JP2011241214A - 線維症の処置におけるC5a受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】有効量のGタンパク質共役受容体のアンタゴニストを、処置が必要とされる患者に対して投与する工程を含む方法。該アンタゴニストとしては、C5a受容体アンタゴニストであることが好ましい。該アンタゴニストとしては、ペプチドまたはペプチド模倣化合物、特に環状ペプチドまたは環状ペプチド模倣化合物であることが好ましい。
【選択図】なし
Description
(a)Gタンパク質共役受容体のアンタゴニストであり、
(b)実質的にアゴニスト活性を有しておらず、そして、
(c)式Iで示される環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物である:
Bはアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基、あるいはDまたはLアミノ酸、例えば、L−フェニルアラニンまたはL−フェニルグリシンの側鎖であるが、グリシン、D−フェニルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−トリプトファン、L−ホモトリプトファン、L−チロシンまたはL−ホモチロシンの側鎖ではなく;
Cは小さな置換基、例えばD、Lまたはホモアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であるが、大きな置換基、例えばイソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖は好ましくなく;
Dは中性のD−アミノ酸、例えばD−ロイシン、D−ホモロイシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモシクロヘキシルアラニン、D−バリン、D−ノルロイシン、D−ホモノルロイシン、D−フェニルアラニン、D−テトラヒドロイソキノリン、D−グルタミン、D−グルタメートまたはD−チロシンの側鎖であるが、小さな置換基、例えばグリシンまたはD−アラニンの側鎖、D−トリプトファンなどの大きな平面側鎖、あるいはD−アルギニンまたはD−リジンなどの大きな荷電側鎖は好ましくなく;
Eは大きな置換基、例えばL−フェニルアラニン、L−トリプトファンおよびL−ホモトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖、またはL−1−ナフチルあるいはL−3−ベンゾチエニルアラニンであるが、D−トリプトファン、L−N−メチルトリプトファン、L−ホモフェニルアラニン、L−2−ナフチル−L−テトラヒドロイソキノリン、L−シクロヘキシルアラニン、D−ロイシン、L−フルオレニルアラニンまたはL−ヒスチジンの側鎖ではなく;
FはL−アルギニン、L−ホモアルギニン、L−シトルリンまたはL−カナバニンの側鎖、あるいはその生物学的同配体(すなわち末端グアニジンまたは尿素基が保持されているがその炭素骨格が異なる構造の基と置き換わっている側鎖であるものの、その側鎖は全体として元の基と同じく標的タンパク質と反応する)であり;そして、
Xは、−(CH2)nNH−または(CH2)n−S−(ここで、nは1〜4の整数、好ましくは2または3);−(CH2)2O−;
−(CH2)3O−;−(CH2)3−;−(CH2)4−;−CH2COCHRNH−;または−CH2CHCOCHRNH−(ここでRは通常または非通常アミノ酸の側鎖)である]
Cにて、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンのシスおよびトランス型を両方とも用いることができる。
好ましくは、Aは、酢酸アミド基、アミノメチル基、または置換あるいは非置換スルホンアミド基である。
Aが置換スルホンアミドである場合、置換基は、炭素原子数1〜6個、好ましくは1〜4個のアルキル鎖、またはフェニル基あるいはトルイル基であることが好ましい。
アンタゴニストがC5a受容体アンタゴニストであることが好ましい。特に好ましい具体例にて、化合物はC5aRに対するアンタゴニスト活性を有し、C5aアゴニスト活性を有しない。
本発明の目的に関して、用語「線維症状態」とは線維症障害、例えば多発性硬化症、増殖性ビトロ網膜症を含む網膜疾患、および黄斑変性症、強皮症、硬化性腹膜炎、トラウマ、やけど、化学療法、放射線療法、感染または外科手術から生じる線維症および主な組織、例えば腎臓、肝臓、心臓または肺などの線維症を意味する。
(ペプチド合成)
式Iの環状ペプチド化合物を、我々の先願の出願番号PCT/AU98/00490およびPCT/AU02/01427に詳細に記載の方法によって製造し、これらの引用文献の全ての開示事項は引用により本明細書に包含される。本発明は、相当する直鎖ペプチドがAc-Phe-Orn-Pro-dCha-Trp-Argである化合物AcF-[OPdChaWR] (PMX53)に関して特に例証しているが、本発明がこの化合物に限定されないことは明白に理解され得る。
L−NAME誘導心臓線維症におけるC5a受容体アンタゴニストの効果
オスのWistarラット(8週齢)を、クイーンズランド大学の中央動物飼育室から入手した。前記ラットに、以下の化学式のPMX53と称されるC5a受容体アンタゴニストを投与した:
図1および2に示したように、L−NAMEおよびC5a受容体アンタゴニストの処置は共に、水の摂取または成長率に変化を及ぼさなかった。
コラーゲン分布を、繊維性コラーゲンを選択的に染色するpicrosiriusレッド(ピクリン酸中に0.1% シリウスレッド F3BA)で染色された心臓および腎臓部分の画像分析によって測定した。スライドを5分間0.2%リンモリブデン酸に浸し、洗浄し、そして90分間picrosiriusレッドに浸し、次に1mM HClに2分間および70%エタノールに45秒浸した。染色した部分を、Olympus BH2 顕微鏡を用いたImage Pro plus analysis programにて分析し、結果をそれぞれのスクリーンにおけるレッド領域の%率で示した。少なくとも4つの領域をそれぞれの心臓にて検討した。結果を図5、6および7に示す。
心臓機能を従来の方法である心エコー検査を用いてインビボで測定した。
L−NAME処置は左心室の重量をほとんど増加させないが、心エコー検査Mモード測定は、L−NAME処置が心臓の再生を活発化し、左心室壁の厚さを増加し、かつ心拡張期に左心室内部の直径を減少することを明らかにした。さらなるL−NAME処置が、初期(E)に対する心房性(A)僧帽弁流入率(E/A率)を著しく増加させ、心拡張期の体積および心拍出量を著しく減少させた。左室径短縮率および上昇性大動脈流量率は、L−NAME処置によってほとんど変化しなかった。よって、L−NAME処置は、心臓収縮機能および改善された心拡張機能における多少の変化と共に、心臓の再構成を引き起こす。
ランゲンドルフ(Langendorff)の単離した心臓調製液をエキソビボ(生体外)における左心室の拡張期弾性を決定するために用いた。
ラットを、ナトリウム・ペントバルビタール(100mg/kg 腹腔内)を用いて麻酔し、ヘパリン(2000IU)を大腿部静脈に投与した。ヘパリンを完全に循環するため投与後2分経過後に、心臓を取り出し、冷却した(0℃)晶質潅水(NaCl 118 mM, KCl 4.7 mM, MgSO4 1.2 mM, KH2PO4 1.2 mM, CaCl2 2.3 mM, NaHCO3 25.0 mM, glucose 11.0 mMの成分からなるKrebs-Henseleit溶液)に入れた。次に、心臓を大動脈の冠状動脈口のすぐ上に位置するカニューレ(cannula)の先端をカニューレに結合し、そして100cmの静水圧にて再循環しないランゲンドルフ(Langendorff)法で潅流した。緩衝液温度を35℃に維持した。心臓にテベシウス(thebesian)排水を促進するために先端に穴を開け、250bpmでゆっくり歩かした。
心臓を麻酔下にて取り出す。右心房および左心室由来の乳頭筋を取り出し、最大単収縮応答を与えるため5〜10mNの静止張力に調整された器官浴中に懸濁した。組織を、以下のmM単位の塩濃度を含む改良したタイロード溶液中に浸した:NaCl 136.9、KCl 5.4、MgCl2 1.05、CaCl2 1.8、NaHCO3 22.6、NaH2PO4 0.42、グルコース5.5、アスコルビン酸0.28、エデト酸ナトリウム0.05、95% O2/5% CO2気相、そして上述のように35℃で1Hzにて刺激した(Brown et al, 1991a)。ノルアドレナリン量、および塩化カルシウムの流失および再平衡について測定し、累積的濃度応答曲線を得た。実験の最後に、乳頭筋の大きさを、実験の荷重条件下にて測定した;組織をすべて染色し、重量を測定した。
ブレオマイシン誘導肺線維症に対するPMX53の効果
肺に炎症を引き起こす急性および慢性疾患は、肺線維症を特徴とする不可逆過程を生じさせ得る。肺線維症のラットモデルに対するPMX53の効果を、Taylor et al (2002)に記載の適した方法を用いて評価した。
グループ1:ブレオマイシン投与のみ(n=9)
グループ2:生理食塩水投与のみ(n=3)
グループ3:200μl水分(経口摂取)(1日栄養補給)に投与濃度10mg/kgでPMX53およびブレオマイシン投与(n=9)
グループ4:経口でPMX53(グループ3の投与量)および生理食塩水投与(n=3)
グループ5:その他のグループとして同じ環境下に置いた未処置のラット(n=3)
薬剤処置したラットには、ブレオマイシン投与前に3日間薬剤を与えた。
ブレオマイシンの気管内注入は、2日〜3日目のラットにて明らかに急性肺炎症を誘導した。薬剤処置群のラット4匹および非処置群の4匹は極めて重篤であり、7〜9日後に安楽死した。図12および13に示すように、肺に広範な白い斑点状の病変と異常な肥大が見られた。体重に対する肺重量比は、ラットが薬剤処置または非処置かどうかにかかわらず、ブレオマイシン処置したラットにて顕著に増加した。結果を表1にまとめた。
表1.
ブレオマイシン誘導肺線維症における肺重量および体重(7〜9日目)
ブレオマイシンの気管内注入から18日後に、浮腫の大きさがブレオマイシン注入した肺で縮小し、そして肺/体重比率は、ブレオマイシン・グループと非ブレオマイシン・グループのどちらも、あるいは薬剤処置グループと非処置グループのどちらも顕著な差異はなかった(データ非表示)。図16に示したように、ラットを薬剤処置したかしていないかに関わらず、急性炎症段階と比較して、ほとんどのラットにて肺における炎症性損傷はより小さく、低密度になった。図17aに示したように、肺損傷における多くの炎症性細胞(大部分は肺胞マクロファージ)、および赤血球が未だ存在していた。肺胞壁の厚さは増加し、図17bに示したように、肺の肺胞隔壁にフィブリノゲン堆積が存在した。1匹の薬剤処置ラットおよび1匹の非薬剤処置ラットが、さらに観察される著しい肺線維症損傷と混合した肺炎症性損傷を有していた。個々のラットにて変化したコラーゲン量およびコラーゲンの核酸、および各肺における損傷数の相違により、H&F染色したスライドの肺組織におけるコラーゲン沈着量を評価することは難しかった。図21〜30に示し表2にまとめたように、PR染色は、肺におけるコラーゲン沈着の評価のためのH&F染色より有用であった。
表2.
ブレオマイシン誘導肺線維症におけるPR染色(全ピクセル領域に対する割合%、n=3〜4)
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Claims (13)
- 線維症状態の予防、処置または緩和の方法であって、有効量のGタンパク質共役受容体のアンタゴニストを、そのような処置を必要とする患者に対して投与する工程を含む方法。
- アンタゴニストがC5a受容体アンタゴニストである、請求項1に記載の方法。
- アンタゴニストがペプチドまたはペプチド模倣化合物である、請求項1または2に記載の方法。
- アンタゴニストが環状ペプチドまたは環状ペプチド模倣化合物である、請求項3に記載の方法。
- アンタゴニストが、
(a)Gタンパク質共役受容体のアンタゴニストであり、
(b)実質的にアゴニスト活性を有しておらず、そして、
(c)式Iで示される環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法:
Bはアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基、あるいはDまたはLアミノ酸、例えば、L−フェニルアラニンまたはL−フェニルグリシンの側鎖であるが、グリシン、D−フェニルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−トリプトファン、L−ホモトリプトファン、L−チロシンまたはL−ホモチロシンの側鎖ではなく;
Cは小さな置換基、例えばD、Lまたはホモアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であるが、大きな置換基、例えばイソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖は好ましくなく;
Dは中性のD−アミノ酸、例えばD−ロイシン、D−ホモロイシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモシクロヘキシルアラニン、D−バリン、D−ノルロイシン、D−ホモノルロイシン、D−フェニルアラニン、D−テトラヒドロイソキノリン、D−グルタミン、D−グルタメートまたはD−チロシンの側鎖であるが、小さな置換基、例えばグリシンまたはD−アラニンの側鎖、D−トリプトファンなどの大きな平面側鎖、あるいはD−アルギニンまたはD−リジンなどの大きな荷電側鎖は好ましくなく;
Eは大きな置換基、例えばL−フェニルアラニン、L−トリプトファンおよびL−ホモトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖、またはL−1−ナフチルあるいはL−3−ベンゾチエニルアラニンであるが、D−トリプトファン、L−N−メチルトリプトファン、L−ホモフェニルアラニン、L−2−ナフチル−L−テトラヒドロイソキノリン、L−シクロヘキシルアラニン、D−ロイシン、L−フルオレニルアラニンまたはL−ヒスチジンの側鎖ではなく;
FはL−アルギニン、L−ホモアルギニン、L−シトルリンまたはL−カナバニンの側鎖、あるいはその生物学的同配体(すなわち末端グアニジンまたは尿素基が保持されているがその炭素骨格が異なる構造の基と置き換わっている側鎖であるものの、その側鎖は全体として元の基と同じく標的タンパク質と反応する)であり;そして、
Xは、−(CH2)nNH−または(CH2)n−S−(ここで、nは1〜4の整数、好ましくは2または3);−(CH2)2O−;
−(CH2)3O−;−(CH2)3−;−(CH2)4−;−CH2COCHRNH−;または−CH2CHCOCHRNH−(ここでRは通常または非通常アミノ酸の側鎖)である] - Aがアセトアミド基、アミノメチル基または置換あるいは非置換スルホンアミド基である、請求項5に記載の方法。
- Aが置換スルホンアミドであり、その置換基が1〜6つ、好ましくは1〜4つの炭素原子のアルキル鎖、またはフェニルあるいはトルイル基である、請求項6に記載の方法。
- アンタゴニストがC5aRに対するアンタゴニスト活性を有し、かつC5aアゴニスト活性を有しないC5a受容体アンタゴニストである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 化合物が、IC50<25μMの受容体親和性を有し、かつIC50<1μMのアンタゴニスト強度を有する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 化合物が、国際特許出願番号PCT/AU02/01427に記載の化合物1〜6、10〜15、17、19、20、22、25、26、28、30、31、33〜37、39〜45、47〜50、52〜58および60〜70からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 化合物がPMX53(化合物1)、化合物33、化合物60または化合物45である、請求項10に記載の方法。
- 線維症状態の処置に用いる医薬品の製造のためのC5a受容体アンタゴニストの使用。
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