータに
よりわかる。
載されている低分子量のデルマタン硫酸とチロシンt-ブ
チルエステルとの塩について、実験動物の体重１kgあた
り活性成分200mg の投与量を含む油状の懸濁液を十二指
腸経路により投与し、抗血栓活性（防御率）を評価し
た。未処理の対照動物と比べて、本発明の塩の一つによ
り高度の抗血栓活性がもたらされ、したがってその生物
学的有用性が明確に示されていることが表中のデータに
よりわかる。
【００５２】
【表４】
【００５３】さらに本発明の目的はグリコサミノグリカ
ンと一般式(I) ：
ンと一般式(I) ：
【００５４】
【化８】
【００５５】（式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分
岐鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換
もしくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もし
くは分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で
示されるアミノ酸エステルとの塩を含有する製剤を提供
することにある。
岐鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換
もしくは非置換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もし
くは分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはアリールアルキル基を表わす）で
示されるアミノ酸エステルとの塩を含有する製剤を提供
することにある。
【００５６】本発明によれば該製剤は経口投与できる製
剤が好ましい。該製剤は特に、活性成分が胃液に触れて
も変化せず、十二指腸および腸部位で放出され、本発明
の目的物である塩が最適に吸収されることが確実となる
ように研究された。
剤が好ましい。該製剤は特に、活性成分が胃液に触れて
も変化せず、十二指腸および腸部位で放出され、本発明
の目的物である塩が最適に吸収されることが確実となる
ように研究された。
【００５７】治療に有効な量、好ましくは50mgから500m
g 、の本発明の塩を含むカプセルおよび錠剤で、胃にお
いては胃液から都合よく保護され、十二指腸および腸部
位の吸収ｐＨに相当するｐＨの範囲で都合よく活性成分
を放出しやすいものが、該製剤の例として好ましい。
g 、の本発明の塩を含むカプセルおよび錠剤で、胃にお
いては胃液から都合よく保護され、十二指腸および腸部
位の吸収ｐＨに相当するｐＨの範囲で都合よく活性成分
を放出しやすいものが、該製剤の例として好ましい。
【００５８】本発明による好ましい製剤、すなわち錠剤
および軟ゼラチンまたは硬ゼラチンカプセルを胃液耐性
のある腸溶性コーティングするために多くの添加剤が好
都合に用いられる。
および軟ゼラチンまたは硬ゼラチンカプセルを胃液耐性
のある腸溶性コーティングするために多くの添加剤が好
都合に用いられる。
【００５９】ポリビニルフタレートおよびセルロースフ
タレート、メタクリル酸の共重合体およびメタクリル酸
エステルが好都合に用いられる。
タレート、メタクリル酸の共重合体およびメタクリル酸
エステルが好都合に用いられる。
【００６０】本発明においては、保護フィルム(protect
ive film) の可とう性および弾性を向上させるために必
要なポリエチレングリコールおよびジエチルフタレート
のような可塑剤を添加したポリビニルアセトフタレート
が好ましい添加剤である。
ive film) の可とう性および弾性を向上させるために必
要なポリエチレングリコールおよびジエチルフタレート
のような可塑剤を添加したポリビニルアセトフタレート
が好ましい添加剤である。
【００６１】二つの連続した(consecutive) コーティン
グによって保護効果をえることができる。第一のコーテ
ィングは、95％エチルアルコールと水の22：１の混合液
中にハイドロキシプロピルメチルセルロースを主なコー
ティング剤とし、ポリエチレングリコール、二酸化チタ
ンおよびタルクを含む液を用いてコーティングパンで行
われる。一方、第二のコーティングは95％エチルアルコ
ール中にポリビニルアセトフタレート、ジエチルフタレ
ートおよびステアリン酸を含む溶液を噴霧することによ
り行われる。
グによって保護効果をえることができる。第一のコーテ
ィングは、95％エチルアルコールと水の22：１の混合液
中にハイドロキシプロピルメチルセルロースを主なコー
ティング剤とし、ポリエチレングリコール、二酸化チタ
ンおよびタルクを含む液を用いてコーティングパンで行
われる。一方、第二のコーティングは95％エチルアルコ
ール中にポリビニルアセトフタレート、ジエチルフタレ
ートおよびステアリン酸を含む溶液を噴霧することによ
り行われる。
【００６２】本発明の目的物である塩は、グリコサミノ
グリカンのアルカリおよびアルカリ土類の塩のばあいに
おけるように、たとえば非経口製剤のような典型的な製
剤によっても好都合に投与されうる。
グリカンのアルカリおよびアルカリ土類の塩のばあいに
おけるように、たとえば非経口製剤のような典型的な製
剤によっても好都合に投与されうる。
【００６３】以下に述べるグリコサミノグリカンは今後
実施例において原料化合物として用いた。
実施例において原料化合物として用いた。
【００６４】a)注射用ヘパリンナトリウム、オポクリン
社（イタリア）製 158N26 （製造バッチ番号） 抗凝血活性 168 I.U.／mg b)低分子量ヘパリンナトリウム（LMWH）、オポクリン社
（イタリア）製 R82812 （製造バッチ番号） ヨーロッパ特許公開公報第0121067 号記載の方法にした
がい、酢酸第二銅および過酸化水素でヘパリンナトリウ
ムを解重合してえられたもの。
社（イタリア）製 158N26 （製造バッチ番号） 抗凝血活性 168 I.U.／mg b)低分子量ヘパリンナトリウム（LMWH）、オポクリン社
（イタリア）製 R82812 （製造バッチ番号） ヨーロッパ特許公開公報第0121067 号記載の方法にした
がい、酢酸第二銅および過酸化水素でヘパリンナトリウ
ムを解重合してえられたもの。
【００６５】平均分子量 4000 ダルトン 抗凝血活性 78 I.U.／mg c)低分子量デルマタン硫酸(DES-LMWH)、オポクリン社
（イタリア）製 OP 370L （製造バッチ番号） 平均分子量 5600 ダルトン 表 示 1.4 APTT ユニット／mg 10 I.U. AXa ／mg d)グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸（スロデキシ
ド（国際一般名）として知られる）、アルファ ワッセ
ルマン社（イタリア）製 表 示 3.7 APTT ユニット／mg 82 I.U AXa ／ｍｇ 前記グリコサミノグリカンの使用は本発明を説明するた
めのものであり、本発明はもとよりこれらに限られるも
のではない。本発明においては、起源および重合または
硫酸化の度合の多い少ないにかかわらず他のグリコサミ
ノグリカンによっても効果がもたらされる。
（イタリア）製 OP 370L （製造バッチ番号） 平均分子量 5600 ダルトン 表 示 1.4 APTT ユニット／mg 10 I.U. AXa ／mg d)グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸（スロデキシ
ド（国際一般名）として知られる）、アルファ ワッセ
ルマン社（イタリア）製 表 示 3.7 APTT ユニット／mg 82 I.U AXa ／ｍｇ 前記グリコサミノグリカンの使用は本発明を説明するた
めのものであり、本発明はもとよりこれらに限られるも
のではない。本発明においては、起源および重合または
硫酸化の度合の多い少ないにかかわらず他のグリコサミ
ノグリカンによっても効果がもたらされる。
【００６６】実施例１ 低分子量ヘパリンとチロシンエ
チルエステルとの塩 蒸留水２０ｍｌ中に低分子量ヘパリンR82812 2.00 ｇを
含む溶液をＨ+ 体の陽イオン交換樹脂ＡＧ50Ｗ- Ｘ８
30mlを含むクロマトグラフフ用カラムに適用し、滲出さ
せた。溶出液に中性反応(neutral reaction)がみられる
まで蒸留水で溶出し、メチルアルコール５ml中にチロシ
ンエチルエステル2.05ｇを含む溶液に直接集めた。えら
れたハイドロアルコール溶液((hydroalcoholic solutio
n)活性成分およびアミノ酸エステルを水およびメチルア
ルコールの混合溶液に溶かしたもの）を少しずつメチル
アルコールが除去されるまで真空下で蒸発させ、えられ
た水溶液を凍結乾燥し、3.76ｇの塩をえた。
チルエステルとの塩 蒸留水２０ｍｌ中に低分子量ヘパリンR82812 2.00 ｇを
含む溶液をＨ+ 体の陽イオン交換樹脂ＡＧ50Ｗ- Ｘ８
30mlを含むクロマトグラフフ用カラムに適用し、滲出さ
せた。溶出液に中性反応(neutral reaction)がみられる
まで蒸留水で溶出し、メチルアルコール５ml中にチロシ
ンエチルエステル2.05ｇを含む溶液に直接集めた。えら
れたハイドロアルコール溶液((hydroalcoholic solutio
n)活性成分およびアミノ酸エステルを水およびメチルア
ルコールの混合溶液に溶かしたもの）を少しずつメチル
アルコールが除去されるまで真空下で蒸発させ、えられ
た水溶液を凍結乾燥し、3.76ｇの塩をえた。
【００６７】実施例２ 低分子量ヘパリンとチロシンt-
ブチルエステルとの塩 メチルアルコール30ml中にチロシンt-ブチルエステル2.
33ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条
件で行ない、4.04ｇの塩をえた。
ブチルエステルとの塩 メチルアルコール30ml中にチロシンt-ブチルエステル2.
33ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条
件で行ない、4.04ｇの塩をえた。
【００６８】実施例３ 低分子量ヘパリンとチロシンイ
ソアミルエステルとの塩 メチルアルコール70ml中にチロシンイソアミルエステル
2.46ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ
条件で行ない、4.17ｇの塩をえた。
ソアミルエステルとの塩 メチルアルコール70ml中にチロシンイソアミルエステル
2.46ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ
条件で行ない、4.17ｇの塩をえた。
【００６９】実施例４ 低分子量ヘパリンとチロシンイ
ソプロピルエステルとの塩 メチルアルコール80ml中にチロシンイソプロピルエステ
ル2.19ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同
じ条件で行ない、3.92ｇの塩をえた。
ソプロピルエステルとの塩 メチルアルコール80ml中にチロシンイソプロピルエステ
ル2.19ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同
じ条件で行ない、3.92ｇの塩をえた。
【００７０】実施例５ 低分子量ヘパリンとグリシンベ
ンジルエステルとの塩 メチルアルコール60ml中にグリシンベンジルエステル1.
62ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条
件で行ない、3.35ｇの塩をえた。
ンジルエステルとの塩 メチルアルコール60ml中にグリシンベンジルエステル1.
62ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条
件で行ない、3.35ｇの塩をえた。
【００７１】実施例６ 低分子量ヘパリンとフェニルア
ラニンt-ブチルエステルとの塩 メチルアルコール70ml中にフェニルアラニンt-ブチルエ
ステル2.53ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１
と同じ条件で行ない4.35ｇの塩をえた。
ラニンt-ブチルエステルとの塩 メチルアルコール70ml中にフェニルアラニンt-ブチルエ
ステル2.53ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１
と同じ条件で行ない4.35ｇの塩をえた。
【００７２】実施例７ 低分子量ヘパリンとチロシンメ
チルエステルとの塩 メチルアルコール10ml中にチロシンメチルエステル1.92
ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条件
で行ない、3.65ｇの塩をえた。
チルエステルとの塩 メチルアルコール10ml中にチロシンメチルエステル1.92
ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条件
で行ない、3.65ｇの塩をえた。
【００７３】実施例８ 低分子量ヘパリンとフェニルア
ラニンイソプロピルエステルとの塩 メチルアルコール70ml中にフェニルアラニンイソプロピ
ルエステル2.03ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施
例１と同じ条件で行ない、3.80ｇの塩をえた。
ラニンイソプロピルエステルとの塩 メチルアルコール70ml中にフェニルアラニンイソプロピ
ルエステル2.03ｇを溶解した溶液を用いた他は前記実施
例１と同じ条件で行ない、3.80ｇの塩をえた。
【００７４】実施例９ グルクロニルグリコサミノグリ
カン硫酸とチロシンt-ブチルエステルとの塩 スロデキシド（国際一般名）として知られるグルクロニ
ルグリコサミノグリカン硫酸2.00ｇおよびメチルアルコ
ール60ml中にチロシンt-ブチルエステル2.20ｇを溶解し
た溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条件で行ない、
3.85ｇの塩をえた。
カン硫酸とチロシンt-ブチルエステルとの塩 スロデキシド（国際一般名）として知られるグルクロニ
ルグリコサミノグリカン硫酸2.00ｇおよびメチルアルコ
ール60ml中にチロシンt-ブチルエステル2.20ｇを溶解し
た溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条件で行ない、
3.85ｇの塩をえた。
【００７５】実施例10 低分子量デルマタン硫酸とチロ
シンt-ブチルエステルとの塩 低分子量デルマタン硫酸OP 370L 3.00ｇおよびメチルア
ルコール80ml中にチロシンt-ブチルエステル2.57ｇを溶
解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条件で行な
い、5.20ｇの塩をえた。
シンt-ブチルエステルとの塩 低分子量デルマタン硫酸OP 370L 3.00ｇおよびメチルア
ルコール80ml中にチロシンt-ブチルエステル2.57ｇを溶
解した溶液を用いた他は前記実施例１と同じ条件で行な
い、5.20ｇの塩をえた。
【００７６】実施例11 ヘパリンとチロシンt-ブチルエ
ステルとの塩 ヘパリンナトリウム塩2.00ｇおよびメチルアルコール60
ml中にチロシンt-ブチルエステル2.18ｇを溶解した溶液
を用いた他は前記実施例１と同じ条件で行ない、3.95ｇ
の塩をえた。
ステルとの塩 ヘパリンナトリウム塩2.00ｇおよびメチルアルコール60
ml中にチロシンt-ブチルエステル2.18ｇを溶解した溶液
を用いた他は前記実施例１と同じ条件で行ない、3.95ｇ
の塩をえた。
【００７７】 実施例12 低分子量ヘパリンとチロシンt-ブチルエステルとの塩を含有する胃液 耐性硬ゼラチンカプセル 各カプセルの組成 低分子量ヘパリンとチロシンt-ブチルエステルとの塩 200mg カプセルコーティング ハイドロキシプロピルメチルセルロース 10.5mg ポリエチレングリコール6000 0.6mg 二酸化チタン 2.4mg タルク 2.4mg ポリビニルアセトフタレート 24.0mg ジエチルフタレート 2.4mg ステアリン酸 2.4mg 低分子量ヘパリンとチロシンt-ブチルエステルとの塩を
０号（type０）硬ゼラチンカプセルに封入した。第一の
コーティングは95％エチルアルコールと水が22：１（体
積比）である混合液にハイドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール6000、二酸化チタンお
よびタルクを含有する混合液を用いて、コーティングパ
ンで行なった。続いて第二の胃液耐性コーティングは95
％エチルアルコール中にポリビニルアセトフタレート、
ジエチルフタレートおよびステアリン酸を溶解した混合
液を噴霧することにより行なった。
０号（type０）硬ゼラチンカプセルに封入した。第一の
コーティングは95％エチルアルコールと水が22：１（体
積比）である混合液にハイドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール6000、二酸化チタンお
よびタルクを含有する混合液を用いて、コーティングパ
ンで行なった。続いて第二の胃液耐性コーティングは95
％エチルアルコール中にポリビニルアセトフタレート、
ジエチルフタレートおよびステアリン酸を溶解した混合
液を噴霧することにより行なった。
【００７８】実施例１、３、４、５、６、７、８、９、
10および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩を含有する胃液耐性硬ゼラチンカプセル
を同様にしてえた。
10および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩を含有する胃液耐性硬ゼラチンカプセル
を同様にしてえた。
【００７９】 実施例13 低分子量ヘパリンとグリシンベンジルエステルとの塩を含有する胃液 耐性軟ゼラチンカプセル 各カプセルの組成 低分子量ヘパリンとグリシンベンジルエステルとの塩 200mg ミリストール(Myristol) 318（ヘンケル（Henkel、ドイツ） 社製の半合成油） 380mg カプセルコーティング ハイドロキシプロピルメチルセルロース 10.5mg ポリエチレングリコール6000 0.6mg 二酸化チタン 2.4mg タルク 2.4mg ポリビニルアセトフタレート 24.0mg ジエチルフタレート 2.4mg ステアリン酸 2.4mg 低分子量ヘパリンとグリシンベンジルエステルとの塩を
シリンダーミル中でミリストール 318と混合し、その混
合物を楕円形の10号（type１０）軟ゼラチンカプセルに
分注した。95％エチルアルコールおよび水が22：１（体
積比）である混合液にハイドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール6000、二酸化チタンお
よびタルクを含有する混合液を用いて、該カプセルをコ
ーティングパンでコーティングした。続いて第二の胃液
耐性コーティングを95％エチルアルコール中にポリビニ
ルアセトフタレート、ジエチルフタレートおよびステア
リン酸を溶解した混合液を噴霧することにより行なっ
た。
シリンダーミル中でミリストール 318と混合し、その混
合物を楕円形の10号（type１０）軟ゼラチンカプセルに
分注した。95％エチルアルコールおよび水が22：１（体
積比）である混合液にハイドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール6000、二酸化チタンお
よびタルクを含有する混合液を用いて、該カプセルをコ
ーティングパンでコーティングした。続いて第二の胃液
耐性コーティングを95％エチルアルコール中にポリビニ
ルアセトフタレート、ジエチルフタレートおよびステア
リン酸を溶解した混合液を噴霧することにより行なっ
た。
【００８０】実施例１、２、３、４、６、７、８、９、
10および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩を含有する胃液耐性の軟ゼラチンカプセ
ルを同様にしてえた。
10および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩を含有する胃液耐性の軟ゼラチンカプセ
ルを同様にしてえた。
【００８１】 実施例14 グルクロニルグリコサミノグルカン硫酸とチロシンt-ブチルエステル との塩を含有する胃液耐性錠剤 各錠剤の組成 グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸（スロデキシド） とチロシンt-ブチルエステルとの塩 200mg とうもろこし澱粉 93.8mg 乳 糖 81.5mg セルロース細粒(Microgranular cellulose) 300mg ポリビニルピロリドンＣＬ 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 錠剤コーティング ハイドロキシプロピルメチルセルロース 14mg ポリエチレングリコール6000 0.4mg 二酸化チタン 3.2mg タルク 3.2mg ポリビニルアセトフタレート 30mg ジエチルフタレート 3mg ステアリン酸 3mg グルクロニルグリコサミノグリカン硫酸とチロシンt-ブ
チルエステルとの塩をとうもろこし澱粉および乳糖と混
合し、１mmの大きさのメッシュを有するふるいにかけ
た。こうしてえられた粒をセルロース細粒、ポリビニル
ピロリドンＣＬおよびステアリン酸マグネシウムと混合
し、錠剤を製した。えられた錠剤は、95％エチルアルコ
ールと水が22：１（体積比）である混合液にハイドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール
6000、二酸化チタンおよびタルクを含有する混合液を用
い、第一のフィルムをコーティングパンでコーティング
した。続いて第二の胃液耐性用コーティングを95％エチ
ルアルコール中にポリビニルアセトフタレート、ジエチ
ルフタレートおよびステアリン酸を溶解した混合液を噴
霧することにより行なった。
チルエステルとの塩をとうもろこし澱粉および乳糖と混
合し、１mmの大きさのメッシュを有するふるいにかけ
た。こうしてえられた粒をセルロース細粒、ポリビニル
ピロリドンＣＬおよびステアリン酸マグネシウムと混合
し、錠剤を製した。えられた錠剤は、95％エチルアルコ
ールと水が22：１（体積比）である混合液にハイドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール
6000、二酸化チタンおよびタルクを含有する混合液を用
い、第一のフィルムをコーティングパンでコーティング
した。続いて第二の胃液耐性用コーティングを95％エチ
ルアルコール中にポリビニルアセトフタレート、ジエチ
ルフタレートおよびステアリン酸を溶解した混合液を噴
霧することにより行なった。
【００８２】実施例１、２、３、４、５、６、７、８、
10および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩を含有する胃液耐性錠剤を同様にしてえ
た。
10および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩を含有する胃液耐性錠剤を同様にしてえ
た。
【００８３】 実施例15 低分子量デルマタン硫酸とチロシンt-ブチルエステルとの塩を含有す る胃液耐性錠剤 各錠剤の組成 低分子量デルマタン硫酸とチロシンt-ブチルエステルとの塩 100mg とうもろこし澱粉 46mg 乳 糖 40mg セルロース細粒 150mg ポリビニルピロリドンＣＬ 50mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 錠剤コーティング ハイドロキシプロピルメチルセルロース 7mg ポリエチレングリコール6000 0.3mg 二酸化チタン 2mg タルク 2mg ポリビニルアセトフタレート 15mg ジエチルフタレート 1.5mg ステアリン酸 1.5mg 錠剤は実施例14に記載したとおりに製した。
【００８４】実施例１、２、３、４、５、６、７、８、
９および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩100mg を含有する胃液耐性錠剤を同様に
してえた。
９および11に記載したグリコサミノグリカンとアミノ酸
エステルとの塩100mg を含有する胃液耐性錠剤を同様に
してえた。
【００８５】
【発明の効果】本発明により、経口吸収性の良好な血栓
症およびアテローム硬化症の予防・治療に有用な化合物
およびそれを有効成分として含有する薬学的製剤が提供
される。
症およびアテローム硬化症の予防・治療に有用な化合物
およびそれを有効成分として含有する薬学的製剤が提供
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エジジオ マルキ イタリア共和国、40033 カサレッキオ ジ レーノ ボローニャ、ビア ドン エ ルコラーニ、３ (72)発明者 レオーネ ガブリエーレ ロチーニ イタリア共和国、40133 ボローニャ、ピ アッツァ ボナッツィ、７
Claims (7)
- 【請求項１】 グリコサミノグリカンと一般式(I) ： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ1
〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換もしくは非置
換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖状
のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基またはアリールアルキル基を表わす）で示されるアミ
ノ酸エステルとの塩。 - 【請求項２】 グリコサミノグリカンが、ヘパリン、低
分子量ヘパリンのフラクション、グルクロニルグリコサ
ミノグリカン硫酸、デルマタン硫酸および低分子量デル
マタン硫酸のフラクションから選ばれたものであり、一
般式(I) で示されるアミノ酸エステルが、グリシン、チ
ロシンまたはフェニルアラニンのメチル、エチル、イソ
プロピル、t-ブチル、イソアミルおよびベンジルエステ
ルから選ばれたものであることを特徴とする請求項１記
載の塩。 - 【請求項３】 グリコサミノグリカンのアルカリまたは
アルカリ土類塩の水溶液をＨ+ 体に活性化した陽イオン
性樹脂を含有するクロマトグラフのカラムに通して滲出
させることおよびえられる酸の形態のグリコサミノグリ
カンを含有する溶出液を一般式(I) ： 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ1
〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換もしくは非置
換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖状
のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基またはアリールアルキル基を表わす）で示されるアミ
ノ酸エステルのアルコール溶液に直接注ぎ入れてハイド
ロアルコール溶液をえ、これを真空下で蒸発させてアル
コール溶媒を除去し、さらに凍結乾燥させることを特徴
とするグリコサミノグリカンと一般式(I) ： 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で示されるアミ
ノ酸エステルとの塩の製造法。 - 【請求項４】 陽イオン性樹脂がＨ+ 体の強酸性陽イオ
ン交換樹脂であり、一般式(I) で示されるアミノ酸エス
テルを溶解させるのに用いるアルコールがメタノールで
あることを特徴とする請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】 グリコサミノグリカンと一般式(I) ： 【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ1
〜Ｃ6 アルキル基、アリール基または置換もしくは非置
換のアリールアルキル基、Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖状
のＣ1 〜Ｃ12アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基またはアリールアルキル基を表わす）で示されるアミ
ノ酸エステルとの塩を有効成分として含有する薬学的製
剤。 - 【請求項６】 経口的に投与されることを特徴とする請
求項５記載の薬学的製剤。 - 【請求項７】 塩を50〜500mg 含有する胃液耐性のカプ
セルまたは錠剤からなることを特徴とする請求項６記載
の薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3728A/90 | 1990-11-13 | ||
| IT00372890A IT1242604B (it) | 1990-11-13 | 1990-11-13 | Sali di glicosaminoglicani con esteri di aminoacidi, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157606A true JPH06157606A (ja) | 1994-06-07 |
| JP2550452B2 JP2550452B2 (ja) | 1996-11-06 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP3295839A Expired - Fee Related JP2550452B2 (ja) | 1990-11-13 | 1991-11-12 | グリコサミノグリカンとアミノ酸エステルとの塩、その製造法およびそれを含有する経口投与用薬学的製剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0485748B1 (ja) |
| JP (1) | JP2550452B2 (ja) |
| KR (1) | KR0130965B1 (ja) |
| DE (1) | DE69121058T2 (ja) |
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| IT (1) | IT1242604B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003040901A (ja) * | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Japan Ecology Thinking:Kk | 豚皮抽出物よりのデルマタン硫酸の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264102B1 (it) * | 1993-03-29 | 1996-09-10 | Alfa Wassermann Spa | Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici contenenti acido alfa-l-galatturonico sostituito con radicali |
| IT1264101B1 (it) * | 1993-03-29 | 1996-09-10 | Alfa Wassermann Spa | Processo per la sintesi di glicosaminoglicani semisintetici a struttura eparinica od eparanica modificati nella posizione 2 |
| AUPO888497A0 (en) * | 1997-09-01 | 1997-09-25 | Australian National University, The | Use of sulfated oligosaccharides as inhibitors of cardiovascular disease |
| US7259152B2 (en) * | 2000-06-07 | 2007-08-21 | Alfa Wasserman, Inc. | Methods and compositions using sulodexide for the treatment of diabetic nephropathy |
| IT1401253B1 (it) * | 2010-04-23 | 2013-07-18 | Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino | Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3088868A (en) * | 1958-08-18 | 1963-05-07 | Riker Laboratories Inc | Orally-active therapeutic compositions and process for using same |
| US3506642A (en) * | 1967-07-03 | 1970-04-14 | Canada Packers Ltd | Stable orally active heparinoid complexes |
| HU172937B (hu) * | 1975-12-18 | 1979-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh khondroitin-sernoj kisloty s mestno anestezirujuhhim ehffektom |
| DE68909412T2 (de) * | 1988-06-03 | 1994-02-03 | Italfarmaco Spa | Salze von glykosaminoglykanen, verfahren zu ihrer herstellung und diese salze enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
-
1990
- 1990-11-13 IT IT00372890A patent/IT1242604B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-10-14 EP EP91117517A patent/EP0485748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-14 DE DE69121058T patent/DE69121058T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-14 ES ES91117517T patent/ES2090202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 JP JP3295839A patent/JP2550452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-12 KR KR1019910020006A patent/KR0130965B1/ko not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
| JP2003040901A (ja) * | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Japan Ecology Thinking:Kk | 豚皮抽出物よりのデルマタン硫酸の製造方法 |
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| JP2550452B2 (ja) | 1996-11-06 |
| KR920009852A (ko) | 1992-06-25 |
| KR0130965B1 (ko) | 1998-04-16 |
| ES2090202T3 (es) | 1996-10-16 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |