CN117720661A - 一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用 - Google Patents
一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117720661A CN117720661A CN202311215024.4A CN202311215024A CN117720661A CN 117720661 A CN117720661 A CN 117720661A CN 202311215024 A CN202311215024 A CN 202311215024A CN 117720661 A CN117720661 A CN 117720661A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- self
- assembled
- cyclic peptide
- peptide
- thio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 title claims description 14
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 title claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 13
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 8
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diamino Chemical group NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N 0.000 claims description 2
- 108700000788 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (47-57) Proteins 0.000 claims description 2
- 108010075875 amyloid beta-protein (16-20) Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 abstract description 2
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 abstract 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 5
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 4
- XWQVQFBTSBCKLI-FKXNDIMNSA-N dnc008987 Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 XWQVQFBTSBCKLI-FKXNDIMNSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229940121466 nerinetide Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310856 Drosophila melanogaster spri gene Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 pH regulators Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBGPNLPABVUVKZ-POTXQNELSA-N (1r,3as,4s,5ar,5br,7r,7ar,11ar,11br,13as,13br)-4,7-dihydroxy-3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-2,3,4,5,6,7,7a,10,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]chrysen-9-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1[C@H](O)C[C@]([C@]1(C)C[C@@H]3O)(C)[C@@H]2CC[C@H]1[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H]1C(=C)C HBGPNLPABVUVKZ-POTXQNELSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRGGOIBYLYVKM-UHFFFAOYSA-N 15alpha-hydroxylup-20(29)-en-3-one Natural products CC(=C)C1CCC2(C)CC(O)C3(C)C(CCC4C5(C)CCC(=O)C(C)(C)C5CCC34C)C12 PFRGGOIBYLYVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCLSOMLVSHPPFV-UHFFFAOYSA-L 3-(2-carboxylatoethyldisulfanyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCSSCCC([O-])=O YCLSOMLVSHPPFV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 229940123119 PSD-95 Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- SOKRNBGSNZXYIO-UHFFFAOYSA-N Resinone Natural products CC(=C)C1CCC2(C)C(O)CC3(C)C(CCC4C5(C)CCC(=O)C(C)(C)C5CCC34C)C12 SOKRNBGSNZXYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用，所述自组装硫环肽包括：依次连接的穿膜肽、半胱氨酸、组装肽、PSD‑95靶向肽、半胱氨酸，且其中两个半胱氨酸通过二硫键相连形成环肽结构。当硫环肽进入损伤神经细胞后，硫环肽中的二硫键在损伤细胞中过量表达的活性氧作用下断裂，从而激活了硫环肽的自组装能力和PSD‑95靶向能力。激活后的硫环肽在靶向PSD‑95蛋白中PDZ结构域的同时，发生原位自组装，进一步增强结合效果，高效抑制PSD‑95与nNOS的结合，实现神经细胞保护的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用，具体涉及一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和在制备预防、缓解或治疗神经损伤或中风的药物中的应用。
背景技术
脑外伤或者中风会导致严重的神经细胞损伤，可导致半身不遂、智力减退等严重后遗症，甚至死亡。现有的神经保护临床药物包括自由基清除剂依达拉奉、PSD-95抑制剂Nerinetide等。PSD是兴奋后突触后膜超级信号分子复合体，是突触发挥传递功能的重要物质。而PSD-95是其中含量最丰富、最重要的蛋白，主要存在于成熟的兴奋性谷氨酸能突触内。PSD-95可以通过两个PDZ结构域，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体/神经元型一氧化氮合酶(nNOS)/PSD-95复合物的形成，从而抑制nNOS介导的细胞毒作用。开发对PSD-95具有高亲和力能够高效保护脑损伤中神经细胞的药物，是临床研究的重点。
多肽体内自组装技术近年来受到极大关注，该技术通过多肽在病灶组织原位自组装，实现了比传统纳米药物更优异的靶向滞留效果。因此，该技术有望在神经损伤治疗中提高对受体的结合能力，实现高效的神经保护效果。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用，具体提供一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和在制备预防、缓解或治疗神经损伤或中风的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种具有神经保护功效的自组装硫环肽，所述自组装硫环肽包括：依次连接的穿膜肽、半胱氨酸、组装肽、PSD-95靶向肽、半胱氨酸，且其中两个半胱氨酸通过二硫键相连形成环肽结构。
本发明所涉及的自组装硫环肽的结构如下所示：
一方面，穿膜肽可以帮助硫环肽穿过血脑屏障进入损伤的大脑、高效进入损伤细胞中；另一方面，环肽结构有利于提高多肽在血液中的稳定性，并限制组装肽的组装能力与靶向肽的靶向能力。当硫环肽进入损伤神经细胞后，硫环肽中的二硫键在损伤细胞中过量表达的活性氧作用下断裂，从而激活了硫环肽的自组装能力和PSD-95靶向能力。激活后的硫环肽在靶向PSD-95蛋白中PDZ结构域的同时，发生原位自组装，进一步增强结合效果，高效抑制PSD-95与nNOS的结合，实现神经细胞保护的效果。
优选地，所述组装肽的氨基酸序列为GNNQQNY或KLVFF。
优选地，所述PSD-95靶向肽的氨基酸序列为IETDV或KLSSIESDV。
优选地，所述穿膜肽为TAT，其氨基酸序列为YGRKKRRQRRR。
第二方面，本发明提供根据第一方面所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽的制备方法，所述制备方法包括：
采用多肽固相合成法按照氨基酸的顺序依次将氨基酸原料偶联到树脂上，洗脱，再通入空气使二硫键氧化偶联，得到所述具有神经保护功效的自组装硫环肽。
多肽固相合成技术为本领域常规的技术手段，具有技术成熟、操作简单、产率较高等特点，相关领域的技术人员很容易掌握，并可以在实验室或者工厂实现克级以上规模的批量生产。该制备方法中具体的参数可以由本领域技术人员根据本领域常规方法并结合需要进行常规选择。
第三方面，本发明提供根据第一方面所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽在制备预防、缓解或治疗神经损伤的药物中的应用。
优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。
优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
第四方面，本发明提供根据第一方面所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽在制备预防、缓解或治疗中风的药物中的应用。
优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。
优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
第五方面，本发明提供根据第一方面所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽在制备神经细胞损伤保护制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，本发明所涉及的自组装硫环肽能够在细胞水平(体外水平)修复神经细胞损伤，即本发明的自组装硫环肽能被制成一种单纯的试验用制剂，用于探究神经细胞的生理代谢过程或者用于初筛更多的神经修复药物，本发明所要求保护的神经细胞损伤保护制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备神经细胞损伤保护制剂中的应用。
第六方面，本发明提供一种非治疗目的地修复神经细胞损伤的方法，所述方法包括：将神经细胞与有效剂量的第一方面所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽混合孵育。
本发明所要求保护的方法并不是以有生命的人体或动物体为直接实施对象，而是以单纯的神经细胞为直接实施对象，它仅保护的是针对神经细胞(细胞水平)，对其进行损伤修复的方式；同时该方法也并不是进行消除病因或病灶的过程，不是直接用于改善人体或动物体健康状况的治疗方法，而是为了用于神经细胞生理代谢行为的理论研究、用于筛选更多的神经修复药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明设计的自组装硫环肽中穿膜肽可以帮助硫环肽穿过血脑屏障进入损伤的大脑、高效进入损伤细胞中；环肽结构有利于提高多肽在血液中的稳定性，并限制组装肽的组装能力与靶向肽的靶向能力。当硫环肽进入损伤神经细胞后，硫环肽中的二硫键在损伤细胞中过量表达的活性氧作用下断裂，从而激活了硫环肽的自组装能力和PSD-95靶向能力。激活后的硫环肽在靶向PSD-95蛋白中PDZ结构域的同时，发生原位自组装，进一步增强结合效果，高效抑制PSD-95与nNOS的结合，实现神经细胞保护的效果，为脑损伤的治疗提供了新的治疗策略。
附图说明
图1是本发明所涉及的自组装硫环肽的高效液相色谱(HPLC)检测图；
图2是本发明所涉及的自组装硫环肽的电喷雾电离质谱(ESI-MS)检测图；
图3是本发明所涉及的自组装硫环肽与过氧化氢发生反应前后的透射电子显微镜(TEM)图；
图4是本发明所涉及的自组装硫环肽修复谷氨酸损伤神经细胞模型的统计结果图；
图5是本发明所涉及的自组装硫环肽治疗脑缺血模型大鼠的统计结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种具有神经保护功效的自组装硫环肽，其氨基酸序列如下图所示(其中两个半胱氨酸通过二硫键进行连接)，
其制备方法为：
(1)10mL多肽合成管中，称取300mg的Rink amide AM树脂(氨基酸装载率为0.35mmol/g)，加入8mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，放入摇床中室温摇晃12小时(2500转/分钟)，使树脂充分溶胀，然后用吸滤泵移除DMF。
(2)加入8mL的Fmoc脱保护剂(2％的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、5％哌嗪、DMF)，在摇床中室温反应10分钟使树脂上的氨基酸脱去Fmoc基团，然后用二氯甲烷和DMF交替洗涤3次。
(3)取少量树脂，加入50μL茚三酮测试液(0.5g茚三酮、0.1g维生素C、20g苯酚、20mL乙醇)，煮沸1分钟。如果树脂变为深蓝色或者深紫色，说明Fmoc脱保护成功，可以进行下一步反应；如果颜色无变化则需重复脱保护步骤。然后用二氯甲烷和DMF交替洗涤树脂3次。
(4)称取0.31g的Fmoc-Cys(Trt)-OH、0.20g的苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、0.07g的1-羟基苯并三唑(HOBT)，加入8mL偶联剂(5％的N-甲基吗啉、DMF)，在摇床中摇晃10分钟。然后将混合溶液加入上述多肽合成管中，在摇床中室温反应1小时。接着用吸滤泵移除多肽合成管中的反应溶液，用二氯甲烷和DMF交替洗涤树脂3次，并取少量树脂于1.5mL塑料离心管中，加入茚三酮测试液煮沸1分钟。如果树脂颜色无变化，说明氨基酸偶联成功；如果变为蓝色或者紫色，说明氨基酸偶联不完全，需要重复该氨基酸的偶联步骤。
(5)重复上述氨基酸偶联的步骤，继续将剩余氨基酸逐一偶联到树脂上。
(6)偶联结束后，用二氯甲烷和DMF交替洗涤树脂3次，甲醇洗3次，并取出树脂置于玻璃烧瓶中。在冰水浴条件下，加入5mL裂解液(4.625mL三氟乙酸、125μL水、125μL乙二硫醇、125μL三异丙基硅烷)，搅拌反应2小时将多肽从树脂上裂解下来。然后用滤纸过滤，收集滤液，并用氮气吹滤液至原体积的十分之一。浓缩后的滤液在冷的乙醚中沉降，获得硫肽粗品。
(7)上述硫肽粗品采用半制备液相进行纯化，流动相为纯水和含1％三氟乙酸的乙腈。收集的流动相通过旋转蒸发去除乙腈，并冷冻干燥得到硫肽纯品。
(8)取上述硫肽溶解于PBS缓冲液(pH＝8.0)，使得最终浓度为2mM。在搅拌条件下，通入空气1h，得到硫环肽。采用半制备液相进行纯化，流动相为纯水和含1％三氟乙酸的乙腈。收集的流动相通过旋转蒸发去除乙腈，并冷冻干燥得到硫环肽纯品。
(9)通过高效液相色谱(HPLC)检测，如图1所示，制得的硫环肽的纯度大于95％。通过电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，如图2所示，验证所得化合物与目标化合物的分子量一致，由此进一步证明上式所示硫环肽的成功制备。
测试例1
本测试例检测实施例1制得的自组装硫环肽的氧化响应自组装性质，包括以下步骤：
(1)配置浓度为200μM的硫环肽PBS(pH＝7.2)溶液，以及0.2％的过氧化氢溶液，将上述两个溶液等体积混合，在37℃环境静置4小时。
(2)采用移液器取上述混合液10μL滴加到透射电子显微镜(TEM)铜网表面，同时加入10μL的2％醋酸双氧铀溶液，30秒钟后，用滤纸将TEM铜网表面的溶液吸走。
(3)采用Tecnai G2 Spirit BioTWIN TEM，观察上述TEM铜网，加速电压为120kV。
结果如图3所示，硫环肽在与过氧化氢混合前的微观形貌为球状纳米粒子，与过氧化氢反应后发生二硫键开环，并自组装形成纳米纤维结构。
测试例2
本测试例检测实施例1制得的自组装硫环肽与PSD-95蛋白的亲和力，包括以下步骤：
(1)取SPRi芯片(Chip，表面含47.5nm金)，浸泡于37℃的10mM的3,3'-二硫代二丙酸二(N-琥珀酰亚胺)酯(DSP)中1小时。经过纯水冲洗后，浸泡于4℃的1mg/mL的PSD-95中(PBS缓冲液，pH＝7.2)12小时。再次纯水冲洗后，用5％的BSA封片。
(2)采用PlexArray HT SPRi系统(Plexera LLC,Bothell,WA)测试多肽与蛋白的亲和力。依次向SPRi芯片注入PBS缓冲液(pH＝7.2)稳定信号基线、硫环肽溶液测试亲和力、PBS缓冲液(pH＝7.2)进行冲洗、10mM甘氨酸/盐酸缓冲液(pH＝2.0-2.5)恢复芯片，测试信号变化。
(3)采用BIAevaluation软件分析收集到的数据，拟合得到亲和力KD值。
结果显示，IETDV、自组装硫环肽、自组装硫环肽+过氧化氢的KD值分别为：14.5μM、1mM、19nM。可见，自组装硫环肽在与过氧化氢反应之后，与PSD-95的结合能力极大增强。
测试例3
本测试例检测实施例1制得的自组装硫环肽对于神经细胞的保护作用，采用谷氨酸损伤的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)模型进行测试。SH-SY5Y培养细胞的条件包括：培养基为含有10％胎牛血清和1％双抗的RPMI 1640培养基，细胞培养箱的环境设定为温度37℃、CO2含量5％。包括以下步骤：
(1)先用20mM的谷氨酸培养SH-SY5Y细胞24小时造成损伤，然后更换含有不同浓度样品(自组装硫环肽、Nerinetide和AVLX-144)的培养基，继续培养24小时。
(2)接着加入10μL的CCK-8试剂，继续培养2小时。并通过酶标仪测定450nm处的吸光值，计算出细胞的存活率(n＝6)。
结果如图4所示，硫环肽能够显著提高谷氨酸损伤SH-SY5Y细胞的存活率，且效果优于PSD-95抑制剂Nerinetide和AVLX-144。
测试例4
本测试例检测实施例1制得的自组装硫环肽对于中风模型鼠的治疗效果，包括以下步骤：
(1)采用线栓法大鼠永久性脑缺血模型(PMCAO)进行测试。造模过程包括：将SD大鼠用10％水合氯醛腹腔麻醉后，固定在手术台上。颈部用酒精棉球消毒，沿锁骨正中做竖向切口，长度约3～4cm。分离皮下肌肉组织，钝性分离覆盖于颈总动脉上方的肌肉。当分离出颈总动脉后，用镊子小心分离伴行于颈总动脉的迷走神经，继续小心分离干净动脉周围粘膜组织，分离出的颈总动脉大约1～1.5cm左右。然后在颈总动脉近心端结扎，并在颈总动脉结扎的上端距离颈总动脉分叉处剪一小口，用手术线沿颈总动脉插入颈内动脉。当到达18mm左右时结扎颈内动脉。医用小棉签清理颈部血块，逐层缝合皮肤，酒精棉球消毒，将大鼠放回笼子。
(2)手术结束后60分钟，通过静脉注射器注射样品(自组装硫环肽、Nerinetide和AVLX-144，剂量为50nmol/g体重，n＝5)。
(3)手术结束后24小时，采用二氧化碳窒息法处死大鼠，立即取整脑，冠状切成2mm厚片，置于1％红四唑蓝溶液中，37℃染色30分钟，用4％甲醛固定，拍照，统计脑损伤体积。
实验结果如图5所示，相比于生理盐水治疗，硫环肽能够显著减少PMCAO模型鼠脑损伤体积，且效果优于PSD-95抑制剂Nerinetide和AVLX-144。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (9)
1.一种具有神经保护功效的自组装硫环肽，其特征在于，所述自组装硫环肽包括：依次连接的穿膜肽、半胱氨酸、组装肽、PSD-95靶向肽、半胱氨酸，且其中两个半胱氨酸通过二硫键相连形成环肽结构。
2.根据权利要求1所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽，其特征在于，所述组装肽的氨基酸序列为GNNQQNY或KLVFF。
3.根据权利要求1或2所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽，其特征在于，所述PSD-95靶向肽的氨基酸序列为IETDV或KLSSIESDV。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽，其特征在于，所述穿膜肽为TAT，其氨基酸序列为YGRKKRRQRRR。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
采用多肽固相合成法按照氨基酸的顺序依次将氨基酸原料偶联到树脂上，洗脱，再通入空气使二硫键氧化偶联，得到所述具有神经保护功效的自组装硫环肽。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽在制备预防、缓解或治疗神经损伤的药物中的应用。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽在制备预防、缓解或治疗中风的药物中的应用。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽在制备神经细胞损伤保护制剂中的应用。
9.一种非治疗目的地修复神经细胞损伤的方法，其特征在于，所述方法包括：将神经细胞与有效剂量的权利要求1-4中任一项所述的具有神经保护功效的自组装硫环肽混合孵育。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311215024.4A CN117720661A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311215024.4A CN117720661A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117720661A true CN117720661A (zh) | 2024-03-19 |
Family
ID=90209495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311215024.4A Pending CN117720661A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117720661A (zh) |
-
2023
- 2023-09-20 CN CN202311215024.4A patent/CN117720661A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103998063B (zh) | 聚乙二醇基肾上腺髓质素前药及其用途 | |
| JP3957751B2 (ja) | 新規ドラスタチン誘導体、その製法及び使用 | |
| JPH08508299A (ja) | サイトカイン抑制剤 | |
| US9415114B2 (en) | Conformations of divergent peptides with mineral binding affinity | |
| WO2009094850A1 (en) | Recombinant ganoderma lucidium immunomodulatory protein (rlz-8) and uses thereof | |
| CN106916228A (zh) | 可穿透血脑屏障的自组装串联穿膜肽纳米颗粒抗菌剂及其制备方法与应用 | |
| JP2019519508A (ja) | マルチアーム重合標的抗がんコンジュゲート | |
| US20200062811A1 (en) | Yap protein inhibiting polypeptide and application thereof | |
| RU2538597C2 (ru) | Органические соединения для регуляции векторных ионных каналов | |
| RU2486196C2 (ru) | Циклический белок, не содержащий остатков цистеина | |
| CN103467577B (zh) | 一种短肽、载铜纳米生物材料及在制备治疗下肢缺血性疾病的药物中的应用 | |
| SI9300011A (en) | Hemoregulatory peptides | |
| JP4817335B2 (ja) | 新規抗菌性ペプチド | |
| CN117720661A (zh) | 一种具有神经保护功效的自组装硫环肽及其制备方法和应用 | |
| CN113045627B (zh) | 一种抗菌多肽sa-2及其制备方法和应用 | |
| EP2988768B1 (de) | Lyophilisat enthaltend ein zyklisches peptid der formel x1-gqretpegaeakpwy-x2 zur behandlung pulmonarer ödeme | |
| WO2020119773A1 (zh) | 两性霉素b肽衍生物 | |
| CN111744020B (zh) | 一种主动靶向响应型多肽药物、其制备方法和应用 | |
| CN117531021B (zh) | 一种刺五加苷e-靶向肽偶联物及其应用 | |
| CN113425852B (zh) | 一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法 | |
| TWI237029B (en) | Vasoactive intestinal peptide analogs | |
| CN117659122A (zh) | 一种一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物及其制备和应用 | |
| CN111744020A (zh) | 一种主动靶向响应型多肽药物、其制备方法和应用 | |
| KR20000064400A (ko) | 항신생물성펩티드 | |
| CN114805493A (zh) | 一种rgd/kla整合脂肽的制备及抗肿瘤作用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |