JP2007537276A - グレリンを用いて炎症誘発性のサイトカイン発現を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
また、本発明により、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、食欲の喪失を処置する方法が提供される。また、本発明により、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、敗血症を処置する方法が提供される。本発明は、被験体における炎症を処置する方法を提供し、これは、有効量のグレリンを被験体に投与する工程を包含する。
Description
炎症は、細胞および血管組織の損傷に対する反応を表す身体の複雑なステレオタイプの反応である。炎症の詳細なプロセスの発見は、炎症と免疫応答との間の密接な関係を明らかにした。炎症応答の主な特徴は、血管拡張(すなわち、乾癬した領域への血流を増加させるように血管が広がること);血管透過性(拡散性成分がその部位に入ることを可能にする);化学走性による細胞浸潤、または血管の壁を通って損傷部位への炎症細胞の指向性移動;多くの器官の生合成プロフィール、代謝プロフィールおよび異化プロフィールの変化;ならびに免疫系の細胞の活性化および血漿の複雑な酵素系の活性化である。
Jooss,K.Gene Ther.,2003年,10,p.955−963 Zaiss,A.K.J.Virol.,2002年,76,p.4580−4590 Walport,M.J.N Eng J Med,2001年,344,p.1058−1066および1140−1144 Cichonら,Gene Ther,2001年,8,p.1794−1800 O’Neill LA,Dinarello CA.,The IL−1 receptor/toll−like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense.,Immunol Today.,2000年5月,21(5),p.206−9 Cohen,J The immunopathogenesis of sepsis.,Nature,2003年,420,p.885−891 Berg DJ,Kuhn R,Rajewsky K,Muller W,Menon S,Davidson N,Grunig G,Rennick D.Interleukin−10 is a central regulator of the response to LPS in murine models of endotoxic shock and the Shwartzman reaction but not endotoxin tolerance.,J Clin Invest.,1995年11月,96(5),p.2339−47 Howard M,Muchamuel T,Andrade S,Menon S.,Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia.,J Exp Med.,1993年4月1日,177(4),p.1205−8 Kojimaら、Nature.,1999年,402,p.656−660 Tschopら、Mature,2000年,407,p.908−913 Nakazatoら、Nature.,2001年,409,p.194−198 Cummingsら、New Engl.J.Med.,2002年,346,p.1623−1630 Inui,A.Ghrelin Nature Rev.Neurosci.,2001年,2,p.551−560 Howardら、Science.,1996年,273,p.974−977 Palyhaら、Mol.Endocrinol.,2000年,14,p.160−169 Gnanapavanら、J.Clin.Endocrinol.Metab.,2002年,87,p.2988−2991 Dantzer,R.Ann.NY.Acad.Sci.,2001年,933,p.222−234 Hart,BL.NeurosciBiobehav.Rev.,1998年,12,p.123−137 Kotler,D.P.Ann.Internal Med.,2000年,133,p.622−634 Ershlerら、Annu.Rev.Med.,2000年,51,p.245−270 Bruunsgaardら、Curr.Opin.Hematol.,2001年,8,p.131−136 McCarty,M.F.Med.Hypotheses,1999年,52,p.465−477 Bochkovら、Nature.,2002年,419,p.77−81
本発明は、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、炎症を処置する方法を提供する。
本発明は、本発明の以下の好ましい実施形態についての詳細な説明を参照し、そして本明細書中に包含される実施例を参照し、そして図面および先の説明および以後の説明を参照して、より容易に理解され得る。
本方法および組成物が開示され記載される前に、他に特定されない限り、本発明は特定の方法にも特定の物質にも限定されず、また他に特定されない限り、特定の試薬にも限定されないことが理解される。なぜなら、無論、これらは変動し得るからである。また、本明細書中に使用される技術用語は、特定の実施形態を記載するのみの目的のためであって限定していることを意図されないことが、理解されるべきである。
用語「より高い(higher)」「増加する(increases)」「上昇する(elevates)」または「上昇(elevation)」は、基底レベルより上へ増加すること、またはコントロールと比較した場合に増加することをいう。用語「低い(low)」、「より低い(lower)」、「阻害する(inhibits)」、「阻害(inhibition)」、「減少させる(reduces)」または「減少(reduction)」は、基底レベルより下へ減少すること、またはコントロールと比較した場合に減少することをいう。例えば、炎症または炎症を引き起こす薬剤の添加前、あるいは炎症の非存在下または炎症を引き起こす薬剤の添加の非存在下での基底レベルが、インビボでの正常レベルである。
開示される組成物を調製するために使用される成分および組成物自体が開示される。これらの物質および他の物質が本明細書中で開示され、そしてこれら物質の組み合わせ、これら物質のサブセット、これら物質の相互作用、これら物質の群などが開示される場合に、これら化合物の種々の個別の組み合わせおよび順列ならびに集合的な組み合わせおよび順列の各々についての特定の言及が明確に開示され得なくとも、各々は本明細書中で特に企図されそして開示されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示および考察され、そしてペプチドを含む多くの分子に対してなされ得る多くの改変が考察される場合、ペプチド内のアミノ酸と改変(特に反対に示されない限り、可能性のあるもの)との各々の組み合わせおよび順列、ならびにそれらのすべての組み合わせおよび順列が特に企図される。従って、分子A、BおよびCのクラスおよび分子D、EおよびFのクラスが開示され、そして組み合わせ分子A〜D例が開示される場合、各々は個別に記載されていなくても、各々は個別にかつ集合的に組み合わせを意味することが企図され、A−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−EおよびC−Fが開示されるとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示される。従って、例えば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループが開示されるとみなされる。この概念は、本出願の全ての局面に適用され、その局面としては、これらの開示される組成物を作製および使用する方法における工程が挙げられるが、これに限定されない。従って、実施され得るさらなる種々の工程が存在する場合、これらのさらなる工程の各々は、開示される方法の任意の特定の実施形態により実施されるか、または開示される方法の実施形態の任意の特定の組み合わせにより実施され得る。
用語「グレリン」は、上記に開示される任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すように全体を通して使用される。本発明は、被験体において炎症を処置する方法を含み、この方法は、被験体に有効量の配列番号1またはそのフラグメントを被験体に投与する工程を包含する。配列番号1は全長のグレリンを表す(受託番号AB029434)。また、被験体において炎症を処置する方法が企図され、この方法は、配列番号3(全長のグレリンのアミノ酸1〜18)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号4(全長のグレリンのアミノ酸1〜14)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号5(全長のグレリンのアミノ酸1〜10)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号6(全長のグレリンのアミノ酸1〜5)の有効量を被験体に投与する工程を包含する。また、機能性グレリン分子である上記配列のうちのいずれかの長さのフラグメントを投与する工程が企図される。
本明細書中に開示される遺伝子および開示されるタンパク質の任意の公知の改変体および誘導体、または生じ得る改変体および誘導体を規定する1つの方法は、特定の既知の配列に対する相同性に関してそれらの改変体および誘導体を定義することを介することが、理解される。用語「グレリン」は、任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すため、全体にわたって使用される。「フラグメント」は、参照配列の任意の下位部分として定義される。例えば、配列番号2はグレリンをコードする核酸分子のうちの特定の配列をしめし、そして配列番号1は、配列番号2によりコードされるタンパク質(グレリンタンパク質)の特定の配列を示す。本発明の方法は、配列番号1により示される全長のグレリン(GenBank受託番号AB029434)、およびそのフラグメントを使用することを含む。また、配列番号1より長い配列が含まれ、そして機能性グレリン分子の前および/または機能性グレリン分子の後のアミノ酸を含む。本明細書中に開示される方法に有用である、配列番号1のフラグメントの例および配列番号1の機能性分子より長い配列としては、以下が挙げられる:アミノ酸1−5(配列番号6に示される)、アミノ酸1−6、アミノ酸1−7、アミノ酸1−8、アミノ酸1−9、アミノ酸1−10(配列番号5に示される)、アミノ酸1−11、アミノ酸1−12、アミノ酸1−13、アミノ酸1−14(配列番号4に示される)、アミノ酸1−15、アミノ酸1−16、アミノ酸1−17、アミノ酸1−18(配列番号3に示される)、アミノ酸1−19、アミノ酸1−20、アミノ酸1−21、アミノ酸1−22、アミノ酸1−23、アミノ酸1−24、アミノ酸1−25、アミノ酸1−26、アミノ酸1−27、アミノ酸1−28、アミノ酸1−29、アミノ酸1−30、アミノ酸1−31、アミノ酸1−32、アミノ酸1−33、アミノ酸1−34、アミノ酸1−35、アミノ酸1−36、アミノ酸1−37、アミノ酸1−38、アミノ酸1−39、アミノ酸1−40、アミノ酸1−41、アミノ酸1−42、アミノ酸1−43、アミノ酸1−44、アミノ酸1−45、アミノ酸1−46、アミノ酸1−47、アミノ酸1−48、アミノ酸1−49、アミノ酸1−50、アミノ酸1−75、アミノ酸1−100、アミノ酸1−125、アミノ酸1−150、アミノ酸1−175、アミノ酸1−200、アミノ酸1−225、アミノ酸1−250、アミノ酸1−300、アミノ酸1−350、アミノ酸1−400、アミノ酸1−450、およびアミノ酸1−500、ならびにこれらの間の全ての長さのフラグメント。
核酸ベースの種々の分子が本明細書中で開示され、例えばグレリンおよび本明細書中に開示される任意の他のタンパク質をコードする、例えば核酸、ならびに種々の機能性核酸が挙げられる。開示される核酸は、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはヌクレオチド置換体から構成される。これらの分子および他の分子の非限定的な例は本明細書中に考察される。例えば、ベクターが細胞中で発現される場合、発現されるmRNAは代表的にはA、C、GおよびUから構成されることが理解される。同様に、例えば、アンチセンス分子が細胞内または例えば外因性の送達を介して細胞環境に導入される場合、細胞内環境におけるアンチセンス分子の分解を低減するヌクレオチドアナログからそのアンチセンス分子が構成されることが有利であることが、理解される。
ヌクレオチドは、塩基部分、糖部分およびリン酸部分を含む分子である。ヌクレオチドは、リン酸部分および糖部分を介して一緒に連結されて、ヌクレオチドの連結を形成し得る。ヌクレオチドの塩基部分は、アデニン−9−イル(A)、シトシン−1−イル(C)、グアニン−9−イル(G)、ウラシル−1−イル(U)、およびチミン−1−イル(T)であり得る。ヌクレオチドの糖部分は、リボースまたはデオキシリボースである。ヌクレオチドのリン酸部分は、5価のリン酸である。ヌクレオチドの非限定的な例は、3’−AMP(3’−アデノシン一リン酸)または5’−GMP(5’−グアノシン一リン酸)である。
例えば、グレリンおよび本明細書中に開示される他のタンパク質に関して種々の配列が存在し、これらはGenbankにて開示され、そしてこれらの配列および他の配列は、本明細書中でその全体およびそれらに含まれる個々の部分配列について、参考として援用される。
(a.ペプチド改変体)
本明細書中で考察されるように、公知であり本明細書中で企図されるグレリンタンパク質の多くの改変体が存在する。さらに、公知の機能性グレリン種改変体に対して、グレリンタンパク質の誘導体が存在し、これら誘導体も開示される方法および組成物において機能する。タンパク質の改変体または誘導体は当業者に周知であり、そしてアミノ酸配列改変体を含み得る。例えば、アミノ酸配列が代表的に3つのクラス:置換改変体、挿入改変体、および欠失改変体のうちの1つ以上に別れ得る。挿入としては、アミノ末端融合および/またはカルボキシル末端融合、ならびに1アミノ酸残基または複数アミノ酸残基の内部配列挿入が挙げられる。挿入は、通常、アミノ末端融合またはカルボキシル末端融合よりも少ない挿入であり、例えば、1〜4残基のオーダーである。インビトロで架橋することにより標的配列に対する免疫原性を付与するのに十分に大きいポリペプチドを融合することによるか、または融合物をコードするDNAにより形質転換された組換え細胞培養物によって、免疫原性融合タンパク質誘導体(例えば、実施例に記載されるもの)が作製される。欠失は、タンパク質配列からの1つ以上のアミノ酸残基の除去により特徴付けられる。代表的に、約2〜6残基までがタンパク質分子内のいずれか1つの部位において欠失される。これらの改変体は、通常、タンパク質をコードするDNA内のヌクレオチドの部位特異的変異誘発によって調製され、これによって改変体をコードするDNAを生じ、その後組換え細胞培養物においてそのDNAを発現させる。既知の配列を有するDNA内の所定の部位における置換変異を作製するための技術は周知であり、例えばM13プライマー変異誘発およびPCR変異誘発である。アミノ酸置換は代表的に、単独の残基のものであるが、複数の異なる部位において同時に起り得る;挿入は通常約1〜10アミノ酸残基のオーダーであり;そして欠失はおよそ1〜30残基に及ぶ。欠失または挿入は、好ましくは、隣接した対(すなわち、2残基の欠失または2残基の挿入)においてなされる。置換、欠失、挿入またはこれらの任意の組み合わせを組み合わせて、最終構築物に到達し得る。これらの変異誘発はリーディングフレームの外の配列に設定してはならない。そして好ましくはmRNAの二次構造を生じ得る相補的領域を形成しない。置換改変体は、少なくとも1つの残基が取り除かれており、かつその位置に異なる残基が挿入されているものである。このような置換は一般的に以下の表1および表2に従って作製され、そして保存的置換といわれる。
(1.炎症)
本発明は、被験体における炎症を処置する方法を提供し、これは、有効量のグレリンを被験体に投与する工程を包含する。炎症は、多くの異なる疾患および障害と関連し得る。炎症の例としては、肝炎と関連した炎症、肺と関連した炎症、熱傷と関連した炎症、および感染性プロセスに関連した炎症が挙げられるが、これらに限定されない。炎症はまた、肝臓毒性に関連し得、このことは次いで癌治療(例えば、アポトーシス誘導もしくは化学治療法、またはこれら2つの組み合わせ)に関連し得る。
炎症は、被験体における感染性プロセスによって引き起こされ得る。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは、ウイルス感染と関連し得る。ウイルス感染の例としては、1型単純疱疹ウイルス、2型単純疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス属、コロナウイルス属、インフルエンザウイルスA型、インフルエンザウイルスB型、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス属、ヒト乳頭腫ウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱病ウイルス、エボラウイルス、マルブルクウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスA群、ロタウイルスB群、ロタウイルスC群、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス(Simian Immunodeficiency cirus)、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、ハンタウイルス属、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびヒト免疫不全ウイルス2型が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、感染は敗血症と関連し得る。敗血症は、全身性炎症応答症候群(SIRS)としても公知であり、毒素産生細菌により血流の感染を激化することによって引き起こされる重篤な疾病である。敗血症は、入院患者100人毎に2人に起こる。この敗血症は細菌感染によって引き起こされて、体内のどこかで開始し得る。共通の部位としては、腎臓(上部尿路感染)、肝臓または胆嚢、腸(通常、腹膜炎と一緒に見られる)、皮膚(蜂巣炎)、および肺(細菌性肺炎)が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症は、移植またはインプラントのレシピエントにおける移植拒絶と関連し得る。上記に開示されるように、「移植拒絶」は、被験体の体内での外来の血液または組織の存在により惹起される免疫応答として定義される。移植拒絶の1例において、移植される物質における外来抗原に対して抗体が形成される。移植は、例えば、組織移植、細胞移植、または器官移植(例えば、肝臓、腎臓、皮膚、角膜、膵臓、膵臓の島細胞、目、心臓、または生体の移植可能な任意の他の器官)であり得る。
本発明は、有効量のグレリンを被験体に投与することによって、その被験体の食欲の不振を処置する方法を提供する。食欲の不振は、広範な種々の物質、疾患および障害によって引き起こされ得る。このようなものの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:感情的な動揺、神経質、孤独、緊張、不安、死別反応、うつ、神経性食欲不振、神経性悪液質症候群、急性および慢性の感染(上記のとおり)、HIV、妊娠、癌、動脈硬化、炎症(急性および慢性の両方、ならびに軽度の炎症)、甲状腺機能亢進症、医薬品およびストリートドラッグ、化学治療剤、アンフェタミン、交感神経作用物(エフェドリンが挙げられる)、抗生物質、咳および風邪の調製物、コデイン、モルヒネ、デメロール、およびジギタリス。実施例7において示されるように、グレリン処置は、LPS誘発性の食欲不振を有意に弱め、そして非LPS処置マウスの食欲増進を生じた。
また、サイトカインの分泌を阻害する方法が開示され、この方法は、有効量のグレリンを投与することを含む。例えば、サイトカインは炎症部位において阻害され得る。このサイトカインは、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現され得る。
本明細書中に開示される因子および方法は、炎症に直面しているかまたは炎症の危険性がある被験体、および食欲の不振に直面している被験体に有益である。本明細書中に開示される因子および方法は、炎症の重篤度または持続期間を低減させるので、炎症の低減により利益を受け得る被験体はいずれも、本明細書中に開示される方法および因子によって処置され得る。
本明細書中に開示されるグレリンまたはそのフラグメントの投与は、他の治療剤と組み合わせて起こり得る。従って、本発明の薬剤は、単独で投与され得るかまたは1つ以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、被験体は、開示される薬剤単独で処置され得るか、または化学治療剤、抗体、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、従来の免疫治療剤、サイトカイン、ケモカイン、および/または増殖因子と組み合わせて処置され得る。組み合わせは、一括して(例えば、混合物として)か、同時ではあるが別々に(例えば、同じ被験体に別々の静脈ラインを介して)か、または連続して(例えば、化合物または薬剤のうちの1つが最初に投与され、続いて第二のものが投与される)かのいずれかで投与され得る。従って、用語「組み合わせ」または「組み合された」は、2つ以上の薬剤を、一括投与、同時投与、または連続投与のいずれかを言及するために使用される。
局所投与のための調製物としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、スプレー、液体および粉体が挙げられる。従来の薬学的キャリア、水、粉末または油性ベース、増粘剤などは、必須であり得るかまたは所望可能であり得る。
本発明の物質は、有効量または有効濃度で送達され得る。有効濃度または有効量の物質とは、炎症応答または食欲の低下において処置または予防を生じるものである。当業者は、当該分野で公知の方法および本明細書中に提供される方法に従って、有効濃度または有効量を決定する方法が分かる。当業者は、インビトロアッセイを使用して、特定の物質のインビボ投与量を、投与の濃度および時間経過を含め、最適化し得る。
本発明の物質(グレリンが挙げられる)はまた、物質(例えば、グレリン)をコードする核酸調製物(例えば、DNAまたはRNA)として、患者または被験体にインビボおよび/またはエキソビボで投与され得、その結果、その患者自身の細胞またはその被験体自身の細胞は、その核酸を取り込み、そしてそのコードされた物質を産生および分泌する。
(ヒト被験体) PBMCおよびT細胞の単離のため、22歳〜37歳の間の6人の健常な男性ドナーからフェレーシスパックを調製した。
以前の結果は、リンパ器官におけるGHS−RのmRNA発現のみを説明したが、本研究は、生成されたヒトT細胞におけるGHS−Rタンパク質の発現および空間的局在について焦点を当てた。GHS−Rは、半月形、点状またはびまん性の表現型から広がる休眠ヒトT細胞において、不均一な(heterogeneous)部分細胞性の(subcellular)形態を表した(図1a上側、図8b)。休眠ヒトT細胞において、グレリンレセプターの大部分はGM1+脂質ラフトから離れている(図1a上側)。しかしながら、TCRの連結を介したT細胞の活性化の際、劇的なGHS−Rの部分細胞性の劇的な再構築が観察され、このことは脂質ラフトの分極したキャップ表現型および凝集を示す(図1a下側)。フローサイトメトリー分析は、ブロッキングペプチドの使用により示されたように、高度に精製された休眠ヒトT細胞のうちの30%までがGHS−Rに対する特異的な染色を示した(図1b)。ヒトPBMCにおいて、CD3+T細胞、CD3+CD4+T細胞およびCD3+CD8+T細胞におけるGHS−Rの発現は、これらの免疫細胞の部分集合において優先的な発現様式で察されるのではない。高度に精製されたヒトT細胞において、GHS−R発現は、細胞の活性化の際、有意に上昇する(図1c)。そして抗体特異的ブロッキングペプチドの存在下で、このGHS−Rの標識化は、ほぼ完全に除去された。さらに、T細胞の活性化の際、Agilent遺伝子チップ技術および実時間RT−PCRを使用するPCR産物の定量分析によって示されるように、GHS−R遺伝子発現の顕著な上方制御も存在する(図1d)。脂質ラフト内のGHS−Rの存在およびT細胞活性化の際のGHS−R遺伝子の特異的活性化は、T細胞機能におけるこれらレセプターの役割を示す。ヒトGHS−RのC末端領域から近位の186〜265アミノ酸残基を認識する二次抗体を利用して、活性化T細胞において、グレリンレセプターに対する同様な染色様式を観察した(図8a)。
単核細胞のなかでも、単球は炎症促進性サイトカインの重要な供給源を構築し、このため、本発明者らは単球におけるGHS−Rの発現を試験することにする。フローサイトメトリー分析は、約21%のCD14+細胞がGHS−Rを発現することを明らかにした(図2a)。免疫蛍光顕微鏡を使用して、分散したGHS−R発現を、精製された単球の細胞表面上に検出し(図2b上側)、そしてコントロールIgGが特異的な標識化のないことを示した(図2b下側)。同様に、GHS−R発現を、樹状細胞由来の未成熟単球および成熟単球において観察した。実時間RT−PCR分析も、単球におけるGHS−R1aの存在を初代ヒトT細胞と同等のレベルで示した。
古典的炎症促進性サイトカインのIL−1α、IL−1β、IL−6およびTNF−αは、食欲不振−悪液質症候群の発症において重要な役割を果たすことが公知である(Inuiら 1999.Cancer Res.59:4493−4501)。食欲不振−悪液質症候群は、タンパク質、炭水化物および脂肪の代謝変化と関係する複雑な多因子性の代謝状態であり、食欲不振、負のエネルギー平衡、体重減少および筋肉るいそうを生じる(Kotlerら 2000.Ann.Internal Med.133:622−634)。代謝活性を調節することにおける炎症促進性サイトカインにより果たされる重要な役割を考慮すると、グレリンが活性化されたPBMCおよびT細胞によりIL−1β、IL−6およびTNF−αの産生を調節する能力を試験した。健常な男性被験体に由来するヒトPBMCを、ポリクローナルマイトゲン、フィトヘマグルチニン(PHA)を用いて刺激し、そしてグレリンおよびGHS−Rアンタゴニストの存在下または非存在下で24時間インキュベートし、その後上清を収集し、そしてサイトカインのレベルについて試験した。グレリン処置は、1ng/ml〜100ng/mlにわたるグレリンのレベルにおいて、PBMCによるIL−1β、IL−6およびTNF−αの産生の有意な阻害を生じた(図3a−c);しかしながら、グレリン処置は試験したいずれの濃度においてもこれらのPBMCによるTGF−β産生を変更することが不成功だった(図3d)。この効果は、GHS−R特異的であることを見出した。なぜなら、GHS−Rアンタゴニストのこれらの培養物への添加はこのグレリン媒介性阻害を減少させ、そして同様のサイトカイン産生に対するグレリンの効果は、コンカナバリンA(ConA)により刺激したPBMCおよびLPS処置した単球を使用して観察されたからである。さらに、固定化された抗CD−3抗体を用いてグレリンの存在下で24時間刺激した初代ヒトT細胞は、IL−1βおよびIL−6の有意な用量依存性阻害を示した(図3e−g)。乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の測定およびトリパンブルー除外を使用した細胞計数がコントロール細胞とホルモン処置細胞との間の有意差をいずれも示すことができなかったので、このグレリン媒介性阻害は、T細胞またはPBMCに対するこのホルモンの細胞溶解性効果のいずれにもよらなかったこともまた、注意されるべきである。実時間RT−PCR分析を使用して、グレリンは全てのドナーにおいてIL−1β、IL−6およびTNF−αのmRNA発現を有意に阻害することを実証した。このことは、サイトカイン産生の低減を示す(図3h)。これらの結果は、グレリンが炎症性サイトカインの発現の転写制御において役割を果たすことを示す。
レプチンおよびグレリンが炎症性サイトカインの産生を制御する作用機構を決定した。ヒトT細胞におけるOb−Rタンパク質の空間的局在(図4a)を実証し、そしてIL−1β(図4b)、IL−6(図4c)およびTNF−α(図4d)のタンパク質発現およびmRNA発現の初代ヒトT細胞による有意な用量依存性増加(図4e)およびPBMCによる有意な用量依存性増加を、レプチンが直接誘導することもまた実証した。これらの培養物へグレリンを共同性に追加する際、種々の濃度のグレリンに応答して、T細胞によるレプチン誘導性のサイトカインタンパク質発現およびサイトカイン遺伝子発現について、用量依存性の阻害を観察した(図4b−e)。このことは、グレリンおよびレプチンが、食物摂取に対して視床下部においてそれらの効果が類似であるが、免疫系において炎症性サイトカインの発現に対してアンタゴニスト効果を相互に関係して働かせることを示す。従って、レプチンおよびグレリンの循環レベルの変化は、免疫細胞集団による種々のサイトカイン産生に対して有意な影響を及ぼす。このような相互的な免疫調節効果は、免疫細胞の恒常性を維持するのに重要であり、従って、疾病および病理を生じるかまたは増幅させる異常なサイトカイン産生を防止する。
グレリンは、専ら胃により産生され、続いて末梢の循環へと分泌されると考えられていた(Kojimaら、1999.Nature.402:656−660)。しかしながら、末梢のグレリンレベルは胃切除後、徐々に増加することが実証されており、このことは胃由来のグレリンに代わってグレリンのさらなる細胞性の供給源が補償することを示す(Dixitら、2003.Endocrinology.144:5595−5603)。
図5a下側)。このゴルジ装置内で、プレ−プログレリンは、おそらくは、分泌前に切断されてその成熟形態へと処理される。初代T細胞におけるグレリンおよびプレ−プログレリンの両方は、抗体特異的ブロッキングペプチドの添加の際に打ち消した(図8d)。
細菌のリポ多糖(LPS)は、内毒素ショックの病因における主要な成分であり、これは主に単球に作用し、インビボで急性期型応答を惹起してIL−1β、IL−6およびTNF−αの過剰産生を生じる。これらの近位のサイトカインの増幅は、広範な炎症促進性作用および食欲不振誘発性作用を有し(Kotlerら、2000.Ann.Internal Med.133:622−634)、このことは敗血症および多臓器不全の病因に寄与する(Cohenら、2003.Nature 420:885−891;Riedemannら、2003.J.Clin.Invest.112:460−467)。グレリンが炎症性サイトカインのインビボ発現を調節する能力を試験する試みにおいて、LPSの投与前および投与後にマウスをグレリンにより処置した。図6に示されるように、グレリンは、IL−1β、IL−6およびTNF−αのインビボ発現を阻害することにより、LPS誘発性内毒素血症に対して強力な抗炎症効果を働かせた。これらの内毒素処置したマウスの脾臓および肝臓由来のmRNAの実時間PCR分析は、LPS投与の4時間後でのこれらのサイトカイン遺伝子の強力な発現(図6a−c)と、24時間までのmRNA発現の有意な消滅(図6d−f)を明らかにした。TNF−α mRNAの減少を、4時間目に脾臓および肝臓の両方において観察し(図6c)、またTNF−αの発現をLPS投与の24時間後の肝臓において阻害し、そして脾臓において変化のないままであった(図6f)。炎症促進性サイトカインの同様の阻害を、LPSチャレンジの4〜24時間後にグレリン処置したマウスの肺および腸膜間リンパ節において観察した。
マウスにおいて、10μgのLPS(E.coli血清型055:B5)の腹腔内(i.p.)注射によって内毒素ショックを誘導した。動物はまた、LPSの投与の24時間前および30分前に、PBS中のグレリン単回の腹腔内注射を受けた。マウスをLPSチャレンジの4時間後および24時間後に屠殺し、そして内臓器官および血清を収集した。擬似マウスおよび処置マウスの脾臓からRNAを抽出し、そしてNIAマウス17Kアレイを用いた遺伝子アレイに利用した。マイクロアレイフィルター上のハイブリダイゼーションスポットを、array proソフトウェアを使用して分析し、次いで像の平均強度を決定した。各スポットの多様な強度をフィルター全体にわたって規格化し、そして種々の条件の間で比較的過剰発現遺伝子および比較的発現不足の遺伝子を、平均1.5倍の変化率により決定した。
血清グレリンレベルは、クローン病を有する患者において低下する(図11)。クローン病を有する15人の被験体およびそれを有さない13人の被験体にて行った研究において、グレリンレベルはクローン病を有する患者において有意により低いことが見出された。グレリン発現はまた、潰瘍性大腸炎を有する被験体において有意に少ない(図12)。
Claims (40)
- 被験体の炎症を処置する方法であって、該被験体にグレリンの有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 被験体の炎症を処置する方法であって、該被験体に配列番号1またはそのフラグメントの有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 被験体の炎症を処置する方法であって、該被験体に配列番号2またはそのフラグメントの有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記炎症が感染プロセスと関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記感染プロセスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱病ウイルス、エボラウイルス、マルブルクウイルス、ラッサ熱ウイルス、東馬脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー熱ウイルス、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスA、ロタウイルスB、ロタウイルス、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびヒト免疫不全ウイルス2型からなる群より選択されるウイルス感染である、請求項4に記載の方法。
- 前記感染プロセスが、M.tuberculosis,M.bovis,M.bovis株BCG,BCG亜株,M.avium,M.intracellulare,M.africanum,M.kansasii,M.marinum,M.ulcerans,M.avium亜種「paratuberculosis,Nocardiaasteroides,他のNocardia種,Legionellapneumophila,他のLegionella種,Salmonellatyphi,他のSalmonella種,Shigella種,Yersiniapestis,Pasteurellahaemolytica,Pasteurellamultocida,他のPasteurella種,Actinobacilluspleuropneumoniae,Listeriamonocytogenes,Listeriaivanovii,Brucellaabortus,他のBrucella種,Cowdriaruminantium,Chlamydiapneumoniae,Chlamydiatrachomatis,Chlamydiapsittaci,Coxiellaburnetti,他のRickettsial種,Ehrlichia種,Staphylococcusaureus,Staphylococcusepidermidis,Streptococcuspyogenes,Streptococcusagalactiae,Bacillusanthracis,Escherichiacoli,Vibriocholerae,Campylobacter種,Neiserriameningitidis,Neiserriagonorrhea,Pseudomonasaeruginosa,他のPseudomonas種,Haemophilusinfluenzae,Haemophilusducreyi,他のHemophilus種,Clostridiumtetani,他のClostridium種,Yersiniaenterolitica,および他のYersinia種からなる群より選択される細菌感染である、請求項4に記載の方法。
- 前記感染プロセスが、Toxoplasma gondii, Plasmodium, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania, Schistosoma, および Entamoeba histolyticaからなる群より選択される寄生虫感染である、請求項4に記載の方法。
- 前記感染プロセスが、Candida albicans,Cryptococcus neoformans,Histoplama capsulatum,Aspergillus fumigatus,Coccidiodes immitis,Paracoccidiodes brasiliensis,Blastomyces dermitidis,Pneomocystis carnii,Penicillium marneffi,およびAlternaria alternataからなる群より選択される真菌感染である、請求項4に記載の方法。
- 前記炎症が肝臓毒性と関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記肝臓毒性が癌治療と関連する、請求項9に記載の方法。
- 前記癌治療がアポトーシス誘導である、請求項10に記載の方法。
- 前記癌治療が化学療法である、請求項10に記載の方法。
- 前記癌治療が、化学療法およびアポトーシス誘導の併用である、請求項10に記載の方法。
- 前記炎症が炎症性疾患と関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、喘息、反応性関節炎、肝炎、脊椎関節炎、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、およびアトピー性皮膚炎からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が自己免疫疾患と関連する、請求項14に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性血管炎、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アディソン病、円形脱毛症、セリアック病、甲状腺疾患、および強皮症である、請求項16に記載の方法。
- 前記炎症が熱傷と関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症が肺炎症と関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症が癌と関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラスマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素性腫瘍、骨髄腫、エイズ関連のリンパ腫もしくはエイズ関連の肉腫、転移性癌、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、グリア芽細胞腫、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、口の扁平上皮癌、咽喉の扁平上皮癌、咽頭の扁平上皮癌、および肺の扁平上皮癌、結腸癌、子宮頚部癌、乳癌、上皮癌、腎臓癌、泌尿生殖器癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、造血性癌、精巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および膵臓癌からなる群より選択され得る、請求項20に記載の方法。
- 前記炎症が移植拒絶と関連する、請求項1に記載の方法。
- 被験体に有効量のグレリンを投与することによって、該被験体の食欲不振を処置する方法。
- 前記食欲不振が疾患によって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が食欲不振−悪液質症候群である、請求項23に記載の方法。
- 前記食欲不振がアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
- 前記食欲不振が炎症によって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
- 前記炎症が軽度の炎症である、請求項23に記載の方法。
- 前記軽度の炎症が加齢によって引き起こされる、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が心理的疾患である、請求項24に記載の方法。
- 前記心理的疾患が拒食症である、請求項30に記載の方法。
- 被験体の敗血症を処置する方法であって、該被験体に有効量のグレリンを投与する工程を包含する、方法。
- 前記敗血症が内毒血症である、請求項32に記載の方法。
- 体重1kgあたり1mg〜50mgのグレリンが前記被験体に投与される、請求項32に記載の方法。
- 体重1kgあたり1mg〜150mgのグレリンが前記被験体に投与される、請求項32に記載の方法。
- 体重1kgあたり約5mgのグレリンが前記被験体に投与される、請求項32に記載の方法。
- サイトカインの分泌を阻害する方法であって、有効量のグレリンを投与する工程を包含する、方法。
- 前記サイトカインが炎症部位で阻害される、請求項37に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−6、TNF−α、INF−γ、IL−12およびp40からなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記サイトカインが、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現される、請求項37に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011087102A1 (ja) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | 国立大学法人宮崎大学 | 加療中動物の回復促進治療剤 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007095347A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | The Gov. Of The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Methods and compositions related to ghs-r antagonists |
TW200916113A (en) * | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
US8324151B2 (en) * | 2007-11-20 | 2012-12-04 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and septic shock using ghrelin and growth hormone |
WO2009119792A1 (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 国立大学法人宮崎大学 | グレリン及びその誘導体又は成長ホルモン分泌促進因子レセプター1a アゴニストを有効成分とする慢性呼吸器感染症治療剤 |
WO2010132580A2 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
EP2582715B1 (en) | 2010-06-16 | 2018-11-28 | The Administrators of the Tulane Educational Fund | Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
US10039777B2 (en) | 2012-03-20 | 2018-08-07 | Neuro-Lm Sas | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
CN104107419A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-10-22 | 四川大学华西医院 | 胃饥饿素在预防或/和治疗放射性肺损伤中的用途 |
KR101716806B1 (ko) * | 2015-03-20 | 2017-03-17 | 서강대학교산학협력단 | 피부 가려움증의 억제, 개선 또는 완화용 조성물 |
TWI724099B (zh) * | 2016-01-28 | 2021-04-11 | 日商康貝股份有限公司 | 用於改善或預防疱疹病毒感染症之組合物 |
US20210000882A1 (en) * | 2018-02-28 | 2021-01-07 | Crown Scientific, LLC | Production and use of extracellular vesicles |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060472A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for hyponutrition status |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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NO812612L (no) | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
ES2401939T3 (es) * | 1999-07-23 | 2013-04-25 | Kenji Kangawa | Nuevos péptidos |
CA2411667A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co. Inc. | Ghrelin analogs |
CN100411683C (zh) * | 2002-05-21 | 2008-08-20 | 阿斯比奥制药株式会社 | 含有生长素释放肽的药物组合物 |
PL212106B1 (pl) * | 2002-07-23 | 2012-08-31 | Sod Conseils Rech Applic | Analogi greliny, ich zastosowanie oraz sposób identyfikacji związku zdolnego do wiązania się z receptorem GHS |
EP1407779A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-14 | Gastrotech A/S | Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals |
JP4467518B2 (ja) * | 2003-04-30 | 2010-05-26 | 賢治 寒川 | 肝障害予防治療剤 |
WO2005014032A2 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Gastrotech Pharma A/S | Use of secretagogues like ghrelin in cancer cachexia and for stimulating appetite |
EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
-
2005
- 2005-05-11 KR KR1020067026085A patent/KR20070050871A/ko not_active Application Discontinuation
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2011
- 2011-01-21 JP JP2011011457A patent/JP2011079868A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060472A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for hyponutrition status |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011087102A1 (ja) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | 国立大学法人宮崎大学 | 加療中動物の回復促進治療剤 |
US9078868B2 (en) | 2010-01-15 | 2015-07-14 | University Of Miyazaki | Therapeutic agent for accelerating recovery of animal under medical treatment |
JP2015227367A (ja) * | 2010-01-15 | 2015-12-17 | 国立大学法人 宮崎大学 | 加療中動物の回復促進治療剤 |
JP6057314B2 (ja) * | 2010-01-15 | 2017-01-11 | 国立大学法人 宮崎大学 | 加療中動物の回復促進治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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