KR20120134100A

KR20120134100A - 벡터적 이온 채널의 조절을 위한 유기화합물

Info

Publication number: KR20120134100A
Application number: KR1020127018445A
Authority: KR
Inventors: 베른하드 피셔; 루돌프 루카스; 수잔 조조스
Original assignee: 아펩티코 포어슝 운트 엔트빅크룽 게엠베하
Priority date: 2010-01-14
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2012-12-11
Also published as: EP2523968B1; IL220924B; AT509267A1; US20130072444A1; KR101865420B1; NZ600818A; PL2523968T3; RU2538597C2; BR112012017093A2; CA2785185C; ES2525381T3; DK2523968T3; AU2011206907B2; RU2012134322A; WO2011085423A1; HK1174341A1; CN102770442B; CA2785185A1; CN102770442A; JP5771220B2

Abstract

본 발명은 16 아미노산 또는 17 아미노산을 포함하고, C-말단에 카르복실기 및/또는 N-말단에 아미노기가 없는 고리형 유기화합물에 관한 것으로, 선택적으로 상기 아미노산 중 하나는 비천연 아미노산이고, 상기 고리닫힘은 하나의 아미노산의 곁사슬과 다른 하나의 아미노산의 C-말단 간에 형성되거나 또는 상기 고리닫힘은 비천연 아미노산에 의해서 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 의한 화합물의 제조방법 및 폐기능에 관련된 질환의 치료, 부종의 치료 및 벡터적 이온 채널의 조절을 위한 이의 용도에 관련된다.

Description

벡터적 이온 채널의 조절을 위한 고리형 펩타이드{Cyclic peptides for the Regulation of Vectorial Ion Channels}

본 발명은 벡터적 이온 채널 (Vectorial Ion Channels)의 조절, 폐기능 (lung function)에 관련된 질환 및 부종 (oedemas)의 치료용으로 적합한 유기화합물 및 이의 약학적 제제 (pharmaceutical preparations)에 관한 것이다.

세포층 (cell layers) 및 조직 (tissue)을 통한 액 수송은 예를 들어, 나트륨 수송 (sodium transport) 등과 같은 벡터적 이온 수송에 의한 삼투 기울기 (osmotic gradient)에 주로 기반을 두고 있다. 이는 정밀하게 조절되고 생명 유지에 중요한, 예를 들어 상피 나트륨 채널 컴플렉스 등과 같은 이온 채널에 의해서 대부분 달성된다 (epithelial sodium channel complex, ENaC)(Ware L.B. and Matthay M.A. New England J Med 2001; 342/18: 1334-1359. Matthay et al., Am J Physiol 1996; 270:L487-L503; Berthiaume Y. and Matthay M.A. Respiratory Physiology & Neurobiology 159 (2007) 350-59). 물은 특히, 물 채널 아쿠아포린 V(Water channel Aquaporin V) 등과 같은 특수한 물 채널을 통한 기울기를 수동적으로 따른다. 그러므로, 세포 및 조직을 통한 벡터적 이온 수송의 약리적 조절은 조직의 액상 성분(fluid content) 조절 또는 조직의 액축적에 관련된 질환의 예방적 또는 치료학적인 치료의 가능성을 보여준다.

부종이 언급된다면, 폐뿐만 아니라 뇌 또는 피부 등과 같은 장기 내에서 액의 병리적 축적 (pathological accumulation)을 의미한다. 폐 내의 부종은 폐부종이다. 상기 폐부종 (pulmonary oedema)은 액 일혈 (fluid extravasation)과 액 흡수(fluid resorption) 간의 불균형에 대부분 기인 된다. 거의 대부분은, 폐조직의 투과성 (permeability)도 손상되어 액 공급이 증가되고 폐포(pulmonary alveoli) 내에 액이 축적된다.

폐포에서 폐간질 (interstice)로의 체액 수송 저하에 따른 폐부종은 급성폐손상 (Acute Lung Injury), ALI, 급성 호흡곤란 증후군 (Acute Respiratory Distress Syndrome), ARDS, 중증급성호흡기증후군 (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS), 페렴, 인플루엔자 및 다른 박테리아 및 바이러스에 의해서 발생된 폐질환에 중요한 부분이다. 그러나, 상기 폐부종은 호흡-유발된 폐손상 (respiration-induced lung injuries), 폐이식 (lung transplants), 수혈관련폐손상 (transfusion-associated lung injuries), IL-2의 치료상의 투여 (therapeutical administration) 또는 천식 (asthma)과 같은 다른 폐 질환에도 중요한 부분으로 작용한다.

조직 또는 장기, 예를 들어 폐에서 증가된 액 축적 (fluid accumulation)에 의해서 필수적인 가스 교환이 지연되거나 또는 완전하게 제한된다. 호흡한 공기에서 산소가 혈액에 전달되지 못하므로 생명을 위협하는 장기 손상이 산소결핍 (oxygen deficiency)에 의해서 발생될 수 있다.

루카스 등(Lucas R et al. Science 1994, 263: 814)은 종양괴사인자 (tumour necrosis factor)의 Ser(99)영역에서 Glu(116) 영역으로 유도되고, 폐포에서 액상 성분을 제어하기 위한 펩타이드를 제시하였다.

또한, 서열 CGQRETPEGAEKPWYC을 포함하는 상기 펩타이드는 WO00/09149의 발명 목적이다.

또한, 서열 CGTKPIELGPDEPKAVC을 포함하고, 폐포 (alveoli)에서 액성분의 제어를 위한 펩타이드는 EP 2 009 023에 제시되었고, 서열 LSPGQRETPEGAEAKPWYE을 포함하는 펩타이드는 WO2009/073909에 제시되었다.

지금까지, 세포 및 조직 내에서 벡터적 이온 채널의 조절, 특히, 폐조직의 벡터적 이온 채널에 대한 조절을 위한 선택적이고, 의학적으로 사용가능한 요법 (medically usable therapy) 또는 치료가 없었다. 폐의 벡터적 이온 수송의 조절 및 특히, 폐부종 치료를 위한 선택적인 요법도 지금까지 없었다. 매우 일반적으로, 혈액에 산소를 공급하게 하여 장기에 산소가 공급되도록 폐부종에 의해 고통받는 환자에게 인공호흡이 시도되었다.

도 1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 2에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 4는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 4에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 5는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 5에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 6은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 6에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 7은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 7에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 8은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 8에 관련된 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 1 내지 도 8의 크로마토그램에서, 흡수 [mAU = Milli Absorption Unit]는 y-축으로 나타내었고, 시간은 x-축으로 나타내었다.
도 9는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램 (patch-clamp measurement)을 나타낸 것이다.
도 10은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 2에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 11은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 12는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 4에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 13은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 5에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 14는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 6에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 15는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 7에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 16은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 8에 관련된 화합물의 패치-고정 측정의 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 9 내지 도 16의 크로마토그램에서, 전류 세기는 [pA = Picoampere] y-축에 나타내었고, 시간[sec = seconds]은 x-축에 나타내었다.

이에, 본 발명은 이온 채널의 벡터적 활성화에 적합한 유기물질 및 생리 활성 물질 (bio-active substances)을 제공하는데 목적이 있다. 특히, 본 발명은 폐 내에서 상피 나트륨 이온 채널 (epithelial sodium ion channels)의 활성화 및 폐부종의 선택적 치료 (selective treatment)에 이용될 수 있는 유기물질 및 생리 활성 물질을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 상기 유기화합물은 상기 언급한 문제점을 해결하는데 적합하다.

본 발명의 하나의 양상에 있어서, 본 발명은 16 아미노산 또는 17 아미노산을 포함하고, C-말단에 카르복실기 및/또는 N-말단에 아미노기가 없는 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물을 제공하는 것이다. 선택적으로, 상기 아미노산 중에 하나는 비천연 아미노산 (nonnatural amino acid)이고, 고리닫힘 (ring closure)은 하나의 아미노산 곁사슬과 다른 아미노산의 C-말단 간에 형성될 수 있고, 또는 상기 고리닫힘은 비천연 아미노산의 도움에 의해서 이루어질 수 있다.

또한, 본 발명에 의해서 제공되는 고리형 유기화합물 또는 고리형 유기화합물들은 본 출원에서 "본 발명에 의한 화합물(들)"로 인용된다.

본 발명에 의한 화합물은 어떠한 형태의 화합물로 포함되고, 예를 들어 유리형태 (free form) 및 염형태 (form of a salt), 또는 용매 화합물 형태 (form of a solvate) 또는 염 및 용매 화합물의 형태 등의 공결정 형태일 수 있다.

다른 양상으로, 본 발명은 본 발명에 의한 화합물이 염형태로 제공된다.

바람직하게는, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)을 포함하며, 약학적으로 비허용되는 염 (pharmaceutically unacceptable salts)이 본 발명의 화합물의 제조, 분리, 정제를 목적으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 과정에서 발생될 수 있는 트리플루오로아세트산을 포함하는 염 형태의 본 발명에 의한 화합물을 포함한다.

염형태의 본 발명에 의한 화합물은 금속염 또는 산부가염을 포함한다. 예를 들어, 금속염 (Metal salts)은 알칼리 (alkali) 또는 알칼리 토금속염 (alkaline earth salts)을 포함하고, 산부가염 (acid addition salts)은 산성 (acid)을 가진 염 형태의 본 발명에 의한 화합물을 포함한다.

유리형태, 선택적으로 용매 화합물 형태의 본 발명에 의한 화합물은, 염형태, 비용매 화합물 형태 또는 용매 화합물 형태의 적절한 화합물로 전환될 수 있고, 이와 반대로 전환될 수 있다.

본 발명에 의한 화합물에 있어서, 지금까진 알려지지 않은 펩타이드이며, 고리닫힘으로 결합한 특정 아미노산 서열은, 펩타이드에 관련해서 지금까지 알려진바 없는 분자 내의 아미드 결합을 형성하는 고리형 유기화합물을 발생시킨다. 상기 화합물은 완전히 예상을 뒤엎고 세포 및 조직에서 벡터적 이온 채널의 조절이 가능하며, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이미 알려졌지만, 구조적으로 다른 펩타이드에 비하여 보다 향상된 수준으로 상피 나트륨 채널 컴플렉스의 조절이 가능하다.

놀랍게도, 본 발명에 의한 화합물이 아미노산 서열 GQRETPEGAEAKPWY을 포함하는 것이다.

다른 양상으로, 본 발명은 아미노산 서열 GQRETPEGAEAKPWY을 포함하는 본 발명에 의한 화합물을 제공하는 것이다. .

본 발명에 의한 화합물에서 상기 비천연 아미노산은 바람직하게는 오르니틴 또는 오메가-아미노산 (omega-amino acid)에서 선택되고, 특히, 오메가-아미노-(C₃ _-8)-알칸산 (omega-amino-(C₃ _-8)-alkanoic acid)이고, 특히, 3-아미노-프로피온산 (3-amino-propanoic acid), 감마-아미노부티르산 (gamma-aminobutyric acid), 5-아미노-펜탄산, 6-아미노-헥산산 및 7-아미노-헵탄산에서 선택되고, 특히, 상기 비천연 아미노산은 아미드 결합에 의해서 연결된다.

다른 양상으로, 본 발명은 상기 비천연 아미노산이 오르니틴 또는 오메가-아미노산에서 선택되는 본 발명에 의한 화합물을 제공한다; 특히, 비천연 아미노산이 아미드 결합에 의해서 연결(linked)된다.

본 발명에 의한 화합물에서, 바람직하게는 상기 고리닫힘은 하나의 아미노산의 곁사슬과 다른 하나의 아미노산의 C-말단 간에 형성되고, 특히 오르니틴 또는 라이신의 곁사슬과 천연 아미노산, 특히 글리신의 C-말단 간에 형성된다.

본 발명의 다른 양상으로, 본 발명은 고리닫힘이 하나의 아미노산의 곁사슬과 다른 아미노산의 C-말단 간에 형성되는 것을 특징으로 하는 본 발명에 의한 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 양상으로, 본 발명은 아미노산 서열을 포함하는 본 발명에 의한 화합물을 제공한다:

SEQ ID NO: 1

SEQ ID NO: 2

SEQ ID NO: 3

SEQ ID NO: 4

SEQ ID NO: 5

SEQ ID NO: 6

SEQ ID NO: 7

및

SEQ ID NO: 8

상기 서열 SEQ ID NO: 1 {[KGQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo Kepsilon 1-G17)} 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 아미노산 글리신 (G, C-terminal amino acid glycine)에서 N-말단 아미노산 라이신 (N-terminal amino acid lysine, K)까지 펩타이드로 연결되고, 상기 N-말단 아미노산 라이신 (K)은 라이신의 곁사슬(side chain)의 엡실론 아미노기(epsilon-amino group)의 질소와 글리신의 카르복시기의 탄소 간에 아미드 결합에 의해서 상기 C-말단 아미노산 글리신 (G)에 연결된다. 그 결과, 상기 화합물은 C-말단 카르복시기(C-terminal carboxyl group)을 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 2 {[ornithine-GQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo Orn-delta1-G17)}을 포함하는 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 아미노산 글리신 (G)에서 N-말단 아미노산 오르니틴 (N-terminal amino acid ornithine, Orn)까지 펩타이드로 연결된다. 상기 N-말단 아미노산 오르니틴 (Orn)은 오르니틴의 곁사슬의 델타-아미노기(delta-amino group)의 질소와 글리신의 카르복시기의 탄소 간에 아미드 결합(amide bond)에 의해 C-말단 아미노산 글리신 (G)에 연결되며, 그 결과 상기 화합물은 C-말단 카르복시기를 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 3 {[5-아미노-펜탄산-GQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo 1-17)}을 포함하는 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 아미노산 글리신 (G)에서 N-말단 아미노산 글리신 (N-terminal amino acid glycine, G)까지 펩타이드로 연결되고, 상기 N-말단 아미노산 글리신 (G)은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 5-아미노-펜탄산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합으로 C-말단 아미노산 글리신 (G)에 연결되고, 한편으로는, 5-아미노-펜탄산의 5-아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간에 아미드 결합에 의해서 연결된다. 반면에, 상기 화합물은 C-말단 카르복시기를 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 4 {[감마-아미노부티르산-GQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo 1-17)}을 포함하는 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 아미노산 글리신 (G)에서 N-말단 아미노산 글리신 (G)까지 펩타이드로 연결된다. 상기 C-말단 아미노산 글리신 (G)은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 감마-아미노부티르산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합으로 상기 N-말단 아미노산 글리신 (G)에 연결된다. 한편으로, 감마-아미노부티르산의 아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합일 수 있고, 반면에, 상기 화합물은 C-말단 카르복시기를 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 5 {[감마-아미노부티르산-GQRETPEGAEAKPWYD-OH] (cyclo 1-Dγ17)}을 포함하는 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 아스파르트산 (C-terminal aspartic acid, D)에서 N-말단 아미노산 글리신까지 펩타이드로 연결된다. 한편으로, 상기 C-말단 아스파르트산 (D)은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 감마-아미노부티르산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합에 의해서 상기 N-말단 아미노산 글리신에 연결되며, 다른 면에서, 감마-아미노부티르산의 아미노기의 질소와 C-말단 아스파르트산의 곁사슬의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합일 수 있고, 이에 상기 화합물은 N-말단 아미노기를 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 6 {[3-아미노-프로피온산-GQRETPEGAEAKPWYE-OH] (cyclo 1-Eδ17)}을 포함하는 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 글루탐산 (C-terminal glutamic acid, E)에서 N-말단 아미노산 글리신까지 펩타이드로 연결된다. 한편으로, 상기 C-말단 글루탐산 (E)은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 3-아미노-프로피온산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합에 의해서 상기 N-말단 아미노산 글리신에 연결되고, 다른 면에서, 3-아미노-프로피온산의 아미노기의 질소와 C-말단 글루탐산의 곁사슬의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합일 수 있다. 이에 상기 화합물은 N-말단 아미노기를 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 7 {[7-아미노-헵탄산-GQRETPEGAEAKPWY] (cyclo 1-16)}에 있어서, 아미노산은 C-말단 아미노산 타이로신(C-terminal amino acid tyrosine)에서 N-말단 아미노산 글리신까지 펩타이드로 연결된다. 한편으로, 상기 C-말단 아미노산 타이로신은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 7-아미노-헵탄산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합으로 N-말단 아미노산 글리신에 연결되며, 다른 면에서, 7-아미노-헵탄산의 아미노기의 질소와 C-말단 타이로신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합일 수 있다. 이에 상기 화합물은 N-말단 아미노기 또는 C-말단 카르복시기 또는 둘 다를 가지지 않는다.

상기 서열 SEQ ID NO: 8 {[6-amino-hexanoic acid-GQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo 1-17)}을 포함하는 화합물에 있어서, 아미노산은 C-말단 아미노산 글리신에서 N-말단 아미노산 글리신까지 펩타이드로 연결된다. 한편으로, 상기 C-말단 아미노산 글리신은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 6-아미노-헥산산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합으로 N-말단 아미노산 글리신에 연결된다. 다른 면에서, 6-아미노-헥산산 (6-amino-hexanoic acid)의 아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합일 수 있다. 이에 상기 화합물은 N-말단 아미노기 및 C-말단 카르복시기 둘다를 가지지 않는다.

본 발명에 의한 화합물은 공지된 방법 등과 같은 적절한 방법으로 제조될 수 있고, 또는 본 발명에서 제시한, 예를 들어, 화학 합성 또는 생물학적 공정(microbial processes)을 이용할 수 있다. 특히, 상기 유리 아미노기(free amino group)와 유리 카르복시기 (free carboxyl group) 간에 아미드 결합의 도입은 예를 들어, 공지된 방법 또는 본 발명에서 기술된 방법과 같은 적절한 방법으로 실시될 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 증가된 약효성 (pharmacological activity)을 나타낼 수 있으므로 약제로서 이용될 수 있다.

다른 양상으로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물을 제공한다.

인간 세포에서 생물학적 동정 (Biological examination)은 본 발명에 의한 화합물이 염증 또는 독성을 나타내지 않는 것을 보여준다. 이것은, 인간 상피 세포 (human epithelial cells)가 일반적인 실험적 세포 배양 (laboratory cell culture)으로 배양되고, 본 발명에 의한 화합물이 첨가된다. 본 발명에 의한 화합물에 의해서 인간 세포에서 독성 및 염증 반응이 관찰되지 않았다.

화합물에 의한 이온 채널의 벡터적 조절의 측정은 예를 들어 "Clunes M.T. et al., J Physiolo. (2004) 557.3: 809-819)"에 따른 패치 고정 실험(via patch-clamp experiments)에 의한 통상적인 실험 방법으로 이루어질 수 있다. 상기 이온 채널의 패치-고정 실험에서, 유리 캐뉼러 (glass cannula, 패치-고정 피펫, patch-clamp pipette)는 가늘게 늘리고, 중성 버퍼 용액으로 채워지고, 비손상된 상피 세포 (intact epithelial cell)로 조심스럽게 삽입된다. 한 조각의 막은 상기 피펫의 아래에 위치된다. 이로 인한 전기적 저항은 피펫의 내부 및 외부 용액 사이에서 생성된다. 감응 증폭기에 부착된 전극은 피펫 용액에 담근다.

벡터적 상피 이온 채널 (vectorial epithelial ion channel)의 조절은 정전압(constant voltage)을 가진 전류 세기의 변화로 측정된다.

이로써, 놀랍게도 본 발명에 의한 화합물은 벡터적 상피 이온 채널의 조절능력을 나타내는 것을 확인하였다.

더욱더 놀라운 것은 예를 들어, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 8을 포함하는 화합물로서, 본 발명에 의한 화합물이 이미 문헌상으로 알려진 펩타이드 CGQRETPEGAEKPWYC (Lucas et al. Science 1994, 또는, WO00/09149), CGTKPIELGPDEPKAVC (EP 2009 023에 의한 SEQ ID No. 2) 및 LSPGQRETPEGAEAKPWYE (PCT AT2008 448에 의한 SEQ ID No. 2)에 의한 것보다 월등하게 높은 벡터적 이온 전류의 활성 (activations)을 일으키는 것이다.

이에 본 발명에 의한 화합물은 예를 들어, 벡터적 이온 채널의 조절, 특히, 폐 내에서 이온 채널의 조절 및 부종의 치료, 특히, 폐부종의 치료를 위한 약제의 제조에 이용될 수 있고; 다른 양상으로, 본 발명은 벡터적 이온 채널의 조절, 특히 폐 내의 이온 채널, 폐기능에 관련된 질환의 치료 및 부종의 치료, 특히, 폐부종의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 의한 화합물을 제공한다.

상기 폐기능에 관련된 질환의 치료는 예를 들어, 상피 이온 채널의 활성화, 폐기능의 향상 및/또는 폐부종 등과 같은 부종의 치료 등을 포함할 수 있고, 더욱이, 상기 치료는;

-급성폐손상 (ALI)의 치료

-급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)의 치료

-중증급성호흡기증후군 (SARS)의 치료

-페렴 (pneumonia)의 치료

-인플루엔자 (influenza) 및 RSV 감염 (RSV infections) 등과 같은 바이러스성 페렴의 치료

-다장기 장애 (multi-organ failure)인 경우의 치료

-호흡-유발된 폐손상, 폐이식, 수혈관련폐손상, IL-2의 치료상의 투여 또는 천식인 경우의 치료일 수 있다.

다른 양상으로, 본 발명은 폐기능에 관련된 질환의 치료 및 부종의 치료, 특히, 폐부종의 치료를 위해서 벡터적 이온 채널 특히, 폐 내에서 이온 채널의 조절 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 언급한 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 의한 화합물을 유효 함량으로 투여하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 언급한 상기 환자는 인간 등과 같은 포유류를 포함할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 약학적 제제의 형태로 투여될 수 있다.

다른 양상으로, 본 발명은 약학적 제제를 제공하고, 상기 제제는 예를 들어, 담체 (carriers) 또는 희석제 (diluents) 등과 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 보조제 (pharmaceutically acceptable adjuvant)와 조합된 본 발명에 의한 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 또는 여러 개의 필러, 바인더, 붕해제 (disintegrants), 플로우-조절제 (flow-conditioning agents), 윤활제 (lubricants), 향미제 (flavouring agents), 설탕 (sugar) 또는 감미료 (sweeteners), 향료 (fragrances), 보존제 (preservatives), 안정화 효과를 가진 물질, 습윤제 (wetting agents), 유화제 (emulsifiers), 가용화제 (solubilizers), 삼투압 (osmotic pressure) 조절용 염 및/또는 버퍼 (혼합물) 등과 조합될 수 있다.

질병 치료를 위한 본 발명에 의한 화합물의 적절한 유효량은 상이한 파라미터에 강하게 의존할 수 있다. 예를 들어, 사용된 상기 화합물의 화학적 특성 및 약물동태학(pharmacokinetics), 개별적 환자, 치료 대상 질환, 적용 형태; 그러나 성공적인 거대한 포유류에 대한 일일량은, 예를 들어 0.0001 g 내지 1.5 g의 함량, 0.001 mg/kg body weight 내지 20 mg/kg body weight을 포함할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 유리형태 또는 염형태, 선택적으로 용매 화합물 형태로 투약될 수 있다. 염형태, 선택적으로 용매 화합물 형태의 본 발명에 의한 화합물은 본질적으로 유리(free), 선택적으로 비-용매형태의 본 발명에 의한 화합물이 투여되는 것과 근본적으로 동일한 활성을 나타낸다.

본 발명에 의한 화합물 및 이의 약학적 제제의 투여는 바람직하게는 폐 또는 비경구적으로 실시되고, 더 바람직하게는 폐에서 실시될 수 있다.

본 발명에 의한 약학적 제제는, 예를 들어, 혼합(mixing), 과립화(granulation), 코팅(coating), 가용화(dissolution), 동결건조(lyophilization) 방법 등과 같이 본 발명의 기술 분야에서 알려진 적절한 방법으로 제조될 수 있다.

실시예 1

아미노산 서열 SEQ ID NO : 1을 포함하는 화합물의 합성

아미노산 서열 SEQ ID NO: 1을 포함하는 화합물은 표 1에서 기술된 각 단계에 따라 Fmoc 고상합성 (Fmoc solid-phase synthesis)에 의해서 전체 자동으로 합성되었다:

단계	공정	생성물
1	아미노산의 순차적 결합	펩타이드 체인의 성장, 고체상에 결합
2	고체상으로부터 선택적 분할(selective splitting)	용액에서 부분적으로 보호화된 펩타이드
3	정제 및 동결 건조	정제되고, 부분적으로 보호화된 펩타이드
4	선택적 고리화	부분적 보호화되고, 고리화된 펩타이드
5	보호기의 제거	용액에서 고리화된 펩타이드
6	정제 및 동결 건조	트리플루오노아세트산염(trifluoroacetic acid salt)과 같은 정제되고, 고리화된 펩타이드
7	분석 실험	정제된 펩타이드

고리닫힘은 N-말단 라이신(N-terminal lysine)의 곁사슬의 엡실론 아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합의 형성으로 이루어졌다.

다음으로, 펩타이드는 역상 HPLC이 실시되었다. 순도는 95% 이상이였다. 분자량(molecular weight)은 1886.1로 측정되었다.

실시예 2

아미노산 서열 SEQ ID NO : 2를 포함하는 화합물의 합성

아미노산 서열 SEQ ID NO: 2를 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 기술된 각 단계에 따라 Fmoc 고상합성으로 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 N-말단 오르니틴의 곁사슬의 델타-아미노기의 질소 및 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어진다. 다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC가 이루어졌다. 순도는 95%이었다. 분자량은 1872.4으로 측정되었다.

실시예 3

아미노산 서열 SEQ ID NO : 3을 포함하는 화합물의 합성

상기 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3을 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 제시한 단계에 따라 Fmoc 고상합성에 의해서 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 한편으로, N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 아미노-펜탄산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어지고, 다른 면에서, 아미노-펜탄산의 아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합의 형성에 의해 이루어졌다.

다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC(reverse HPLC)이 실시되었다. 순도는 95%이다. 분자량은 1857.0으로 측정되었다.

실시예 4

아미노산 서열 SEQ ID NO : 4을 포함하는 화합물의 합성

상기 아미노산 서열 SEQ ID NO: 4을 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 제시한 단계에 따라 Fmoc 고상합성에 의해서 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 감마-아미노부티르산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어지고, 다른 면에서, 감마-아미노부티르산의 아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합의 형성에 의해 이루어졌다.

다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC이 실시되었다. 순도는 95%이다. 분자량은 1843.0으로 측정되었다.

실시예 5

상기 아미노산 서열 SEQ ID NO : 5을 포함하는 화합물의 합성

상기 미노산 서열 SEQ ID NO: 5을 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 제시된 단계에 따라 Fmoc 고상합성에 의해서 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 감마-아미노부티르산의 카르복시기의 탄소 C1의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어지고, 다른 면에서, 감마-아미노부티르산의 아미노기의 질소와 C-말단 아스파르트산의 곁사슬의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합의 형성으로 이루어졌다.

다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC이 실시되었다. 순도는 95%이다. 분자량은 1901.0으로 측정되었다.

실시예 6

아미노산 서열 SEQ ID NO : 6을 포함하는 화합물의 합성

상기 아미노산 서열 SEQ ID NO: 6을 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 제시된 단계에 따라 Fmoc 고상합성에 의해서 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 한편으로, N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 3-아미노-프로피온산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어졌고, 다른 면에서, 3-아미노-프로피온산의 아미노기의 질소와 C-말단 글루탐산의 곁사슬의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어졌다.

다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC이 실시되었다. 순도는 95%이다. 분자량은 1901.0로 측정되었다.

실시예 7

아미노산 서열 SEQ ID NO : 7을 포함하는 화합물의 합성

상기 아미노산 서열 SEQ ID NO: 7을 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 제시된 단계에 따라 Fmoc 고상합성에 의해서 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 7-아미노-헵탄산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합에 의해서 어루어지고, 다른 면에서, 7-아미노-헵탄산의 아미노기의 질소와 C-말단 타이로신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합에 의해서 이루어졌다.

다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC이 실시되었다. 순도는 95%이다. 분자량은 1828.0으로 측정되었다.

실시예 8

아미노산 서열 SEQ ID NO : 8을 포함하는 화합물의 합성

상기 아미노산 서열 SEQ ID NO: 8을 포함하는 화합물은 실시예 1의 표 1에 제시된 단계에 따라 Fmoc 고상합성에 의해서 전체 자동으로 합성되었다.

고리닫힘은 한편으로, N-말단 글리신의 아미노기의 질소와 6-아미노-헥산산의 카르복시기의 탄소 C1 간의 아미드 결합의 형성에 의해서 이루어졌다. 다른 면에서, 6-아미노-헥산산의 아미노기의 질소와 C-말단 글리신의 카르복시기의 탄소 간의 아미드 결합에 의해서 이루어졌다.

다음으로, 상기 펩타이드는 역상 HPLC이 실시되었다. 순도는 95%이다. 분자량은 1873.0으로 측정되었다.

실시예 9

패치-고정 실험( Patch - clamp experiments )

9a. 세포 배양

전기생리학적 실험(electrophysiological experiments)은 인간 A549 셀(ATTC No. CCL-185)에서 실시되었다. A549 셀은 폐 내에서 물 및 전해액의 확산에 관여하는 인간 폐 상피 셀(human lung epithelial cells)이다. 상기 셀은 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 및 10% 우태혈청(fetal calf serum)을 갖는 RPMI-1640 배지 (Sigma-Aldrich, 제품번호 R6504)에서 분산시키고, 플라스틱 셀 배양 용기에 담고, 37 ℃에서 95% 공기 및 5% CO₂로 이루어진 인큐베이터에서 배양되었다. 상기 배지는 주당 2 내지 3번 교체되었다. 상기 셀은 대략 22 시간 동안 두 배가 되었고, 7 x 10⁴ cells/cm² 이상의 셀 농도는 초과되지 않았다.

9b. 화합물의 첨가

상기 세포는 현미경으로 관찰되었다. 그 결과, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 또는 SEQ ID NO: 8을 포함하는 화합물에 대한 개별적 첨가는 형태 또는 세포 성장에 어떠한 변화를 일으키지 않는다는 것을 확인하였고, 상기 개별적 첨가는 셀 사멸을 일으키지 않았다.

9c. 패치-고정 실험

패치-고정 실험을 위해서, 셀은 작은 유리 플레이트로 옮겨 졌다.

9d. 패치-고정 측정

미세 전류(Macroscopic currents)는 "패치 고정" 기술 (Hamill et al, Pflugers Arch. 1981, 391(2):85-100., 1981)의 전세포 배치(Whole cell configuration)에서 A549 셀로부터 방전되었다. 상기 전세포 배치에서 전류 소모에 관련해서, 다음의 배스 용액 및 전극 액이 이용되었다:

배스 용액(Bath solution): 135 mM 소듐 메탄설포네이트(sodium methanesulfonate), 10 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂, 5.5 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES, pH 7.4.

전극액(Electrode solution): 120 mM 포타슘 메탄설포네이트(potassium methanesulfonate), 15 mM KCl, 6 mM NaCl, 1 mM Mg₂ATP, 2 mM Na₃ATP, 10 mM HEPES, 및 0.5 mM EGTA (pH 7.2).

배앙된 세포 상의 커버 슬립은 1 ml 용량의 테스트 배스 내로 옮겨지고, 현미경 테이블(Axiovert 100, 400-fold magnification)에 고정되었으며, 상기 세포는 상기 언급한 배스 용액과 함께 뿌려졌다. 즉시, 전류는 적절한 세포(커버 슬립에 부착된)에서 방전되었다. 이를 위해서, 전해질 용액 (약 1-3 ㎛의 열-폴리싱 팁 오픈(Heat-polished tip opening)이 장착된 유리모세관(glass capillary), 3-5 Ω의 전극 팁에 대한 저항에 관련된다)으로 채워진 미세 전극은 세포에 위치되고 막은 이를 빨아들였다. 그 결과, 누설전류를 최소화하기 위해서 막 및 전극 간에 기가옴 씨일이 형성되었다. 전세포 배치에서, 막은 전극 팁 아래로 관통되어 세포의 전체 이온 채널을 통하여 흐르는 전류가 측정되었다. 기가옴 씨일 (Gigaohm seal)의 획득에 따라, 확정된 막 고정 포텐셜 (defined membrane retaining potential)은 전치 증폭기 (CV-4 Headstage, Axon Instruments) 및 증폭기 (Axopatch 1D, Axon Instr.)에 의해서 적용되었고, 이로써 이온 채널을 통하여 흐르는 전류가 측정되었다.

펄스 프로토콜은 5 초 동안 -100 mV까지의 세포막의 과분극(hyperpolarization) 및 20 mV (steps)에서 +100 mV까지의 다음의 점진적 탈분극 (subsequent gradual depolarization)으로 구성되었다.

이러한 프로토콜은 미리 (컨트롤) 실시되었거나 고리형 유기 화합물의 첨가 이후에 실시되었다. 이로써 획득된 전류 소모 (urrent dissipation)는 저장되고 프로그램 PCLAMP 6.0에 의해서 분석되었다. 이를 위해서, 아밀로라이드 (amiloride)의 존재하에서 획득된 전류 소모는 이전에 기록된 전류에서 빼고, 상피 나트륨 채널을 통하여 아밀로라이드-감응 나트륨 전류가 측정되었다.

9d. 결과

본 발명에 의한 화합물에 따른 나트륨 이온 채널의 조절

패치-고정 측정법의 사용으로, 본 발명에 의한 화합물은 벡터적 이온 채널을 조절하기 위한 이들의 활성이 측정되었다. 그 결과, 본 발명에 의한 화합물이 벡터적 이온 채널을 조절하는 능력을 가진 것이 명백해졌다.

추가적으로, 본 발명에 의한 화합물은 문헌상에 알려진 펩타이드와 비교하였고, 상기 알려진 펩타이드와 비교된 이들의 활성이 측정되었다.

그 결과는 표 2에 제시하였다;

동정 (identification)	구조	펩타이드 CGQRETPEGAEKPWYC ("TIP-Peptid", Lucas et al. Science 1994 also WO00/09149)와 비교한 활성도
EP 2009 023에 의한 SEQ ID NO: 2	CGTKPIELGPDEPKAVC	80%
PCT AT2008 448에 의한 SEQ ID NO: 2	LSPGQRETPEGAEAKPWYE	60%
SEQ ID NO: 1(본 발명)	[KGQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo Kepsilon1-G17)	150%
SEQ ID NO: 2(본 발명)	[오르니틴-GQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo Orn-delta1-G17)	115%
SEQ ID NO: 5(본 발명)	[감마-아미노부티르산 -GQRETPEGAEAKPWYD-OH] (cyclo 1- Dγ17)	160%
SEQ ID NO: 6(본 발명)	[3-아미노-프로피온산 -GQRETPEGAEAKPWYE-OH]	150%
SEQ ID NO: 8(본 발명)	[6-아미노-헥산산-GQRETPEGAEAKPWYG] (cyclo 1-17)	150%

표 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물의 활성은 구조적으로 상이하고 이미 알려진 펩타이드의 활성보다 매우 높다는 것을 알 수 있다.

<110> APEPTICO Forschung und Entwicklung GmbH <120> Cyclic peptides for the Regulation of Vectorial Ion Channels <130> IP-764-AT <150> AT A 41/2010 <151> 2010-01-14 <160> 9 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo Kepsilon1-G17 <220> <221> TURN <222> (1)..(17) <223> Ring closure between the N terminal amino acid lysine K and the C terminal amino acid glycine G via an amide bond between the nitrogen of the epsilon amino group of the side chain of the lysine and the carbon of the carboxyl group of the glycine <400> 1 Lys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Gly <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo Orn-delta1-G17 <220> <221> TURN <222> (1)..(17) <223> X Ornithine Ring closure between the N terminal amino acid Orn and the C terminal amino acid Gly via an amide bond between the nitrogen of the delta amino group of the side chain of the ornithine and the carbon of the carboxyl group of the glycine <400> 2 Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo 1-17 <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the N terminal glycine and the C terminal glycine via amide bonds between the amino group of N terminal glycine and the C1 carboxyl group of the 5 amino-pentanoic acid <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the N terminal glycine and the C terminal glycine via amide bonds between 5 amino group of 5 amino pentanoic acid and the carboxyl group of the C terminal glycine <400> 3 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Gly 1 5 10 15 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo 1-17 <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal glycine and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the N terminal glycine and the C1 carboxyl group of the gamma aminobutyric acid <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal glycine and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the gamma aminobutyric acid and the carboxyl group of the C terminal glycine <400> 4 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Gly 1 5 10 15 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo 1-Dgamma17 <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal aspartic acid and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the N terminal glycine and the C1 carboxyl group of the gamma aminobutyric acid <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal aspartic acid and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the Gamma aminobutyric acid and the carbon of the carboxyl group of the C terminal aspartic acid side chain <400> 5 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Asp 1 5 10 15 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo 1-Edelta17 <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal glutamic acid and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the N terminal glycine and the C1 carboxyl group of the 3 amino propanoic acid <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal glutamic acid and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the 3 amino propanoic acid and the glutamine side chain carboxyl group <400> 6 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu 1 5 10 15 <210> 7 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo 1-16 <220> <221> TURN <222> (1)..(15) <223> Ring closure between the C terminal tyrosine and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the N terminal glycine and the C1 carboxyl group of the 7 amino heptanoic acid <220> <221> TURN <222> (1)..(15) <223> Ring closure between the C terminal tyrosine and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the 7 amino heptanoic acid and the tyrosine carboxyl group <400> 7 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclo 1-17 <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal glycine and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the N terminal glycine and the C1 carboxyl group of the 6 amino hexanoic acid <220> <221> TURN <222> (1)..(16) <223> Ring closure between the C terminal glycine and the N terminal glycine via amide bonds between the amino group of the 6 amino hexanoic acid and the carboxyl group of the C terminal glycine <400> 8 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Gly 1 5 10 15 <210> 9 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Basic structural element of the cyclic organic compounds according to the invention <400> 9 Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15

Claims

고리형 유기화합물에 있어서,
상기 고리형 유기화합물은 16 아미노산 또는 17 아미노산을 포함하고, C-말단에 카르복실기 및/또는 N-말단에 아미노기를 포함하지 않으며,
선택적으로 상기 아미노산 중에 하나는 비천연 아미노산이고,
고리닫힘이 하나의 아미노산의 곁사슬과 다른 하나의 아미노산의 C-말단 간에 형성되거나 또는 상기 고리닫힘이 비천연 아미노산에 의해서 형성되는 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물.
제1항에 있어서,
상기 고리형 유기화합물은 아미노산 서열 GQRETPEGAEAKPWY을 포함하고, 하나 또는 두 개의 아미노산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 비천연 아미노산은 오르니틴 또는 오메가-아미노산으로부터 선택되고, 특히, 오메가-아미노-(C₃ _-12)-알칸산, 특히, 3-아미노-프로피온산, 감마-아미노부티르산, 5-아미노-펜탄산, 6-아미노-헥산산 및 7-아미노-헵탄산으로부터 선택되고, 특히, 상기 비천연 아미노산은 아미드 결합으로 연결되는 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 고리닫힘은 하나의 아미노산의 곁사슬과 다른 하나의 아미노산의 C-말단, 특히, 오르니틴 또는 라이신의 곁사슬과 천연 아미노산, 특히, 글리신의 C-말단 간에 형성되는 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기의 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물:
SEQ ID NO: 1

SEQ ID NO: 2

SEQ ID NO: 3

SEQ ID NO: 4

SEQ ID NO: 5

SEQ ID NO: 6

SEQ ID NO: 7

또는
SEQ ID NO: 8
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 염형태인 것을 특징으로 하는 고리형 유기화합물.
약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 화합물.
폐기능에 관련된 질환의 치료, 특히, 급성폐손상, ALI, 급성 호흡곤란 증후군, ARDS, 중증급성호흡기증후군 (SARS), 페렴, 인플루엔자 및 RSV 감염의 바이러스성 페렴, 다장기 장애인 경우, 호흡-유발된 폐손상인 경우, 폐이식, 수혈관련폐손상, IL-2의 치료상의 투여 또는 천식인 경우에 대한 치료; 및 부종의 치료, 특히, 폐부종의 치료를 위한 벡터적 이온 채널, 특히, 폐 내에서 이온 채널 조절용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 화합물.
치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 유효 함량이 투여되는 것을 특징으로 하는 폐기능에 관련된 질환의 치료 및 부종의 치료, 특히, 폐부종의 치료를 위한 벡터적 이온 채널, 특히 폐 내에서 이온 채널을 조절하기 위한 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의한 화합물; 및 특히, 하나 또는 여러 개의 필러, 바인더, 붕해제, 플로우-조절제, 윤활제, 향미제, 설탕 또는 감미료, 향료, 보존제, 안정화 효과를 가진 물질, 습윤제, 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 버퍼 (혼합물)로 이루어진 담체 또는 희석제에서 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.