JP2001519392A

JP2001519392A - シクロスポリンおよびタクロリムスによって起こる腎臓毒の防止方法

Info

Publication number: JP2001519392A
Application number: JP2000515596A
Authority: JP
Inventors: ストライカー，ゲアリー，イー．; ストライカー，リリアン; コートライト，ケニス，エイチ．
Original assignee: US Government
Current assignee: US Government
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2001-10-23
Also published as: PL191993B1; ATE269098T1; PL339774A1; HK1026845A1; CA2304374A1; NO20001828D0; CN1154492C; UA65587C2; DE69824619D1; KR100515196B1; US6187745B1; WO1999018961A1; CN1275080A; HUP0003904A1; IL135235A0; SK4672000A3; DE69824619T2; CZ20001274A3; PT1027053E; EP1027053A4

Abstract

(57)【要約】哺乳類の患者にシクロスポリンまたはタクロリムスを投与することによって誘発される腎臓毒または腎臓機能障害を防止し、軽減し、又は逆転させる方法を提供する。【解決手段】この方法は、有効量のペントサンポリサルフェート（ＰＰＳ）またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を、シクロスポリンまたはタクロリムスの投与前か、投与と同時か、あるいは投与後のいずれかにて、患者に共投与することから成る。経口的経路による投与が好ましい。ＰＰＳまたはＰＰＳ塩の一日合計投与量は、患者の体重１ｋｇあたり約２ないし約５０ｍｇであり、成人の人間の患者では１日当たり約１４０ないし約３，５００ｍｇである。シクロスポリンまたはタクロリムス誘発される腎臓毒を回避しながら、患者に対して免疫抑制療法を提供する方法、並びにこのような療法にて使用されるべき配合医薬組成物も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願への相互参照】

本出願は、１９９７年１０月９日出願の仮出願一連番号第６０／０６２，９４７
号に基づく優先権主張を伴うものである。

【０００２】

【発明の背景】

１．本発明の分野本発明はシクロスポリンまたはタクロリムス(tacrolimus)の投与によって起こる
腎臓毒を防止するのに使用される方法および医薬組成物に関する。

【０００３】２．先行技術の説明シクロスポリンは、約１２００の分子量をもつ中性の親油性の環状ウンデカペプ
チドである。それは静脈内または経口で免疫抑制剤として使用され、皮膚、骨髄
、心臓、腎臓、膵臓その他の臓器を含む同種移植での生存を延長し、また自己免
疫疾患の治療に使用される。

【０００４】シクロスポリン療法で経験する逆反応の主な種類の一つは、腎臓機能障害および
腎臓毒であり、これはシクロスポリンの臨床使用に制限を与える。実際、改善さ
れた一年および二年の同種移植の生存率にもかかわらず、一年目に機能している
死体の腎臓移植片の８年という平均半減期は、過去１５年を越える期間の間にシ
クロスポリンに基づく免疫抑制の使用でもほとんど変化しなかった。長期の腎臓
構造および機能に対するシクロスポリン、特に最もよく使われるシクロスポリン
であるシクロスポリンＡ（ＣｙＡ）の逆効果は、慢性の同種移植不全症候群にお
ける重要な因子として除外されなかった。Ｂｅｎｎｅｔｔら、ＫｉｄｎｅｙＩ
ｎｔｌ．，５０：１０８９−１１００（１９９６）を参照されたい。

【０００５】ＣｙＡが求心性の細小動脈の血管収縮の生成への薬物の影響によると考えられる
実験動物およびヒトでの腎臓機能の投与量に関連する減少を惹起し、最終的には
糸球体の濾過速度を減少させたことが立証された。しかし、これらの急性の血液
力学的効果は、患者の正確な観察と投薬によって大きく制御できるものであり、
明らかに腎臓へのＣｙＡの投与の唯一の逆効果ではない。臓器移植の拒絶反応を
防ぐためにＣｙＡ療法を受ける患者だけでなく、自己免疫疾患をもつ患者も、縞
のある尿細管間質線維症、尿細管萎縮および求心性細動脈障害の範囲から成る形
態学的病巣を発現することが示された。ＣｙＡ腎臓病の特徴は、これらの血管病
巣であり、それらは必ずしも投与量に関連せず、２ないし４ｍｇ／ｋｇという低
いＣｙＡ投与を受ける若干の患者にも見ることができた。Ｂｅｎｎｅｔｔら、前
述のもの；Ｐａｎｋｅｗｙｃｚら、ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｌ．，５０：１６３４
−１６４０（１９９６）を参照されたい。

【０００６】腎臓毒の重篤な結果を避けながら、治療力のある投与量でＣｙＡその他のシクロ
スポリン類を長期的に投与するための有効な手法は先行技術に何も開示されてい
ない。カルシウム系の拮抗薬がＣｙＡの代謝を変化させて、少ない投与量の使用
で適切な免疫抑制を達成できるようにすることが示唆されている。ジヒドロピリ
ジンカルシウム系のチャンネル遮断薬が、シクロスポリンの代謝に影響を与えず
に、腎臓移植の受容者での間質線維症を遅らせることも提案されている。しかし
、これらの提案された療法の利点は立証されておらず、カルシウム系の拮抗薬ま
たはカルシウム系のチャンネル遮断薬の長期の投与によって起こる逆効果があり
得る。たとえそれらが腎臓の損害を避けるのに有効であったとしても、それはシ
クロスポリンへの補助薬としてのその有効性を帳消しにしかねない。

【０００７】

【発明の要約】

本発明の目的は、哺乳類の患者へのシクロスポリンの投与によって起こる腎臓毒
を防止し、または実質的に軽減する方法を提供することである。本発明の別の目的は、疾病の進行を停止させるだけでなく、実際にその進行を逆
転させ、傷痕を残す病巣の退縮を起こす前記の方法を提供することである。本発明の別の目的は、シクロスポリンの腎臓毒および腎臓病を避けながら、シク
ロスポリン療法を必要とする患者に比較的多量の治療上有効な投与量のシクロス
ポリンを投与することを可能にする前記の方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、無毒で重篤な副作用を起こさないような市販の医薬
を使用する前記の方法を提供することである。

【０００８】以下に明白となるであろうこれらの目的およびその他の目的に沿って、本発明は
、簡単に言えば、シクロスポリン療法を受ける哺乳類の患者に、腎臓毒を軽減す
る有効量のペントサンポリサルフェート（ＰＰＳ）またはその医薬的に許容でき
る塩を投与することから成る、哺乳類の患者のシクロスポリンで誘起された腎臓
毒および腎臓機能障害を防止し、軽減し、または逆転させる方法である。ＰＰＳ
の経口投与が好ましい投与方法である。別の態様において、本発明は免疫抑制を誘起する有効量のシクロスポリンおよび
腎臓毒を軽減する有効量のＰＰＳまたはその医薬的に許容できる塩の同時投与に
よって、同種移植の拒絶反応を防ぎ、または自己免疫疾患を治療する、免疫抑制
療法の必要な哺乳類の患者の治療法である。別の方法として、有効量のＰＰＳを
タクロリムスとして知られるＦＫ−５０６（藤沢）と同時投与してもよく、ＦＫ
−５０６は臓器移植患者、特に肝臓移植の場合に免疫抑制を与えるのに使用され
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】

ペントサンポリサルフェート（ＰＰＳ）は、単離法によって決まる約１，５００
ないし６，０００ダルトンの範囲の分子量をもつ高度に硫酸化された半合成の多
糖である。ＰＰＳはヘパリンおよびヘパリノイドと同じ一般分類に入れてもよい
が、ＰＰＳとヘパリンの間には化学構造、誘導法および物理化学的性質に多くの
違いがある。ヘパリンは普通牛肉および豚肉の赤身、肝および腸のような哺乳類
の組織から単離されるが、ＰＰＳは半合成の化合物であり、その多糖骨格である
キシランはブナの樹皮または他の植物資源から抽出され、つぎにクロロスルホン
酸または三塩化スルフリルのような硫酸化剤および酸で処理される。硫酸化のあ
と、ＰＰＳは普通水酸化ナトリウムで処理してナトリウム塩にする。ＰＰＳの構造式は下記の通りである。

【００１０】

【化１】

【００１１】図示されているように、ＰＰＳはピラノース環形の炭素５個のペントース糖であ
る（Ｄ）−キシロースの繰り返しの単一モノマーの線状重合物の硫酸化物である
。ヘパリンは右旋性の方向に平面偏光を旋光するが、ＰＰＳは左旋性の方向に旋
光する。

【００１２】生物学的性質に関しては、ＰＰＳは部分的トロンボプラスチン時間を延長し、強
度の静脈血栓症を防止するのに使用されてきたが、それはヘパリンの抗凝血力の
約十五分の一に過ぎない（一般にＷａｒｄｌｅ、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．
，２０：３６１−３７０，１９９２を参照されたい）。ＰＰＳはまた、とりわけ
、尿管感染および間質膀胱炎の治療（米国特許第５，１８０，７１５号）、血管
ステロイドとの併用で、血管発生および毛細管、細胞または膜の漏洩の阻止（米
国特許第４，８２０，６９３号）、および糸球体硬化症のような腎臓の線維症を
含む慢性の進行性血管疾患の治療（米国特許第５，６４３，８９２号）に有用で
あることが開示されている。

【００１３】若干の研究者は、ＰＰＳが平滑筋の増殖を阻止して高脂血症を減少させることを
立証し、それに基づいてＰＰＳがアテローム性動脈硬化症のプラーク形成を制限
し、脈管膜の細胞増殖を阻止し、コラーゲン生成および糸球体硬化症を防止する
のに予防的に有用であろうと示唆した（Ｐａｕｌら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，
４６：７９３−８０，１９８７；Ｗａｒｄｌｅ、前述）。しかし、（細胞増殖の
阻止に対抗するものとして）腎臓間質または微細血管に焦点を当てた人はこれま
でになく、また急性の血管傷害および腎臓傷痕を停止させ、および／または逆行
させることができそうであると説明した人もいない。すなわち、ＰＰＳはこの関
係では考慮されなかった。さらに、傷痕を残す疾病におけるＰＰＳの使用の可能
性を示唆する先行技術の中に、無傷の動物に発生した実質上科学的な効能データ
によって裏付けられたものはなく、むしろ動物組織から単離された細胞のインビ
トロの研究に基づくものであった。

【００１４】線維症および傷痕形成の阻止へのＰＰＳの使用についての開示が最近あったが（
例えば、Ｒｏｕｆａら、米国特許第５，６０５，９３８号を参照されたい）、こ
れらの教示は皮膚および関連の組織への線維芽細胞の侵入の抑制を扱ったもので
あり、病因学および病理学において非常に異なっている平滑筋細胞および／また
は腎臓間質の急性または慢性の傷痕を残す疾病を扱ったものではない。本発明は、一つの観点または実施態様において、シクロスポリンまたはタクロリ
ムスの治療を受けている哺乳類の患者においてシクロスポリンまたはタクロリム
スで誘起される腎臓毒を阻止し、軽減し、逆転させる方法に関するものであり、
この方法は腎臓毒を軽減させる有効量のペントサンポリサルフェート（ＰＰＳ）
またはその医薬的に許容できる塩をそのような患者に投与することから成る。第
二の観点または実施態様において、本発明は少なくとも一種のシクロスポリンお
よび腎臓毒を軽減させる有効量のＰＰＳの同時投与によって、移植の拒絶反応を
防止し免疫疾患を治療する、シクロスポリン療法の必要な患者、例えば免疫抑制
の必要な患者の治療法に関する。

【００１５】シクロスポリンは、例えば腎臓、肝臓、膵臓、骨髄および心臓の他生移植での臓
器の拒絶反応の予防、自己免疫疾患、例えばリューマチ様関節炎、全身紅斑性狼
瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病および初期胆汁性肝硬変（例えば
、米国特許第５，２０４，３２９号を参照されたい）、乾癬、アトピー性皮膚炎
、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏症皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱
瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑および皮膚好酸球増多症のよ
うな免疫炎症性皮膚疾患（例えば、米国特許第５，２８６，７３０号を参照され
たい）の治療に現在使用され、或いは臨床的に有用であることが既に開示されて
いる。

【００１６】本発明によれば、前記の疾患の状態または他の臨床的な徴候の治療のためにシク
ロスポリン療法を既に受け、または受けようとしている哺乳類の患者は、腎臓毒
を軽減させる有効量のＰＰＳまたはその医薬的に許容できる塩を投与される。こ
こに使用する「腎臓毒を軽減させる有効量」という語句は、投与したシクロスポ
リンの腎臓毒の影響を阻止しまたは実質的に軽減するために、規定された期間（
この期間はシクロスポリン療法の前、それと同時またはその後でもよい）、一日
一回以上与えられた場合に有効な医薬組成物に配合されたＰＰＳまたはその塩の
量を言う。

【００１７】ヒトの患者では、患者の体重ｋｇあたり約２ないし約５０ｍｇ、好ましくは約５
ないし約３０ｍｇのＰＰＳまたはＰＰＳ塩の一日あたりの合計投与量、または一
回ないし四回に分けて投与される成人患者での一日あたり約１４０ないし約３，
５００ｍｇ（好ましくは約３５０ないし約２，０００ｍｇ）が、シクロスポリン
で誘起される腎臓毒および腎臓病を阻止し、軽減しまたは反転させるという治療
目標を達成するのに有効である。もっと小さい哺乳類では、投与量の範囲は体重
、種および体調の状況によって上下に調節しなければならない。

【００１８】この新規な治療法の好ましい実施態様は、有効量のＰＰＳまたはＰＰＳ塩および
少なくとも一種の医薬的に許容できる不活性成分から成る医薬組成物の患者への
投与である。この組成物はどんな標準的な医薬の投与形態でもよいが、経口投与
の投与形態が好ましい。

【００１９】経口供与の投与形態には、従来の錠剤、コート錠剤、カプセルまたはカプレット
、徐放性の錠剤、カプセルまたはカプレット、トローチ、液体およびエリキシル
剤または医薬技術で公知の他の経口投与形態が含まれる。

【００２０】医薬的に許容できる不活性の成分としては、ＰＰＳの望み通りの効果を妨げない
意図された充填剤、結合剤、溶剤などがある。また、投与形態の大きさを調節す
るために、望むなら粘土または珪藻土のような充填剤を使ってもよい。

【００２１】投与形態の望ましい物理的性質を与えるためには、賦形剤および担体のような他
の成分も必要である。そのような物理的性質とは、例えば放出速度、きめおよび
大きさである。経口投与形態に有用な賦形剤および担体の例は、蜜蝋、ひまし蝋
、糖蝋およびカルナウバ蝋のような蝋類、メチルセルロース、エチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタール酸セルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース化
合物、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、グリセ
リンモノステアレート、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチルおよびエチレ
ングリコールジメタクリレートのようなメタクリレート化合物、ポリエチレング
リコールおよび親水性ゴム質である。

【００２２】本発明の組成物中には、ＰＰＳの活性成分は投与単位あたり約５０ないし約３０
０ｍｇの量で存在するのが好ましい。各患者へ投与する正確な投与量は、治療さ
れる病状および年令および体重のような患者の身体的な特徴の関数である。

【００２３】活性な医薬成分はＰＰＳでもその医薬的に許容できる塩、例えばナトリウム塩で
もよい。本発明の方法に使用する一つの好ましい経口投与形態は、エルミロン（
登録商標）ゼラチンカプセル（フロリダ州、マイアミ、ベーカー・ノートン・フ
ァーマシューティカルズ・インコーポレーテッド）であり、これは１００ｍｇの
ＰＰＳナトリウム塩および賦形剤としてミクロクリスタリンセルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムを含む。

【００２４】経口の投与経路が好ましいが、本発明の治療法はまた、非経口、経皮、粘膜経由
の経路、または医療および医薬の技術において公知で従来から使われている他の
投与経路でのＰＰＳまたはその塩の投与も包含する。また、本発明の組成物は適
当な不活性の溶剤、賦形剤および添加剤といっしょに、医薬的に受容できる非経
口、経皮、粘膜経由または他の従来の賦形剤および投与形態中にＰＰＳを含んで
もよい。そのような医薬的に受容できる賦形剤の多くの例は、レミントンの医薬
の科学（１７版、１９８５年）および他の標準的なテキストに見出すことができ
る。どんな投与経路や医薬的投与形態の種類を使っても、ＰＰＳの活性成分の一
日分の投与の範囲は患者体重１ｋｇあたり約２ないし約５０ｍｇまたは成人のヒ
トの患者に約１４０ないし約３５００ｍｇであり、好ましくは約５ないし約３０
ｍｇ／ｋｇまたは約３５０ないし約２，０００ｍｇである。ただし、多分この範
囲のうちで少ない方の投与量は非経口投与に使用される。

【００２５】本発明の方法に使用される医薬組成物は、ＰＰＳまたはＰＰＳ塩以外の活性成分
、例えばシクロスポリンで誘起される腎臓の傷害または毒性の防止に有用なこと
がわかっている他の薬剤を含んでもよい。

【００２６】本発明の方法の種々の実施態様によれば、ＰＰＳ（またはＰＰＳ塩）を含む組成
物は、シクロスポリンまたはタクロリムス療法の開始の前（例えば数日前に始め
る）に患者に投与してもよく、またシクロスポリンまたはタクロリムス療法と同
時および／またはシクロスポリンまたはタクロリムス療法の終了後適当な時間を
おいて投与してもよい。好ましい実施態様では、少なくとも一回の投与量のＰＰ
ＳまたはＰＰＳ塩を、シクロスポリンまたはタクロリムスの投与の２４時間前、
それと同時またはその後２４時間以内に患者に投与する。ＰＰＳ組成物はシクロ
スポリンまたはタクロリムス組成物と同時に別の投与形態で患者に投与してもよ
く、またシクロスポリンまたはタクロリムスを含む組成物とは同じ日の別の時間
に患者に投与してもよい。

【００２７】別の方法として、本発明の別の実施態様では、ＰＰＳ（またはＰＰＳ塩）および
シクロスポリン（またはタクロリムス）の組み合わせの投与形態を免疫抑制療法
の必要な哺乳類の患者に投与してもよい。そのような組み合わせの投与形態は免
疫抑制を誘起する有効量のシクロスポリンまたはタクロリムスのどちらか、例え
ば約２５ないし約２００ｍｇのシクロスポリン、好ましくはＣｙＡを含む。この
組み合わせの投与形態はまた腎臓毒を軽減する有効量、例えば約５０ないし約５
００ｍｇのＰＰＳまたはＰＰＳ塩も含む。そのような投与形態は、経口または非
経口のどんな適切な形態でもよく、また上記のように投与されてもよく、また医
薬技術の当業者によって適切と見なされる医薬的に許容できる充填剤、結合剤、
溶剤、賦形剤および他の賦形剤または不活性の成分を含んでもよい。

【００２８】免疫抑制を与え、または自己免疫疾患または免疫炎症性疾患を治療するのに現在
最も広く使用されているものの一つであるシクロスポリンはＣｙＡであり、これ
はシクロスポラインとしても知られている。しかし、腎臓毒を防止するためにシ
クロスポリンと同時に本発明に従って行うＰＰＳ組成物の投与は、どんなシクロ
スポリン、例えばシクロスポリンＡないしＺおよびその誘導体で行ってもよい。
さらに、本発明の新規な組み合わせの投与形態においては、ＰＰＳまたはＰＰＳ
塩との組み合わせの投与形態で、シクロスポリンＡないしＺまたは他のシクロス
ポリンのうちどれを使ってもよい。また、ＦＫ−５０６またはタクロリムスの細
胞内信号経路および腎臓毒の輪郭はＣｙＡのそれに類似しているので、タクロリ
ムスの投与に関連する毒性はＰＰＳまたはＰＰＳ塩の共投与によっても改善され
るべきかもしれない。

【００２９】シクロスポリンＡないしＺ（すべて環状ウンデカペプチド）の構造を表１に示す
。

【００３０】

【表１】

【００３１】下記の実施例はシクロスポリンで誘起される腎臓毒、特に腎臓の細小動脈壊死病
巣を防止または実質上消滅させ、逆転させる新規な方法の効能を示す。これらの
実施例は単に例証的なものであり、本発明を実施するために排他的に使用されね
ばならない物質、組成物または投与の範囲を説明することを意図するものではな
い。

【００３２】実施例１この実験研究の開始の前２週間の間、二つの群のスプレーグ‐ドーリーラットに
低塩の食餌を与え、この研究の期間中もその食餌を与え続けた。つぎに、第一群
（対照）に４５日間注射で１５ｍｇ／ｋｇ／日のＣｙＡを投与した。第二群には
４５日間第一群と同量のＣｙＡを投与したが、１０ｍｇ／ｋｇのＰＰＳ（エルミ
ロン（登録商標））も毎日注射した。研究期間の終わりに、これらの動物を致死
させ、その腎臓を顕微鏡で形態計測的評価で検査した。

【００３３】図１Ａおよび１Ｂの顕微鏡写真に示すように、対照群のラットの腎臓は大きい面
積の間質線維症を示した。線維症の範囲内に埋め込まれた少数の炎症細胞があっ
た。ＣｙＡおよびエルミロン（登録商標）の両方を受けたラットの腎臓は、ほと
んどの小管が正常条件と同じように密に充填され、小管の間の線維症または細胞
浸潤物の量の明確な減少を示すことを明らかにした。

【００３４】各試験群の間質線維症の量は、腎臓の形態計測的検査によって定量的に評価した
。図２に示すように、エルミロン（登録商標）で治療したラットでは間質線維症
が約５０％減少した。

【００３５】対照およびエルミロン（登録商標）で治療した群ののラットの腎臓の腎糸球体の
大きさを画像分析で測定した。順次遭遇した５０個の腎糸球体を標準の形態計測
的手法を使って評価した。図３に示すように、ＣｙＡおよびエルミロン（登録商
標）の両方の注射を受けた群での腎糸球体の平均容積は、ＣｙＡだけを受けた対
照群のそれより有意に大きかった。このことは、治療群のラットの腎糸球体をＣ
ｙＡの起こす虚血性の退縮から守ったことを示したものである。

【００３６】実施例２この実験研究の開始の前２週間の間、二つの群のスプレーグ‐ドーリーラットに
低塩の食餌を与え、この研究の期間中もその食餌を与え続けた。つぎに、第一群
（対照）に１５ｍｇ／ｋｇ／日のＣｙＡを注射で１５日間投与した。第二群には
１５日間に第一群と同じ投与量のＣｙＡを投与し、かつ１０ｍｇ／ｋｇのＰＰＳ
（エルミロン（登録商標））を毎日注射した。研究期間の終わりに、これらの動
物を致死させ、その腎臓を顕微鏡で検査した。

【００３７】図４Ａおよび４Ｂは、それぞれ対照群（図４Ａ）およびエルミロン（登録商標）
で治療した群（図４Ｂ）のラットの腎臓の腎糸球体の断面を示す顕微鏡写真であ
る。図４Ａには、（視界の中央にある）腎糸球体のすぐ右にその壁全体を包む「
線維素様の」壊死をもつ小さな（求心性の）小動脈が見られる。対照的に、図４Ｂに示す腎糸球体性の脈管極では求心性および遠心性の小動脈に
病巣はない。

【００３８】対象およびエルミロン（登録商標）で治療した群の腎臓ならびに正常な治療なし
のスプレーグ‐ドーリーラットの群で、求心性の小動脈中の「線維素様の」病巣
の数を評価した。各腎臓で５０個の順次の脈管極領域が評価された。図５に示す
ように、エルミロン（登録商標）で治療した群に見られる病巣の数は、ＣｙＡ単
独を受けた動物の群におけるより有意に少なかった。

【００３９】実施例３この研究は、ＰＰＳが血中ＣｙＡ水準に示されるようにＣｙＡの胃腸への摂取に
影響をもつかどうかを決定するために行われた。１０匹のスプレーグ‐ドーリーラットから成る一つの群がガバージュによってオ
リーブ油中のＣｙＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）を与えられた。ＣｙＡ投与の後、３０分
、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間および
２４時間に全血中水準を測定した。試料中のＣｙＡ水準はＥＬＩＳＡ法で測定し
た。

【００４０】この群の平均ＣｙＡ水準を図６Ａに示す。血中水準の最高値は投与の後５ないし
８時間に達成され、２４時間までにベースラインに近い水準に戻った。動物間で
かなりのばらつきがあり、これはこの形のＣｙＡでは周知の所見である。１０匹のスプレーグ‐ドーリーラットの第二群は、オリーブ油中のＣｙＡ（１０
ｍｇ／ｋｇ）ならびに水中５ｍｇ／ｋｇのエルミロン（登録商標）をガバージュ
によって与えられた。対照群と同じ間隔で全血試料を採取し、ＣｙＡ水準を測定
した。各時間間隔における群の平均値を図６Ｂに示す。

【００４１】動物間のばらつきはかなり減っているが、図６Ｂに示される曲線は図６Ａのそれ
に類似していることに注目すべきである。これらの結果は経口ＰＰＳおよび経口
ＣｙＡの共投与がＣｙＡの消化管吸収を弱めず、達成される血中水準を減らしも
しないことを示している。同様に、ＰＰＳの同時投与はＣｙＡの血漿消滅に影響
を与えなかった。

【００４２】このようにして、本発明の種々の目的を達成し、実際使用の条件に合うようによ
く適合させた方法および組成物が提供されることが示された。上記発明の種々の可能な実施態様を作ることができ、また上記の実施態様に種々
の変更を行うこともできるので、ここに記載されたすべての事項は説明的なもの
であり、限定的な意図をもつものでないと解釈されるべきであることを理解され
たい。

【００４３】新規なものとして請求し、特許証によって保護されることを欲する事項が、前記
の特許請求の範囲に示されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１Ａは、二週間低ナトリウム食餌を続け、そのあと４５日間ＣｙＡの毎日の注
射で治療したラットの腎臓の顕微鏡写真である。図１Ｂは、二週間低ナトリウム
食餌を続け、そのあと４５日間ＣｙＡおよびＰＰＳ（エルミロン（登録商標）の
毎日の注射で治療したラットの腎臓の顕微鏡写真である。

【図２】図２は、それぞれ図１Ａおよび図１Ｂに関して記載されたラットの腎臓の形態計
測的な検査で発見された（任意の単位で表現された）間質性線維症の量の定量的
な比較を示す棒グラフである。

【図３】図３は、それぞれ図１Ａおよび図１Ｂに関して記載されたラットの腎臓の形態計
測的な検査で評価した糸球体の容積の定量的な比較を示す棒グラフである。

【図４】図４Ａは、二週間低ナトリウム食餌を続け、そのあと１５日間ＣｙＡの毎日の注
射で治療したラットの腎臓の顕微鏡写真である。図４Ｂは、二週間低ナトリウム
食餌を続け、そのあと１５日間ＣｙＡおよびＰＰＳ（エルミロン（登録商標））
の毎日の注射で治療したラットの腎臓の顕微鏡写真である。

【図５】図５は、それぞれ図４Ａ（対照）および図４Ｂ（エルミロン（登録商標））に関
して記載されたラットおよび治療なしの群のラットの腎臓で評価した線維素様の
病巣の数の定量的な比較を示す棒グラフである。

【図６】図６Ａは、ガバージュによってオリーブ油中のＣｙＡを投与した一群のラットで
２４時間にわたって測定したＣｙＡの血中水準を示す棒グラフである。図６Ｂは
、ガバージュによってオリーブ油中のＣｙＡおよび水中のＰＰＳ（エルミロン（
登録商標））を投与した一群のラットで２４時間にわたって測定したＣｙＡの血
中水準を示す棒グラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年４月６日（２０００．４．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） //(Ａ６１Ｋ 31/436 Ａ６１Ｋ 31:737） 31:737） 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ストライカー，ゲアリー，イー. アメリカ合衆国、フロリダ州 33129、マイアミ、ブリッケルアベニュー 1581、アパートメント 1204 (72)発明者ストライカー，リリアンアメリカ合衆国、フロリダ州 33129、マイアミ、ブリッケルアベニュー 1581、アパートメント 1204 (72)発明者コートライト，ケニス，エイチ. アメリカ合衆国、フロリダ州 33331、ペンブルックパインズ、サウスウエストセブンティーナインスストリート 16435 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 MA02 MA16 MA35 MA37 MA52 MA55 NA06 NA07 ZA812 ZB081 ZB082 ZC372 4C086 AA01 AA02 EA26 GA13 MA01 MA02 MA04 MA05 MA16 MA35 MA37 MA52 MA55 NA06 NA07 ZA81 ZB08 ZC37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】腎臓毒を軽減させる有効量のペントサンポリサルフェート（ＰＰ
Ｓ）またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を患者に共投与すること
から成る、哺乳類の患者へのシクロスポリンまたはタクロリムスの投与によって
誘発される腎臓毒または腎臓機能障害の防止方法。
【請求項２】前記患者がすでにシクロスポリンまたはタクロリムスの治療を受
けていることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】前記患者がシクロスポリンまたはタクロリムスの治療を受けよう
としていることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項４】前記ＰＰＳまたはＰＰＳ塩を含む医薬組成物の一服がシクロスポ
リンまたはタクロリムスの投与の２４時間前より後、それと同時またはその後２
４時間以内に患者に投与されることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項５】前記シクロスポリンまたはタクロリムスが経口的または非経口的
に患者に投与されることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項６】前記ＰＰＳまたはＰＰＳ塩を含む医薬組成物が経口的または非経
口的に患者に投与されることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項７】前記シクロスポリンがシクロスポリンＡないしＺから成る群から
選ばれることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項８】前記シクロスポリンがシクロスポリンＡであることを特徴とする
請求項１の方法。
【請求項９】患者の体重１ｋｇあたり約２ないし約５０ｍｇまたは約１４０な
いし約３，５００ｍｇのＰＰＳまたはその医薬的に許容できる塩の一日合計投与
量を与えるのに十分な量のその医薬組成物を患者に投与することを特徴とする請
求項１の方法。
【請求項１０】前記の一日投与量が約５ないし約３０ｍｇ／ｋｇまたは約３５
０ないし約２，０００ｍｇであることを特徴とする請求項９の方法。
【請求項１１】前記医薬組成物が経口投与の投与形態であることを特徴とする
請求項１の方法。
【請求項１２】前記投与形態が従来のまたは徐放性の錠剤、コート錠剤、カプ
セル、カプレット、トローチ、液体およびエリキシル剤から成る群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１３】前記投与形態が少なくとも一種の医薬的に許容できる不活性の
成分を含むことを特徴とする請求項１１の方法。
【請求項１４】前記不活性の成分が充填剤、結合剤、溶媒、賦形剤または担体
であることを特徴とする請求項１３の方法。
【請求項１５】前記の投与形態が、単位あたり約５０ないし約３００ｍｇのＰ
ＰＳまたはその医薬的に許容できる塩を含むことを特徴とする請求項１１の方法
。
【請求項１６】前記医薬組成物がＰＰＳナトリウム、ミクロクリスタリンセル
ロースおよびステアリン酸マグネシウムを含むゼラチンカプセルの形であること
を特徴とする請求項１４の方法。
【請求項１７】前記医薬組成物が非経口的に投与される投与形態であることを
特徴とする請求項１の方法。
【請求項１８】前記医薬的に許容できる塩がナトリウム塩であることを特徴と
する請求項１の方法。
【請求項１９】前記患者がヒトの患者であることを特徴とする請求項１の方法
。
【請求項２０】前記方法が、免疫抑制を誘起する有効量のシクロスポリンまた
はタクロリムスおよび腎臓毒を軽減させる有効量のペントサンポリサルフェート
（ＰＰＳ）またはその医薬的に許容できる塩を患者に共投与することから成る免
疫抑制療法を必要とする哺乳類の患者に、腎臓毒または腎臓機能障害の進行を防
止または減少させながら、その治療を与える方法。
【請求項２１】ＰＰＳまたはＰＰＳ塩を含む医薬組成物の一服がシクロスポリ
ンまたはタクロリムスの投与の２４時間前より後、それと同時またはその後２４
時間以内に患者に投与されることを特徴とする請求項２０の方法。
【請求項２２】前記シクロスポリンまたはタクロリムスが経口的または非経口
的に患者に投与されることを特徴とする請求項２０の方法。
【請求項２３】前記ＰＰＳまたはＰＰＳ塩を含む医薬組成物が経口的または非
経口的に患者に投与されることを特徴とする請求項２１の方法。
【請求項２４】前記シクロスポリンがシクロスポリンＡないしＺから成る群か
ら選ばれることを特徴とする請求項２０の方法。
【請求項２５】前記シクロスポリンがシクロスポリンＡであることを特徴とす
る請求項２４の方法。
【請求項２６】患者の体重１ｋｇあたり約２ないし約５０ｍｇまたは約１４０
ないし約３，５００ｍｇのＰＰＳまたはその医薬的に許容できる塩の一日合計投
与量を与えるのに十分な量のその医薬組成物を患者に投与することを特徴とする
請求項２１の方法。
【請求項２７】前記投与量が約５ないし約３０ｍｇ／ｋｇまたは約３５０ない
し約２，０００ｍｇであることを特徴とする請求項２６の方法。
【請求項２８】前記医薬組成物が経口投与の投与形態であることを特徴とする
請求項２１の方法。
【請求項２９】前記医薬組成物が非経口投与の投与形態であることを特徴とす
る請求項２１の方法。
【請求項３０】前記の医薬的に許容できる塩がナトリウム塩であることを特徴
とする請求項２０の方法。
【請求項３１】前記患者がヒトの患者であることを特徴とする請求項２０の方
法。
【請求項３２】免疫抑制を誘起する有効量のシクロスポリンまたはタクロリム
スから成る群から選ばれた免疫抑制剤および腎臓毒を防止する有効量のペントサ
ンポリサルフェート（ＰＰＳ）またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成
物。
【請求項３３】前記免疫抑制剤がシクロスポリンであることを特徴とする請求
項３２の医薬組成物。
【請求項３４】前記シクロスポリンがシクロスポリンＡないしＺから成る群か
ら選ばれることを特徴とする請求項３３の組成物。
【請求項３５】約２５ないし約２５０ｍｇのシクロスポリンおよび約５０ない
し約５００ｍｇのＰＰＳまたはＰＰＳ塩を含む請求項３４の組成物。
【請求項３６】前記シクロスポリンがシクロスポリンＡであることを特徴とす
る請求項３５の組成物。
【請求項３７】経口投与の投与形態である請求項３２の組成物。
【請求項３８】前記投与形態が従来のまたは遅効性の錠剤、コート錠剤、カプ
セル、カプレット、トローチ、液体およびエリキシル剤から成る群から選ばれる
ことを特徴とする請求項３７の組成物。
【請求項３９】前記投与形態が少なくとも一種の医薬的に許容できる不活性の
成分を含むことを特徴とする請求項３７の組成物。
【請求項４０】前記不活性の成分が充填剤、結合剤、溶媒、賦形剤または担体
であることを特徴とする請求項３９の組成物。
【請求項４１】非経口投与の投与形態である請求項３２の組成物。
【請求項４２】前記ＰＰＳの医薬的に許容できる塩がナトリウム塩であること
を特徴とする請求項３２の組成物。