CN1780635B - 肝病的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肝病的预防或治疗剂，其包括具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，所述多肽衍生物具有从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列。本发明的肝病的预防或治疗剂可用作适合于治疗或预防肝脏疾病如肝炎、肝硬化和肝功能不全的药物。此外，本发明的肝病的预防或治疗剂还可用作肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂。

Description

肝病的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及肝病的治疗剂，更具体地，本发明涉及包含具有与生长激素促分泌素受体(在下文中缩写为GHS-R)结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物作为有效成分的药物，其可用于治疗或预防肝脏疾病如肝炎、肝硬化和肝功能不全，或用于恢复肝再生和肝功能、或促进肝切除术后的恢复。
背景技术
肝脏为维持生命不可缺少的器官，其在多种物质的代谢中起重要作用。通过活体的调节系统，肝脏具有重要的功能，以保持血液中糖和脂质水平的动态平衡、和对活体的所有组织供应能量。此外，肝脏合成许多肽，并将它们递送到血液和组织。因此，肝脏在生命维持中具有极重要的功能，如生物物质代谢如糖代谢、氨基酸/蛋白质代谢、和脂质代谢、代谢物的排泄、化学物质如氨的解毒、和维生素的存储。
众所周知，在肝脏中，肝炎是由于病毒感染、酒精摄入、和药物摄入等原因产生的，并且当肝炎变为慢性肝炎时，一部分患者转为肝硬化，并且其死亡率日益增加。众所周知，在患有肝病如肝炎、肝硬化和肝功能不全的患者中，发生纤维蛋白原减少、血小板减少、凝血时间延长、和肝脏释放的血清酶增加，并伴随有肝功能下降。因此，出现出血倾向，并且这是引起患者死亡的原因(非专利文献1)。目前，使用甘草甜素、谷胱甘肽、和维生素用于改善肝功能，但是还没有开发出适合于治疗肝病如慢性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、肝硬化和肝功能不全的治疗剂，主要应用摄取高蛋白/高热量食品的膳食疗法。在日本有两百万患者遭受肝脏疾病，在一年中有两万患者死于经肝硬化发展的肝癌，但是没有有效的治疗方法。对于病毒性肝炎，经常使用干扰素，但干扰素不是对所有的肝炎患者都有效，而且证明其有严重的副作用如自杀倾向，使其变为有问题的。
对于肝脏疾病，除了上述药物治疗之外，进行了内科药物治疗如经皮乙醇注射、微波切除和肝动脉栓塞，或进行外科手术治疗如肝切除术和活体肝脏移植，目前进行它们中任一项的治疗。由医生进行的内科或外科手术治疗的选择取决于患者的年龄和身体状态，如疾病的状态如癌症的大小和数目、和肝功能、医疗领域确定的具体病例，并通常先进行内科药物治疗。当进行外科手术治疗时，治疗是在癌症的数目限于几个和其余的肝功能得以保持的前提下进行的。无论选择内科药物治疗或是外科手术治疗，在这些治疗后在很多情况下观察到肝功能降低或异常。特别是，在活体肝脏移植的情况中，在移植手术后经常发现供体和接受者都出现肝功能降低或异常。目前，对于这种肝脏手术后的肝功能降低或异常，进行了营养状态的管理，但是该管理不能预防降低或异常，因此需要预防或减少肝脏手术后肝功能降低或异常的有效治疗。
使用肝纤维化或肝硬化动物模型，已经报导了肝细胞生长因子(HGF)(非专利文献2、非专利文献3)、或干扰素(α、β和γ(非专利文献4)抑制肝纤维化。因为HGF具有血管生成活性，其与血管生成有关的副作用受到关注。另外，据报导，生长激素(GH)作用于肝脏，并刺激胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的产生，从而诱导肝细胞增殖活性(非专利文献5、非专利文献6)，和通过IGF-1对肝细胞的作用诱导HGF(非专利文献7)，但是没有研究GH对肝病的治疗效果。另外，已经确认副作用如水肿、和胰岛素抗性退化。此外，已经表明胰岛素和表皮生长因子(EGF)(非专利文献8)、和转化生长因子-α(TGF-α)(非专利文献9)也具有肝细胞增殖活性(胸苷摄入形成DNA)，但是它们对肝病的改善作用仍未明确。
另一方面，ghrelin为在胃中发现的包括28个氨基酸残基的肽，并且位置3处的丝氨酸残基被辛酰基修饰(专利文献1)。可以表明ghrelin作用于生长激素促分泌素受体(GHS-R)(非专利文献10)，并且其作为刺激GH从脑垂体分泌的内源性脑-消化道激素(非专利文献11)，近来，另外在小鼠或大鼠中表明ghrelin刺激食欲，通过皮下给药，ghrelin增加体重和体脂肪(非专利文献12、非专利文献13、非专利文献14)。然而，还不知道ghrelin可用作肝病的预防或治疗药物。
非专利文献1：“Internal drug Book 3”supervised by YuichiMurakami，Kazu Yoshimura，1 987，published by Nakayama-Shoten Co.，Ltd.
非专利文献2：Matsuda et.al.，“Preventive and therapeutic effects inrats of hepatocyte growth factor infusion on liver fibrosis/cirrhosis”，Hepatology，vol.26，No.1，p.81-89(1997)
非专利文献3：Takahiro Ueki et.al.，“Hepatocyte growth factor genetherapy of liver cirrhosis in rats”，Nature Drug，vol.5，p.226-230(1999)
非专利文献4：Hironori Taniguchi et al.，“Hepatic FibrosisSuppression Mechanism of Interferon”，Advanced drug，vol.55，p.1803-1806(2000)
非专利文献5：Asakawa et.al.，Journal of Endocrinology Investment，vol.12，p.343-347(1989)
非专利文献6：Ekberg et.al.，Journal of Endocrinology，vol.135，p.59-67(1992)
非专利文献7：Skrtic et.al.，Endocrinology，vol.138，p.4683-4689(1997)
非专利文献8：Richman et.al.，Proceedings of the National Academyof Sciences，USA，vol.73，p.3589-3593(1976)
非专利文献9：E.M.Webber et.al.，“In vivo response of hepatocytesto growth factors requires an initial priming stimulus”，Hepatology，vol.19，No.2，p.489-497(1994)
非专利文献10：Andrew D.Howard et.al.，“A Receptor in Pituitaryand Hypothalamus That Functions in Growth Hormone Release”，Science，vol.273，p.974-977(1 996)
非专利文献11：Masayasu Kojima et.al.，“Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach”，Nature，vol.402，p.656-659(1999)
非专利文献12：Wren et.al.，Endocrinology，vol.141，p.4325-4328(2000)
非专利文献13：Masamitsu Nakazato et.al.，“A role for ghrelin in thecentral regulation of feeding”，Nature，vol.409，p.194-198(2001)
非专利文献14：Mitsuyo Shintani et.al.，“Ghrelin，an EndogenousGrowth Hormone Secretagogue，Is a Novel Orexigenic Peptide ThatAntagonizes Leptin Action Through the Activation of HypothalamicNeuropeptide Y/Y1 Receptor Pathway”，Diabetes，vol.50，p.227-232(2001)
专利文献1：WO 01/07475
发明公开
本发明的目的是提供肝病的预防或治疗剂。更具体地，本发明的目的是提供适合于治疗或预防肝脏疾病如肝炎、肝硬化、和肝功能不全的药物。此外，本发明的目的是提供具有肝细胞增殖促进作用的药物，其可用作肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂。
为了实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，并且发现具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物具有预防、减缓肝脏疾病如肝炎、肝硬化、和肝功能不全的进展、或治疗肝脏疾病如肝炎、肝硬化、和肝功能不全的作用。此外，本发明人发现这种多肽衍生物具有肝细胞增殖促进作用，因此可用于抑制肝脏手术后的肝功能降低、预防肝功能异常或恢复肝再生和肝功能。本发明人进一步研究，完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
(1)肝病的预防或治疗剂，其包含多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，所述多肽衍生物具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性并且包括从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列；
(2)(1)的肝病的预防或治疗剂，其中多肽衍生物为以下的具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，在多肽衍生物中，在包括从SEQ IDNOS：1-22所示的氨基酸序列和在所述氨基酸序列中第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列的多肽氨基酸序列中，从氨基末端起第二或第三氨基酸残基具有下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000051
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}；
(3)(2)的肝病的预防或治疗剂，其中从氨基末端起第二或第三氨基酸残基具有下式(2)所示基团：
{其中R3表示-T2-P2-Q2(其中T2表示C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-4亚烷基-亚苯基，P2表示-CO-O-、-O-CO-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-NR4-或-NR4-CO-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q2表示选择性取代的C1-20烷基、选择性取代的C2-20烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)或-P2-Q2(其中P2和Q2同上述定义)}；
(4)(3)的肝病的预防或治疗剂，其中T2为C1-6亚烷基，P2为-O-CO-，和Q2为选择性取代的C1-20烷基；
(5)(4)的肝病的预防或治疗剂，其中T2为亚甲基或亚乙基，P2为-O-CO-、和Q2为C1-20烷基；
(6)(5)的肝病的预防或治疗剂，其中Q2为C7烷基；
(7)(2)-(6)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中SEQ ID NOS：1-22的氨基酸序列为SEQ ID NOS：1到10或SEQ ID NOS：22的氨基酸序列中的任一个；
(8)肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(3)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分：
X-Y-Z    (3)
[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000071
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}
Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(9)肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(3)所示的多肽衍生物结合：
X-Y-Z    (3)
[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000081
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(10)(8)或(9)的肝病的预防或治疗剂，其中X由下式(4)表示：
H2N-X1-CO-    (4)
(X1表示选择性地具有取代基的C4亚烷基，或所述C4亚烷基的至少一个碳原子被O、N或S置换的有机基团)；
(11)肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(5)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分：
A-B-C-D       (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个表示下式(1)的基团：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(12)肝病的预防或治疗剂，其包括具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS：1-12所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(5)所示的多肽衍生物结合：
A-B-C-D    (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个表示下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000091
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，并且
当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]；
13(1)到(12)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中对羧基末端另外结合碱性氨基酸；
(14)(1)到(13)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中羧基末端的羧基形成盐、酯或酰胺；
(15)(1)到(14)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中肝病为选自由肝炎、肝硬化和肝功能不全所组成的组中的一种或多种疾病；
(16)(15)的肝病的预防或治疗剂，其中肝炎为选自由病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎所组成的组中的一种或多种疾病；
(17)(1)到(14)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其为肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂；
(18)(1)到(14)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中肝病为肝脏移植后的疾病；
(19)(1)到(18)中任一项的肝病的预防或治疗剂，其中每日的剂量为0.001到100mg。
另外，本发明涉及：
(20)肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，其中多肽衍生物包括从SEQ IDNOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换、或附加的氨基酸序列；
(21)肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(3)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐：
X-Y-Z    (3)
[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000111
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(22)肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(3)所示的多肽衍生物结合：
X-Y-Z    (3)
[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(23)(21)或(22)的肝病的治疗方法，其中X由下式(4)表示：
H2N-X1-CO-    (4)
(X1表示选择性地具有取代基的C4亚烷基，或所述C4亚烷基的至少一个碳原子被O、N或S置换的有机基团)；
(24)肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(5)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐：
A-B-C-D       (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个表示下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000131
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(25)肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(5)所示的多肽衍生物结合：
A-B-C-D    (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个表示下式(1)所示基团：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(26)(20)到(25)中任一项的肝病的治疗方法，其中对羧基末端另外结合碱性氨基酸；
(27)(20)到(26)中任一项的肝病的治疗方法，其中羧基末端的羧基形成盐、酯或酰胺；
(28)(20)到(27)中任一项的肝病的治疗方法，其中肝病为选自由肝炎、肝硬化和肝功能不全所组成的组中的一种或多种疾病；
(29)(28)的肝病的治疗方法，其中肝炎为选自由病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎所组成的组中的一种或多种疾病；
(30)(20)到(27)中任一项的肝病的治疗方法，其为肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂；
(31)(20)到(27)中任一项的肝病的治疗方法，其中肝病为肝脏移植后的疾病；
(32)(20)到(31)中任一项的肝病的治疗方法，其中每日的剂量为0.001到100mg。
另外，本发明涉及：
(33)多肽衍生物或其盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用，所述多肽衍生物具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性并且具有从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列；
(34)具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(3)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用：
X-Y-Z    (3)
[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(35)具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(3)所示的多肽衍生物结合：
X-Y-Z    (3)
[其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽、或三肽并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(36)(34)或(35)的应用，其中X由下式(4)表示：
H2N-X1-CO-    (4)
(X1表示选择性地具有取代基的C4亚烷基，或所述C4亚烷基的至少一个碳原子被O、N或S置换的有机基团)；
(37)具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的下式(5)所示的多肽衍生物或其药理学可接受盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用：
A-B-C-D    (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个由下式(1)表示：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(38)具有与生长激素促分泌素受体结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用，在多肽衍生物中，与从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列相当的部分氨基酸序列、或在所述部分氨基酸序列中一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(5)所示的多肽衍生物结合：
A-B-C-D    (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个由下式(1)表示：
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，
当B和C中只有一个为式(1)所示的氨基酸残基时，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]；
(39)(34)到(38)中任一项的应用，其中对羧基末端另外结合碱性氨基酸；
(40)(34)到(40)中任一项的应用，其中羧基末端的羧基形成盐、酯或酰胺；
(41)(34)到(40)中任一项的应用，其中肝病为选自由肝炎、肝硬化和肝功能不全所组成的组中的一种或多种疾病；
(42)(41)的应用，其中肝炎为选自由病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎所组成的组中的一种或多种疾病；
(43)(34)到(40)中任一项的应用，其为肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂；
(44)(34)到(40)中任一项的应用，其中肝病为肝脏移植后的疾病；
(45)(34)到(44)中任一项的应用，其中每日的剂量为0.001到100mg。
另外，本发明涉及：
(46)肝病的预防或治疗剂，其包括具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性并且包括从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列、或在所述氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列的多肽衍生物或其药理学可接受盐；
(47)(46)的肝病的预防或治疗剂，其中多肽衍生物为包括以下氨基酸序列的肽，所述氨基酸序列为在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基；
(48)(46)的肝病的预防或治疗剂，其中多肽衍生物为包括以下氨基酸序列的肽，所述氨基酸序列为在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十氨基酸残基、或为在所述包括十个氨基酸残基的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列；
(49)(46)的肝病的预防或治疗剂，其中多肽衍生物为包括以下氨基酸序列的肽，所述氨基酸序列为在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十五氨基酸残基、或为在所述包括十五个氨基酸残基的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处一个到数个氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列；
另外，本发明涉及肝病的预防或治疗剂，其包括以下具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性的多肽衍生物或其药理学可接受盐作为有效成分，(a)多肽衍生物，其中在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸的氨基酸序列中氨基末端第二或第三位置处的氨基酸残基为上述式(1)，(b)多肽衍生物，其中在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十氨基酸的氨基酸序列中氨基末端第二或第三位置处的氨基酸残基为上述式(1)，(c)多肽衍生物，其中在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十五氨基酸的氨基酸序列中氨基末端第二或第三位置处的氨基酸残基为上述式(1)，(d)多肽衍生物，在从氨基末端起第一到第十氨基酸的氨基酸序列中氨基末端第二或第三位置处的氨基酸残基为上述式(1)，其中在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处的一个到数个氨基酸缺失、置换或附加，或(e)多肽衍生物，在从氨基末端起第一到第十五氨基酸的氨基酸序列中氨基末端第二或第三位置处的氨基酸残基为上述式(1)，其中在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处的一个到数个氨基酸缺失、置换或附加；或者肝病的治疗方法，该方法包括对包括人的哺乳动物给药(a)到(e)中任一项的多肽衍生物；或者(a)到(e)中任一项的多肽衍生物或其药理学可接受盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用。
附图说明
图1表示实施例1的流程图。
图2表示实施例1中的生理盐水给药组、ghrelin(3μg/kg)给药组、和ghrelin(30μg/kg)给药组的存活曲线。
图3表示用ki-67蛋白免疫染色的大鼠肝细胞的光学显微照片，A为生理盐水给药组的照片，B为ghrelin给药组的照片。
实施本发明的最佳方式
在本发明的说明中，以下术语定义如下：
“氨基酸”为在同一分子中具有氨基和羧基的化合物，并包括所有氨基酸，例如，其除了包括如下所述的天然氨基酸和非天然氨基酸之外的D-型天然氨基酸、β-氨基酸、和γ-氨基酸。
“天然氨基酸”是指基因编码的20种氨基酸。
“非天然氨基酸”包括其中α-氨基酸中的α-碳原子被修饰的化合物。也就是说，非天然氨基酸的例子包括下式(6)表示的化合物：
(R’和R”可相同或不同，并且表示不存在于天然氨基酸中的任意取代基、或氢原子，条件是R’和R”不同时为氢原子)。非天然氨基酸可为L-型或D-型。
“烷基”是指直链、环状、或支链的烷基，“C1-35烷基”是指具有1到35个碳原子的直链、环状、或支链的烷基，“C1-20烷基”是指具有1到20个碳原子的直链、环状、或支链的烷基，这种烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、1-甲基丁基、己基、异己基、环己基、3，3-二甲基丁基、庚基、环庚基、1-甲基环己基、1-丙基丁基、辛基、1-甲基庚基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基和十九烷基。“C1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、己基、异己基和1-甲基戊基，“C1-4烷基”是指具有1到4个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，“C1-16烷基”是指具有1到16个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、己基、异己基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-丙基丁基、辛基、1-甲基庚基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、和十六烷基，和“C3-8环烷基”是指具有3到8个碳原子的环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“亚烷基”是指具有1到20个碳原子的直链或支链亚烷基，亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十二亚甲基和十九亚甲基。“C1-6亚烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的二价烃基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。
“亚烯基”是指具有2到20个碳原子的直链或支链亚烯基，“C2-6亚烯基”是指直链或支链的二价烃基如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基和3-亚戊烯基。
“亚炔基”是指具有2到20个碳原子的亚炔基，“C2-6亚炔基”是指直链或支链的二价烃基，如亚乙炔基、亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2-亚戊炔基和3-亚戊炔基。
“烯基”是指具有2到20个碳原子的直链或支链烯基。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基、正己烯基、异己烯基、1，1-二甲基丁烯基、2，2-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丙烯基、2-乙基丁烯基、庚烯基、辛烯基、和十七烯基。
“芳基”是指是指芳香碳环或环状系统，包括苯基、1-或2-萘基、联苯基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或9-菲基、苊基、蒽基和薁基。
“芳烷基”是指具有7到16个碳原子的单环芳烷基。芳烷基的例子包括苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、甲基萘基和乙基苯基。
作为本发明中的具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性、并包括选自SEQ-ID NOS：1-22所示的氨基酸序列的多肽衍生物，可使用包含以下氨基酸序列的多肽衍生物：(i)氨基酸序列，其中在由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(不超过5个)]氨基酸缺失，(ii)氨基酸序列，其中在由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(不超过5个)]氨基酸附加，(iii)氨基酸序列，在由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(不超过5个)]氨基酸被其它氨基酸置换，或(iv)具有上述其组合的氨基酸序列。在(ii)中要附加的氨基酸、和在(iii)中要置换的氨基酸可为非天然氨基酸。更优选(i)到(iv)中所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性，或具有通过与GHS-R结合诱导生长激素分泌的活性。
或者，可使用其中在优选由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中部分氨基酸序列缺失的肽。这种肽的例子包括(v)包括由SEQ IDNOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸的肽，(vi)包括由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十氨基酸的肽，和(vii)包括由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十五氨基酸的肽。
或者，可使用(viii)包括以下氨基酸序列的肽，在所述氨基酸序列中，在包括由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列的从氨基末端起第一到第十氨基酸的氨基酸序列中，如上所述在从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(不超过5个)]氨基酸缺失、置换、或附加、或(ix)包括以下氨基酸序列的肽，在所述氨基酸序列中，在包括由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列的从氨基末端起第一到第十五氨基酸的氨基酸序列中，如上所述在从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(不超过5个)]氨基酸缺失、置换、或附加。要进行附加或置换的氨基酸可为非天然氨基酸.。更优选(viii)或(ix)中所述的肽具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。
作为多肽衍生物，多肽衍生物的一个优选的实施方案(在下文中称为多肽衍生物I)，其中在SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中，氨基末端第二或第三氨基酸残基具有下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000241
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1表示具有1到20个碳原子的二价烃基，P1表示-CO-、-SO2-、-CO-O-、-O-CO-、-O-、-CO-S-、-S-CO-、-CS-S-、-S-CS-、-S-、-CO-NR4-、-NR4-CO-、-CO-NR4-CO-、-CS-NR4-CS-、-S-S-、-CS-NR4-或-NR4-CS-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q1表示氢原子、选择性取代的C1-35烷基、选择性取代的C2-35烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义)，条件是当R1和R2之一为Q1时，另一个表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)或-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)}，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。
T1表示的“二价烃基”的例子包括如具有1到20个碳原子的直链或支链亚烷基、优选具有1到10个碳原子、更优选具有1到6个碳原子；具有2到20个碳原子的直链或支链亚烯基；和具有2到20个碳原子的直链或支链亚炔基；亚苯基；及其组合(如C1-6亚烷基-亚苯基、亚苯基-C1-6亚烷基、C1-4亚烷基-亚苯基-C1-4亚烷基等)的二价烃基。这其中，优选C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚苯基、和C1-4亚烷基-亚苯基。特别地，优选C1-6亚烷基。
“二价烃基”可具有取代基。“二价烃基”可带有的取代基的例子包括选择性取代的C1-6烷基[选择性地被羟基、硫醇(如巯基、甲基硫等)、C7-16芳烷基、选择性取代的C6-14芳基(如苯基、萘基、羟基苯基等)、杂环(如吲哚、咪唑等)、羧基、氨基、或胍基取代的烷基，未被取代的烷基]、C7-16芳烷基、C6-14芳基、和选择性取代的羟基(如选择性地被烃基取代的羟基；优选选择性地被C1-6烷基取代的羟基、未被取代的羟基)，这其中，优选选择性取代的C1-6烷基。对于取代基的位置和个数没有具体限制，只要其为化学可接受的。优选取代基的个数为约1到4个。“亚苯基”的取代基的例子包括选自卤素原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-4烷硫基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、单或二-C1-4烷基氨基、巯基、C1-4酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、C2-5烷氧羰基、磺酸基(-SO3H)、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基和单或二-C2-5烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等)中的一到四个。
作为P1所示基团，优选-CO-O-、-O-CO-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-NR4-或-NR4-CO-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，并且特别优选-O-CO-。
作为Q1表示的“烷基”，优选C1-20直链或支链烷基。更优选地，优选C1-16直链或支链烷基，特别优选C7烷基。
作为Q1表示的“烯基”，优选C2-20直链或支链烯基。
Q1表示的“烷基”或“烯基”可带有的取代基的例子包括卤素原子；羧基；羟基；氨基；硝基；氰基；C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基；C7-16芳烷氧基如甲酰氧基、乙酰氧基、和丙酰氧基；C2-7烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、和丙氧羰基；C6-14芳基；C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和异丁硫基；C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基、和乙基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基、和乙基磺酰基；C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、和丁基氨基；酰胺基如乙酰胺基、和丙酰胺基。取代基的个数为约1到5个，优选约1到3个。
Q1表示的选择性取代的“环烷基”、“芳基”或“芳烷基”的取代基的例子包括C1-6烷基；羟基；C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、和己氧基；卤素原子如氟、氯、和溴；硝基；氰基；C1-6酰基；C1-6酰氧基如甲酰氧基、乙酰氧基、和丙酰氧基；巯基；C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和异丁硫基；氨基；C1-6烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、和丁基氨基；二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基，和二丁基氨基；羧基；C2-7烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、和丙氧羰基；酰胺基；卤代烷基如三氟甲基；C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基、和乙基磺酰基；氨基磺酰基；C3-7环烷基；酰胺基如乙酰胺基和丙酰胺基。对于取代基的位置和个数没有具体限制，只要其为化学可接受的。取代基的个数为约1到3个。
Q1表示的“C1-6亚烷基-C3-8环烷基”为其中1到6个碳原子的烷基和3到8个碳原子的环烷基连接在一起的取代基。优选的是C1-4亚烷基-亚苯基。“选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基”中的取代基可位于C1-6烷基部分或C1-8环烷基部分中。C1-6烷基部分中的取代基的例子包括与烷基的取代基相同的取代基，C3-8环烷基部分中的取代基的例子包括与环烷基的取代基相同的取代基。
在上述实施方案的多肽衍生物I中，更优选氨基末端第二或第三氨基酸残基具有下式(2)所示基团：
Figure G04811622919960327D000271
{其中R3表示-T2-P2-Q2(其中T2表示C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-4亚烷基-亚苯基，P2表示-CO-O-、-O-CO-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-NR4-或-NR4-CO-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，和Q2表示选择性取代的C1-20烷基、选择性取代的C2-20烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基)或-P2-Q2(其中P2和Q2同上述定义)}。
当式(2)中的取代基R3为-T2-P2-Q2时，优选取代基T2为C1-6亚烷基或C1-4亚烷基-亚苯基，更优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚甲基-亚苯基。
当式(2)中的取代基R3为-T2-P2-Q2或-P2-Q2时，优选取代基P2为-CO-O-、-O-CO-、-S-S-、-CO-NR4-或-NR4-CO-(R4表示氢原子或C1-4烷基)，取代基Q2为选择性取代的C1-20烷基(优选C1-16烷基，特别优选C7烷基)或选择性取代的C2-20烯基；或取代基P2为-O-或-S-，和取代基Q2为选择性取代的C1-20烷基、选择性取代的C2-20烯基、选择性取代的C3-8环烷基、选择性取代的C1-6亚烷基-C3-8环烷基、选择性取代的C6-14芳基或选择性取代的C7-16芳烷基。Q2所示基团中的取代基与Q1所示基团中的取代基相同。
作为上述实施方案的多肽衍生物I中的氨基末端第二或第三氨基酸残基，还优选以下氨基酸残基。第一，这种氨基酸的例子包括其中在侧链中具有羟基的氨基酸残基的羟基形成酯、硫酯、或醚的氨基酸残基。具体地，这种氨基酸的例子包括丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、和羟脯氨酸，其中侧链中的羟基被转化为由-OCO-Q2、-OCS-Q2或-O-Q2(Q2同上述定义)表示的取代基。第二，这种氨基酸的例子包括其中侧链中具有巯基的氨基酸残基的巯基形成硫酯、硫醚、或二硫化物的氨基酸残基。具体地，这种氨基酸的例子包括其中巯基转化为由-SCO-Q2、-SCS-Q2、-S-Q2或-S-S-Q2(Q2同上述定义)表示的取代基的半胱氨酸。然后，这种氨基酸的例子包括其中侧链中具有氨基的氨基酸残基的侧链氨基形成烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、或氨基甲酰基的氨基酸残基。具体地，这种氨基酸的例子包括其中侧链中的氨基转化为由-NR4-CO-Q2、-NR4-CS-Q2、-NH(Q2)、-N(Q2)(Q2’)、-NR4-CO-NR4-Q2、-NR4-CS-NR4-Q2(Q2和R4同以上定义，Q2’可与Q2相同或不同，并具有与Q2相同的含义)表示的取代基的赖氨酸和精氨酸。然后，这种氨基酸的例子包括其中在侧链中具有亚氨基的氨基酸残基的亚氨基形成烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基、或氨基甲酰基的氨基酸残基。具体地，这种氨基酸的例子包括其中侧链中的亚氨基转化为下式所示的取代基的组氨酸、色氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸：
(其中Q2同上述定义)。
更优选氨基末端第二或第三氨基酸残基为其中侧链的羟基转化为特别是由-OCO-Q2、-OCS-Q2或-O-Q2(Q2同上定义)表示的取代基的丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、或羟脯氨酸，或其中侧链上的巯基转化为由-SCO-Q2、-SCS-Q2、-S-Q2或-S-S-Q2(Q2同上述定义)表示的取代基的半胱氨酸。进一步优选氨基末端第二或第三氨基酸残基为其中侧链中的羟基转化为由-OCO-Q2、-OCS-Q2或-O-Q2(Q2同上述定义)表示的取代基的丝氨酸、或其中侧链中的巯基转化为由-SCO-Q2(Q2同上述定义)表示的取代基的半胱氨酸。特别优选氨基末端第二或第三氨基酸残基转化为由-OCO-Q2(Q2同上述定义)表示的取代基。
作为氨基末端第二或第三氨基酸残基，优选举例说明其中通过酯键将脂肪酸连接于侧链羟基的氨基酸残基。在这种情况下，侧链中具有羟基的氨基酸的例子包括丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和羟脯氨酸，特别地，优选丝氨酸或苏氨酸，特别优选丝氨酸。脂肪酸可为被取代的或未被取代的，优选其碳原子数目为2到36，更优选为2到21，进一步优选为2到17。具体地，这种脂肪酸的例子包括饱和脂肪酸如乙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、特戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、和二十四烷酸；和不饱和脂肪酸如山梨酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(BHA)。这其中，优选乙酸、乳酸、己酸、和辛酸。这其中特别优选辛酸。
优选的多肽衍生物I的例子包括以下的多肽衍生物，其中，在人ghrelin或构成ghrelin的由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中，在由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中氨基末端第二或第三位置处的丝氨酸、苏氨酸或亮氨酸具有上述式(1)结构，并且所述多肽具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。
另外，多肽衍生物I可为具有以下氨基酸序列的多肽衍生物，在所述氨基酸序列中，在构成人ghrelin的由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中，在由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、附加或置换、或包括上述组合的氨基酸序列、并且氨基末端第二或第三氨基酸残基为上述式(1)的多肽衍生物，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。在上述中，要附加的氨基酸或/和要置换的氨基酸可为非天然氨基酸。
另外，在本发明中，在选自构成人ghrelin的由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列的氨基酸序列中，也可优选使用(a)具有由SEQ IDNOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第四氨基酸的氨基酸序列的多肽衍生物，其中氨基末端第二或第三氨基酸为上述式(1)，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性；(b)具有由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十氨基酸的氨基酸序列的多肽衍生物，其中氨基末端第二或第三氨基酸为上述式(1)，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性；或(c)具有由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列中从氨基末端起第一到第十五氨基酸的氨基酸序列的多肽衍生物，其中氨基末端第二或第三氨基酸为上述式(1)，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。
另外，在选自由SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列的氨基酸序列中，可优选使用(d)具有其中在从氨基末端起第一到第十氨基酸的氨基酸序列中如上所述在从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加，并且氨基末端第二或第三氨基酸为上述式(1)的氨基酸序列的多肽衍生物，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性；或(e)具有其中在包括从氨基末端起第一到第十五氨基酸的氨基酸序列中如上所述在从氨基末端起第一到第四氨基酸残基以外位置处1个或2个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加，并且氨基末端第二或第三氨基酸为上述式(1)的氨基酸序列分多肽衍生物，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。要附加的氨基酸或要置换的氨基酸可为非天然氨基酸。
另外，在本发明中，可使用由式(3)所示的多肽衍生物(以下简称多肽衍生物II)：
X-Y-Z    (3)
(其中X表示分子链长相当于氨基酸残基、二肽或三肽，并且包括选自由C、H、O、N和S所组成的组中的一种或多种原子的有机基团，
Y表示下式(1)所示基团：
Figure G04811622919960327D000311
{其中R1和R2相同或不同，并且表示-T1-P1-Q1(其中T1、P1和Q1同上述定义)、-P1-Q1(其中P1和Q1同上述定义)或-Q1(其中Q1同上述定义}，Z表示天然氨基酸残基或其光学异构体)，并且所述多肽衍生物具有与GHS-R结合并由此提高细胞内钙离子浓度的活性。
在上述式(3)的X中，相当于氨基酸残基的分子链长是指分子链长相当于作为下式所示的一个氨基酸残基的肽单元的N-C键和C-C键的总长的有机基团：
Figure G04811622919960327D000312
(R表示连接于天然氨基酸的α碳原子的侧链)。取决于构成分子链长的原子C、O、N和S的结合形式，分子链长是指包含约±20％、优选约±10％变化的长度。
相当于二肽的分子链长是指分子链长相当于下式所示的两分子氨基酸残基的肽单元：
(R同上述定义，并且每个重复单元的R可相同或不同)，并且取决于构成分子链长的原子C、O、N和S的结合形式，分子链长是指包含约±20％、优选约±10％变化的长度。相当于三肽的分子链长是指分子链长相当于下式所示的三分子氨基酸残基的肽单元：
(R同上述定义，并且每个重复单元的R可相同或不同)，并且取决于构成分子链长的原子C、O、N和S的结合形式，分子链长是指包含约±20％、优选约±10％变化的长度。特别的，优选X具有相当于氨基酸残基或二肽的分子链长，更优选X具有相当于二肽的分子链长。
特别优选X为式(4)表示的有机基团：H2N-X1-CO-(X1表示选择性地具有取代基的C4亚烷基、或C4亚烷基中的至少一个碳原子被O、N或S置换的有机基团)。X1的例子包括由-(C(R5)(R6))4-表示的取代基(其中R5和R6可相同或不同，并且表示选择性取代的C1-6烷基或选择性取代的C2-6烯基，并且每个重复单元的R5和R6可相同或不同)；和其中在上述取代基中的四个重复单元中至少一个单元被(NR7)取代的取代基(其中R7表示选择性取代的C1-6烷基或选择性取代的C2-6烯基)或O。具体地，X1的例子包括-(CH2)3CH(CH2OH)-、-(CH2)4-、-C(CH3)2-(CH2)3-或-CH(CH3)-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-O-CH(CH2OH)-CH2-。
在上述式(3)中，Y的例子包括与多肽衍生物I的氨基末端第二或第三氨基酸带有的式(1)所示基团相同的例子。
在上述式(3)中，Z没有具体限制，只要其为天然氨基酸残基或其光学异构体，但是优选疏水性天然氨基酸或其D型。疏水性天然氨基酸的例子包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、和苯丙氨酸，特别地，优选芳香族疏水性氨基酸如色氨酸和苯丙氨酸。另外，还优选碱性天然氨基酸如赖氨酸、精氨酸和组氨酸，特别地，更优选赖氨酸作为Z。
另外，作为其它优选的实施方案，还举例说明具有以下结构的多肽衍生物(在下文中称为多肽衍生物III)，在所述结构中，相当于从SEQID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列的部分氨基酸序列、或者其中在部分氨基酸序列中1个或2个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与下式(3)所示的肽类化合物结合：X-Y-Z(其中X、Y和Z同上述定义)。
在多肽衍生物III中，对多肽衍生物II的说明也用于包括由式(3)：X-Y-Z(其中X、Y和Z同上述定义)表示的结构的多肽衍生物。
在多肽衍生物III中，作为与包括由式(3)：X-Y-Z(其中X、Y和Z同上述定义)表示的结构的多肽衍生物结合的氨基酸序列，优选举例说明相当于从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列的氨基末端第五到第十氨基酸的氨基酸序列的部分氨基酸序列，或在所述部分氨基酸序列中一个或两个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列；或相当于从SEQ IDNOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列的氨基末端第五到第十五氨基酸的氨基酸序列的部分氨基酸序列，或在所述部分氨基酸序列中一个或两个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列。
另外，在本发明中，也可优选使用包括由下式(5)表示的结构的多肽衍生物(以下简称多肽衍生物IV)
A-B-C-D    (5)
[其中A和D为天然氨基酸残基或其光学异构体，
B和C中的一个或两个表示下式(1)的基团：
(其中R1和R2同上述定义)，
当B和C只有一个为式(1)表示的氨基酸残基式，另一个为天然氨基酸残基或其光学异构体]。
在上述式(5)中，当B或C为式(1)所示基团时，这种基团的例子包括与多肽衍生物I中氨基末端第二或第三氨基酸残基的那些基团相同的基团。在其中只有C为式(1)所示基团时，B可为天然氨基酸残基或其光学异构体，特别地，优选具有小侧链的丙氨酸、丝氨酸、或组氨酸或其D-型，或甘氨酸。当只有B为式(1)所示基团时，C可为天然氨基酸残基或其光学异构体，特别地，优选疏水性天然氨基酸或碱性天然氨基酸、或其D-型。
在上述式(5)中，A可为天然氨基酸残基或其光学异构体，特别地，优选甘氨酸。
在上述式(5)中，D可为天然氨基酸残基或其光学异构体，特别地，优选疏水性天然氨基酸或碱性天然氨基酸、或其D-型。
在本发明中，作为其它优选实施方案，举例说明包括以下结构的多肽衍生物(在下文中称为多肽衍生物V)：其中相当于从SEQ IDNOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中从氨基末端起第五氨基酸到羧基末端的氨基酸序列的部分氨基酸序列，和其中在所述部分氨基酸序列中一个或两个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列与式(5)：A-B-C-D(其中A、B、C和D同上述定义)所示结构的多肽衍生物结合。
在多肽衍生物V中，对多肽衍生物IV的说明也可用于包括由式(5)：A-B-C-D(其中A、B、C和D同上述定义)所示结构的多肽衍生物。
在多肽衍生物V中，作为与包括由式(5)：A-B-C-D(其中A、B、C和D同上述定义)所示结构的多肽衍生物结合的氨基酸序列，优选举例说明相当于在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中氨基末端第五到第十氨基酸的氨基酸序列的部分氨基酸序列，和其中在所述部分氨基酸序列中1个或2个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列；或相当于在从SEQ ID NOS：1-22所示的氨基酸序列所组成的组中选择的一个氨基酸序列中氨基末端第五到第十五氨基酸的氨基酸序列的部分氨基酸序列，和其中在所述部分氨基酸序列中1个或2个或多个[优选几个(2到5个)]氨基酸缺失、置换或附加的氨基酸序列。
在上述的ghrelin或多肽衍生物I到V中，可另外对羧基末端结合碱性氨基酸。在此，碱性氨基酸的例子包括碱性天然氨基酸如上述的赖氨酸、精氨酸和组氨酸、或其D-型，或D-型或L-型的N-甲基氨基酸。
另外，在上述的ghrelin或多肽衍生物I到V中，羧基末端的羧基可形成盐、酯或酰胺。当羧基形成盐时，优选盐为可药用盐。可药用盐的例子包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、和与碱性或酸性氨基酸形成的盐。优选的与无机碱形成的盐的例子包括碱金属盐如钠盐、和钾盐；碱土金属盐如钙盐、和镁盐；和铝盐；和铵盐。优选的与有机碱形成的盐的例子包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、和N，N-二苄基亚乙基二胺形成的盐。优选的与无机酸形成的盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、和磷酸形成的盐。优选的与有机酸形成的盐的例子包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、和对甲苯磺酸形成的盐。优选的与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、和鸟氨酸形成的盐。和优选的与酸性氨基酸形成的盐的例子包括与天冬氨酸、和谷氨酸形成的盐。在这些盐中，最优选乙酸盐、钠盐、和钾盐。
当羧基末端的羧基形成酯时，这种酯的例子包括由式COOR8(其中R8表示C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、或C7-16芳烷基)表示的酯。
当羧基末端的羧基形成酰胺时，这种酰胺的例子包括由式：-CON(R9)(R10)(R9和R10相同或不同，并且表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、或C7-16芳烷基)表示的酰胺。特别地，优选-CONH2。
当羧基末端的羧基形成酯或酰胺时，可另外对酯或酰胺结合碱性原子团如氨基或胍基。
作为可用于本发明中的多肽衍生物的实施方案，优选举例说明：
人由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：1或2所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被乙酸、丁酸、戊酸、辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
大鼠由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：3或4所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被乙酸、丁酸、戊酸、辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
小鼠由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
猪由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：6或7所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
牛由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
羊由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
狗由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
鳗鱼由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
虹鳟由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：12或13所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
鸡由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：14、15或16所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
蛙由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：17或18所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
罗非鱼由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；
鲶鱼由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：20或21所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)；和
马由来的ghrelin(其中由SEQ ID NO：22所示的氨基酸序列的第三丝氨酸残基被辛酸或癸酸酰化的多肽衍生物)。
更优选人、大鼠、小鼠、猪、牛、羊、狗、或马由来的ghrelin，特别优选人由来的ghrelin。
另外，优选使用：
Ghrelin(1-9)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-NH2；
[Ser3(乙酰基)]-rGhrelin：
GSS(CO-CH3)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR
[Ser3(丁酰基)]-rGhrelin：
GSS(CO-C3H7)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR
[Ser3(己酰基)]-rGhrelin：
GSS(CO-C5H11)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(癸酰基)]-rGhrelin：
GSS(CO-C9H19)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(月桂酰基)]-rGhrelin：
GSS(CO-C11H23)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(棕榈酰基)]-rGhrelin：
GSS(CO-C15H31)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(3-苯基丙酰基)]-hGhrelin：
GSS(CO-CH2CH2Ph)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(3-辛酰基)]-hGhrelin：
GSS(CO-CH2CH＝CH(CH2)3CH3)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(辛基)]-hGhrelin：
GSS(C8H17)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Cys3(辛基)]-rGhrelin：
GSC(C8H17)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR；
hGhrelin(1-15)：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-OH；
[des Gln14]-rGhrerin：
GSS(CO-C7H15)FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR；
hGhrelin(1-11)：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-OH；
Ghrelin(1-10)：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-OH；
Ghrelin(1-8)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-NH2；
Ghrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
Ghrelin(1-6)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-NH2；
Ghrelin(1-5)：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-OH；
Ghrelin(1-5)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-NH2；
Ghrelin(1-4)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-NH2；
[Lys8]-Ghrelin(1-8)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Lys-NH2；
[Arg8]-Ghrelin(1-8)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-Arg-NH2；
[Lys6]-Ghrelin(1-6)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Lys-NH2；
[Lys5]-Ghrelin(1-5)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Lys-NH2；
[N-氨基戊酰基]-Ghrelin(3-7)-酰胺：
NH2-(CH2)4-CO-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
[Leu2]-Gbrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-Leu-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
[His2]-Ghrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-His-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
[Lys2]-Ghrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-Lys-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
[Cys3(辛基)]-Ghrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-Ser-Cys(C8H17)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
[Ser3(辛基)]-Ghrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(C8H17)-Phe-Leu-Ser-Pro-NH2；
[Asp3(O-庚基)]-hGhrelin：
GSD(O-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Asp3(NH-庚基)]-hGhrelin：
GSD(NH-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Dap3(辛酰基)]-hGhrelin：
GS-NH-LCH(CH2NHCO-C7H15)-CO-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Cys3(S-庚基)]-hGhrelin：
GSC(S-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Adod3]-hGhrelin：
GS-NH-CH(n-C10H21)-CO-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Thr3(辛酰基)]-hGhrelin：
GST(CO-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Leu2，Thr3(辛酰基)]-hGhrelin：
GLT(CO-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Lys3(辛酰基)]-hGhrelin：
GSK(CO-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Trp3]-hGhrelin：
GSWFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Cha3]-hGhrelin：
GS-Cha-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[2-LNal3]-hGhrelin：
GS-LNal-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(苄基)]-hGhrelin：
GSS(CH2-C6H5)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Cys3(三苯甲基)]-hGhrelin：
GSC(C-Ph3)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Ser3(4-甲基戊酰基)]-hGhrelin：
GSS(CO-CH2CH2CH(CH3)2)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR；
[Lys7]-Ghrelin(1-7)-酰胺：
H-Gly-Ser-Ser(CO-C7H15)-Phe-Leu-Ser-Lys-NH2；
[N-氨基戊酰基，Ser3(辛基)，Lys5]-Ghrelin(3-5)-酰胺：
NH2-(CH2)4-CO-Ser(C8H17)-Phe-Lys-NH2；
[Aib1，His2，Ser3(辛基)，Lys5]-Ghrelin(1-5)-酰胺：
H-Aib-His-Ser(C8H17)-Phe-Lys-NH2；
[Aib1，His2，DSer3(辛基)，DPhe4，Lys5]-Ghrelin(1-5)-酰胺：
H-Aib-His-DSer(C8H17)-DPhe-Lys-NH2；
[Aib1，His2，DNal3，DPhe4，Lys5]-Ghrelin(1-5)-酰胺：
H-Aib-His-DNal-DPhe-Lys-NH2；
[N-氨基戊酰基，Ser3(辛基)]-Ghrelin(3-5)-酰胺：
NH2-(CH2)4-CO-Ser(C8H17)-Phe-Leu-NH2；
[N-氨基戊酰基，Ser3(辛基)]-Ghrelin(3-5)-甲基酰胺：
NH2-(CH2)4-CO-Ser(C8H17)-Phe-Leu-NH-CH3；
[N-氨基戊酰基，Ser3(辛基)]-Ghrelin(3-5)-乙基酰胺：
NH2-(CH2)4-CO-Ser(C8H17)-Phe-Leu-NH-C2H5；和
[N-氨基戊酰基，Ser3(辛基)]-Ghrelin(3-5)-氨基乙基酰胺：
NH2-(CH2)4-CO-Ser(C8H17)-Phe-Leu-NH-(CH2)2-NH2。
可通过已知的方法得到上述本发明的ghrelin或多肽衍生物。这种方法的例子包括从天然原料分离的方法、使用重组DNA技术的方法、化学合成的方法、和将重组DNA技术和化学合成组合使用的方法。从天然原料分离的方法的例子包括培养产生ghrelin的消化道细胞并分离和纯化ghrelin的方法。使用重组DNA技术的方法的例子包括用包含ghrelin基因的载体转化可以改变多肽中至少一个氨基酸残基的侧链的寄主细胞(其代表为消化道细胞)、培养得到的转化细胞并从培养物收集目标多肽衍生物的方法。化学合成方法的例子包括通常用于本领域中的固相合成法和液相合成法。重组DNA技术和化学合成组合使用的方法的例子包括通过化学合成制备ghrelin的一部分、通过遗传操纵方法制备ghrelin的其余部分、并将两者缩合。更具体地，制备本发明的多肽衍生物的方法的例子在WO 01/07475和日本专利申请2003-106533中描述。
为了测量细胞内钙离子浓度，可使用已知的方法，理想地，可使用利用由于钙离子浓度变化引起的Fluo-4 AM(Molecular Probe)的荧光强度改变的FLIPR(荧光成像板阅读器，Molecular Devices)或FLEXstationTM(Molecular Devices)。
为了确认体外或体内的GH分泌诱导活性，可使用已知的方法。例如，在体外的情况中，有向分泌GH并已经证实表达GHS-R的脑垂体细胞中添加试验物质和使用抗GH抗体通过放射免疫分析测量细胞培养物中分泌的GH的方法。另外，在放射免疫分析方法中，当使用对抗其它激素的抗体置换抗GH抗体时，也可测量激素的分泌量。为证实体内的GH分泌诱导活性，可测量将试验物质注射到动物(如大鼠)的外周静脉中后血清中的GH浓度。
本发明的肝病的预防或治疗剂包含上述肽衍生物或其药理学可接受盐。作为药理学可接受盐，可举例说明如上所述的相同的盐。本发明的肝病的预防或治疗剂可包含多肽衍生物或其药理学可接受盐，但是通常，通过将有效成份与本身已知的药理学可接受的载体混合使用预防或治疗剂。包括有效成份和选择性的药理学可接受的载体的药学组合物可为已知的形式，如固体制剂，包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂；液体制剂如注射剂和糖浆剂；外用制剂如栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、锭剂、外用溶液、和气雾剂。优选本发明的肝病的预防或治疗剂为例如注射剂、滴鼻剂、和气雾剂的形式。注射剂可为在使用之前将其中包含本发明的有效成份和选择性的药理学可接受的载体的冻干制剂溶解于溶剂中的形式。
作为可药用载体，使用通常用作制剂物质的多种有机或无机载体物质，并且将它们结合作为固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；液体制剂中的溶液剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂或光滑剂。如有必要，可使用制剂添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
优选的赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、右旋糖酐、及其衍生物。优选的润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态氧化硅。优选的粘合剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、及其衍生物。优选的崩解剂的例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、交联羧甲纤维素钠、和羧甲基淀粉钠。颗粒剂和片剂可包衣有肠溶包衣剂(如纤维醋法酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素等)。除常规的胶囊之外，胶囊可为肠溶包衣胶囊、抗胃酸胶囊、或控释胶囊。当制成肠溶包衣胶囊时，向包有肠溶包衣剂的本发明的肝病的预防或治疗剂中添加上述适当的赋形剂，并将混合物填充到常规的胶囊中。或者，可以将本发明的肝病的预防或治疗剂填充到包有肠溶包衣剂的胶囊、或使用肠溶性聚合物作为基质形成的胶囊中。
优选的溶剂的例子包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。优选的增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷(trisaminomethane)、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、和柠檬酸钠。优选的助悬剂的例子包括表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、和甘油单硬脂酸酯；亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羟丙基纤维素。优选的等渗剂的例子包括氯化钠、甘油、和D-甘露糖醇。优选的缓冲剂的例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、和柠檬酸盐。优选的平滑剂的例子包括苄醇。优选的防腐剂的例子包括对羟苯甲酮酸酯(paraoxybenzoie acid esters)、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、和山梨酸。优选的抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
当本发明的药物为栓剂的剂型时，可以通过将本发明的有效成份与选择性的例如局部麻醉药、抗组胺剂、局部收敛药、磺胺药物、抗生素、创伤治疗剂、表面活性剂、维生素、生药提取物、胆汁酸、防腐剂、赋形剂、吸收促进剂、或氨基酸在亲脂性基质、水性基质和乳剂基质中混合制备本发明的药物。
当本发明的药物为外用溶液的剂型时，可药用载体的例子包括缓冲剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂、溶剂、增溶剂、调味剂、胶凝剂、矫正药和refreshing agents。溶剂的例子包括甘油、丙二醇、乙醇、异丙醇、丁二醇、水、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、ε-氨基己酸、甘氨酸、谷氨酸盐、透明质酸钠、聚乙二醇、聚羧乙烯、高级醇如鲸蜡醇和十八醇、中链脂肪酸酯、脂肪酸酯如豆蔻酸异丙酯、高级脂肪酸如硬脂酸、角鲨烷、液体石蜡、白凡士林、和纯化的羊毛脂。
通过与常规推进剂一起使用外用溶液剂，可以制备气雾剂。推进剂的例子包括通常用于气雾剂中的二甲醚、液化石油气、氮气、一氧化二氮气体、二氧化碳气体、和选择性的氟利昂(freon)气体。可不使用这种推进剂而使用增压空气。或者，可使用它们的混合物。
本发明的多肽衍生物或其药理学可接受盐具有低毒性，可用于人或除人之外的哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴子等)。因为剂量取决于患者的症状、营养状态、年龄和体重，和组合使用的药物而不同，其不能总是明确地说明，然而，当胃肠外给药时，以每日约0.001到100mg，优选约0.01到10mg，更优选约0.1到10mg的剂量，优选静脉内、皮下或肌内注射对成年主体给药。优选这一剂量为每日一次到几次给药。
优选本发明的药物对患者静脉内、皮下或肌内注射给药，并且在家庭护理的情况中期望口服给药、经鼻给药、肺给药、和栓剂给药。优选给药时间为约4到24周，更优选为约4到12周。
本发明的肝病的预防或治疗剂在肝炎、肝硬化或肝功能不全中特别有效。肝炎的例子包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎。
利用多肽衍生物或其药理学可接受盐的肝细胞增殖促进作用，本发明的肝病的预防或治疗剂还可用作肝脏手术后的肝再生和肝功能恢复促进剂。具体地，肝脏手术包括肝切除术等。
实施例
以下通过实施例说明本发明，但是不言而喻，本发明不限于此。
实施例1
使用二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝纤维化/肝硬化模型进行ghrelin给药实验(生存率的评价)
制备由DMN诱导的肝纤维化/肝硬化大鼠模型，皮下注射大鼠ghrelin，并研究对肝病的作用。本实施例的时间流程如图1中所示。
(1)DMN诱导的肝纤维化/肝硬化模型的准备
在使用之前，制备其中用生理盐水(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.生产，日本药典中所述的生理盐水)将DMN(由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.生产)稀释到1％浓度(v/v)的稀释物，并将其对雄性大鼠(4周大)腹膜内给药，使得DMN为1mL/kg。给药每日进行一次，每周连续三天，给药重复6周，将第一次给药日期定为第1天。
(2)给用液的制备
将大鼠ghrelin(购自Peptide Institute Inc.，Japan)加入到作为溶剂的5重量％甘露糖醇中使浓度为1mg/mL，将其分配为每一次的每个必要量，并在使用之前在约-80℃冷冻贮存。在使用时，将其解冻并用生理盐水稀释到30μg/mL和3μg/mL的浓度以得到给用液。
(3)Ghrelin给药
将(2)中制备的每个包含3μg/mL ghrelin或30μg/mL ghrelin的1mL/kg的给用液对(1)中得到的用DMN处理的大鼠在背部皮下给药。另外，作为对照组，将不含ghrelin的1mL/kg的生理盐水对(1)中得到的用DMN处理的大鼠在背部皮下给药。给药从DMN第一次给药的日期(第1天)每日进行，一天一次，共8周。
(4)结果
生理盐水给药组、ghreline 3μg/kg给药组和ghreline 30μg/kg给药组的生存率曲线如图2中所示。在生理盐水给药所组成的组中，在治疗开始后40天死亡病例开始出现，在56天死亡一半。相比之下，在ghreline 3μg/kg给药所组成的组中，在56天的存活率为75％，在ghreline30μg/kg给药所组成的组中，所有的案例都存活。以上结果证明ghrelin具有显著减少DMN诱导的肝纤维化/肝硬化模型中的死亡率的作用。
实施例2
使用DMN诱导的肝纤维化/肝硬化模型的ghrelin给药实验(多参数评价)
除了给药天数从8周变为35天之外，根据与实施例1同样的方法进行实验，从器官重量、血液学和血清生化学的观点评价大鼠ghrelin对肝病的作用。使用未用DMN处理的组(正常的大鼠)作为对照组。
(1)器官重量
表1表示对DMN诱导的肝纤维化大鼠皮下注射生理盐水或ghrelin之前和之后的器官重量和腹水出现频率的数据以及正常大鼠的数据。表中的Δ器官重量(g)通过以下等式计算：Δ器官重量(g)＝给药35天后的器官重量(g)-给药前的器官重量(g)，表中的每个值表示平均±S.E。
生理盐水给药组和ghrelin 3μg/kg给药组的肝重量比正常大鼠减小，而在ghrelin 30μg/kg给药所组成的组中肝重量减少的趋势受到抑制。与正常大鼠相比，在生理盐水给药组和ghrelin 3μg/kg给药所组成的组中脾脏重量增加到超过2倍，而在ghrelin 30μg/kg给药所组成的组中这种增加得到轻微抑制。在生理盐水给药所组成的组中观察到几乎一半大鼠出现腹水，而在ghrelin 30μg/kg给药所组成的组中没有出现腹水。
表1
  腹水   试验数   Δ肝重量(g)   Δ脾脏重量(g)   腹水
  对照组(正常大鼠)   5   15.9±0.7   1.01±0.03   0/5
  DMN处理生理盐水给药组ghrelin 3μg/kg给药组ghrelin 30μg/kg给药组 777 13.6±0.6*13.6±0.714.3±0.6 2.32±0.16**2.20±0.081.83±0.12*** 3/72/70/7
在表中，*表示相对于对照组有p＜0.05的显著差异。**表示相对于对照组有p＜0.001的显著差异。***表示相对于生理盐水给药组有p＜0.05的显著差异。
(2)血液学
表2表示对DMN诱导的肝纤维化大鼠皮下注射生理盐水或ghrelin之前和之后的血液学数据以及正常大鼠的数据。
与正常大鼠相比，在生理盐水给药所组成的组中，观察到通过DMN处理使白细胞数增加的趋势、和红细胞数减小和血小板数减小的趋势。然而，通过ghrelin 30μg/kg给药，血小板数得到恢复。另外，表现出其它血细胞数恢复到正常水平的趋势。
表2
组别 试验数   白细胞(×103/μL)   红细胞(×106/μL)   血小板(×104/μL)
  对照组(正常大鼠)   5   3.9±0.4   7.5±0.2   75.6±7.9
  DMN处理生理盐水给药组ghrelin 3μg/kg给药组ghrelin 30μg/kg给药组 777 7.9±1.67.3±0.66.6±1.2 6.5±0.2*6.4±0.26.8±0.3 50.9±8.452.3±6.289.6±5.5**
在表中，*表示相对于对照组有p＜0.05的显著差异。**表示相对于生理盐水给药组有p＜0.05的显著差异。
(3)血清生化学
表3表示对DMN诱导的肝纤维化大鼠皮下注射生理盐水或ghrelin之前和之后的凝固纤溶系统数据以及正常大鼠的数据
与正常大鼠相比，在生理盐水给药所组成的组中，观察到血清纤维蛋白原倾向于减小并且肝促凝血酶原激酶(hepaplastin)时间倾向于延长。然而，通过ghrelin给药，有纤维蛋白原恢复到正常化的趋势，并且肝促凝血酶原激酶时间也倾向于正常化。
表3
组别 试验数   纤维蛋白原(g/L)   肝促凝血酶原激酶(sec)
  对照组(正常大鼠)   5   247.5±11.4   67.8±3.1
  DMN处理生理盐水给药组ghrelin 3μg/kg给药组ghrelin 30μg/kg给药组 777 151.2±16.3*166.3±9.5207.3±16.3** 100.2±14.286.2±11.877.8±3.2
在表中，*表示相对于对照组有p＜0.005的显著差异。**表示相对于生理盐水给药组有p＜0.005的显著差异。
实施例3
重复给药ghrelin一周的大鼠肝细胞增殖促进作用
对Wistar雄性大鼠重复静脉内给药10μg/kg的ghrelin，一天两次，共7天，在给药完成后的第二天，分离肝脏并固定。然后，将在ki-67蛋白质作为细胞生长期表达的肽进行免疫染色。
为了定量评价ghrelin的肝细胞增殖活性，任意选择生理盐水给药组的一个案例和ghrelin给药组的一个案例的肝脏部分的八个部位，在显微镜下计数视野中的约200个肝细胞中ki-67阳性细胞的数目。
如图3中所示，当在光学显微镜下计数ki-67阳性细胞并与生理盐水给药组相比时，ghrelin给药所组成的组中处在生长期的细胞比生理盐水给药组增加约2到10倍。
另外，如以下表中所示，在生理盐水给药所组成的组中，在228±27个观察到的肝细胞中ki-67阳性细胞数为2.5±1.2。相比之下，在ghrelin给药所组成的组中，在231±27个肝细胞中，20.9±6.1(p＜0.0001)为ki-67阳性，其比为9.28±3.26％。
表4
  生理盐水给药组   ghrelin给药组
  观察的总细胞数   228±27   231±27
  ki-67阳性细胞数   2.5±1.2   20.9±6.1
  阳性率(％)   1.07±0.40   9.28±3.26
  P值(*)   -   p＜0.0001
(*)根据ghrelin给药组相对于生理盐水给药组的t检验计算p值。
实施例4
肝切除术后的肝重量
在麻醉下对Wistar雄性大鼠进行70％的肝切除，并在40％限制食物下皮下注射30μg/kg的ghrelin或生理盐水，每日两次，共三天。在四天后，分离大鼠肝脏，并测量肝重量。
在40％限制食物下的大鼠中，与肝切除术后皮下注射生理盐水组相比，皮下注射ghrelin的所组成的组中肝重量增加(表5)。
表5
  给药   肝重量   试验数
  生理盐水给药组   2.243±0.119   7
  ghrelin 30μg/kg给药组   2.464±0.133*   5
在表中，*表示相对于生理盐水给药组有p＜0.05的显著差异。
在肝切除术后的肝病如肝炎、肝硬化和肝癌的疾病状态中，可见消化道病症，在很多情况下营养状态恶化，食物摄入不足，和在很多情况下恢复不充分(Internal Drug Book 3，supervised by Yamamura和Yoshitoshi，Nakayama-Shoten Co.，Ltd.，p.1095-1250(1987))。在限制进食下的研究中，研究了ghrelin在这种恶劣条件下的恢复作用。
在肝硬化或肝癌的肝切除术后，或在肝脏移植或肝再生的治疗中，表明ghrelin促进肝细胞再生，并可用于预防病症或早期治愈。
实施例6
器官血流量
在麻醉下对Wistar雄性大鼠皮下注射ghrelin 30μg/kg或生理盐水，立即静脉内给药150万个微球体(直径15.5μm，Triron TechnologyInc.)，一分钟后分离器官，测量器官中微球体的量，并测量每一时间的器官血流量。(Sharon L.et al.，Circulation，78，p.428-434(1988)；KawaiJ.et al.，Hypertens.Res.，25，p.441-446(2002))。
与生理盐水给药组(对照)相比，在ghrelin给药所组成的组中，肝、脾和胃中的器官血流量增加(p＜0.05)，并且表现出在空肠中血流量增加的趋势(表6)。
表6
组别   肝血流量(mL/min/kg)   脾血流量(mL/min/kg)   胃血流量(mL/min/kg)
  生理盐水给药组   0.554±0.185   0.627±0.289   0.426±0.271
  Ghrelin 30μg/kg给药组   1.049±0.414**   1.099±0.264*   1.064±0.486**
  ghrelin 30μg/kg±阿托品给药组   0.650±0.176   0.829±0.432   0.584±0.218
在表中，每个值表示平均值±标准偏差(每组六只大鼠)。
在表中*表示相对于生理盐水给药组有p＜0.05水平的显著差异，**表示相对于生理盐水给药组有p＜0.01水平的显著差异。
众所周知，在病症如肝硬化的情况中，肝血流量减少，脾血流量增加，暗示这引起病症如肝功能退化和血小板减少(Internal Drug Book3，supervised by Yamamura和Yoshitoshi，Nakayama syoten，p.1095-1250(1987))。
由于ghrelin给药增加这些器官中的血流量，表明可用于抑制肝病中观察到的器官破坏。也就是说，已知在肝硬化中，由于增殖的结缔组织和再生结节，发生肝静脉支路狭窄和闭塞，诱导门脉压增加和肝淤血、发生肝淋巴的漏出，并且这成为产生腹水的一个原因(InternalDrug Book 3，supervised by Yamamura和yoshitoshi Nakayama-ShotenCo.，Ltd.，p.1095-1250(1987))。可以预期增加肝血流量的ghrelin可以作为预防或治疗可基于这些症状产生的疾病状态如静脉曲张和脾瘤的药物。
实施例7
肝细胞增殖标识物(PCNA)和HGF的表达量
通过实时RT-PCR方法测量对DMN诱导肝纤维化的大鼠皮下注射生理盐水和ghrelin后肝脏中PCNA mRNA和HGF mRNA的表达量。PCNA mRNA和HGF mRNA的表达量如表7中所示。
表7
  组别   PCNA mRNA   HGFmRNA
  生理盐水给药组   1.597±0.269   1.317±0.352
  ghrelin 30μg/kg给药组   2.083±0.533   2.025±0.595
在对DMN诱导肝纤维化的大鼠给药ghrelin的所组成的组中，与生理盐水给药组相比，HGF mRNA的表达增加(p＜0.05)，并且PCNAmRNA的表达倾向于增加。这些结果表明，在疾病状态如肝纤维化中，ghrelin通过增加HGF表达对肝细胞的再生或功能恢复起作用，并且可用于保持肝功能。
另外，这些结果表明，如上述实施例中，本发明中使用的具有经由GHS-R增加细胞内钙浓度活性的多肽衍生物，包括例如人ghrelin，可用于基于肝脏疾病如肝硬化、和肝切除术后的肝再生和肝功能恢复的肝功能病症。
工业实用性
作为本发明有效成份的多肽衍生物可预防在肝脏疾病如肝炎、肝硬化和肝功能不全中发生的肝功能紊乱，并可用于治疗这些疾病和预防这些疾病的进展。
另外，作为本发明有效成份的多肽衍生物具有肝细胞增殖促进作用，并也可用作促进肝脏手术特别是肝切除术后的肝再生/肝功能恢复促进剂。
此外，因为多肽衍生物在使用大鼠的动物试验中表现出很少的副作用，因此该衍生物还具有其可以安全地用于包括人的哺乳动物中的益处。
序列表
<110>寒川贤治(KANGAWA Kenji)
 
<120>肝病的预防或治疗剂(PREVENTIVES OR REMEDIES FOR HEPATOPATHY)
<130>SCT054449-65
 
<160>22
 
<210>1
<211>28
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<223>Amino acid sequence for human endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>1
 
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
 
<210>2
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<223>Amino acid sequence for human endogenous peptides(27amino acids)of growth
hormone secretagogue
<400>2
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Arg Lys Glu
1               5                   10                  15
SerLys Lys Pro Pro AlaLys Leu Gln Pro Arg
           20                  25
 
<210>3
<211>28
<212>PRT
<213>Rattus norvegicus
<223>Amino acid sequence for rat endogenous peptides of growth hormone secretagogue
<400>3
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
 
<210>4
<211>27
<212>PRT
<213>Rattus norvegicus
<223>Amino acid sequence for rat endogenous peptides(27amino acids)of growth
hormone secretagogue
<400>4
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Arg Lys Glu
1               5                   10                  15
Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
 
 
<210>5
<211>28
<212>PRT
<213>Mus musculus
<223>Amino acid sequence for mouse endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>5
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
 
<210>6
<211>28
<212>PRT
<213>Sus scrofa(pig)
<223>Amino acid sequence for porcine endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>6
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Ala Ala Lys Leu Lys Pro Arg
            20                  25
 
<210>7
<211>27
<212>PRT
<213>Sus scrofa(pig)
<223>Amino acid sequence for porcine endogenous peptides(27amino acids)of growth
hormone secretagogue
<400>7
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Arg Lys Glu
1               5                   10                  15
Ser Lys Lys Pro Ala Ala Lys Leu Lys Pro Arg
            20                  25
 
<210>8
<211>27
<212>PRT
<213>Bos taurus
<223>Amino acid sequence for bovine endogenous peptides(27 amino acids)of growth
hormone secretagogue
<400>8
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys Glu
1               5                   10                  15
Ala Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg
            20                  25
 
<210>9
<211>27
<212>PRT
<213>Ovis aries
<223>Amino acid sequence for ovine endogenous peptides(27amino acids)of growth
hormone secretagogue
<400>9
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Glm Lys Leu Gln Arg Lys Glu
1               5                   10                  15
Pro Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg
            20                  25
 
<210>10
<211>28
<212>PRT
<213>Canis familiaris
<223>Amino acid sequence for dog endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>10
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
 
<210>11
<211>21
<212>PRT
<213>Anguilla japonica
<220>
<221>AMIDATION
<222>21
<223>Amino acid sequence for eel endogenous peptides of growth hormone secretagogue
<400>11
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Arg Pro Gln Gly Lys Asp Lys
1               5                   10                  15
Lys Pro Pro Arg Val
            20
 
<210>12
<211>23
<212>PRT
<213>Oncorhynchus mykiss
<220>
<221>AMIDATION
<222>23
<223>Amino acid sequence forainbow trout endogenous peptides(23amino acids)of
growth hormone secretagogue
<400>12
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Val Arg Gln Gly
1               5                   10                  15
Lys Gly Lys Pro Pro Arg Val
            20
 
<210>13
<211>20
<212>PRT
<213>Oncorhynchus mykiss
<220>
<221>AMIDATION
<222>20
<223>Amino acid sequence for rainbow trout endogenous peptides(20 amino acids)of
growth hormone secretagogue
<400>13
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Gly Lys Gly Lys
1               5                   10                  15
Pro Pro Arg Val
            20
 
<210>14
<211>24
<212>PRT
<213>Gallus domesticus
<223>Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>14
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1               5                   10                  15
Gly Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg
            20
 
<210>15
<211>24
<212>PRT
<213>Gallus domesticus
<223>Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>15
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1               5                   10                  15
Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg
            20
 
<210>16
<211>26
<212>PRT
<213>Gallus domesticus
<223>Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>16
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1               5                   10                  15
Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg Leu His
            20                  25
 
<210>17
<211>27
<212>PRT
<213>Rana cafesbeiana
<223>Amino acid sequence for frog endogenous peptides of growth hormone secretagogue
<400>17
Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu Arg
1               5                   10                  15
Gln Ser Gln Asn Lys Leu ArgHis GlyAsn Met
            20                  25
 
<210>18
<211>28
<212>PRT
<213>Rana cafesbeiana
<223>Amino acid sequence for frog endogenous peptides of growth hormone secretagogue
<400>18
Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu Arg
1               5                   10                  15
Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met Asn
            20                  25
 
<210>19
<211>20
<212>PRT
<213>Tilapia nilotica
<220>
<221>AMIDATION
<222>20
<223>Amino acid sequence for tilapia endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>19
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Asn Lys Val Lys
1               5                    10                  15
Ser Ser Arg Ile
            20
 
<210>20
<211>22
<212>PRT
<213>Silurus asotus
<220>
<221>AMIDATION
<222>22
<223>Amino acid sequence for catfish endog enous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>20
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly Asp
1               5                   10                  15
Arg Lys Pro Pro Arg Val
            20
 
<210>21
<211>23
<212>PRT
<213>Silurus asotus
<223>Amino acid sequence for catfish endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>21
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly Asp
1               5                   10                  15
Arg Lys Pro Pro Arg Val Gly
            20
 
<210>22
<211>28
<212>PRT
<213>Equus caballus
<223>Amino acid sequence for equine endogenous peptides of growth hormone
secretagogue
<400>22
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His His Lys Val Gln His Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Lys Pro Arg
            20                  25

Claims (7)

1.多肽衍生物或其药理学可接受盐在制备用于预防或治疗肝病的药物中的应用，其中所述多肽衍生物的组成为：
由SEQ ID Nos：1，3，5，6和10任一所示的氨基酸序列，其中该氨基酸序列的第3位丝氨酸残基被乙酸，丁酸，戊酸，辛酸或癸酸酰化。
2.权利要求1的应用，其中所述多肽衍生物的组成为：
由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，其中该氨基酸序列的第3位丝氨酸残基被乙酸，丁酸，戊酸，辛酸或癸酸酰化。
3.权利要求1的应用，其中所述多肽衍生物的组成为：
由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，其中该氨基酸序列的第3位丝氨酸残基被辛酸酰化。
4.权利要求1的应用，其中肝病为选自由肝炎、肝硬化和肝功能不全所组成的组中的一种或多种疾病。
5.权利要求4的应用，其中肝炎为选自由病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎所组成的组中的一种或多种疾病。
6.权利要求1的应用，其中所述药物为肝切除术后的肝再生和肝功能恢复促进剂。
7.权利要求1的应用，其中肝病为肝脏移植后的疾病。
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