KR20080100378A

KR20080100378A - 조직에서의 섬유증 및 병리학적 저장부의 다른 형태를 예방하고 방지할 수 있는 ｇｈｒｐ-6을 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20080100378A
Application number: KR1020087023744A
Authority: KR
Inventors: 호르게 벨란가 아코스타; 다나이 씨브리안 베라; 디아나 갈시아 델 발코 헬레라; 엔리께 구일렌 니에토. 게랄도; 호세 수아레즈 알바; 엘네스토 로페스 모라; 마누엘 셀맨-오유세인 소사; 마리엘라 바스큐에스 카스틸로
Original assignee: 센트로 데 인제니에리아 제네티카 와이 바이오테크놀로지아
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-02-23
Publication date: 2008-11-17
Also published as: CN101426517A; AU2007219568B2; US20090221512A1; BRPI0708349A2; US8722626B2; EP1994939B1; AR059644A1; BRPI0708349B1; US20110230415A1; JP2009528302A; MX2008011140A; CU23592A1; JP5426175B2; CN101426517B; EP2368563A1; WO2007098715A1; CA2644431A1; EP1994939A1; BRPI0708349B8; ZA200807600B

Abstract

본 발명은 간, 폐, 식도, 소장, 신장, 혈관 및 관절과 같은 내부 조직질실 조직 및 또한 모든 원인병리론의 피부 섬유증의 전신 형태에서 병리학적 섬유증 물질의 침전을 예방하고 제거하는 반복되어 투여되는 약학적 조성물의 분리촉진 펩티드의 용도에 관한 것이다. 게다가, 이 펩티드는 뇌, 소뇌, 혈관, 간, 위장관, 신장, 비장, 췌장, 관절 및 피부를 포함하는 모든 화학적 형태 또는 조직 발현에서 아밀로이드 및 유리질 물질의 침전을 방해하고 제거한다. 이 방식에서, 이러한 비정상적 침전에 의해 영향을 받은 세포, 조직 및 기관에서의 기능부전을 교정한다. 침윤 또는 국소적으로 투여된, 본 발명의 펩티드는 화상 또는 그외 피부 외상의 결과로서의 피부의 켈로이드 및 비후성 반흔을 예방하고 제거하는데 기여한다.

섬유증, GHRP-6, 아밀로이드, 분비촉진 펩티드

Description

조직에서의 섬유증 및 병리학적 저장부의 다른 형태를 예방하고 방지할 수 있는 ＧＨＲＰ-6을 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING GHRP-6 CAPABLE OF PREVENTING AND ELIMINATING FIBROSIS AND OTHER FORMS OF PATHOLOGICAL DEPOTS IN TISSUES}

본 발명은 약학 산업 및 의약 분야, 좀더 정확하게는 간, 폐, 식도, 소장, 신장, 혈관, 관절 및 모든 원인병리론의 피부 섬유증의 그외 전신 형태와 같은 실질성 내부 조직에서 섬유증 물질의 병리학적 저장부(depot)를 예방하고 제거하는 약학적 조성물로 반복적으로 투여되는 분비촉진 펩티드의 용도에 관한 것이다.

섬유증 발생은 거의 모든 내부 기관, 혈관 또는 피부에서 세포외 매트릭스의 비정상 저장소에 의해 특징지어지는 단일-기관성 또는 전신성 병리학적 성분의 그룹을 포함한다. 이들은 복합체 자가면역-기저 발생 또는 연장된 의태화 및 염증성 발생에 대한 간질성 반응(interstitial responses)의 결과로서 간주된다. 일반적으로, 과량의 콜라겐성 물질이 간질성 효과기 세포 또는 기능성 조직을 제거하는 확장된 스트로마성 물질에 의해 실질조직에 축적된다. 이러한 발생을 매개하는 효과기 세포는 간충조직성 기원이며 발병된 조직에 따라 상당히 특이적일 수 있는 것으로 보여진다. 일반적으로, 근섬유아세포는 병리학적 섬유증의 유발에 관련된다. 섬 유증 수립을 매개하는 메커니즘은 복잡하며 완전히 파악되었다. 어느 경우이든, 형질변환 성장 인자 β(transforming growth factor b; TGF-β), 결합 주직-유래 성장 인자(connective tissue-derived growth factor; CTGF) 및 혈소판-유래 성장인자(platelet-derived growth factor; PDGF)가 표적 기관에 상관없이 이러한 발생에 관련된 것으로 간주된다. 장기간 섬유증은 일반적으로 현재까지 치료법이 없어 치명적이다. 현재 일부 기관에서 섬유증 발생에 관한 몇몇 기술 양상이 야기되었다(Ding J, Yu J, Wang C, Hu W, Li D, Luo Y, Luo H, Yu H. Ginkgo biloba extract alleviates liver fibrosis induced by CCl₄ in rats. Liver International 2005: 25: 1224-1232.) (Friedman SL. Reversal of hepatic fibrosis - Fact or fantasy? Hepatology. 2006 Jan 30;43(S1):S82-S88).

간 섬유증(Hepatic fibrosis)

간이 손상되었을 때, 염증 반응 및 세포외 매트릭스(extracellular matrix; EM)의 리모델링이 이 기관의 일반 기능 및 구성을 회복시킨다. 그러나, 손상이 지속되면, 문제의 해결 및 재생에 관련된 인자의 불균형이 EM 조절을 바꾸고 이의 성분의 과도한 합성을 촉진한다. 간은 대사 조절, 혈액 여과 및 호르몬 조절에 관련된 주요 기관이다. 간 성상 세포(hepatic stellate cells; HSC)는 상피 세포 및 간세포 사이의 긴 세포질 과정을 갖는 상피 세포 주위의, 디세(Disse) 또는 사인형 공간으로 명명된, 공간에 배치되어 있다. HSC는 EM 성분을 합성하고 분비할 수 있으며 섬유증 발생의 중요한 원천을 나타낸다. 이들은 레티닐(retynil) 에스테르를 저장하고 사인모양 혈류를 조절하는 추가 역할을 하는 성장 인자 및 그외 사이토카 인을 합성한다. HSC는 전구-염증성 사이토카인의 주변 분비, 반응성 산소종의 생산 또는 세포성 표현형에 영향을 주는 EM 구조에서의 변화에 의해 유도되는 휴지기에서 활성기로로 변할 수 있다. 이들의 활성화 동안, HSC는 평활근 α-액틴을 발현하고 저장된 모든 레티놀을 풀어주는, 본래 상태로 연장된 근섬유아세포로 분화된다. 이 상태에서, HSC는 염증 반응을 유지하고 증폭시키기 위해 이들을 원조하는 새로운 특성을 얻었다: 증식 능력, 수축성, 사이토카인 생성 및 주로 EM 성분의 합성 및 분비. 활성화 HSC에서 EM 단백질 생산을 촉진하는 주요 인자 중에서 TGF-β는 활성화 단계에서 쿠퍼 세포로부터 주로 합성된다; TGF-β는 주로 지속되는 활성화를 뒷받침하는, 영구화 단계에서 HSC에 의해 생산된다. 일반적으로, 간의 섬유증 경화작용은 수명과 양립할 수 없다(Hepatic Failure. Last Updated: September 3, 2004. Editor(s): David Eric Bernstein, MD, Chief, Section of Hepatology, North Shore University Hospital, Director, Associate Professor, Department of Internal Medicine, Division of Hepatology, New York University School of Medicine; Francisco Talavera, PharmD, PhD, Senior Pharmacy Editor, eMedicine; Oscar S Brann, MD, Associate Clinical Professor, UCSD School of Medicine; Program Director of Gastroenterology Fellowship, Department of Internal Medicine, Naval Medical Center San Diego; Alex J Mechaber, MD, FACP, Director of Clinical Skills Program, Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Division of General Internal Medicine, University of Miami School of Medicine; and Julian Katz, MD, Professor, Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, MCP Hahnemann University) (Sarem M. Hepatic stellate cells: it's role in normal and pathological conditions. Gastroenterol Hepatol. 2006 Feb;29(2):93-101).

폐 섬유증

폐 섬유증은 또한 여러 성분을 포함하는 상대적으로 느린 진행성 질환이다. 조직학적으로, 섬유아세포가 우세한, 병변의 일시적 이질성을 특징으로 한다. 널리 증명된 폐 섬유증의 병인론에서의 연속적인 발생에도, 주요 손상을 매개하는 정확한 메커니즘에 대한 정보가 거의 없다. 주로 자가 면역인 면역학적 인자는 상대적인 것으로 간주된다. 유전 인자 또한 연관된다. 현미경적으로, 억제 특성은 일반적으로 바이러스 감염을 의태화한, 융기연 핵소체(prominent nucleoli) 및 세포학으로 이형을 갖는 폐포 상피 세포(유형 II 폐포세포)에서 이상증식성 변화를 포함한다. 과-구조성 핵내 관상 봉입체를 발견하는 것이 가능하다. 폐 실질조직의 EM 및 특히 콜라겐의 침전 과정은 세기관지 및 폐포를 허탈하게 하고 궁극적으로 기능부전이 일어나게 하며 폐 환기를 손상시켜 폐 구조를 서서히 악화시킨다. TGF-α는 또한 이 과정을 조정하는 주요 사이토카인 중 하나로서 포함된다. 근섬유아세포는 EM-생산 세포이다(Medranda Gomez MA, Paricio Nunez P, Tovar Martinez A, Ferrer Marin F, Gonzalez Martinez P, Garcia Puche MJ. Pulmonary fibrosis. Rev Esp Enferm Dig. 2005 Nov; 97(11):843-4).

전신성 피부 섬유증 또는 경피증

전신성 경화증(Systemic sclerosis; SS)은 매우 복잡한 질환이다. 현재까지 이의 병인론을 설명하는 그럴듯한 이론이 없었다. 그러나, 섬유아세포, 상피 세포 및 면역계 세포, 특히 B 및 T 림프구의 기본적 기형이 보고되었다. 이러한 세포에서의 기능적 변경은 SS에서 병리학적 변경의 통상적 삼징후(triad)를 촉진한다: 피부 및 내장의 진행성 섬유증, 소동맥 및 세동맥 루맨 폐색 및 면역 기형. 체액성 및 세포성 면역에서의 변화는 질환에 대해 매우 특이적인 항체 중 일부 항체의 대량 분비, 발병된 조직으로의 단핵 세포의 침윤 및 사이토카인 및 성장 인자의 비조절 생산을 촉발한다. 지금까지, 이러한 변경이 질환의 주요 촉발 사건으로 또는 이들 중 모두가 진행성 SS 섬유증 과정을 유발하기 위해 서로 뒤엉켜 있다는 것으로 명백하게 설명되지 않았다. 그러나, 중요한 병원성 성분은 SS 환자의 섬유아세포에서 여러 유형의 콜라겐 및 다른 EM 단백질을 코드하는 유전자의 비조절되고 지속되는 활성화를 포함한다. 이는 일반 상처 회복이 가능한 일반 섬유아세포 및 콜라겐의 비조절 생산 및 침전으로 영향을 받는 기관의 병리학적 섬유증을 야기하는 SS 섬유아세포 사이의 주요 차이이다. 다시 한번, TGF-b는 SS 조직 섬유증에 명백하게 관련된 것으로 보여지는 성장 인자 중 하나이다. 가장 중요한 효과 중 하나는 여러 유형의 콜라겐 및 피브로넥틴과 같은 그외 EM 단백질을 포함한다(31). SS를 갖는 환자의 섬유아세포는 TGF-b 에 의해 유도되는 시그널에서의 증가 및 증가된 콜라겐 생산에 그럴듯하게 반응하는, 이의 표면에서 높은 수준의 TCF-b 수용체를 발현한다(30). 이질환은 또한 돌이킬수 없이 치명적이다(Steen V. Targeted therapy for systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2006 Feb; 5(2):122-4).

당뇨병성 신경화증 또는 당뇨병성 신장병증

거의 모든 당뇨병 환자에게 질환 진단 후 2-3년째에 사구체성 및 관상 기저막 팽창이 발생한다. 이들 중 일부에게 또한 당뇨병성 신장병증의 병리학적 마커인 사구체 맥관막 및 간질성 섬유증이 발생할 것이다. 이 신장병증은 또한 단백뇨, 고혈압 및 신부전을 발생시키면서 임상학적으로 진행된다. 사구체맥관막 영역의 확장, 간질성 섬유증 및 죽상경화의 심각성 사이의 밀접한 상관관계가 있으며, 또한 이는 사구체 여과율을 감소시킨다. 궁극적으로, 사구체맥관막 확장은 사구체 모세관을 폐색하여 효과적인 여과 영역을 감소시켜 사구체 확장을 감소시킨다. 동일한 방식에서, 세뇨관 간질성 섬유증은 관상 구조 및 기능을 변화시켜 신장 기능부전이 발생하게 한다. 이 질환에서, TGF-b의 역할은 당뇨병 환자의 신장에서 발생하는 섬유증 과정을 조정함을 설명한다. 이 질환은 진행성 및 잠행성이며 신장 기능부전으로 환자를 사망하게 한다(Cohen, M. P., Ziyadeh, F. N., Hong, S. W., Shearman, C. W., Hud, E., Lautenslager, G. T., Iglesias-de la Cruz, M. C., & Chen, S. (2002). Inhibiting albumin glycation in vivo ameliorates glomerular overexpression of TGF-beta eta1. Kidney Int, 61: 2025-2032), (Ziyadeh, F. N., Hoffman, B. B., Han, D. C., Iglesias-de la Cruz, M. C., Hong, S. W., Isono, M., Chen, S., McGowan, T. A., & Sharma, K. (2000). Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression and glomerular mesangial matrix expression by treatment with monoclonal anti-TGF-beta antibody in db/db diabetic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 8015-8020).

음경 섬유증 또는 페이로니병(Peyronie's disease)

개념적으로, 질환은 정지 상태에서의 기관 퇴축 및 발기 중 굴곡 및 퇴축을 야기하는, 발기 조직의 음경 탄력성 커버링(백색막)의 병리학적 흉터를 포함한다. 질환의 발병을 보고하기 어렵지만, 대부분의 저자들은 백색막의 섬유증 변성이 혈관염의, 면역원성 또는 외상성 과정 또는 콜라겐화증(collagenopathy)을 야기하는 염증 과정에 의해 진행된다고 생각한다. 침입의 일차 기간은 섬유증 플라크가 발기 또는 침투 동안에 통증이 있는 음경의 휘어짐 또는 퇴축을 나타내며 조용히 진행될 때로서 기재된다. 우세한 증상은 섬유증에 의해 발생된다. 일부 환자는 또한 귀 소엽 연골에서 추가 관련 섬유증을 나타낼 수 있다. 치명적이진 않지만, 이 질환은 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시킨다. 다시 한번 TGF-β는 이 질환의 분자 기저의 인자를 촉발하거나 증폭시킴으로서 관련된다(Jakut M. New discoveries in the basic science understanding of Peyronie's disease. Curr Urol Rep. 2004 Dec;5(6):478-84).

뇌 미소혈관계 질환

맥관장애는 이러한 치매 및 그외 치매의 병원론의 마커로서, 알츠하이머병을 앓는 환자의 뇌와 동일하다. 혈관 병변의 층상 및 영역적 분포는 신경섬유다발 및 노인성판의 등장에 관련되어 있다. 100여년 전에 강직, 부정 및 위축을 포함하는 나이든 인간의 뇌 혈관에서의 병리학적 기형이 이전에 보고되었다. 20여년이 지나기 전에 이러한 증거들은 주요 혈관의 노화를 갖는 뒤틀린 노인성 해마 모세관이 추가로 보고되어 확인되었다. 초미세구조적으로 구별될 수 있다: (a) 기저막으로의 막 봉입; 및 (b) 미소혈관게 콜라겐 침전(섬유증) 또는 기저막 성분의 팽창. 모세 관 혈관주위세포는 연령에 따라 현저하게 퇴화된다. 내부 기저막에서 콜라겐 섬유의 침전은 포유동물의 뇌에서 발견된다. 이러한 섬유에서 64 nm-폭의 전환은 상피 및 혈관주위세포 사이 또는 기저막의 내부면에 배치되는 이러한 미세혈관계 섬유증의 콜라겐 조성의 확인을 가능하게 한다. 기저막 팽창 및 콜라겐 침전은 랫 및 인간에서 연령에 따라 유사하게 증가하며, 뇌 미세혈관계의 이러한 섬유증 경화증 퇴화 과정은 일반적으로 치매를 유발하는 과정의 해부학적 기초로서 간주된다. 이러한 질환은 모든 사회 관계 및 정신적 활성을 궁극적으로 폐시시키는, 세동맥 네트워크의 진행적 폐색으로 임상적으로 악화된다.

치매의 병인론에서 혈관 질환의 역할은 어떠한 뇌 혈관 질환 증후를 가진다고 제시된 치매 환자의 50% 이상에서 현재 다시 정주키는 것이다. 기억, 배움 및 일반 기술의 심각한 감퇴를 매개하는 다른 신경-뇌 비-알츠하이머성 치매가 있다. 대부분의 관련 실례는 피빌하 경색(sub-cortical infarction; CADASIL)을 갖는 자율성 뇌 동맥 백질뇌증(leukoencephalopathy)이다. 이 질환은 분자성 및 세포성 수준에서 설명되지 않은 채 남아있다. 그럼에도 불구하고, 고삼투압친화성 과립 물질의 점진적 침전으로부터 야기된 동맥질환은 뇌에서 허혈성 병소를 수립한 후 경색을 일으키는, 동맥 루멘을 순차적으로 폐색시킨다. 미세경색(microinfarction)에 의한 신경원 생존력의 손실은 뇌에서 주요 신경 활성을 악화시켜 노쇠 및 치매 상태를 야기한다(Nakanao I. The function and integrity of the neurovascular unit rests upon the integration of the vascular and inflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23. ;Mott RT. Neuropathology of Alzheimer's disease. Neuroimaging Clin N Am. 2005 Nov;15(4):755-65).

그외 퇴화성 과정. 베타-아밀로이드 침전.

알츠하이머병은 가장 널리 퍼진 치매이며 65세 이상의 노인에게서 주요 사망 원인 중 하나이다. 알려지지 않은 질환의 기원으로, 알츠하이머병 환자의 뇌는 신경원 내부 및 외부 단백질의 여러 유형의 침전에 관련된 질환임을 보인다. 베타-아밀로이드는 뇌 및 뇌간에서 세포외 침전을 형성하는 단백질 중 하나이다. 플라크는 전구체 단백질로부터 유래된 베타-아밀로이드 단백질의 조밀한 코어로 구성된다. 치매에 걸릴 위험은 아포리포단백질 E(apolipoprotein E; Apo-E)에서의 다형태성에 매우 밀접하게 관련되어 있다. 뇌에서, Apo-E는 베타-아밀로이드 단백질과 상호작용하여, Apo-E4가 증가된 베타-아밀로이드 침전 및 증가된 수의 섬유다발에 결합한다.

주의, 배움 및 기억 과정은 알츠하이머병에서 영향을 받는 뇌의 능력들로, 이 증상은 베타-아밀로이드 침전에 의해 특징지어지는 치매 중 모델로서 수립된 것이다. 현재까지, 알츠하이머 질환 동안에 인식 결손을 치료하기 위한 FDA에 의해 승인된 단 하나의 약물이 있다. 이러한 베타-아밀로이드 단백질은 뇌 세포에서 자유 라디칼에 의해 매개되는 괴사야기성 효과를 발생시킨다. 뇌 실질조직에서의 베타-아밀로이드의 침전은 일반 병리학적 노화에서는 낮은 비율로 존재하므로 알츠하이머병의 특유의 병인론 마커이다.

베타-아밀로이드 신경독 단백질 변이체의 감소된 합성은 알츠하이머 질환에서의 신경원 손상을 지속시키는 과정을 약화시킬 수 있다. 동일한 방식에서, 뇌로 부터의 이의 제거 및 추가 배출은 환자에서 주요 신경 기능의 회복에 기여할 수 있다. 알츠하이머 질환은 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시키며 치료법은 아직까지 없다(Gurol ME. Plasma beta-amyloid and white matter lesions in AD, MCI, and cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2006 Jan 10;66(1):23-9.; Han HS. The function and integrity of the neurovascular unit rests upon the integration of the vascular and inflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23; Anderson E. The Oorganic Brain Syndrome (OBS) scale: a systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2006 Jan 27).

본 발명은 GRHP-6, GRHP-2, 헥사렐린 및/또는 그렐린을 포함하는 약학적 조성물에서 분비촉진제 펩티드의 용도에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 상기 조성물이 수용 생물에 적용되었을 때 간, 폐, 식도, 위장관, 신장, 혈관, 관절 및 모든 원인병리론의 나머지 전신성 피부 섬유증 변이체와 같은 내부 기관, 외부 및 혈관 네트웨크 기관에 유리질 물질, 아밀로이드, 에오신호성(eosinophilic) 및 고삼투압친화성 물질의 관상 형태의 병리학적 세포내 및 세포외 침전을 예방, 조절 및 근절한다. 본 발명의 약학적 조성물은 액상, 반고형 또는 고형 조성물이며, 피부 또는 점막, 상피 또는 기관, 좀더 정확하게는 병변내 및/또는 병변주변으로의 국소 침투를 통해 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경막내, 직장 및 국소 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은투여량 당 5 마이크로그램 내지 1 밀리그램 농도, 좀더 정확하게는 30-50 마이크로그램 농도의 펩티드 GHRP-6, GHRP-2, 헥사렐린 및/또는 그렐린 및 약리학적으로 용인가능한 부형제를 포함한다.

도 1. GHRP-6로의 처리 마지막에 그룹 당 손상된 신장 섬유증을 갖는 동물의 비율. 식염수 용액을 투여한 위약 그룹 및 GHRP-6을 투여한 그룹 사이에 차이가 존재함을 주목하라. 가장 큰 차이는 위약 그룹과 400 ㎍/kg 투여량을 투여한 그룹 사이에서 관찰되며, 이는 투여량-의존 효과를 제시하는 것이다. 신장 간질에서의 섬유증식(fibroproliferative) 작용의 조직학적 평가는 섬유증 세뇨관 캡슐화 및 또한 섬유증 사구체를 포함한다. 이 방식에서 처리의 마지막에 발병되거나 발병되지 않은 동물의 비율을 결정하기 위해 사용된 총 신장 섬유증의 등급을 수립했다. (a)- 400 ㎍/kg GHRP-6 투여량을 투여한 그룹 및 위약 그룹 사이의 p<0.001의 유의차.

실시예 1. 랫에서 간 섬유증의 복구.

이 실험은 랫의 간 섬유증의 복구에서 GHRP-6-기저 약학적 조성물의 효과를 평가하기 위해 구성되었다. 간 섬유증을 250 g의 평균 체중을 갖는 수컷 위스타 랫에게 외부 담관을 결찰하여 유도했다. 이 목적을 위해, 랫을 케타마이신/크실라진 조합으로 마취시키고 일반 담관을 노출시키기 위해 개복술을 실시했다. 담관을 크롬 장선 4-0으로 이중-결찰했다. 수술 후에, 동물을 각 20마리의 세 실험군으로 무작위로 분배했다: (1) 생리학적 식염수 용액을 투여한 위약 대조군, (2) 100 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹, 및 (3) 400 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그 룹. 간 실질조직의 섬유증을 유도한 후에 3주간 매일 투여했다. 모든 처리는 섬유증의 발생 이후 3주 동안 개시되었다. 간 손상의 추적은 이 기관의 투사 영역, GOT 및 GPT 트랜스아미나제의 혈청 농도의 증가, 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(gamma glutamyl transferase; GGT) 수준 및 복수(ascitis) 부피를 매주 초음파 실험하여 구성했다. GHRP-6 또는 위약으로의 처리는 하루 한 번 복강내 경로로 투여했다. 처리가 완료되었을 때, 동물들을 희생시키고 혈청 및 간을 수집했다. 간 단편을 중성 포르말린 내에 고정시키고 헤마톡실린/에오신 염색 또는 마슨 삼색 염색(Masson's trichromic staining)하여 섬유증 경화의 심각도 및 일반 손상을 평가했다. 간 조직의 다른 단편을 1N HCl에서의 산 가수분해에 의한 히드록시프롤린의 함량 및 또한 산화환원 대사 마커의 간내 수준을 결정하기 위한 과정 전까지 -70 ℃에 저장했다. 생화학적 결정을 브래드포드 방법(Bradford's method)에 의해 총 단백질 함량을 계산하여 실시했다.

GHRP-6으로의 처리는 일반 담관의 결찰에 의해 생성된 간 실질조직에서의 콜라겐성 및 세포외 물질의 침전을 근절하거나 제어하는 펩티드의 능력을 명백하게 증명한다. 처리의 타당성은 형태학적 및 생화학적 데이터의 수렴에 의해 증명되며, 이는 심각하게 손상된 관주위 및 문맥주위 섬유증 상태의 교정을 뒷받침한다. 위약 그룹의 동물들이 자연적 회복을 보이지 않음을 인지하는 것이 중요하다.

실시예 2. 랫에서 간 섬유증의 복구.

이 실험은 랫의 간 섬유증의 복구에서 GHRP-6을 포함하는 약학적 조성물의 효과를 평가하기 위해 구성된 것으로, 상기 간 섬유증은 사염화탄소(CCl₄)에 의해 유도되었다. 이는 장기간 투여 후에 만성 간염 및 섬유증을 유발하는 간독성제이다. 간 섬유증은 250 g의 체중을 갖는 수컷 위스타 랫에게 복강내로 올리브유에 용해된 CCl₄ 50%/50% (v/v)를 4주간 주 2회 투여하여 유발시켰다. 그 후에, 25 %의 랫을 희생시켜 혈액 생화학 및 병리학적 해부 연구를 실시했다. 간 섬유증의 진행은 연구된 모든 동물에서 증명되었다. 남아있는 동물을 각각 15마리의 세 실험 그룹으로 무작위로 나누었다: (1) 생리학적 식염수 용액을 투여한 위약 대조군, (2) 100 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹, 및 (3) 400 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹. 간 실질조직에서 섬유증 발생이 검출된 후에 4주 동안 매일 1회 처리했다. 섬유증 발생 및 CCl₄ 현탁액 투여 후에 처리를 즉시 개시했다. 처리가 완료되었을 때, 동물을 희생시키고 혈청 및 간을 수집했다. 간 조직을 중성 포르말린 내에 고정시키고 헤마톡실린/에오신 염색 또는 마슨 삼색 염색하여 섬유증 경화의 심각도 및 일반 손상을 평가했다. 간 조직의 다른 단편을 1N HCl에서의 산 가수분해에 의한 히드록시프롤린의 함량 및 또한 산화환원 대사 마커의 간내 수준을 결정하기 위한 과정 전까지 -70 ℃에 저장했다. 생화학적 결정을 브래드포드 방법(Bradford's method)에 의해 총 단백질 함량을 계산하여 실시했다. 약학적 조성물로의 처리에 대한 반응은 GOT 및 GPT 트랜스아미나제, 정량 스케일에서의 조직학적 기준 및 지질 과산화 수준의 특유의 일부 마커를 측정함에 의해 특성화된다.

GHRP-6으로의 처리는 반복된 CCl₄ 투여의 결과로서 간 실질조직에서 일반적으로 콜라겐성 및 세포외 매트릭스 물질의 침전을 근절하고 제어하는 이 펩티드의 능력을 증명한다. 처리는 또한 개별, 병소 및 소엽중심성주위(pericentrolobular) 간세포 사망을 예방한다. 처리의 타당성은 형태학적, 효소학적 및 생화학적 데이터의 수렴에 의해 증명되며, 이는 경감 없이 비검출된 수준 대부분으로, 융합성 브릿지 패턴(confluent bridge pattern)을 갖는 수립되고 손상된 심각한 확산 간 섬유증의 복구를 뒷받침한다. 다시 한번, 위약 그룹의 동물들은 자연적 회복을 나타내지 않았다.

실시예 3. 랫에서의 신경화증의 신장 섬유증의 복구. 삼차 실험.

이 실험은 랫에서 신장 섬유증의 복구에서 GHRP-6를 포함하는 약학적 조성물의 효과를 평가하기 위해 구성되었다. 이 경우에서, 8주 동안 주 2회 2.5 mg/kg 투여량의 항-신생물제 독소루비신(DX)을 지속적으로 투여하여 발생을 유발했다. 시스형-결절성 패턴을 갖는 전체 신장 간질에 걸쳐, 맥관 주위 및 기관지주위의 섬유증 침전 발생은 독소루비신으로 중독된 랫 집단의 25%에서 이 기관의 조직병리학적 연구에 의해 증명되었다. 이 시점으로부터, DX 투여는 중단하였으며 GHRP-6를 포함하는 약학적 조성물의 처리를 시작했다. 처리는 4주 동안 매일 1회 복강내 경로로 1 ml의 부피에서 100 및 400 ㎍/kg으로 투여했다. 남아있는 동물들을 각각 20마리의 세 실험 그룹으로 임의로 나누었다: (1) 생리학적 식염수 용액을 투여한 위약 대조군, (2) 100 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹, 및 (3) 400 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹. 처리가 완료되었을 때, 마취제를 과투여하여 동물을 희생시키고 간, 신장, 폐 및 혈청을 수집했다. 조직 단편을 중성 포르말린 내에 고정시키고 헤마톡실린/에오신 염색 또는 마슨 삼색 염색하여 섬유증 경화의 심각도 및 일반 손상을 평가했다. 다른 단편을 1N HCl에서의 산 가수분해에 의한 히드록시프롤린의 함량 및 또한 산화성 스트레스 마커 및 크레아틴의 수준을 결정하기 위한 과정 전까지 -70 ℃에 저장했다. 생화학적 결정을 브래드포드 방법에 의해 총 단백질 함량을 계산하여 실시했다.

실시예 4. 폐 섬유증의 제어

이 실험은 랫의 신장 섬유증의 복구에서 GHRP-6를 포함하는 약학적 조성물의 효과를 평가하기 위해 구성되었다. 이 경우에서, 4주간 주 2회 2.5 U/kg 투여량의 항-신생물제 블레오마이신(Ble)을 지속적으로 투여하여 발생을 유발했다. 섬유증은 조직병리학적 분석에 의해 Ble 중독 동물의 25%의 폐에서 나타났다. 이 시점으로부터, Ble의 투여를 중지하고 GHRP-6를 포함하는 약학적 조성물의 처리를 시작했다. 처리는 4주 동안 매일 1회 복강내 경로로 1 ml의 부피에서 100 및 400 ㎍/kg으로 투여했다. 동물들을 각각 10마리의 세 실험 그룹으로 임의로 나누었다: (1) 생리학적 식염수 용액을 투여한 위약 대조군, (2) 100 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹, 및 (3) 400 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여한 그룹. 처리가 완료되었을 때, 마취제를 과투여하여 동물을 희생시키고 폐 및 혈청을 수집했다. 조직 단편을 중성 포르말린 내에 고정시키고 헤마톡실린/에오신 염색 또는 마슨 삼색 염색하여 섬유증 경화의 심각도 및 일반 손상을 평가했다. 폐의 다른 단편을 1N HCl에서의 산 가수분해에 의한 히드록시프롤린의 함량 및 또한 산화환원 대사 마커의 간내 수준을 결정하기 위한 과정 전까지 -70 ℃에 저장했다. 생화학적 결정을 브래드포드 방법에 의해 총 단백질 함량을 계산하여 실시했다. 폐에서의 섬유-증식성 작용의 조직학적 평가는 혈관주위, 기관지주위 및 격막 섬유증의 발생을 포함한다. 폐 섬유증의 전체 등급은 GHRP-6로의 처리의 마지막에서 영향을 받거나 받지 않은 동물의 비율을 결정하기 위해 이러한 세 세그먼트에서 발생의 확장 및 강도에 따라 수립되었다. 각 그룹의 섬유증의 심각도에 따라 섬유증 폐를 갖는 동물 수는 다음과 같다:

등급 0- 호흡 손상 없는, 섬유증이 없거나 단지 얇고 분산된 섬유나 윤문상 물질 병소가 존재함.

등급 1- 세동맥 및 모세관의 75% 이상의 섬유증이 두드러진 혈관.

등급 2- 추가적인 기관지주변 손상을 갖는, 세동맥 및 모세관의 75% 이상의 섬유증이 두드러진 혈관.

등급 3- 추가적인 기관지주변 손상을 갖는, 세동맥 및 모세관의 75% 이상의 섬유증이 두드러진 혈관. 섬유증 물질이 또한 폐포간 격막에서 검출되었다.

나타난 바와 같이, 위약 그룹에서 등급 0 또는 등급 1 스케일을 나타낸 동물은 없었다. 이들의 대부준은 심각도에서 등급 3이다. 정반대로, 투여량 II는 등급 0으로 분류된 동물의 50% 이상을 갖는 강력한 보호 효과를 증명했다.

Ble에 의해 발생된 폐 섬유증의 복구 또는 근절에서의 효과 또한 상기 기술된 조직병리학적 결과와 일치하는, 폐 조직의 건조 시료의 히드록시프롤린 함량에 의해 증명되었다.

지금까지, 다음을 포함하는 4개의 독립된 실험에서 GHRP-6을 포함하는 약학적 조성물의 강력한 항섬유증 효과를 뒷받침하는 증거를 나타냈다: 각각 두 개의 간 섬유증 연구, 하나의 신장 섬유증 연구 및 하나의 폐 섬유증 연구. 이들의 결과는 이들의 원인병리론적 기원에 상관없이, 하나 이상의 내부 기관에서의 이의 발생을 조절하는 처리의 효율을 나타내는, 반복가능하고 재연가능하다.

실시예 5. 뇌에서 베타-아밀로이드 단백질 침전을 제어하고 근절하는 GHRP-6을 포함하는 약학적 조성물의 효과.

이 연구는 베타-아밀로이드 전구체 단백질을 발현하는 트렌스제닉 마우스의 뇌에서의 생화학적 및 형태학적 마커에서 GHRP-1의 장기간 투여(8주)의 영향력을 평가하기 위해 구성된 것으로, 이 마커들은 또한 중추신경계 손상의 진행을 나타낸다.

이 연구를 위해, 베타-아밀로이드 전구체 단백질을 발현하는 20-25 g 체중의 수컷 APP 트렌스제닉 마우스를 사용했다. 동물들(N=30)을 다음과 같이 임의로 분배했다:

위약 그룹- 0.9 %의 생리학적 식염수 용액.

투여량 I 그룹- 식염수 용액 내에서 체중당 50 ㎍/kg의 GHRP-6.

투여량 II 그룹- 용액 내에서 체중당 100 ㎍/kg의 GHRP-6.

GHRP-6의 40회 투여를 받은 동물에게 8주간 주 5일로 1 ml 내의 복강내 경로로 처리를 적용했다. 이 기간이 스트레스를 받은 동물의 인식 및 운동 기술을 증가시키기에 적합하다는 것을 이전의 예비 지침 연구를 통해 알려져 있다.

8주간의 처리 후, 마우스를 마취제 과투여를 통해 희생시키고 식염수 용액으로 원위치 관류시켰다. 뇌를 추출하고 하나의 뇌를 드라이아이스 상에서 동결시키고 다른 뇌를 4 % 중성 파라-포름알데히드에 고정시켰다. 시료를 10 ㎛로 냉동-슬라이스하고 헤마톡실린/에오신, 콩고 레드로 염색하거나 베타-아밀로이드 단백질에 대한 특이 항체와 함께 항온했다. 생물형태계측 과정을 현미경에 연결된 카메라로 현미경적 이미지 캡쳐로 실시하고 이미지를 DIGIPAT 소프트웨어로 분석했다.

연구된 마커

콩고 레드 염색에 양성인 베타-아밀로이드 단백질의 원섬유 침전의 수.

베타-아밀로이드 단백질을 인식하는 항체에 면역반응하는 병소의 수.

200X 및 400X 배율(㎛²)에서 인지되는, 뇌에서의 베타-아밀로이드 플라크의 크기.

노화 및 뇌 대사 악화(μmol/조직의 g)의 지표로서 미오이노시톨의 뇌 농도.

연구 하에서 파라미터에 상응하는 모든 결과를 표 15에 나타냈으며, 이는 GHRP-6을 포함하는 약학적 조성물의 장기간 처리의 효과를 특성화한다. 결과는 하나의 뇌의 디지털 이미지에 의한 것임을 인지하라. 이러한 한계를 극복하기 위해, 독립적인 세 개체에 의해 맹검법으로 계수를 측정하였으며 결과는 5개 슬라이드 관찰에 상응하여 보여진다. 표 15는 뇌 생화학 및 베타-아밀로이드 축적을 제어하는 GHRP-6을 포함하는 약학적 조성물의 효과를 나타낸다. 보여진 바와 같이, 8주간의 GHRP-6을 포함하는 약학적 조성물의 처리 후에, 이의 다른 형태로 베타-아밀로이드 축적을 제어하고 또한 이 기관의 대사를 바로잡는다는 양성 영향력이 타당하다고 여겨진다. 미오이노시톨의 축적을 감소시키는 것을 특징으로 하는 현저한 효과는 신경원의 영양화 및 더 높은 에너지 동화의 생화학적 경로의 교정을 증명한다. 이들은 뇌 노화 과정을 제어하는 유리한 임상학적 영향력을 갖는다.

표 16에 따라, 알츠하이머 질환 트렌스제닉 마우스에서 지질 과산화를 제어하는 GHRP-6를 포함하는 약학적 조성물의 유리한 효과가 증명되었다. 다시 한번, 이러한 증거들은 질환 및 노화에서 신경 조직의 저하를 초래하는 발생 중 하나를 제어하는 약학적 조성물의 유리한 효과를 제안한다.

실시예 6. 혈관 기원의 치매를 제어하는 GHRP-6 및 다른 펩티드에 기초한 약학적 조성물의 효과. 뇌 피질의 고삼투압친화성 물질의 근절. 뇌 노화 과정의 예방 및 제어.

이 실험은 혈관 평활근 세포에서 NOTCH 3 유전자로부터의 하나의 돌연변이 형태를 과발현하는 트렌스제닉 마우스에서 중추 신경기능적 퇴화 과정에서 펩티드 GHRP-6, GHRP-2, 헥사렐린 또는 그렐린 중 하나를 포함하는 약학적 조성물의 효능을 평가하기 위해 구성되었다. 이 동물들에서 몇 달 내에 사실적 기억에 의해 CASADIL 질환과 유사한 동맥질환이 발생하고 혈관성 치매의 주요 원인 중 하나로서 발생한다. 이 동물들에서, 혈관성 병변이 또한 망막-대뇌, 대뇌 및 와우관 맥관장애에 나타난다. 베타-아밀로이드 물질이 뇌 및 혈관에 존재하며 뇌, 수막 동맥벽 및 이의 감소된 루멘에서의 고삼투압친화성 과립 물질의 침전이 조직병리학적으로 관련되어 있다. 옅은 백색 구역, 미세-경색증 및 출혈성 병소 구역이 뇌 및 이의 주요 신경간에 나타났다.

18 내지 20주령의 수컷 마우스를 질환의 증상을 증명하기 위해 사용했다. 동물들을 다음과 같이 실험 처리 그룹으로 임의로 분배했다:

A- 생리학적 식염수 용액을 투여받은 위약 그룹.

B- 100 ㎍/kg 투여량의 GHRP-6을 투여받은 그룹.

C- 100 ㎍/kg 투여량의 GHRP-2를 투여받은 그룹.

D- 100 ㎍/kg 투여량의 그렐린을 투여받은 그룹.

E- 100 ㎍/kg 투여량의 헥사렐린을 투여받은 그룹.

처리를 복강내 경로로 16주 동안 주 2회 실시했다. 처리가 완료되었을 때, 부검 연구를 처리된 많은 동물에서 증명된 임상학적 향상에 상관없이 구성했다. 수막 조직을 포함하는 뇌 조직 시료를 생화학적 및 조직병리학적 측정을 위해 수집했다. 동물에게 마취제를 과투여하고 뇌에 존재하는 혈액을 씻어내기 위해 차가운 생리학적 식염수 용액으로 심장내 관류시켰다. 뇌를 추출하고 하나의 뇌를 드라이 아이스 상에서 동결시키고 다른 뇌를 4 % 중성 파라-포름알데히드에 고정시켰다. 시료를 10 ㎛로 냉동-슬라이스하고 헤마톡실린/에오신, 콩고 레드로 염색하거나 베타-아밀로이드 단백질에 대한 특이 항체와 함께 항온했다. 생물형태계측 과정을 현미경에 연결된 카메라로 현미경적 이미지 캡쳐로 실시하고 이미지를 DIGIPAT 소프트웨어로 분석했다.

연구된 마커

혈관내 베타-아밀로이드의 원섬유 침전의 수.

피질하 경색의 수.

피질하 출혈의 수.

노화 및 뇌 대사 저하의 표지로서 미오이노시톨의 뇌 농도(μmol/조직의 g).

뇌 산화성 스트레스 마커.

나타난 바와 같이, 각각의 분비촉진 펩티드로의 처리는 원섬유 아밀로이드(콩고 레드) 및 고삼투압친화성 물질의 과립성 침전(니슬 염색; Nissl's staining)에 양성인 동맥, 세동맥 및 모세관의 수를 상당히 감소시킨다. 결과적으로, 백질뇌증-관련 피질하 경색 및 출혈 병소의 존재 또한 약학적 조성물로 처리한 각각의 그룹에서 상당히 감소했다.

펩티드의 효과는 또한 인간 CADASIL 질환의 모델로서 트렌즈제닉 마우스의 뇌에서 지질 과산화의 발생을 연구했을 때 현저하게 증명되었다. 혈관 손상 및 경색의 감소에서 증명된 바와 같이, 연구된 분비촉진 펩티드는 인간 질환에서 반응성 산소종의 증가된 생성에 관련된 신경독성을 감소시키거나 약화시키는 능력을 보이며, 이러한 증가된 생성은 또한 식염수 용액을 투여한 동물에서 증명되었다. 이 효과는 뇌 노화가 혈관 손상 및 과도한 지질 과산화를 매개하는 맥락으로 이러한 기질을 사용함에 의해 신경 보호 개념을 확장시킨다.

실시예 7. 피부에서 생리학적 물질의 병리학적 침전을 근절시키는 펩티드 GHRP-6, GHRP-2, 헥사렐린 및/또는 그렐린의 효과.

피부에서 생리학적 물질의 병리학적 침전을 근절시키는 펩티드 GHRP-6, GHRP-2, 헥사렐린 및/또는 그렐린의 효과를 연구하기 위해, 인간 켈로이드 단편을 아티믹 마우스(athymic mice)의 등쪽 영역으로 이종-이식(xeno-transplanted)했다. 발생 72시간 후, 이종이식체의 이식 및 생존도를 보강하기 위해, 동물들(N=6)을 다음과 같이 실험 그룹으로 임의로 분배했다:

A- 식염수 대조군(유효 성분의 부형제).

B- GHRP-6 투여 그룹.

C- GHRP-2 투여 그룹.

D- 그렐린 투여 그룹.

E- 헥사렐린 투여 그룹.

7일 동안 24시간마다 처리를 실시했다. 물질을 유효 성분의 국소 생체내이용효율을 위해, 5 밀리그램 내지 1 밀리그램의 투여량으로 이식물의 가장자리에 침윤시켰다. 처리 기간 후에, 동물을 희생시키고 이식물을 모든 물질에 대한 약리학적 반응을 평가하기 위해 추출했다. 시료의 무게를 측정하고 조직학적 연구 및 콜라겐의 생화학적 측정을 위해 단편화하였다. 조직학적 연구를 위한 단편을 10 % 중성 포르말린에 고정시키고 생화학적 분석을 위한 단편들을 -70 ℃에 보관했다.

연구된 파라미터들은 다음과 같다:

A- 수집된 이식편의 습윤 중량.

B- 조직 내 히드록시프롤린 함량.

C- 피크로시루스 레드(Picrosirius red) 염색 및 삼색 마슨 염색에 양성인 조직의 현미경적 시야의 수. 이미지는 각 배율에 대한 평균 데이터를 갖는, 4X 및 10 X 배율로 얻어진다.

D- 20 X 배율을 갖는 아닐린 블루 염색에 양성인 현미경적 시야에 의한 비만 세포의 수.

표 19에 나타난 바와 같이, 연구 하의 모든 펩티드는 대조로서 부형제를 투여한 동물에 비교했을 때 상당한 항-섬유증 효과를 나타낸다.

증명된 바와 같이, 모든 펩티드들은 수립된 실험 시스템에서 강력한 항섬유증 효과를 검정된 투여량에서 나타내며, 이는 과도한 콜라겐 물질 및 세포외 매트릭스의 급성의 급격한 감소, 유도기 세포(비만 세포) 및 작동기 세포(섬유아세포 및 근섬유아세포)의 감소에 의해 특징지어진다. 주목할만하게, 삼차 침윤 이후로 모든 펩티드를 투여받은 모든 이식물이 크기의 현저한 감소를 나타내고 엷어지고 약화되었다.

Claims

수용체 생물의 피부 및 내부 기관으로부터의 과량의 세포외 매트릭스 및 섬유증 물질의 병리학적 침전을 예방하고 제어하고 제거하기 위한 능력을 갖는, GHRP-6을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 유리질 및 아밀로이드 물질, 세포내 및 세포외 기관 및 혈관 네트웨크로부터의 에오신호성(eosinophilic) 및/또는 고삼투압친화성 물질의 관상 형태의 세포내 및 세포외 침전을 제거하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 섬유증, 아밀로이드, 고삼투압친화성, 에오신호성 또는 유리질 물질의 과도한 침전에 의해 영향을 받는 내부 또는 외부 기관의 정상 기능성을 회복시키는 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 동물 또는 인간에게 투여하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 정맥내, 근육내, 피하, 복강내 또는 경막내를 포함하는 비경구 경로로 투여하거나; 또는 피부, 점막, 상피 또는 기관 또는 좀더 정확하게는 병변내로 국소적으로 침윤시키는 약학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 직장내 경로로 동물 또는 인간 환자에게 투여하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액상, 압축물 또는 고형이나 반고형 제형으로서 국소 경로로 동물이나 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 바이러스성 간염 후유증, 알코올중독, 중독, 자가면역 또는 특발성과 같은 모든 간 원인병리론에서 과량의 세포외 매트릭스 및 섬유증 물질의 침전을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폐와 같은 기관에서 독성, 전문성, 약물-관련성, 방사성, 자가면역, 천식성 후유증, 알레르기성 또는 특발성 기원의 과량의 세포외 매트릭스 및 섬유증 물질의 침전을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 당뇨병성, 독성, 전문성, 약물-관련성, 자가면역 또는 특발성 기원의 신경화증 및/또는 결절성경화증 또는 반복된 감염의 후유증인, 신장과 같은 기관에서 섬유증, 섬유-유리질 또는 아밀로이드 물질 및 과량의 세포외 매트릭스의 축적을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피부에서 자가면역 또는 특발성 기원의 섬유증, 섬유-유리질 또는 아밀로이드 물질 및 과량의 세포외 매트릭스의 축적을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피부, 좀더 정확하게는 켈로이드, 비후성 반흔 또는 과풍 반흔의 다른 형태로부터 섬유증, 섬유-유리질 또는 아밀로이드 물질 및 과량의 세포외 매트릭스의 축적을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제7항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 재건적, 미학적 또는 유사 수술 후의 피부의 미학적 외양을 교정할 수 있는, 제5항 또는 제7항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
피부, 좀더 정확하게는 여러 형태의 여드름의 섬유증 후유증으로부터 섬유증, 섬유-유리질 또는 아밀로이드 물질 및 과량의 세포외 매트릭스의 침전을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제7항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물 의 제조시 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 GHRP-6 펩티드의 용도.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 췌장 및 식도로부터 직장까지의 소화관으로부터 섬유증, 섬유-유리질 또는 아밀로이드 물질 및 과량의 세포외 매트릭스의 침전을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 혈관 네트워크부터 섬유증, 섬유-유리질 또는 아밀로이드 물질 및 과량의 세포외 매트릭스의 침전을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 뇌 및 뇌세포에서 섬유증 또는 아밀로이드 물질 및 에오신호성 또는 고삼투압친화성 물질의 침전을 제거하기 위해, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투 여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 중추신경계 및 뇌척수막을 포함하는 혈관 네트웨크에서 아밀로이드 및/또는 유리질 및/또는 에오신호성 및/또는 고삼투압친화성 물질의 과립 형태의 침전을 감소시키고/감고시키거나 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 혈관 벽에서 섬유증, 아밀로이드 및/또는 유리질 및/또는 에오신호성 및/또는 고삼투압친화성 물질의 과립 형태의 침전을 감소시키고/감고시키거나 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 임상적, 두개외(extra-cranial), 감수성, 운동성 또는 혼합 신경 및/또는 자율신경계로부터의 신경으로부터 섬유증, 아밀로이드 및/또는 유리질 및/또는 에오신호성 및/또는 고삼투압친화성 물질의 과립 형태의 침전을 제거할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 혈관 벽에서 섬유 증, 아밀로이드 및/또는 유리질 및/또는 에오신호성 및/또는 고삼투압친화성 물질의 과립 형태의 침전을 감소시키고/감고시키거나 예방할 수 있는, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는, GHRP-6 또는 GHRP-2 또는 그렐린 또는 헥사렐린을 포함하고 세포, 조직 및 전신성 기관에서 과도한 지질 과산화 및 산화성 스트레스 발생을 중단시키고 제어할 수 있음을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제22항에 있어서, 제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는, 중추신경계 및 말초신경에서 과도한 지질 과산화 및 산화성 스트레스 발생을 중단시키고 제어함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는, 과도한 지질 과산화 및 산화성 스트레스 발생 또는 뇌 혈관계의 손상에 의한 뇌 기능의 저하 및 뇌 노화의 발생을 중단시키고 제어하는데 유용한 약학적 조성물 내의 펩티드 GHRP-6 또는 GHRP-2 또는 그렐린 또는 헥사렐린의 용도.
제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되는, 과도한 지질 과산화 및 산화성 스트레스 발생 또는 뇌 혈관계의 손상에 의한 뇌 기 능의 저하 및 뇌 노화의 발생을 중단시키고 제어하는데 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 펩티드 GHRP-6 또는 GHRP-2 또는 그렐린 또는 헥사렐린의 용도.
제5항 또는 제6항의 모든 경로에 의해 동물 또는 인간 환자에게 투여되며 중추 및 말초 신경계의 세포 또는 조직 세포외 공간에 섬유증, 아밀로이드 및/또는 유리질 및/또는 에오신호성 및/또는 고삼투압친화성 물질의 과립 형태의 침전을 중단시키고 제어하는데 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 펩티드 GHRP-6 또는 GHRP-2 또는 그렐린 또는 헥사렐린의 용도.