CN102770442B - 用于调节载体离子通道的有机化合物 - Google Patents
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Abstract
一种环状有机化合物,其包含16个氨基酸或17个氨基酸,且不具有在C-端的羧基和/或不具有在N-端的氨基,其中,任选地,所述氨基酸之一是非天然氨基酸,且其中,在一个氨基酸的侧链和另一个氨基酸的C-端之间形成环合,或借助于非天然氨基酸实现环合。所述化合物的生产方法及其用于调节载体离子通道、用于治疗与肺功能有关的疾病和用于治疗水肿的用途。
Description
本发明涉及有机化合物及其药物制剂,适用于调节载体离子通道、调节与肺功能有关的疾病和用于治疗水肿。
背景技术
穿过细胞层和组织的液体转运主要由通过载体离子转运(例如,钠转运)实现的渗透梯度产生。它主要通过严格调节的且生命攸关重要的离子通道(例如,上皮钠通道复合物(ENaC))来实现(Ware L.B.和Matthay M.A. New England J Med 2001; 342/18: 1334-1359. Matthay等人, Am J Physiol 1996; 270:L487-L503; Berthiaume Y.和Matthay M.A. Respiratory Physiology & Neurobiology 159(2007)350-359)。尤其通过专门的水通道,如水通道水通道蛋白V,水被动地追随着该梯度。因此,由穿过细胞和组织的载体离子转运的药物调节,会产生下述可能性:控制组织的液体含量,以及预防性地或治疗性地治疗这样的疾病,所述疾病与组织中的液体积聚有关。
如果提及水肿,是指液体在器官(例如,肺、以及脑或皮肤)中的病理学积聚。在肺的水肿的情况下称作肺水肿。肺水肿大部分是基于液体外渗和液体重吸收之间的不平衡。非常常见地是肺组织的通透性也受到损伤,所以发生增加的液体供给,并且液体在肺泡中积聚。
作为液体从肺泡向间隙的返回转运的缺乏导致的肺水肿,对于急性肺损伤(英语Acute Lung Injury,ALI)、急性呼吸窘迫综合征(英语Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)、严重急性呼吸困难综合征(SARS)、肺炎、流感和其它细菌和病毒引起的肺部疾病而言是特别重要的。但是,肺水肿也在其它肺部疾病诸如呼吸诱导的肺损伤、肺移植、输注相关的肺损伤、IL-2的治疗性施用或哮喘中起重要作用。
作为在组织或器官中(例如,在肺中)增加的液体积聚的结果,必需的气体交换受到阻碍或完全被限制。没有氧从呼吸的空气进入血液,这样由于氧缺乏而可能发生危及生命的器官损伤。
Lucas等人(Lucas R等人Science 1994, 263: 814)描述了一种据说控制肺泡中的液体含量的肽,所述肽源自肿瘤坏死因子的Ser(99)至Glu(116)区域。
所述具有序列CGQRETPEGAEKPWYC的肽也是WO00/09149的主题。
在EP 2 009 023中包含一种用于控制肺泡中的液体含量的肽,其具有序列CGTKPIELGPDEPKAVC,和在WO2009/073909中包含一种肽,该肽具有序列LSPGQRETPEGAEAKPWYE。
到目前为止,尚不存在有针对性的和医学上可用的疗法或治疗用于调节细胞和组织中的载体离子通道,尤其是用于调节肺组织中的载体离子通道。到目前为止,尚不存在有针对性的疗法用于调节肺的载体离子转运,并尤其用于肺水肿的治疗。最普遍的是竭力争取让肺水肿患者人工呼吸,以确保氧供应到血液中并由此供应到器官。
因而,本发明是基于下述目的:提供有机的且生物活性的物质,所述物质适合于离子通道的载体活化。具体地,本发明的目的在于,提供这样的有机的且生物活性的物质,所述物质可以用于活化肺的上皮钠离子通道,和用于有针对性地治疗肺水肿。
令人惊奇地,现在已经发现适用于解决已提出的目的的有机化合物。
在一个方面,本发明提供了一种环状有机化合物,其特征在于,它包含16个氨基酸或17个氨基酸,且它在C-端不具有羧基和/或在N-端不具有氨基,
其中,任选地,所述氨基酸之一是非天然氨基酸,
且其中,在一个氨基酸的侧链和另一个氨基酸的C-端之间形成环合,或借助于非天然氨基酸实现环合。
根据本发明提供的一种或多种环状有机化合物在本申请中也称作“根据本发明的化合物”。
根据本发明的化合物包括以所有形式例如以游离形式和以共晶形式,例如,以盐的形式,或以溶剂合物的形式,或以盐和溶剂合物形式的化合物。
在另一个方面,本发明提供了以盐的形式的根据本发明的化合物。
这样的盐优选包含药学上可接受的盐,即使例如为了生产、分离、纯化本发明的化合物的目的,包含药学上不可接受的盐。例如,本发明包含本发明的化合物与三氟醋酸的盐,所述盐例如会在生产本发明的化合物时存在。
以盐的形式的根据本发明的化合物包括金属盐或酸加成盐。金属盐包括例如碱金属或碱土金属盐,酸加成盐包括根据本发明的化合物与酸的盐。
以游离形式的、任选以溶剂合物形式的根据本发明的化合物,可以转化成以盐的形式、以非溶剂合物形式或以溶剂合物形式的相应的化合物,反之亦然。
在根据本发明的化合物中,某些氨基酸序列结合到目前为止在肽中未知的环合并形成到目前为止在肽中未知的分子内酰胺键的条件下令人惊讶地产生环状有机化合物,其中这样的化合物能够完全出乎意料地调节细胞和组织中的载体离子通道,例如,本发明的化合物能够,并且甚至部分地比迄今已知的、但是结构上不同的肽更大程度地调节上皮钠通道复合物。
令人惊奇地,已经证实,根据本发明的化合物包含氨基酸序列GQRETPEGAEAKPWY。
在另一个方面,本发明提供包含氨基酸序列GQRETPEGAEAKPWY的根据本发明的化合物。
在根据本发明的化合物中的非天然氨基酸优选地选自:鸟氨酸或ω-氨基酸、尤其是ω-氨基-(C3-8)-链烷酸,尤其选自3-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸和7-氨基庚酸,尤其所述非天然氨基酸经由酰胺键被连接。
在另一个方面,本发明提供了根据本发明的化合物,其中所述非天然氨基酸选自:鸟氨酸或ω-氨基酸;尤其所述非天然氨基酸经由酰胺键被连接。
在根据本发明的化合物中,优选在一个氨基酸的侧链和另一个氨基酸的C-端之间,尤其在鸟氨酸或赖氨酸的侧链与天然氨基酸(尤其是甘氨酸)的C-端之间,形成环合。
在另一个方面,本发明提供了根据本发明的化合物,其特征在于,在一个氨基酸的侧链和另一个氨基酸的C-端之间形成环合。
在另一个方面,本发明提供了具有下述氨基酸序列的根据本发明的化合物
SEQ ID NO: 1
SEQ ID NO: 2
SEQ ID NO: 3
SEQ ID NO: 4
SEQ ID NO: 5
SEQ ID NO: 6
SEQ ID NO: 7
和
SEQ ID NO: 8
。
在具有序列SEQ ID NO: 1 {[KGQRETPEGAEAKPWYG](环Kε1-G17)}的化合物中,从C-端氨基酸甘氨酸(G)至N-端氨基酸赖氨酸(K)的氨基酸以肽键相连,而N-端氨基酸赖氨酸(K)与C-端氨基酸甘氨酸(G),借助于赖氨酸侧链的ε-氨基的氮与甘氨酸羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物不具有C-端羧基。
在具有序列SEQ ID NO: 2 {[鸟氨酸-GQRETPEGAEAKPWYG](环Orn-δ1-G17)}的化合物中,从C-端氨基酸甘氨酸(G)至N-端氨基酸鸟氨酸(Orn)的氨基酸以肽键相连,而N-端氨基酸鸟氨酸(Orn)与C-端氨基酸甘氨酸(G)借助于鸟氨酸侧链的δ-氨基的氮与甘氨酸羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物不具有C-端羧基。
在具有序列SEQ ID NO: 3 {[5-氨基-戊酸-GQRETPEGAEAKPWYG](环1-17)}的化合物中,从C-端氨基酸甘氨酸(G)至N-端氨基酸甘氨酸(G)的氨基酸以肽键相连,而N-端氨基酸甘氨酸(G)与C-端氨基酸甘氨酸(G)一方面借助于N-端甘氨酸的氨基氮与5-氨基-戊酸的羧基的碳C1之间的酰胺键,另一方面通过5-氨基-戊酸的5-氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物不具有C-端羧基。
在具有序列SEQ ID NO: 4 {[γ-氨基丁酸-GQRETPEGAEAKPWYG](环1-17)}的化合物中,从C-端氨基酸甘氨酸(G)至N-端氨基酸甘氨酸(G)的氨基酸以肽键相连,而C-端氨基酸甘氨酸(G)与N-端氨基酸甘氨酸(G)一方面借助于N-端甘氨酸的氨基的氮与γ-氨基丁酸的羧基的碳C1之间的酰胺键,和另一方面借助于γ-氨基丁酸的氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物不具有C-端羧基。
在具有序列SEQ ID NO: 5 {[γ-氨基丁酸-GQRETPEGAEAKPWYD-OH](环1- Dγ17)}的化合物中,从C-端天冬氨酸(D)至N-端氨基酸甘氨酸的氨基酸以肽键相连,而C-端天冬氨酸(D)与N-端氨基酸甘氨酸一方面借助于N-端甘氨酸的氨基的氮与γ-氨基丁酸的羧基的碳C1之间的酰胺键,另一方面借助于γ-氨基丁酸的氨基的氮与C-端天冬氨酸的侧链的羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物不具有N-端氨基。
在具有序列SEQ ID NO: 6 {[3-氨基丙酸-GQRETPEGAEAKPWYE-OH](环1- Eδ17)}的化合物中,从C-端谷氨酸(E)至N-端氨基酸甘氨酸的氨基酸以肽键相连,而C-端谷氨酸(E)与N-端氨基酸甘氨酸一方面借助于N-端甘氨酸的氨基的氮与3-氨基丙酸的羧基的碳C1之间的酰胺键,另一方面借助于3-氨基丙酸的氨基的氮与C-端谷氨酸的侧链的羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物不具有N-端氨基。
在具有序列SEQ ID NO: 7 {[7-氨基庚酸-GQRETPEGAEAKPWY](环1-16)}的化合物中,从C-端氨基酸酪氨酸至N-端氨基酸甘氨酸的氨基酸以肽键相连,而C-端氨基酸酪氨酸与N-端氨基酸甘氨酸一方面借助于N-端甘氨酸的氨基的氮与7-氨基庚酸的羧基的碳C1之间的酰胺键,另一方面借助于7-氨基庚酸的氨基的氮与C-端酪氨酸的羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物既不具有N-端氨基,也不具有C-端羧基。
在具有序列SEQ ID NO: 8 {[6-氨基己酸-GQRETPEGAEAKPWYG](环1-17)}的化合物中,从C-端氨基酸甘氨酸至N-端氨基酸甘氨酸的氨基酸以肽键相连,而C-端氨基酸甘氨酸与N-端氨基酸甘氨酸一方面借助于N-端甘氨酸的氨基的氮与6-氨基己酸的羧基的碳C1之间的酰胺键,另一方面借助于6-氨基己酸的氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间的酰胺键相连,这样使得所述化合物既不具有N-端氨基,也不具有C-端羧基。
根据本发明的化合物可以以合适的方式生产,例如,类似于已知的方法,或如本文中所述,例如,通过化学合成或用微生物方法,其中,具体地,可以以合适的方式将酰胺键引入游离的氨基和游离的羧基之间,例如类似于已知的方法,或如本申请中所述的方法。
已经证实,根据本发明的化合物表现出令人感兴趣的药理学活性,并因而可用作为药物使用。
在另一个方面,本发明提供了用作药物的根据本发明的化合物。
在人细胞上的生物检查表明,根据本发明的化合物不具有炎症性质或有毒性质。为此,在实验室常用的细胞培养物中培养人上皮细胞,并加入根据本发明的化合物。尽管加入了根据本发明的化合物,但在人细胞中没有观察到毒性或炎性反应。
化合物对离子通道的载体调节的证明可以根据实验室常用方法,例如,根据Clunes M.T. 等人, J Physiolo. (2004) 557.3: 809-819,借助于膜片钳实验来进行。将玻璃插管拉细,并装入中性缓冲溶液用于离子通道的膜片钳检查。将该玻璃插管(膜片钳移液管)小心地压在完好的上皮细胞上。一块膜位于移液管下面。由此在移液管的内部和外部溶液之间产生电阻。一个连接至灵敏的放大器的电极浸在移液管溶液中。
通过在恒定电压下电流强度的变化来证明载体上皮离子通道的调节。
以此方式,已经令人惊讶地证实,本发明的化合物表现出载体上皮离子通道的调节。
最特别特别令人惊讶的是,根据本发明的化合物,例如,具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6和SEQ ID NO: 8的化合物,产生比从文献中已知的肽CGQRETPEGAEKPWYC(Lucas等人Science 1994, 和WO00/09149)、CGTKPIELGPDEPKAVC(EP 2009 023的SEQ ID No. 2)和LSPGQRETPEGAEAKPWYE(PCT AT2008 448的SEQ ID No. 2)明显更高的载体离子电流的活化。
根据本发明的化合物因而可以用于生产药物,所述药物例如用于调节载体离子通道,尤其是肺的离子通道,和用于治疗水肿,尤其是用于治疗肺水肿;和,在另一个方面,本发明提供了用于生产药物的根据本发明的化合物,所述药物用于调节载体离子通道,尤其是肺的离子通道,用于治疗与肺功能有关的疾病,和用于治疗水肿,尤其是用于治疗肺水肿。
与肺功能有关的疾病的治疗包括,例如,上皮离子通道的活化、肺功能的改善和/或诸如肺水肿的水肿的治疗,
以及下述病症的治疗
- 急性肺损伤(英语Acute Lung Injury,ALI),
- 急性呼吸窘迫综合征(英语Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS),
- 严重急性呼吸困难综合征(SARS),
- 肺炎,
- 病毒性肺炎,诸如流感-和RSV感染,
- 在多重器官衰竭的情况下,
- 在呼吸诱导的肺损伤的情况下、肺移植、输注相关的肺损伤、IL-2的治疗性施用或哮喘。
在另一个方面,本发明提供了用于调节载体离子通道(尤其是肺的离子通道)、用于治疗与肺功能有关的疾病和用于治疗水肿(尤其是用于治疗肺水肿)的方法,其特征在于,给需要这种治疗的患者施用足够量的根据本发明的化合物。
本文中使用的患者包括哺乳动物,例如,人。
根据本发明的化合物可以以药物制剂的形式给予。
在另一个方面,本发明提供了一种药物制剂,其特征在于,它包含与例如下述试剂相结合的根据本发明的化合物:至少一种药学上可接受的助剂诸如载体或稀释剂,例如,与一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂、流动性能改进剂、润滑剂、矫味剂、糖或甜味剂、香味剂、防腐剂、起稳定作用的物质、润湿剂、乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液(混合物)结合。
用于治疗疾病的根据本发明的化合物的合适量当然强烈依赖于不同的参数,例如,使用的化合物的化学性质和药代动力学、患者个体、要治疗的疾病、施用类型;但是,在较大的哺乳动物中,有效的日剂量包括,例如,在从0.0001 g至1.5 g(例如,从0.001 mg/kg体重至约20 mg/kg体重)的量。
根据本发明的化合物可以以游离形式或以盐形式、任选地以溶剂合物形式给予。以盐的形式、任选地以溶剂合物的形式的根据本发明的化合物具有与以游离的、任选非溶剂合物化形式的本发明的化合物基本上相同的活性。
根据本发明的化合物或其药物制剂的给予,可以优选经肺或肠胃外进行,并特别优选经肺进行。
根据本发明的药物制剂可以以合适的方式生产,例如,类似于已知的方法,例如,通过混合-、造粒-、包衣-、溶解-、冻干方法。
附图说明
图1显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1的化合物的HPLC色谱图。
图2显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 2的化合物的HPLC色谱图。
图3显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 3的化合物的HPLC色谱图。
图4显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 4的化合物的HPLC色谱图。
图5显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 5的化合物的HPLC色谱图。
图6显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 6的化合物的HPLC色谱图。
图7显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 7的化合物的HPLC色谱图。
图8显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 8的化合物的HPLC色谱图。
在图1至图8的色谱图中,在y-轴上绘制了吸收[mAU = 毫吸收单位],和在x-轴上绘制了时间[分钟]。
图9显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图10显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 2的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图11显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 3的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图12显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 4的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图13显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 5的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图14显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 6的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图15显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 7的化合物的膜片钳测量的色谱图。
图16显示了具有氨基酸序列SEQ ID NO: 8的化合物的膜片钳测量的色谱图。
在图9至图16的色谱图中,在y-轴上绘制了电流强度[pA = 皮安培],和在x-轴上绘制了时间[sec = 秒]。
实施例1
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1的化合物的合成
按照表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1的化合物:
表1
步骤 | 过程 | 产物 |
1 | 氨基酸的顺序偶联 | 生长的肽链,结合到固相上 |
2 | 从固相选择性裂解 | 在溶液中的部分保护的肽 |
3 | 纯化和冻干 | 经纯化的部分保护的肽 |
4 | 选择性环化 | 部分保护的环化的肽 |
5 | 保护基的裂解 | 在溶液中的环化的肽 |
6 | 纯化和冻干 | 作为三氟醋酸盐的经纯化的环化的肽 |
7 | 分析检查 | 经纯化的肽 |
通过在N-端赖氨酸的侧链的ε-氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,借助于反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1886.1。
实施例2
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 2的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 2的化合物。
通过在N-端鸟氨酸的侧链的δ-氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1872.4。
实施例3
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 3的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 3的化合物。
一方面,通过在N-端甘氨酸的氨基的氮与氨基戊酸的羧基的碳C1之间形成酰胺键,和另一方面,通过在氨基戊酸的氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1857.0。
实施例4
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 4的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 4的化合物。
一方面,通过在N-端甘氨酸的氨基的氮与γ-氨基丁酸的羧基的碳C1之间形成酰胺键,和另一方面,通过在γ-氨基丁酸的氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1843.0。
实施例5
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 5的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 5的化合物。
一方面,通过在N-端甘氨酸的氨基的氮与γ-氨基丁酸的羧基的碳C1之间形成酰胺键,和另一方面,通过在γ-氨基丁酸的氨基的氮与C-端天冬氨酸侧链的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1901.0。
实施例6
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 6的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 6的化合物。
一方面,通过在N-端甘氨酸的氨基的氮与3-氨基丙酸的羧基的碳C1之间形成酰胺键,和另一方面,通过在3-氨基丙酸的氨基的氮与C-端谷氨酸侧链的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1901.0。
实施例7
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 7的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 7的化合物。
一方面,通过在N-端甘氨酸的氨基的氮与7-氨基庚酸的羧基的碳C1之间形成酰胺键,和另一方面,通过在7-氨基庚酸的氨基的氮与C-端酪氨酸的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1828.0。
实施例8
具有氨基酸序列SEQ ID NO: 8的化合物的合成
按照实施例1中的表1所述的步骤,借助于Fmoc固相合成,全自动地合成具有氨基酸序列SEQ ID NO: 8的化合物。
一方面,通过在N-端甘氨酸的氨基的氮与6-氨基己酸的羧基的碳C1之间形成酰胺键,和另一方面,通过在6-氨基己酸的氨基的氮与C-端甘氨酸的羧基的碳之间形成酰胺键,实现环合。
随后,通过反相HPLC,检查所述肽。纯度超过95%。分子量为1873.0。
实施例9
膜片钳实验
9a.细胞培养
在人A549细胞(ATTC Nr. CCL-185)上进行电生理实验。A549细胞是在肺中的水和电解质扩散所涉及的人肺上皮细胞。将所述细胞悬浮于具有1% 青霉素/链霉素和10% 胎牛血清的RPMI-1640培养基(Sigma-Aldrich, 产品号R6504)中,转移进塑料细胞培养容器中,并在培养箱中在95%空气和5% CO2条件下在37 ℃培养。每周更换培养基2-3次。细胞在约22小时内倍增,并且不超过高于7 x 104细胞/cm2的细胞浓度。
9b.化合物的添加
用显微镜观察细胞。这里发现,各自添加具有氨基酸序列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 8的化合物没有造成形态学或细胞生长的任何变化,且通过各自的添加没有造成细胞的死亡。
9c.膜片钳实验
将细胞转移到小玻璃板上用于膜片钳实验。
9d.膜片钳测量
在“膜片钳”技术的“全细胞”构型中,从A549细胞放出可见电流(macroscopic current)(Hamill等人, Pflugers Arch. 1981, 391(2):85-100., 1981)。关于在“全细胞”构型中的电流放电,使用下述的槽液和电极溶液:
槽液溶液:135 mM甲磺酸钠,10 mM NaCl,2.7 mM KCl,1.8 mM CaCl2,2 mM MgCl2,5.5 mM葡萄糖,和10 mM HEPES,pH 7.4。
电极溶液:120 mM甲磺酸钾,15 mM KCl,6 mM NaCl,1 mM Mg2ATP,2 mM Na3ATP,10 mM HEPES,和0.5 mM EGTA(pH 7.2)。
将盖玻片(其上面有培养的细胞)转移进具有1 ml容量的试验浴槽中,固定在显微镜台(Axiovert 100,400倍放大)上,并用上述的槽液溶液灌流细胞。然后,从合适的细胞(其附着在盖玻片上)放出电流。为此目的,将装有电解质溶液的微电极(具有约1-3μm的确定的、热抛光的尖端开口的玻璃毛细管,相当于3-5Ω的电极尖的电阻)放在细胞上,吸入膜,这样使得在膜和电极之间形成“高阻封接”,以便使泄漏电流最小化。在“全细胞”构型中,在电极尖下面的膜被穿透,由此可以测量流过细胞的所有离子通道的电流。在获得高阻封接以后,通过前置放大器(CV-4 Headstage, Axon Instruments)和放大器(Axopatch 1D, Axon Instr.)施加确定的膜保留电势,并测量由此流过离子通道的电流。
脉冲方法由将细胞膜超极化至-100 mV持续5 s,随后以20 mV每步逐步去极化至+100 mV组成。
在添加环状有机分子之前(对照)和之后,进行该方法。将如此得到的电流放电储存和借助于程序PCLAMP 6.0分析。为此,从以前记录的电流减去在有阿米洛利存在下得到的电流放电,因而可以测定穿过上皮钠通道的对阿米洛利敏感的钠电流。
9d.结果
通过根据本发明的化合物调节钠离子通道
根据本发明的化合物借助于膜片钳测量来检测其调节载体离子通道的能力。这里证实,根据本发明的化合物具有调节载体离子通道的能力。
另外,将根据本发明的化合物与从文献已知的肽相对比,并相较于已知肽确定其活性。
结果总结在表2中:
表2
鉴定 | 结构 | 与肽CGQRETPEGAEKPWYC(“TIP-肽”, Lucas等人Science 1994,和WO00/09149)相比的活性 |
EP 2009 023的SEQ ID NO: 2 | CGTKPIELGPDEPKAVC | 80% |
PCT AT2008 448的SEQ ID NO: 2 | LSPGQRETPEGAEAKPWYE | 60% |
根据本发明的SEQ ID NO: 1 | [KGQRETPEGAEAKPWYG](环Kε1-G17) | 150% |
根据本发明的SEQ ID NO: 2 | [鸟氨酸-GQRETPEGAEAKPWYG](环Orn-δ1-G17) | 115% |
根据本发明的SEQ ID NO: 5 | [γ-氨基丁酸-GQRETPEGAEAKPWYD-OH](环1- Dγ17) | 160% |
根据本发明的SEQ ID NO: 6 | [3-氨基丙酸-GQRETPEGAEAKPWYE-OH] | 150% |
根据本发明的SEQ ID NO: 8 | [6-氨基己酸-GQRETPEGAEAKPWYG](环1-17) | 150% |
从表2可见,根据本发明的化合物的活性令人惊讶地高于结构上不同的已知肽化合物的活性。
序列表
<110> APEPTICO Forschung und Entwicklung GmbH
<120> 用于调节载体离子通道的有机化合物
<130> A 14832
<140> A 41/2010
<141> 2010-01-14
<160> 9
<170> PatentIn 3.3版
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环Kε1-G17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> 在N-端氨基酸赖氨酸(K)与C-端氨基酸甘氨酸(G)之间,经由在赖氨酸侧链的ε-氨基的氮与甘氨酸羧基的碳之间的酰胺键,形成环合
<400> 1
Lys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Gly
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环Orn-δ1-G17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> X = 鸟氨酸
在N-端氨基酸 Orn与C-端氨基酸Gly之间,经由在鸟氨酸侧链的δ-氨基的氮与甘氨酸羧基的碳之间的酰胺键,形成环合
<400> 2
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环1-17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(16)
<223> 在 N-端甘氨酸与C-端甘氨酸之间,经由在N-端甘氨酸的氨基与5-氨基戊酸的C1羧基之间的酰胺键,和经由在5-氨基戊酸的氨基与C-端甘氨酸的羧基之间的酰胺键,形成环合
<400> 3
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Gly
1 5 10 15
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环1-17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(16)
<223> 在C-端甘氨酸与N-端甘氨酸 之间,经由在N-端甘氨酸的氨基与γ-氨基丁酸的C1-羧基之间的酰胺键,和经由在γ-氨基丁酸的氨基与C-端甘氨酸的羧基之间的酰胺键,形成环合
<400> 4
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Gly
1 5 10 15
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环1- Dγ17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(16)
<223> 在C-端天冬氨酸与N-端甘氨酸之间,经由在N-端甘氨酸的氨基与γ-氨基丁酸的C1-羧基之间的酰胺键,和经由在γ-氨基丁酸的氨基与C-端天冬氨酸侧链的羧基的碳之间的酰胺键,形成环合
<400> 5
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Asp
1 5 10 15
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环1- Eδ17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(16)
<223> 在C-端谷氨酸与N-端甘氨酸之间,经由在N-端甘氨酸的氨基与3-氨基丙酸的C1-羧基之间的酰胺键,和经由在3-氨基丙酸的氨基与谷氨酸侧链羧基之间的酰胺键,形成环合
<400> 6
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu
1 5 10 15
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环1-16
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(15)
<223> 在C-端酪氨酸与N-端甘氨酸之间,经由在N-端甘氨酸的氨基与7-氨基庚酸的C1-羧基之间的酰胺键,和经由在7-氨基庚酸的氨基与酪氨酸羧基之间的酰胺键,形成环合
<400> 7
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环1-17
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(16)
<223> 在 C-端甘氨酸与N-端甘氨酸之间,经由在N-端甘氨酸的氨基与6-氨基己酸的C1-羧基之间的酰胺键,和经由在6-氨基己酸的氨基与C-端甘氨酸的羧基之间的酰胺键,形成环合
<400> 8
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Gly
1 5 10 15
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 根据本发明的环状有机化合物的基本结构元件
<400> 9
Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Claims (12)
1.环状有机化合物,其除了一个或两个其它的氨基酸而外还包含氨基酸序列SEQ ID NO:9GQRETPEGAEAKPWY,其特征在于,其在C-端不具有羧基和/或在N-端不具有氨基,
其中,在一个氨基酸的侧链与另一个氨基酸的C-端之间形成环合,或所述环合借助于非天然氨基酸进行,其中所述一个或两个其它的氨基酸之一是选自鸟氨酸或ω-氨基酸的非天然氨基酸,或者该环状有机化合物是下列SEQ ID NO: 1的化合物:
。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述ω-氨基酸是ω-氨基-(C3-12)-链烷酸。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物,其特征在于,所述ω-氨基酸是选自3-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸和7-氨基庚酸。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物,其特征在于,所述非天然氨基酸经由酰胺键被连接。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物,其特征在于,所述环合在非天然氨基酸鸟氨酸或赖氨酸的侧链与天然氨基酸的C-端之间形成。
6.根据权利要求5所述的化合物,其特征在于,所述环合在鸟氨酸或赖氨酸的侧链与甘氨酸的C-端之间形成。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物,其中所述化合物是下式的化合物
SEQ ID NO: 1
SEQ ID NO: 2
SEQ ID NO: 3
SEQ ID NO: 4
SEQ ID NO: 5
SEQ ID NO: 6
SEQ ID NO: 7
或
SEQ ID NO: 8
。
8.以盐的形式的根据权利要求1或2中任一项所述的化合物。
9.用作药物使用的根据权利要求1或2中任一项所述的化合物。
10.药物制剂,其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物与至少一种药学上可接受的助剂。
11.根据权利要求10的药物制剂,其中,所述至少一种药学上可接受的助剂选自由载体和稀释剂组成的组。
12.根据权利要求11的药物制剂,其中,所述由载体和稀释剂组成的组是选自下列的至少一种:填充剂、粘合剂、崩解剂、流动性能改进剂、润滑剂、矫味剂、糖或甜味剂、香味剂、防腐剂、起稳定作用的物质、润湿剂、乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101003520A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-07-25 | 陈志龙 | 一种缬氨酸丁酰联苯化合物 |
CN101007791A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-08-01 | 东华大学 | 一种氨基酸联苯化合物 |
CN101298432A (zh) * | 2008-05-30 | 2008-11-05 | 广州市星业科技发展有限公司 | L-吡咯烷酮羧酸钠的制备方法 |
WO2009073909A1 (de) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Zyklisches, cystein-freies protein |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6017719A (en) * | 1994-06-14 | 2000-01-25 | Nexell Therapeutics, Inc. | Positive and positive/negative cell selection mediated by peptide release |
TR200100338T2 (tr) | 1998-08-14 | 2001-12-21 | Innogenetics N.V. | Ödem tedavisinde kullanılan TNF-türevleri peptitler. |
FR2839514A1 (fr) * | 2002-05-07 | 2003-11-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux peptides cycliques, leur utilisation comme agents anti-microbiens |
ES2339954T3 (es) * | 2004-08-06 | 2010-05-27 | Nycomed Gmbh | Composicion que comprende un agente tensioactivo pulmonar y un peptido derivado de tnf. |
US8207295B2 (en) * | 2008-06-04 | 2012-06-26 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
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AT506151B1 (de) * | 2007-12-12 | 2010-01-15 | Apeptico Forschung Und Entwick | Fusionsprotein |
AT507953B1 (de) * | 2009-03-05 | 2011-02-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Verfahren zur vermeidung und zur behandlung einer hyperpermeabilität |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101003520A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-07-25 | 陈志龙 | 一种缬氨酸丁酰联苯化合物 |
CN101007791A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-08-01 | 东华大学 | 一种氨基酸联苯化合物 |
WO2009073909A1 (de) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Zyklisches, cystein-freies protein |
CN101298432A (zh) * | 2008-05-30 | 2008-11-05 | 广州市星业科技发展有限公司 | L-吡咯烷酮羧酸钠的制备方法 |
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