KR20230038600A - 폐내 염증의 완화 - Google Patents
폐내 염증의 완화 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230038600A KR20230038600A KR1020237007870A KR20237007870A KR20230038600A KR 20230038600 A KR20230038600 A KR 20230038600A KR 1020237007870 A KR1020237007870 A KR 1020237007870A KR 20237007870 A KR20237007870 A KR 20237007870A KR 20230038600 A KR20230038600 A KR 20230038600A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- inflammation
- compound
- amino acid
- terminal
- amino
- Prior art date
Links
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 17
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 15
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 15
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical group OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 14
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 4
- 108010032182 AP318 peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract description 47
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 abstract description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 22
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 19
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N Glu-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 7
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 7
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 7
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIDLUFMLRUJLFB-FKBYEOEOSA-N Pro-Trp-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=C(C=C4)O)C(=O)O DIDLUFMLRUJLFB-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 244000144985 peep Species 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFANQCRHTMOEAP-WDSOQIARSA-N Lys-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XFANQCRHTMOEAP-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- -1 eg OH Chemical class 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical group O=C[C@@H]1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid Chemical group NCCC(O)=O.NCCC(O)=O IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000014358 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- CRCHQCUINSOGFD-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N CRCHQCUINSOGFD-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- BMXYSAJAHZRXDU-DRSQBWEGSA-H calcium magnesium potassium disodium ethanone (2S)-2-hydroxybutanedioic acid hexachloride undecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Mg++].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca++].C[C-]=O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BMXYSAJAHZRXDU-DRSQBWEGSA-H 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003374 extravascular lung water Anatomy 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 108010063993 lens intrinsic protein MP 64 Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Abstract
염증의 치료에 사용하기 위한, 선택적으로 염의 형태인, 하기 식의 아미노산 서열의 고리화된 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 염증 치료를 위한 제약 조성물, 및 필요한 포유류에게 이러한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증 치료 방법.
X1-GQRETPEGAEAKPWY-X2
상기 식에서,
X1은 특히 아미노산 (서열) C, KSP, K, 오르니틴, 4-아미노 부탄산, β-알라닌으로부터 선택된, 천연 또는 비천연 아미노산을 포함하는, 1 내지 4, 특히 1 내지 3의 구성원을 가진 아미노산 (서열)을 포함하고, X2는 천연 아미노산으로부터 선택된, 특히 그룹 C, D, G 및 E로부터 선택된 하나의 아미노산을 포함하고, X1은 왼쪽 첫 번째 위치에 N-말단 아미노산을 포함하며, X2는 오른쪽 마지막 위치에 C-말단 아미노산을 포함한다.
X1-GQRETPEGAEAKPWY-X2
상기 식에서,
X1은 특히 아미노산 (서열) C, KSP, K, 오르니틴, 4-아미노 부탄산, β-알라닌으로부터 선택된, 천연 또는 비천연 아미노산을 포함하는, 1 내지 4, 특히 1 내지 3의 구성원을 가진 아미노산 (서열)을 포함하고, X2는 천연 아미노산으로부터 선택된, 특히 그룹 C, D, G 및 E로부터 선택된 하나의 아미노산을 포함하고, X1은 왼쪽 첫 번째 위치에 N-말단 아미노산을 포함하며, X2는 오른쪽 마지막 위치에 C-말단 아미노산을 포함한다.
Description
본 발명은 특정 화합물의 투여에 의한 폐내 염증의 완화에 관한 것이다.
패혈증은 심한 감염으로 야기된 잠재적으로 치명적인 전신 염증이다. 패혈증은 원인 감염이 사라진 후에도 계속될 수 있다. 심한 패혈증은 폐부전을 포함하는 장기부전을 야기할 수 있다(Levy, Mitchell M.; Fink, Mitchell P.; Marshall, John C.; Abraham, Edward; Angus, Derek; Cook, Deborah; Cohen, Jonathan; Opal, Steven M.; Vincent, Jean-Louis; Ramsay, Graham (2003). "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference". Critical Care Medicine31 (4): 1250-6.)
패혈증은 혈액, 요로, 폐, 피부 또는 다른 조직에서 심각한 감염, 가장 흔한 박테리아뿐만 아니라 진균, 바이러스 및 기생충에 대한 면역계의 반응으로 야기된다. 패혈증은 감염에서부터 다발성 장기부전 증후군까지 연속 범주에 들어간다고 생각될 수 있다(Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM (2005). "Septic shock".Lancet365 (9453): 63-78.).
패혈증의 공통된 증상은 특이적 감염과 관련된 것들을 포함하며, 보통 고열, 뜨겁고 붉어진 피부, 상승된 심박수, 과호흡, 변화된 정신 상태, 종창 및 저혈압을 수반한다.
패혈증은 보통 정맥내 유체와 항생제로 치료된다. 유체 대용물이 혈압을 유지하기에 충분치 않다면 혈관수축제가 사용될 수 있다. 폐와 신장의 기능을 지원하기 위해 각각 기계적 환기 및 투석이 필요할 수 있다. 코르티코스테로이드의 사용은 논란의 여지가 있다. 원래 중증 패혈증을 위해 시판된 활성화된 드로트레코긴 알파(재조합 활성화 단백질 C)는 도움이 되지 않는 것으로 판명되었으며 현재는 판매가 철회되었다.
패혈증 및 폐의 염증은 폐 유체 중 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 면역세포 및 폐포 대식세포와 같은 염증 마커 및 조절인자(염증성 사이토카인)의 축적 정도에 의해서 결정될 수 있다.
리포다당(LPS)은 전신 균혈증에서 그람-음성 박테리아의 당지질로서 존재하게 되며, 패혈 쇼크와 심장순환 부전에 대한 염증 반응을 촉발할 수 있다. LPS의 전신적 효과는 증가된 폐동맥압 및 급성 백혈구감소증과 함께 혈류역학 열화를 포함한다.
현재 놀랍게도 특정 펩티드가 전신 패혈증이나 염증 반응 상태에서 활성이라는 것이 밝혀졌다. 특정 펩티드의 반복적 흡입은 주로 전신 패혈증 모델에서 염증성 사이토카인(IL-6, TNF-α)과 효소(COX-2)의 폐내 발현의 상당한 저하를 야기했다. 또한, 놀랍게도 이러한 펩티드의 반복적 적용은 LPS 주입에 의해서 유도된 전신적 염증 반응에서도 폐내 염증을 약화시키는 것으로 밝혀졌다.
도 1은 폐 염증 및 본 발명의 화합물의 투여 효과를 측정하기 위한 실험 프로토콜을 도식적으로 요약한다.
도 2a, 2b는 패혈증 및 환기 후 산소와 FiO2(PaO2/FiO2)의 동맥 부분압 몫의 감소(도 2a), 및 SEQ ID NO:5의 화합물(곡선 1) 및 대조군(CTRL, 곡선 2)(둘 다 3시간 후 회복 없이 지속되었다)의 투여 후 3시간 이내에 동적 폐 순응성(Cdyn)의 감소(도 2b)를 보여준다.
도 3a 내지 3d는 LPS 주입 후 3시간 이내에 IL-6(도 3a) 및 TNF-알파(도 3b)의 혈장 수준 증가, 상승한 락테이트 수준(도 3c) 및 혈소판 수 감소(도 3d)를 보여준다.
도 4a 내지 5d는 대조군 투여(CTRL, 모든 도면에서 각 곡선 2)와 더불어 SEQ ID NO:5의 화합물(모든 도면에서 각 곡선 1)의 흡입 후 IL-1β(도 4a), IL-6(도 4b), TNF-α(도 4c), COX-2(도 5a), 암피레굴린(도 5b), INOS(도 5c) 및 테나신(도 5d)의 발현의 폐내 mRNA 정량을 보여준다.
도 6a 내지 6c는 대조군 치료된 동물(그룹 2)에 대해 SEQ ID NO:5의 화합물로 치료된 동물(그룹 1)의 폐 손상(도 6a에서 전반적 폐 손상, 도 6b에서 출혈/울혈 점수 및 도 6c에서 폐 습/건 비)과 관련한 사후 분석 현미경 및 조직학적 평가의 결과를 보여준다.
도 2a, 2b는 패혈증 및 환기 후 산소와 FiO2(PaO2/FiO2)의 동맥 부분압 몫의 감소(도 2a), 및 SEQ ID NO:5의 화합물(곡선 1) 및 대조군(CTRL, 곡선 2)(둘 다 3시간 후 회복 없이 지속되었다)의 투여 후 3시간 이내에 동적 폐 순응성(Cdyn)의 감소(도 2b)를 보여준다.
도 3a 내지 3d는 LPS 주입 후 3시간 이내에 IL-6(도 3a) 및 TNF-알파(도 3b)의 혈장 수준 증가, 상승한 락테이트 수준(도 3c) 및 혈소판 수 감소(도 3d)를 보여준다.
도 4a 내지 5d는 대조군 투여(CTRL, 모든 도면에서 각 곡선 2)와 더불어 SEQ ID NO:5의 화합물(모든 도면에서 각 곡선 1)의 흡입 후 IL-1β(도 4a), IL-6(도 4b), TNF-α(도 4c), COX-2(도 5a), 암피레굴린(도 5b), INOS(도 5c) 및 테나신(도 5d)의 발현의 폐내 mRNA 정량을 보여준다.
도 6a 내지 6c는 대조군 치료된 동물(그룹 2)에 대해 SEQ ID NO:5의 화합물로 치료된 동물(그룹 1)의 폐 손상(도 6a에서 전반적 폐 손상, 도 6b에서 출혈/울혈 점수 및 도 6c에서 폐 습/건 비)과 관련한 사후 분석 현미경 및 조직학적 평가의 결과를 보여준다.
한 양태에서, 본 발명은 염증 치료에 사용하기 위한 하기 식의 아미노산 서열의 고리화된 화합물을 제공한다:
X1-GQRETPEGAEAKPWY-X2
(SEQ ID NO:9)
상기 식에서,
X1은 특히 아미노산 (서열) C, KSP, K, 오르니틴, 4-아미노 부탄산, β-알라닌으로부터 선택된, 천연 또는 비천연 아미노산을 포함하는, 1 내지 4, 특히 1 내지 3의 구성원을 가진 아미노산 (서열)을 포함하고,
X2는 천연 아미노산으로부터 선택된, 특히 그룹 C, D, G 및 E로부터 선택된 하나의 아미노산을 포함하고,
X1은 왼쪽 첫 번째 위치에 N-말단 아미노산을 포함하며, X2는 오른쪽 마지막 위치에 C-말단 아미노산을 포함한다.
염증에 사용하기 위한 식 I의 고리화된 화합물은 또한 여기서 "본 발명의(에 따른) 화합물"이라고도 한다. 염증에서 식 I의 고리화된 화합물의 사용은 또한 여기서 "본 발명의(에 따른) 사용"이라고도 한다.
본 발명의 화합물에서 고리화는 X1의 아미노산 중 하나, 바람직하게는 X1의 말단 아미노산의 반응성 화학기와 아미노산 X2의 반응성 화학기의 반응에 의해, 예를 들어 C-말단 아미노산과 N-말단 아미노산의 반응성 기들의 반응에 의해서 수행된다.
"염증"은 본 발명에 따르면 폐내 염증, 패혈증, 전신 및 장기 염증을 포함한다.
한 바람직한 양태에서 본 발명은 폐내 염증의 치료를 위한, 다른 양
태에서는 패혈증의 치료를 위한, 추가의 양태에서는 전신 염증의 치료를 위한, 다른 양태에서는 장기 염증의 치료를 위한 본 발명의 사용을 제공한다.
여기 사용된 치료는 치료 및 예방을 포함한다.
본 발명의 방법에서 아미노산 서열에 유용한 천연 아미노산은 공지되어 있으며, 예를 들어 G, A, V, L, I, M, P, F, W S, T, N, Q, C, U, Y, D, E, H, K, R을 포함한다.
본 발명의 방법에서 아미노산 서열에 유용한 비천연 아미노산은 다음의 것을 포함한다:
- 알파 아미노산 이외의 다른 천연 아미노산의 주요 구조를 갖는 아미노산,
- D-형태, 즉 천연 L-형태 이외의 다른 천연 아미노산, 즉 알킬기가 L-입체구조가 아닌 D-입체구조인 천연 아미노산,
- 선택적으로 다른 고리, 예컨대 페닐, 예를 들어 프롤린일, 인돌일, 이미다졸릴을 포함하는 것으로 아넬레이트된, 예를 들어 선택적으로 천연 아미노산에도 존재하는 치환체, 예컨대 예를 들어 OH, -CONH2,-NH-C(=NH2)NH2, SH, (C1-4)알킬-S-, 페닐, 헤테로시클릴, 예를 들어 5 또는 6-원 고리 구성원을 포함하며 N, O, S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게 N, 예를 들어 1 또는 2개의 N을 포함하는 헤테로시클릴과 더불어, 2 내지 12, 예컨대 2 내지 6개 탄소 원자, 적어도 하나의 아미노산, 예를 들어 1 또는 2개의 아미노산, 및 적어도 하나의 카복시기, 예를 들어 적어도 1 또는 2개의 카복시기를 포함하는 비천연 아미노산.
한 특정 양태에서, 본 발명의 방법에서 아미노산 서열의 비천연 아미노산은 오르니틴, 4-아미노부티르산, β-알라닌, 7-아미노-헵탄산, 6-아미노-헥산산을 포함한다.
다른 양태에서, 식 I의 아미노산 서열의 고리화된 화합물은 다음의 것을 포함한다:
- 서열 SEQ ID NO:1
시클로(CGQRETPEGAEAKPWYC)
여기서 양쪽 말단 시스테인 잔기가 디설파이드 브릿지를 형성한다;
- 서열 SEQ ID NO:2
시클로(KSPGQRETPEGAEAKPWYE)
여기서 N-말단 리신 잔기의 ε-탄소 원자에 부착된 아미노 기와 C-말단 글루탐산 잔기의 γ-탄소에 부착된 측쇄 카복실 기 사이에 아미드 결합이 형성된다;
- 서열 SEQ ID NO:3
시클로(KGQRETPEGAEAKPWYG)
여기서 N-말단 리신 잔기의 측쇄의 ε-탄소 원자에 부착된 아미노기와 C-말단 글리신 잔기의 카복실 기 사이에 아미드 결합이 형성된다;
- 서열 SEQ ID NO:4
시클로(오르니틴-GQRETPEGAEAKPWYG)
여기서 N-말단 오르니틴 잔기의 측쇄의 δ-탄소 원자에 부착된 아미노 기와 C-말단 글리신 잔기의 카복실 기 사이에 아미드 결합이 형성된다;
- 서열 SEQ ID NO:5
시클로(4-아미노부탄산-GQRETPEGAEAKPWYD)
여기서 N-말단 4-아미노부탄산 잔기의 아미노 기와 C-말단 아스파르트산 잔기의 β-탄소에 부착된 측쇄 카복실 기 사이에 아미드 결합이 형성된다;
- 서열 SEQ ID NO:6
시클로(β-알라닌-GQRETPEGAEAKPWYE)
여기서 N-말단 β-알라닌(3-아미노프로판산) 잔기의 아미노 기와 C-말단 글루탐산 잔기의 γ-탄소에 부착된 측쇄 카복실 기 사이에 아미드 결합이 형성된다;
- 서열 SEQ ID NO:7
{[7-아미노-헵탄산-GQRETPEGAEAKPWY](시클로 1-16)},
한편으로는 N-말단 글리신의 아미노 기의 질소와 7-아미노-헵탄산의 카복실 기의 탄소 C1 사이의 아미드 결합을 통해서, 그리고 다른 한편으로는 7-아미노-헵탄산의 아미노 기의 질소와 C-말단 티로신의 카복실 기의 탄소 사이의 아미드 결합을 통해서, C-말단 티로신에서부터 N-말단 아미노산 글리신까지 아미노산이 펩티드 결합되고, C-말단 아미노산 티로신이 N-말단 아미노산 글리신에 결합되며, 이로써 화합물은 N-말단 아미노 기도 C-말단 카복실 기도 갖지 않게 된다;
- 서열 SEQ ID NO:8
{[6-아미노-헥산산-GQRETPEGAEAKPWYG](시클로 1-17)}
한편으로는 N-말단 글리신의 아미노 기의 질소와 6-아미노-헥산산의 카복실 기의 탄소 C1 사이의 아미드 결합을 통해서, 그리고 다른 한편으로는 6-아미노-헥산의 아미노 기의 질소와 C-말단 글리신의 카복실 기의 탄소 사이의 아미드 결합을 통해서, C-말단 아미노산 글리신에서부터 N-말단 아미노산 글리신까지 아미노산이 펩티드 결합되고, C-말단 아미노산 글리신이 N-말단 아미노산 글리신에 결합되며, 이로써 화합물은 N-말단 아미노 기도 C-말단 카복실 기도 갖지 않게 된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 아미노산 서열 SEQ ID NO:5의 식 I의 고리화된 화합물, 즉 N-말단 4-아미노부탄산 잔기의 아미노 기와 C-말단 아스파르트산 잔기의 β-탄소에 부착된 측쇄 카복실 기 사이에 아미드 결합이 형성된 시클로(4-아미노부탄산-GQRETPEGAEAKPWYD)이다.
본 발명의 화합물은 임의의 형태의, 예를 들어 유리된 형태 및 염 형태의 화합물을 포함하며, 예를 들어 생물학적 환경에서 본 발명의 고리화된 화합물은 정상적으로는 염의 형태이다.
다른 양태에서, 본 발명은 염 형태의 식 I의 화합물을 제공한다.
이러한 염은 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 예를 들어 제조/분리/정제 목적에서 제약학적으로 허용되지 않는 염도 포함된다.
생물학적 환경에서 본 발명의 고리화된 화합물은 정상적으로는 염산염이다.
유리된 형태의 본 발명의 고리화된 화합물은 염의 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있으며, 반대의 경우도 가능하다.
본 발명의 화합물은 이성질체 및 그 혼합물의 형태로, 예를 들어 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 이러한 비대칭 탄소 원자에 있는 각 치환체와 관련하여 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-입체구조, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-입체구조로 존재할 수 있다. 이성질체 혼합물은 적절히, 예를 들어 순수한 이성질체를 얻기 위한 종래의 방법에 따라서 유사하게 분리될 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물로서 본 발명의 화합물을 포함한다. 천연 아미노산의 경우 치환체의 입체구조는 천연 아미노산과 같다.
본 발명의 화합물은 적절히, 예를 들어 종래의 방법에 따라서 유사하게, 또는 여기 명시된 대로, 예를 들어 고체상 펩티드 합성에 의해서, 선택적으로 디이소프로필 카보디이미드 및/또는 N-하이드록시벤조트리아졸과 같은 적절한 커플링제와 적절한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 클로로트리틸클로라이드 수지 상에서 플루오레닐메톡시카보닐/t-부틸 보호 전략에 따라서 제조될 수 있다. 보호된 아미노산은 C-말단 아미노산에서 시작하여 펩티드 사슬에 연속하여 커플링될 수 있다. 플루오레닐메톡시카보닐-보호된 기로부터의 탈보호는 염기, 예를 들어 피페리딘, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중의 20% 피페리딘을 사용하여 수행될 수 있다. 수지로부터 완료된, 선택적으로(부분적으로) 보호된 펩티드의 절단은 적절히, 예를 들어 산을 사용하여, 예컨대 적절한 용매, 예를 들어 CH2Cl2와 같은 할로겐화 탄화수소 중의 아세트산을 사용하여, 예를 들어 아세트산과 CH2Cl2의 1:1 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
시스테인-함유 펩티드의 경우, 수지로부터 절단 후에 측쇄 탈보호가, 원한다면, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 강산, 예를 들어 95% TFA/5% H2O를 사용하여 수행될 수 있다. 디설파이드 결합을 얻기 위한 고리화는 말단 시스테인 잔기의 산화에 의해서 수행될 수 있으며, 이것은 예를 들어 90 시간 동안 pH 8.5에서 미정제 선형 펩티드의 에어레이션에 의해 달성이 가능하다. 얻어진 미정제 펩티드 생성물은, 예를 들어 크로마토그래피에 의해서, 예를 들어 RP-C18-실리카겔 칼럼과 같은 적절한 칼럼의 역상 중간 압력 액체 크로마토그래피(RP-MPLC)에 의해서 종래의 용출액 구배, 예를 들어 5%-40% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제될 수 있다. 트리플루오로아세테이트 카운터이온은, 예를 들어 Lewatit MP64 칼럼(아세테이트 형태)과 같은 칼럼 상에서 아세테이트로 치환될 수 있다. 물로 최종 세척 후, 정제된 펩티드가 아세테이트 염으로서 동결건조될 수 있으며, 밝은 색, 예를 들어 흰색 분말의 형태로 얻어질 수 있다.
시스테인-유리 펩티드의 경우, 고리화 단계는 적절히, 예를 들어 수지로부터의 분리 후 부분적으로 보호된 선형 펩티드 상에서 수행될 수 있다. 시스테인-유리 펩티드의 선택적인 고리화 후, TFA 중에서 측쇄 탈보호가 필요하다면 수행될 수 있다. 정제 단계는, 예를 들어 크로마토그래피를 통해서, 예를 들어 예비 RP-MPLC에 의해서 수행될 수 있다. 이렇게 얻어진 펩티드로부터 아세테이트에 의한 트리플루오로아세테이트의 치환이, 예를 들어 상기 설명된 대로 수행될 수 있다. 펩티드의 아세테이트 형태의 동결건조가 또한 예를 들어 시스테인-함유 펩티드와 마찬가지로 수행될 수 있다.
얻어진 펩티드의 분자 질량은 전자분무 이온화 질량 분광기 또는 MALDI-TOF-MS에 의해서 확인될 수 있다. 순도는, 예를 들어 분석 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 결정될 수 있다.
이러한 펩티드 및 이들의 제조는, 예를 들어 WO 2011/085423에 설명된다.
예를 들어 식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 흥미로운 약물학적 활성을 나타내며, 따라서 제약으로서 유용하다. 예를 들어, 아래 나타낸 연구 결과는 본 발명의 화합물의 적용시 염증성 마커 유전자의 폐내 발현이 약화된다는 것을 증명했다. 이들 발견은 생체내 폐 손상과 임상적으로 관련된 항염증 효과를 최초로 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물의 형태로 염증 치료를 위한 제약으로서 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 염증의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물, 및 이러한 치료가 필요한 포유류에 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용한 염증 치료를 위한 적절한 용량은 물론 예를 들어 사용된 본 발명의 화합물의 화학적 성질 및 약동학적 데이터, 개별 숙주, 예를 들어 이러한 치료가 필요한 대상의 체중, 나이 및 개별적 상태, 투여 방식 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 대형 포유류, 예를 들어 사람에서의 만족스러운 결과를 위하여 처방된 일일 용량은 다음의 범위를 포함한다:
- 약 0.0001g 내지 약 1.5g, 예컨대 0.001g 내지 1.5g;
- 약 0.001mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중, 예컨대 0.01mg/kg 체중 내지 20mg/kg 체중,
예를 들어 하루 최대 4번 분리된 용량으로 투여된다.
일반적으로 아동은 성인 용량의 절반을 받을 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절히 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 종래의 경로에 의해서, 예를 들어 코, 볼, 직장, 경구 투여를 포함하는 장 경로; 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입, 경피(무손상 피부를 통한 확산), 경점막(점막을 통한 확산)을 포함하는 비경구 경로, 흡입 투여, 예를 들어 에어로졸의 경구 흡입; 예를 들어 코팅 또는 미코팅 정제, 캡슐, (주사가능한) 용액, 고체 용액, 현탁액, 분산물, 고체 분산물의 형태; 예를 들어 앰풀, 바이알의 형태, 크림, 겔, 페이스트, 흡입장치 분말, 폼, 팅크, 립스틱, 점적제, 스프레이의 형태, 또는 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 유리된 형태로 투여될 수 있으며, 선택적으로는 용매화합물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 염의 형태 및/또는 용매화합물의 형태에서 유리된 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
놀랍게도 본 발명의 고리화된 화합물의 투여는 흡입 투여에 의해 가장 잘 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 수용액의 에어로졸의 형태로 흡입에 의해서 투여되거나, 또는 본 발명의 화합물의 동결건조물이 물에 재용해되어 흡입된다. 놀랍게도, 예를 들어 아미노산 서열 SEQ ID NO:1 내지 SEQ ID NO:9의(중 하나의) 본 발명의 화합물의 수용액은 일반적으로 사용되는 안정제 및/또는 보조제의 첨가 없이도 다소 오랜 시간 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 용해된 화합물을 포함하는 흡입을 위한 증기화된 소적들의 크기도 유익한 영향을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 바람직한 실시형태에서, 분무된 소적(의 대부분)의 소적 크기는 5μm(상한)을 초과하지 않으며, 이로써 특히 성공적인 결과가 얻어진다. 소적 크기의 적절한 하한은 소적의 실현성에만 의존한다.
흡입 투여를 위해서는 먼저 본 발명의 고리화된 화합물, 예를 들어 아미노산 서열 SEQ ID NO:1 내지 SEQ ID NO:9의(중 하나의) 고리화된 화합물이 물에 용해되며, 이로써 수용액이 얻어지고, 예를 들어 불순물을 제거하기 위하여 얻어진 용액이 선택적으로 여과된다. 얻어진 여과물은, 예를 들어 저장 형태가 바람직한 경우에는 선택적으로 동결건조된다. 놀랍게도 이렇게 얻어진 본 발명의 동결건조 화합물은 장기간 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 동결건조물의 안정성은 60% 상대습도에서 2-8℃에서 최대 24개월 및 25℃에서 최대 6개월 후에 결정되었다. 이를 위하여 일반적인 실험실 분석 방법, 예를 들어 육안 검사 및 역상 HPLC가 사용되었다. 2-8℃에서 24개월 저장 후에는 또한 패치 클램프 실험을 통해 생물학적 활성이 결정되었다. 동결건조물은 설명된 조건에서 안정하게 되었으며, 외형에는 변화가 없었고, 식 I의 고리화된 펩티드의 함량 및 순도는 아주 적은 변동을 나타냈다. 또한, 생물학적 활성은 실질적으로 그대로 유지되었다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의, 적어도 하나의 다른 제2 약물 물질과의 조합으로 여기 설명된 임의의 방법 또는 사용을 위해 사용될 수 있다.
조합은 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 약물 물질이 동일한 제제 중에 있는 고정된 조합; 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 약물 물질이 분리된 제제로서 동일한 패키지에, 예를 들어 병용투여를 위한 설명서와 함께 제공되는 키트; 및 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 약물 물질이 따로 포장되며 동시 또는 연속 투여를 위한 설명서가 제공되는 자유 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 조합에 의한 치료는 단일 치료와 비교하여 개선을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 종래의 방법에 따라서 유사하게, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 단위 제형은, 예를 들어 약 0.1mg 내지 약 1500mg, 예컨대 1mg 내지 약 1000mg를 함유할 수 있다.
본 발명과 여기 설명된 제2 약물을 포함하는 제약 조성물의 조합을 포함하는 제약 조성물이 적절히, 예를 들어 종래의 방법에 따라서 유사하게, 또는 본 발명의 제약 조성물에 대해 설명된 대로 제공될 수 있다.
용어 "제2 약물 물질"은 화학치료 약물, 특히 식 I의 화합물과 같은 본 발명의 화합물 이외의 다른 임의의 화학치료제를 의미한다.
폐내 염증과 같은 염증에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 특성화를 위해 리포다당(LPS)-유도 패혈증의 돼지 모델이 시험되었다. 활성 화합물은 아미노산 서열 SEQ ID NO:5의 식 I의 화합물이다.
방법
동물관리 위원회의 승인(Landesuntersuchungsamt Rheinland-Pfalz, Koblenz, 독일; 승인 번호 23 177-07/G12-1-058) 후 18마리의 어린 돼지를 무작위, 조사자-블라인드 설정으로 시험했다.
마취 및 기기조정
케타민(8 mg kg-1)과 미다졸람(0.2 mg kg-1)의 근육내 주사에 의한 진정작용 및 혈관 접근 준비 후에 프로포폴과 펜타닐을 정맥내 투여(8-12 mg kg-1 h-1/0.1-0.2 mg h-1)해서 마취를 유도하여 유지했다. 구기관삽관을 쉽게 하기 위해 아트라큐리움(0.5 mg kg-1)을 한 번 적용했다. 조수 부피(Vt) 8 mL kg-1, 호기말양압 5cm H2O, FiO2 0.3-0.4 및 정상탄산상태를 유지하기 위한 가변 호흡수 하에 압력 조절 방식으로 환기(인공호흡기: AVEA®, CareFusion, USA)를 시작했다. 밸런스드 식염수 용액(Sterofundin iso, B. Braun, 독일)을 10mL kg-1h-1의 속도로 연속 주입했다. 혈관 카테터를 멸균 조건에서 Seldinger 기술의 초음파 가이드에 의해 배치했다: 동맥 라인, 맥파형 심박출량 카테터(PiCCO, Pulsion Medical Systems, 독일) 및 중심 정맥 라인이 대퇴부 정맥 접근을 통해 삽입되었다. 폐동맥 카테터의 경우 7.5-프렌치 도입장치가 우측 내부 경정맥을 통해 위치되었다. 환기성 및 확장된 혈류역학 변수를 연속적으로 기록했다(Datex S/5, GE Healthcare, 독일). 직장 검침기로 체온을 측정하고, 체표면 가온에 의해서 정상체온을 유지시켰다.
실험 프로토콜
기기조정 후 베이스라인 변수를 건강한 상태에서 평가했다. 도 1은 실험 프로토콜을 요약한다: 전체 실험 동안 100 μg kg-1h-1, 이후 10 μg kg-1h-1로 연속 LPS 주입(Escherichia coli 혈청형 O111:B4, Sigma-Aldrich, 스위스)하여 전신 염증을 유도했다. VILI 성분을 추가하기 위해 초기 고용량 주입이 비-보호 환기 설정과 조합되었다(Vt 25 mL kg-1, 제로 PEEP, FiO2 1.0). 이후 환기 방식은 폐를 좀더 보호하는 설정(Vt 8 mL kg-1, PEEP 5cm H2O, FiO2 0.4-0.5)과 pH >7.2를 유지하기 위한 가변 호흡수로 전환되었다. 패혈증 유도 후에 동물을 6시간에 걸쳐 모니터했다. 유도 단계 동안 블라인드 방식 기관내 흡입을 위해 비-관련자가 동물을 두 그룹으로 무작위화하고 앞서 설명된 대로 펩티드 용액을 제조했다(Hartmann EK et. al,Acta anaesthesiologica Scandinavica2013, 57(3):334-341).
본 연구에서는 두 그룹이 조사되었다:
그룹 (1) 동물에 아미노산 서열 SEQ ID NO:5의 식 I의 화합물 1 mg kg-1을 0시간 및 3시간째에 투여했다;
그룹 (2) 동물은 대조군(CTRL)으로서 부형제 용액을 0시간 및 3시간째에 투여했다.
혈류역학적 안정성(평균 동맥압 >60mmHg)을 유지하기 위해서 추가의 유체가 투여되었다(150ml 밸런스드 식염수 또는 하이드록시에틸 녹말 매시간 한번). 지속적인 불안정성은 연속적인 중심 정맥 노르아드레날린 주입에 의해 처리되었다. 실험 마지막에 동물을 프로포폴(200mg)과 염화칼륨(40mval)을 정맥 주사하여 깊은 마취 상태에서 죽였다.
혈액학적 변수
Rapidlab 248 장치(Bayer Healthcare, 독일)를 사용하여 혈중 가스 값을 얻었다. 혈액학적 변수를 베이스라인 동안과 패혈증 유도 동안과 3시간 및 6시간 후에 샘플링했다. Institute of Laboratory Medicine(Medical Center of the Johannes Gutenberg-University)에서 락테이트 혈장 수준, 백혈구 및 혈소판 수를
분석했다. 제조자의 지시에 따라서 정량적 효소 결합 면역흡착 분석에 의해서 IL-6 및 TNF-α의 혈장 수준이 결정되었다(돼지 IL-6 Quantikine ELISA, 돼지 TNF-α Quantikine ELISA, R&D Systems, 독일).
조직병리학적 평가 및 폐 물 함량 평가
개흉 후 한 번에 폐를 제거했다. 현미경적 폐 손상 점수를 이미 상세히 설명된 대로 평가했다(Lim CM et. al,Lung2003, 181(1):23-34). 폐 표면에서 4개의 배쪽과 등쪽 절편(각각 상/하 우측, 상/하 좌측)을 출혈 및 울혈에 대해 검사했다(2점 >50%, 1점 <50%, 변화 없음 또는 최소한의 변화 0점). 우측 폐를 10% 완충 포르말린에 고정시켰다. 대표 조직 샘플을 파라핀 포매하고 절단하여 헤마톡실린 및 에오신 염색했다. 책임 병리학자의 감독 하에 블라인드 조사자가 조직병리학적 평가를 수행했다. 상이한 폐 영역(비-의존성 주변부 및 기관지, 의존적 주변부 및 기관지)에서 형태학적 변화를 7개 기준에 대해 평가했다(폐포 부종, 간질 부종, 출혈, 염증성 침윤, 상피 손상, 미세무기폐 및 과팽창). 각 변수의 중증도는 0점(발생 없음)에서 5점(완전한 관측)까지의 범위였다. 모든 폐 영역에 대해 4개 비-중첩 현미경 관측의 평균값을 사용했다. 모든 폐 영역에서 역영별 점수 합계는 140점의 최대 손상 점수에 이른다(7개 변수 x 4개 폐 영역에서 변수당 최대 5점). 추가로, 각 변수의 영역별 분포를 의존적 폐 영역과 비-의존적 폐 영역을 비교 평가했다. 유사한 점수화 과정이 이미 설명되었다(Spieth PM et. al, Intensive Care Med2007, 33(2):308-314; Wang HM et al,Eur Surg Res2010, 45(3-4):121-133). 좌측 폐는 제거 직후 칭량하고, 이후 72시간 동안 60℃에서 건조시켜 건조 중량과 습윤 중량 대 건조 중량의 비율(W/D)을 결정했다.
유전자 발현 분석
폐내 염증을 결정하기 위해 전-염증성 사이토카인 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-6(IL-6), TNF-α, 및 효소 프로스타글란딘 G/H 신타아제-2(COX-2) 및 유도형 산화질소 신타아제(iNOS)의 mRNA 수준이 정량되었다. 암피레굴린 및 테나신-c 발현 수준이 기계적 스트레스와 리모델링의 대용물로서 시험되었다. 좌측 폐(상/하 폐엽, 각각 의존적/비-의존적)로부터 4개의 대표 샘플을 수집하여 액체 질소에서 급냉시켜 -80℃에서 저장했다. 실시간 중합효소 연쇄반응(Lightcycler 480 PCR 시스템, Roche Applied Science, 독일)에 의한 RNA 추출 및 정량 과정을 이미 상세히 설명된 대로 수행했다[17-19]. RNA 발현 데이터는 대조군 유전자로서 펩티딜프로필 이소머라아제 A(PPIA)에 대해 정규화되었다.
통계 분석
데이터는 중간 및 4분위수 범위(IQR)로 각각 박스-플롯으로 표시되었다. 그룹간 비교는 Mann-Whitney-U-테스트로 시험되었다. 다중 시험이 수행된 경우 P 값은 Bonferroni 보정에 의해서 조정되었다. 반복 측정된 변수의 그룹간 시간 경과는 순차 및 사후 Student-Newman-Keuls 테스트를 기반으로 Friedman ANOVA에 의해 분석되었다. 0.05 이하의 P 값이 유의한 것으로 간주되었다. 표 1에 제시된 생리학적 데이터(인공호흡기 및 혈류역학적 데이터)는 탐구적 방식으로만 분석되었다. 통계 소프트웨어 SigmaPlot 11.0(Systat Inc., USA)이 사용되었다.
표 1에 인공호흡기 및 혈류역학적 데이터가 제시된다. 데이터는 관련 그룹간 차이 없이 중간값(IQR)으로 제시된다. Vt: 조수 부피; Pendinsp: 흡기말압; PEEP: 호기말양압; RR: 호흡수; FiO2: 흡입산소분율; I:E: 흡기 대 호기 몫; Raw: 기도 내성; EVLW: 혈관외 폐 물 함량; PaCO2: 이산화탄소의 동맥 부분압; MAP: 평균동맥압; CO: 심박출량; CVP: 중심정맥압; MPAP: 평균 폐동맥압; NA: 노르아드레날린 용량.
결과
생리학적 데이터
표 1은 혈류역학 및 호흡기 변수의 시간 차트를 요약한다. 패혈증 및 환기 동안 산소와 FiO2의 동맥부분압의 몫(PaO2/FiO2)은 감소하지 않았다. 이후 회복 없이 지속된 두 그룹에서 모두 3시간 이내에 PaO2/FiO2및 동적 폐 순응성(Cdyn)이 상당히 감소했다(도 2a 및 2b). 이 두 그룹은 유의한 차이를 보이지 않았다. 혈류역학은 베이스라인 및 패혈증/VILI 유도 동안 안정했지만 6시간에 걸친 연속적 노르아드레날린 주입이 유사한 용량으로 두 그룹에서 요구되었다.
전신 및 폐 염증 반응
LPS 주입은 지속적이며 영구적인 전신적 백혈구감소증을 초래했다. 이것은 혈소판 수의 감소와 상승한 락테이트 수준을 동반했다. IL-6 및 TNF-α의 혈장 수준이 두 그룹에서 모두 상당히 증가했고 3시간 이내에 최고에 도달했다(도 3a, 3b, 3c, 3d). 폐내 mRNA 정량은 아미노산 서열 SEQ ID NO:5의 식 I의 화합물의 흡입 후에 COX-2(p=0.003), TNF-α(p=0.041) 및 IL-6(p=0.043)의 상당히 더 낮은 전체적 발현을 제공했으며, IL-1β와 iNOS 발현의 차이는 적었다(도 4a, 4b, 4c, 4d; 및 도 5a, 5b, 5c 및 5d). 또한, 감소된 테나신-c 발현(p=0.015)이 검출되었다. 관련 이동국소적 변동은 검출되지 않았다.
표 1은 생리학적 데이터(인공호흡기 및 혈류역학적 데이터)를 요약하며, 특히 패혈증 및 환기 동안 혈류역학 및 호흡기 변수의 시간 차트이다.
[표 1]
병리학적 변수
사후 현미경 및 조직학적 평가는 두 그룹에서 모두 지속적인 폐 손상의 존제를 제공했다. 그룹 (1) 동물은 더 적은 뚜렷한 손상과 더 높은 W/D 비의 경향을 보인다(도 6a, 6b, 6c). 조직병리학적 점수의 가장 관련있는 특징은 염증성 침윤과 과확장된 영역 및 무기폐의 발생이었고, 부종 형성은 미미한 역할을 수행했다. CTRL 동물 그룹 (2)는 표 2에 제시된 대로 더 높은 등급의 출혈을 특징으로 했다. 배에서 등까지 분포와 관련한 차이는 검출되지 않았다.
조직병리학적 폐 손상의 분포가 도 3에 요약된다. 폐 영역 데이터(각각 주변부 및 기관지 영역을 함유한다)는 중간값(IQR)로 표시된다. *는 그룹(1)에 대한 P<0.05를 나타낸다.
표 2는 대조군(CTRL) 동물에 대하여 SEQ ID NO:5의 화합물로 치료된 동물에서 폐포 및 간질 부종 형성 출혈, 염증성 침윤, 상피 파괴, 미소무기폐 및 과확장의 발생을 보여준다.
[표 2]
고찰
LPS-유도 폐 손상의 돼지 모델에서 SEQ ID NO:5 펩티드-흡입의 영향을 조사한 본 연구의 중요한 결과는 SEQ ID NO:5 펩티드가 유도 후 6시간째에 폐내 염증 반응을 상당히 감소시켰다는 것이다.
모델 특징
LPS는 전신 균혈증에서 그람-음성 박테리아의 당지질로서 존재하며, 패혈 쇼크 및 심장순환 부전이라는 염증 반응을 촉발할 수 있다. 돼지에서 LPS의 전신 효과는 증가된 폐동맥압 및 급성 백혈구감소증과 더불어 혈류역학적 열화를 포함하며(Matute-Bello G et al,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2008, 295(3): L379-399), 이것은 본 연구에서의 발견과 일치한다. LPS 주입으로 인한 폐내 변화는 백혈구 및 폐포 대식세포의 축적과 내피 손상을 포함한다(Wang HM et al,Eur Surg Res2008, 40(4):305-316). 다른 모델(즉, 기관지폐포 세척)과 달리 LPS-유도 패혈증에서는 즉각적인 무기폐와 가스 교환 손상이 발생하지 않는다. 돼지에서 컴퓨터 단층촬영 영상과 조직학적 폐 손상에서 LPS-유도된 형태학적 폐 변화는 수 시간에 걸쳐서 발생한다(Otto CM et al,J Appl Physiol2008, 104(5):1485-1494). 패혈 쇼크 및 치료-내성 혈류역학적 부전은 실험 모델에서 최대 LPS 주입 용량을 제한한다. 본 모델은 사후 분석에서 PaO2/FiO2및 호흡기 역학은 물론 폐 손상 징후에서 상당한 악화를 보인다.
염증 반응에 대한 영향
LPS 주입에 반응하여 TNF-α와 IL-1β가 전신 순환계에 방출된다. 조기 폐 손상에서는 폐포 대식세포가, 예를 들어 호중구 축적을 증진시켜서 염증 반응을 촉발하는 염증성 사이토카인의 주요 공급원이다(Mittal N, Sanyal SN: Cycloxygenase inhibition enhances the effects of surfactant therapy in endotoxin-induced rat model of ARDS. Inflammation 2011, 34(2):92-98. Matthay MA, Zemans RL: The acute respiratory distress syndrome: pathogenesis and treatment. Annu Rev Pathol 2011, 6:147-163). 본 시험 시스템에서 TNF-α 및 IL-6의 높은 순환 혈장 수준이 패혈증 유도 후 3시간 이내에 최고로 검출되었다. 병리생리학적 관련성은 IL-6의 조기의 높은 순환 수준이 증가된 사망률과 관련된다는 것을 증명하는 데이터에 의해서 뒷받침된다. 흥미롭게도 반복된 SEQ ID NO:5 펩티드 흡입이 TNF-α, IL-6 및 COX-2와 같은 중요한 염증성 마커의 폐 발현을 상당히 약화시켰다. TNF-α 및 IL-6의 혈장 수준은 덜 영향받았다. 본 연구에서, 염증성 마커 유전자가 폐 조직에서 직접 검출되었다. 발현 수준은 폐 내부에서의 국소화에 의존하지 않았으며, 이것은 LPS 주입의 전신적 성격 때문일 수 있다.
세포외 바탕질 당단백질인 테나신-c는 특히 조기 염증 단계에 수반되며, 염증성 사이토카인, 폐 리모델링 및 섬유증식에 의해서 유도된다(Chiquet-Ehrismann R, Chiquet M:Tenascins: regulation and putative functions during pathological stress. The Journal of pathology 2003, 200(4):488-499. Snyder JC, Zemke AC, Stripp BR: Reparative capacity of airway epithelium impacts deposition and remodeling of extracellular matrix. American journal of respiratory cell and molecular biology 2009, 40(6):633-642). 테나신-c는 그룹 1에서 상당히 더 낮았는데, 이는 SEQ ID NO:5-펩티드 흡입이 염증과 관련된 활성을 완화한다는 것을 뒷받침한다.
결론
전신 염증 반응 관련 폐 손상의 돼지 모델에서 SEQ ID NO:5-펩티드의 반복적인 흡입은 염증성 마커 유전자의 폐내 발현을 상당히 약화시켰다.
본 발명의 화합물의 흡입은 염증 반응을 약화시키기 위한 새로운 선택사항이 된다. SEQ ID NO:5-펩티드의 흡입은 돼지에서 조기 패혈증-유도 폐 손상에서 중요한 염증 매개인자의 폐내 발현을 완화한다.
SEQUENCE LISTING
<110> APEPTICO Forschung und Entwicklung GmbH
<120> Attenuation of intrapulmonary inflammation
<130> A 18761
<150> A 50158/2014
<151> 2014-03-04
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(17)
<400> 1
Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Cys
<210> 2
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(19)
<223> amide bond formed between the amino group attached to the
epsilon-carbon atom of the N-terminal lysine residue and the side
chain carboxyl group attached to the gamma-carbon atom of the
C-terminal glutamic acid residue
<400> 2
Lys Ser Pro Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro
1 5 10 15
Trp Tyr Glu
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> amide bond formed between the amino group attached to the
epsilon-carbon atom of the side chain of the N-terminal lysine
residue and the carboxyl group of the C-terminal glycine residue
<400> 3
Lys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> amide bond formed between the amino group attached to the
delta-carbon of the side chain of the N-terminal ornithine
residue and the carboxyl group of the C-terminal glycine residue
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X = ornithine
<400> 4
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X = 4-aminobutanoic acid
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> amide bond formed between the amino group of the N-terminal
4-aminobutanoic acid residue and the side chain carboxyl group
attached to the beta-carbon of the C-terminal aspartic acid
residue
<400> 5
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Asp
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X = beta-alanine
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> amide bond formed between the amino group of the N-terminal
?alanine (3-aminopropanoic acid) residue and the side chain
carboxyl group attached to the gamma-carbon of the C-terminal
glutamic acid residue
<400> 6
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Glu
<210> 7
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(16)
<223> amide bond between N of amino group of the N-terminal glycine and
carbon C1 of carboxyl group of 7-amino-heptanoic acid, and amide
bond between N of amino group of 7-amino-heptanoic acid and C of
carboxyl group of the C-terminal tyrosine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X = 7-amino-heptanoic acid
<400> 7
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X = 6-amino-hexanoic acid
<220>
<221> TURN
<222> (1)..(17)
<223> amide bond between N of amino group of the N-terminal glycine and
C1 of carboxyl group of the 6-amino-hexanoic acid, and amide bond
between N of amino group of the 6-amino-hexanoic acid and C of
the carboxyl group of the C-terminal glycine
<400> 8
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cyclized compound for use in inflammation
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X = amino acid/amino acid sequence with 1 to 4, in particular 1
to 3 members, comprising natural or unnatural amino acids, in
particular selected from the amino acid/ amino acid sequence C,
KSP, K, ornithin, 4-amino butanoic acid, beta-alanine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> X = one amino acid selected from natural amino acids, in
particular selected from the group C, D, G and E
<400> 9
Xaa Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr
1 5 10 15
Xaa
Claims (7)
- 하기 식 I의 아미노산 서열의 고리화된 화합물을 포함하는 흡입용 제약 조성물:
서열 SEQ ID NO:5
시클로(4-아미노부탄산-GQRETPEGAEAKPWYD),
여기서 N-말단 4-아미노부탄산 잔기의 아미노기와 C-말단 아스파르트산 잔기 또는 그의 염의 β-탄소에 부착된 측쇄 카르복실기 사이에 아미드 결합이 형성되고,
반복적 흡입에 의한 염증의 치료에 있어서 상기 염증은 폐내 염증, 패혈증, 전신 및 장기 염증으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
상기 염증은 폐내 염증 또는 패혈증인 것인 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 염증은 폐액에서 염증 마커의 축적을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 염증 마커의 폐 발현을 약화시키는 것인 조성물. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 염증 마커는 TNF-α, IL-6 및 COX-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 식 I의 고리화된 화합물은 염의 형태인 것인 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 염은 염산염인 것인 조성물.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ATA50158/2014 | 2014-03-04 | ||
| AT501582014 | 2014-03-04 | ||
| KR1020167024480A KR20160127017A (ko) | 2014-03-04 | 2015-03-04 | 폐내 염증의 완화 |
| PCT/EP2015/054493 WO2015132294A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-03-04 | Attenuation of intrapulmonary inflammation |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167024480A Division KR20160127017A (ko) | 2014-03-04 | 2015-03-04 | 폐내 염증의 완화 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230038600A true KR20230038600A (ko) | 2023-03-20 |
Family
ID=52649006
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237007870A KR20230038600A (ko) | 2014-03-04 | 2015-03-04 | 폐내 염증의 완화 |
| KR1020167024480A KR20160127017A (ko) | 2014-03-04 | 2015-03-04 | 폐내 염증의 완화 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167024480A KR20160127017A (ko) | 2014-03-04 | 2015-03-04 | 폐내 염증의 완화 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20170014472A1 (ko) |
| EP (1) | EP3113786B1 (ko) |
| JP (1) | JP6644695B2 (ko) |
| KR (2) | KR20230038600A (ko) |
| CN (1) | CN106061495B (ko) |
| CA (1) | CA2939635A1 (ko) |
| ES (1) | ES2791225T3 (ko) |
| WO (1) | WO2015132294A1 (ko) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3841759A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
| CA2575513C (en) * | 2004-08-06 | 2014-09-16 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a tnf-derived peptide |
| AT506150B1 (de) * | 2007-12-12 | 2010-01-15 | Apeptico Forschung Und Entwick | Zyklisches und cystein-freies peptid |
| AT507953B1 (de) * | 2009-03-05 | 2011-02-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Verfahren zur vermeidung und zur behandlung einer hyperpermeabilität |
| AT509267A1 (de) * | 2010-01-14 | 2011-07-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Organische verbindungen zur regulierung von vektoriellen ionenkanälen |
| EP2397151B1 (en) * | 2010-06-21 | 2015-04-22 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Treatment of vascular complications of diabetes |
| AT510585B1 (de) * | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
| EP2679239A1 (de) * | 2012-06-28 | 2014-01-01 | Apeptico Forschung und Entwicklung GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der durch Sauerstoffarmut und verringerten Luftdruck vermittelten pulmonalen Form der Höhenkrankheit |
| EA038363B1 (ru) * | 2013-04-23 | 2021-08-16 | Апептико Форшунг Унд Энтвиклунг Гмбх | Водный аэрозоль для ингаляции, не содержащий добавок и/или стабилизаторов, содержащий циклический пептид формулы x1-gqretpegaeakpwy-x2 |
| ES2665180T3 (es) * | 2014-03-18 | 2018-04-24 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Medicamento de péptido en forma de polvo seco |
-
2015
- 2015-03-04 JP JP2016555616A patent/JP6644695B2/ja active Active
- 2015-03-04 EP EP15709139.8A patent/EP3113786B1/en active Active
- 2015-03-04 KR KR1020237007870A patent/KR20230038600A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-04 KR KR1020167024480A patent/KR20160127017A/ko active Application Filing
- 2015-03-04 US US15/122,068 patent/US20170014472A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-04 WO PCT/EP2015/054493 patent/WO2015132294A1/en active Application Filing
- 2015-03-04 CN CN201580011589.8A patent/CN106061495B/zh active Active
- 2015-03-04 CA CA2939635A patent/CA2939635A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-04 ES ES15709139T patent/ES2791225T3/es active Active
-
2018
- 2018-07-26 US US16/045,989 patent/US20180344804A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170014472A1 (en) | 2017-01-19 |
| ES2791225T3 (es) | 2020-11-03 |
| EP3113786B1 (en) | 2020-02-19 |
| CN106061495A (zh) | 2016-10-26 |
| JP2017513814A (ja) | 2017-06-01 |
| CN106061495B (zh) | 2020-02-07 |
| CA2939635A1 (en) | 2015-09-11 |
| KR20160127017A (ko) | 2016-11-02 |
| US20180344804A1 (en) | 2018-12-06 |
| WO2015132294A1 (en) | 2015-09-11 |
| JP6644695B2 (ja) | 2020-02-12 |
| EP3113786A1 (en) | 2017-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018087225A (ja) | 血管閉塞傷害の予防または治療方法 | |
| US20190309021A1 (en) | Composition Comprising a Peptide and an Inhibitor of Viral Neuraminidase | |
| KR20160132021A (ko) | 건조 분말 펩티드 약제 | |
| KR20140026373A (ko) | 염증 억제용 펩티드 | |
| RU2486196C2 (ru) | Циклический белок, не содержащий остатков цистеина | |
| US8501680B2 (en) | Antagonists against interaction of PF4 and RANTES | |
| EP2988769B1 (en) | Extracorporeal lung treatment with a cyclic peptide of formula x1-gqretpegaeakpwy-x2 | |
| US20180344804A1 (en) | Attenuation of intrapulmonary inflammation | |
| KR102217476B1 (ko) | 식 ｘ₁－ｇｑｒｅｔｐｅｇａｅａｋｐｗｙ－ｘ₂의 고리 펩티드를 함유하는 동결건조물 | |
| JP7046990B2 (ja) | 医薬的特性が改善されたプロドラッグペプチド | |
| EP4165067A2 (en) | C-type natriuretic peptides and methods thereof in treating acute lung injury | |
| US11161881B2 (en) | Composition comprising a peptide and an inhibitor of viral neuraminidase | |
| JP2012504941A (ja) | 癌及び線維症疾患の治療に使用される医薬及び組成物ならびにその使用 | |
| US20200352156A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a cyclic peptide of formula x1-gqretpegaeakpwy-x2 and use for extracorporeal lung treatment | |
| KR20170069997A (ko) | 미리스토일화된 렙틴-관련된 펩티드 및 이들의 용도 | |
| JPWO2002072131A1 (ja) | 肝疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |