JP2007537276A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007537276A5 JP2007537276A5 JP2007513335A JP2007513335A JP2007537276A5 JP 2007537276 A5 JP2007537276 A5 JP 2007537276A5 JP 2007513335 A JP2007513335 A JP 2007513335A JP 2007513335 A JP2007513335 A JP 2007513335A JP 2007537276 A5 JP2007537276 A5 JP 2007537276A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ghrelin
- cells
- composition
- seq
- fragment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 85
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims description 77
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 75
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 15
- 230000002458 infectious Effects 0.000 claims description 13
- 206010067410 Endotoxaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 6
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 3
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 101700010630 GHRL Proteins 0.000 description 226
- 102100003313 GHRL Human genes 0.000 description 226
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 225
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 84
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 83
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 72
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 63
- 102100017551 GHSR Human genes 0.000 description 61
- 101700085209 GHSR Proteins 0.000 description 61
- 229940024606 Amino Acids Drugs 0.000 description 53
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 53
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 47
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 37
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 36
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 33
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 31
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 31
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 31
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N Leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 31
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 31
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 31
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 31
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 31
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 30
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 28
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 28
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 25
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 24
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 24
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 23
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 18
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 16
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 15
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 14
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 13
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 13
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 13
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 12
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 12
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 12
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 10
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102100014691 CXCL12 Human genes 0.000 description 8
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 8
- 101710008404 GAPDH Proteins 0.000 description 8
- 102100006425 GAPDH Human genes 0.000 description 8
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 8
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 8
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 8
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 8
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 8
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 8
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 7
- 102100008842 GH1 Human genes 0.000 description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 7
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 7
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 7
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 7
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 7
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 7
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- -1 guanine-9-yl Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 5
- 102100019144 CD46 Human genes 0.000 description 5
- 101710027020 CD46 Proteins 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 229920002760 Expressed sequence tag Polymers 0.000 description 5
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 5
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 5
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 206010051379 Systemic inflammatory response syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 4
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 4
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000002288 Golgi Apparatus Anatomy 0.000 description 4
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 4
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 102100002692 NFKB1 Human genes 0.000 description 4
- 101700086102 NFKB1 Proteins 0.000 description 4
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 4
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 description 4
- 108060006228 PIGU Proteins 0.000 description 4
- 102100007302 PIGU Human genes 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108060008401 TOM1 Proteins 0.000 description 4
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 4
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGSNWNLPMHXGDD-DFWOJPNQSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CC=CC=C1 MGSNWNLPMHXGDD-DFWOJPNQSA-N 0.000 description 3
- 108091000009 AP2 Proteins 0.000 description 3
- 206010003549 Asthenia Diseases 0.000 description 3
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 3
- 102100003281 CD59 Human genes 0.000 description 3
- 101700073334 CD59 Proteins 0.000 description 3
- 102100005552 CR1 Human genes 0.000 description 3
- 101700042195 CR1 Proteins 0.000 description 3
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 3
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 3
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 3
- 101700027987 EPAS1 Proteins 0.000 description 3
- 102100012242 GTF3A Human genes 0.000 description 3
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100014193 IL7 Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 3
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004759 MCP Anatomy 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 3
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 3
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 description 3
- 102100013133 TOM1 Human genes 0.000 description 3
- 102100018690 TPT1 Human genes 0.000 description 3
- 101700073473 TPT1 Proteins 0.000 description 3
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 3
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 3
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral Effects 0.000 description 3
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010000269 Abscess Diseases 0.000 description 2
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 2
- 229940056450 Brucella abortus Drugs 0.000 description 2
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 2
- 102100003268 CD14 Human genes 0.000 description 2
- 101700027514 CD14 Proteins 0.000 description 2
- 102100013391 CD55 Human genes 0.000 description 2
- 101710006195 CD55 Proteins 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 2
- 241000605716 Desulfovibrio Species 0.000 description 2
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N Ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 2
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 108010081687 Glutamate-Cysteine Ligase Proteins 0.000 description 2
- 102000004263 Glutamate-Cysteine Ligase Human genes 0.000 description 2
- 210000000224 Granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100009001 IL18 Human genes 0.000 description 2
- 101700077335 IL18 Proteins 0.000 description 2
- 229940076144 Interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 2
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 2
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 2
- 241000187603 Pseudonocardia Species 0.000 description 2
- 210000004915 Pus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000662 T-Lymphocyte Subsets Anatomy 0.000 description 2
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 2
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010079911 Thioredoxin-Disulfide Reductase Proteins 0.000 description 2
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000043486 Yokenella Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000578 anorexic Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 2
- 230000002346 endotoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 2
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000003372 histidine group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic Effects 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical group 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N (2S)-2,5-bis(3-aminopropylamino)-N-[2-(dioctadecylamino)acetyl]pentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(=O)NC(=O)[C@H](CCCNCCCN)NCCCN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 2,6-Diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-KQYNXXCUSA-L 3'-AMP(2-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H]1O LNQVTSROQXJCDD-KQYNXXCUSA-L 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxymethylcytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082775 97-kDa Golgi complex autoantigen Proteins 0.000 description 1
- 210000002925 A-like Anatomy 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 241000201860 Abiotrophia Species 0.000 description 1
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 description 1
- 241000604451 Acidaminococcus Species 0.000 description 1
- 241000726119 Acidovorax Species 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241001291962 Actinobaculum Species 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000432074 Adeno-associated virus Species 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010001347 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193798 Aerococcus Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000190801 Afipia Species 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000186033 Alloiococcus Species 0.000 description 1
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 description 1
- 241000590031 Alteromonas Species 0.000 description 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 1
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 1
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000709 Aorta Anatomy 0.000 description 1
- 241001135699 Arcanobacterium Species 0.000 description 1
- 241001135163 Arcobacter Species 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 229940091771 Aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 241000193818 Atopobium Species 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- 229940065181 Bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241001277519 Balneatrix Species 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000611351 Bergeyella Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241001495171 Bilophila Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000555281 Brevibacillus Species 0.000 description 1
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 1
- 241000131407 Brevundimonas Species 0.000 description 1
- 108091004562 Broadly Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 241001622847 Buttiauxella Species 0.000 description 1
- 241000605902 Butyrivibrio Species 0.000 description 1
- 210000004899 C-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102100015347 CA2 Human genes 0.000 description 1
- 101700016580 CA2 Proteins 0.000 description 1
- 101700049207 CALM1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005693 CALM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700031312 CAPG Proteins 0.000 description 1
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 description 1
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 description 1
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100007493 CNTF Human genes 0.000 description 1
- 229940037530 COUGH AND COLD PREPARATIONS Drugs 0.000 description 1
- 101700003315 CSF3 Proteins 0.000 description 1
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 description 1
- 102100002212 CXCR4 Human genes 0.000 description 1
- 101710003734 CXCR4 Proteins 0.000 description 1
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000190890 Capnocytophaga Species 0.000 description 1
- 241000207206 Cardiobacterium Species 0.000 description 1
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- 241000159556 Catonella Species 0.000 description 1
- 241000046135 Cedecea Species 0.000 description 1
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000186321 Cellulomonas Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000588881 Chromobacterium Species 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 210000002806 Clathrin-Coated Vesicles Anatomy 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 229940038704 Clostridium perfringens Drugs 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241001464956 Collinsella Species 0.000 description 1
- 241000589519 Comamonas Species 0.000 description 1
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 1
- 229920000453 Consensus sequence Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241001657377 Cryptobacterium Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001600129 Delftia Species 0.000 description 1
- 229940080861 Demerol Drugs 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N Deoxyribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 241001508502 Dermabacter Species 0.000 description 1
- 241000187831 Dermatophilus Species 0.000 description 1
- 241001535083 Dialister Species 0.000 description 1
- 241000606006 Dichelobacter Species 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 241000694878 Dolosicoccus Species 0.000 description 1
- 241001147751 Dolosigranulum Species 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102100016692 ESR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700054181 ESR1 Proteins 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000607473 Edwardsiella <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241001657509 Eggerthella Species 0.000 description 1
- 241000606675 Ehrlichia ruminantium Species 0.000 description 1
- 241000588877 Eikenella Species 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000999 Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Diseases 0.000 description 1
- 210000001163 Endosomes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 Endothelium, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 229940007078 Entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 208000010305 Epidermal Cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000131486 Ewingella Species 0.000 description 1
- 241001468125 Exiguobacterium Species 0.000 description 1
- 101710008102 FASN Proteins 0.000 description 1
- 102100008329 FASN Human genes 0.000 description 1
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 1
- 102100008658 FN1 Human genes 0.000 description 1
- 229940118764 FRANCISELLA TULARENSIS Drugs 0.000 description 1
- 241000936945 Facklamia Species 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000178967 Filifactor Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N Fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100003547 GOLGA1 Human genes 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193789 Gemella Species 0.000 description 1
- 241000720942 Globicatella Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000001786 Gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000203751 Gordonia <actinomycete> Species 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N Guanosine monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 241001430278 Helcococcus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes Zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000862469 Holdemania Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000028682 Ignavigranum Species 0.000 description 1
- 210000003000 Inclusion Bodies Anatomy 0.000 description 1
- 206010021654 Increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 210000004153 Islets of Langerhans Anatomy 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000159562 Johnsonella Species 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 241001454354 Kingella Species 0.000 description 1
- 241000579722 Kocuria Species 0.000 description 1
- 210000001865 Kupffer Cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000579706 Kytococcus Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100011646 LIF Human genes 0.000 description 1
- 101700037605 LIF Proteins 0.000 description 1
- 102100017376 LTA4H Human genes 0.000 description 1
- 102100009460 LYPLA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710016253 LYPLA1 Proteins 0.000 description 1
- 229940039696 Lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000217859 Lautropia Species 0.000 description 1
- 241001647840 Leclercia Species 0.000 description 1
- 229940115932 Legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 1
- 241001622839 Leminorella Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241001453171 Leptotrichia Species 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- 206010024378 Leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024379 Leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000017055 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186780 Listeria ivanovii Species 0.000 description 1
- 229940115931 Listeria monocytogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000003712 Lysosomes Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001272720 Medialuna californiensis Species 0.000 description 1
- 241000604449 Megasphaera Species 0.000 description 1
- 230000036091 Metabolic activity Effects 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 241000589323 Methylobacterium Species 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241000509624 Mitsuokella Species 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 241000043364 Moellerella Species 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 Muscle, Smooth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- 241001291960 Myroides Species 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 101710003528 NDUFS8 Proteins 0.000 description 1
- 229920002957 Naked DNA Polymers 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 241000203622 Nocardiopsis Species 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 241000588843 Ochrobactrum Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000293010 Oligella Species 0.000 description 1
- 241000984031 Orientia Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710027269 PECAM1 Proteins 0.000 description 1
- 101700053111 PLB1 Proteins 0.000 description 1
- 229960000208 PRALMORELIN Drugs 0.000 description 1
- 241000179039 Paenibacillus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000520272 Pantoea Species 0.000 description 1
- 241001647379 Parachlamydia Species 0.000 description 1
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034695 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000607568 Photobacterium Species 0.000 description 1
- 241001148062 Photorhabdus Species 0.000 description 1
- 102000014743 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010064032 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000607000 Plesiomonas Species 0.000 description 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940055019 Propionibacterium acnes Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000184247 Pseudoramibacter Species 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptom Diseases 0.000 description 1
- 241000588671 Psychrobacter Species 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241001478280 Rahnella Species 0.000 description 1
- 241000232299 Ralstonia Species 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000316848 Rhodococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- 241001137860 Rotavirus A Species 0.000 description 1
- 241001137861 Rotavirus B Species 0.000 description 1
- 241001506005 Rotavirus C Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 description 1
- 101710006038 SCARA4 Proteins 0.000 description 1
- 101700050571 SUOX Proteins 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000605036 Selenomonas Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infection Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241001478200 Simkania Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 241001657520 Slackia Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241001136275 Sphingobacterium Species 0.000 description 1
- 241000736131 Sphingomonas Species 0.000 description 1
- 241000605008 Spirillum Species 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940037645 Staphylococcus epidermidis Drugs 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229940031003 Streptococcus Viridans Group Drugs 0.000 description 1
- 229940030998 Streptococcus agalactiae Drugs 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 229940076156 Streptococcus pyogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- 241001648295 Succinivibrio Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000123710 Sutterella Species 0.000 description 1
- 241000722075 Suttonella Species 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100013302 TIMP4 Human genes 0.000 description 1
- 101700043787 TIMP4 Proteins 0.000 description 1
- 241001622829 Tatumella Species 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N Tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N Thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 241000131405 Tissierella Species 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229940118701 Toxoplasma gondii Drugs 0.000 description 1
- 241000043398 Trabulsiella Species 0.000 description 1
- 229920001949 Transfer RNA Polymers 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241001288658 Turicella Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000207194 Vagococcus Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 229940118696 Vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 241000190866 Weeksella Species 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000605941 Wolinella Species 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 241000607757 Xenorhabdus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 229940118695 Yersinia pestis Drugs 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- IWGCHCBDTYXXHC-BQAVTBIBSA-N [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]-butoxyphosphinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@](P(O)(=O)OCCCC)(O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 IWGCHCBDTYXXHC-BQAVTBIBSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(E)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000511 arginine group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000001178 bacterial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 200000000017 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2S)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035569 catabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 201000007336 cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000037320 fibronectin Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710034616 gVIII-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000002146 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 101500016407 human Ghrelin-28 Proteins 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000954 inflammatory inducer Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000019189 interleukin-1 beta production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000012 isoleucine group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000013580 kinin cascade Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 1
- 108091021642 mouse interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 101700039546 mtcA2 Proteins 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003742 pharynx squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000012121 regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000401 skin blanching Toxicity 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M sodium;(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 200000000009 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 239000002951 street drug Substances 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- 125000003294 thymin-1-yl group Chemical group [H]N1C(=O)N(*)C([H])=C(C1=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027575 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007901 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Description
(発明の背景)
炎症は、細胞および血管組織の損傷に対する反応を表す身体の複雑なステレオタイプの反応である。炎症の詳細なプロセスの発見は、炎症と免疫応答との間の密接な関係を明らかにした。炎症応答の主な特徴は、血管拡張(すなわち、乾癬した領域への血流を増加させるように血管が広がること);血管透過性(拡散性成分がその部位に入ることを可能にする);化学走性による細胞浸潤、または血管の壁を通って損傷部位への炎症細胞の指向性移動;多くの器官の生合成プロフィール、代謝プロフィールおよび異化プロフィールの変化;ならびに免疫系の細胞の活性化および血漿の複雑な酵素系の活性化である。
炎症は、細胞および血管組織の損傷に対する反応を表す身体の複雑なステレオタイプの反応である。炎症の詳細なプロセスの発見は、炎症と免疫応答との間の密接な関係を明らかにした。炎症応答の主な特徴は、血管拡張(すなわち、乾癬した領域への血流を増加させるように血管が広がること);血管透過性(拡散性成分がその部位に入ることを可能にする);化学走性による細胞浸潤、または血管の壁を通って損傷部位への炎症細胞の指向性移動;多くの器官の生合成プロフィール、代謝プロフィールおよび異化プロフィールの変化;ならびに免疫系の細胞の活性化および血漿の複雑な酵素系の活性化である。
炎症の2つの形態(急性および慢性)が存在する。急性炎症は、数個の段階に分けられ得る。炎症応答の初期の全体の事象は、一時的な血管収縮(すなわち、血管壁の平滑筋の収縮によって引き起こされる血管の狭窄)であり、これは皮膚のブランチング(白化)として見られ得る。これは、数分後、数時間後および数日後に起こる数個の段階に続く。第一は、急性血管反応であり、これは組織損傷の数秒以内に続き、数分間続く。この結果、血管内皮の変化に起因して血管拡張および毛細血管透過性の増加が生じ、これは発赤を生じる血流(紅斑)の増加(充血)および組織への流体の進入(水腫)をもたらす。
急性血管反応は、急性細胞応答に続き得、これは次の数時間起こる。この段階の特徴は、組織における顆粒球(特に、好中球)の出現である。これらの細胞は、最初にそれら自体、血管内の内皮細胞に付着し(辺縁趨向)、次いで、周辺の組織に入る(漏出)。この段階の間、赤血球もまた組織に漏出し得、出血を生じ得る。血管が損傷すると、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンが損傷部位に沈着し、血小板が凝集し活性化され、赤血球が「連銭」と呼ばれるものに一緒に重なって、出血を止めるのを補助し、血餅の形成を助ける。死細胞および瀕死の細胞は、膿形成の一因となる。損傷が十分に重篤である場合、慢性細胞応答がその後の数日間にわたって続き得る。炎症のこの段階の特徴は、マクロファージおよびリンパ球からなる単核細胞浸潤の出現である。マクロファージは、微生物の死滅、細胞の細胞残屑および組織残屑の除去、ならびに組織の再構築に関与する。
慢性炎症は、長期間(数週間、数ヶ月、または無期限でさえある)の炎症応答であり、その長期にわたる時間経過は、組織の炎症に対する原因となる刺激の持続によって引き起こされる。この炎症プロセスは、必然的に、組織損傷を引き起こし、そして治癒および修復の同時の試みを伴う。慢性炎症の正確な性質、程度および時間経過は可変性であり、原因因子とそれを除去するための身体の試みとの間のバランスに依存する。慢性炎症を生じる病因因子としては、以下が挙げられる。(i)宿主防御を回避するかまたは宿主防御に抵抗し、それゆえ長期間組織に存在する感染性生物(ヒト結核菌、放線菌類、ならびに多くの真菌、原生動物、および後生動物の寄生虫が挙げられる)。このような生物は、一般に、食作用を回避し得るかまたは食細胞内で生存し得、そして急性組織損傷を引き起こす毒素をほとんど生成しない。(ii)生来抵抗性ではないが宿主防御から保護される損傷領域に存在する感染性生物。例は、水分が抜かれていない膿瘍腔内の膿で成長する細菌であり、この膿瘍腔内は、宿主免疫および血液に運ばれる治療因子(例えば、抗生物質)の両方から保護される。いくつかの場所は、特に、慢性的に膿瘍形成する傾向がある(例えば、骨および胸膜腔)。(iii)酵素による分解または食作用によって除去され得ない刺激性の非生存異物。例としては、創傷に移植される広範な物質(木のとげ、グリット、金属およびプラスチック)、吸入される広範な物質(シリカ粉塵および他の粒子もしくは繊維)、または故意に導入される広範な物質(外科的プロテーゼ、縫合糸など)が挙げられる。また、移植片も挙げられる。分解され得ない死んだ組織成分は同様の効果を有し得る(例えば、破裂性類表皮嚢胞または骨髄炎の死んだ骨(分離片)の破片に由来するケラチン鱗片)。(iv)いくつかの場合では、慢性炎症への刺激は正常な組織成分であり得る。これは、身体のそれ自体の組織への免疫応答の調節異常が理由で疾患プロセスが開始され、維持される炎症性疾患(すなわち、自己免疫疾患)で生じる。この応答は、高齢の被験体および老齢の被験体で見られる。(v)慢性炎症病理学的プロセスによって特徴付けられる多くの疾患について、根本的な原因は未知のままである。その例はクローン病である(図11)。
炎症および生得的な免疫の活性化は、遺伝子治療用のベクターとして使用される複製能力のないアデノウイルス(Ad)に対する共通の応答である(非特許文献1;非特許文献2)。補体系は、生得的な免疫および炎症の中心となる(非特許文献3)。補体系は複数の膜結合因子および血液因子からなるので、この補体系は、静脈内投与されたベクターの送達に特に関連する。実際に、非特許文献4は、補体が、異なるアデノウイルス血清型でチャレンジしたときに、大多数のヒト血漿サンプルで活性化されたこと;補体活性化が抗Ad抗体に完全に依存していたことを示した(Cichon(2001))。
補体媒介性不活性化は、多段階の酵素的カスケードであり、これは最終的に細胞膜の貫通およびその後の侵入する生物の溶解を媒介する細胞膜傷害複合体(MAC)の形成を生じる。これは、抗原−抗体複合体(古典的経路)によって、またはある特定の多糖類、ウイルスおよび細菌によって活性化される抗体非依存性の経路(副経路)を介してのいずれかで惹起される。
ヒトの器官および細胞はそれ自体、補体媒介性溶解に対して保護されている。この保護は、補体不活性化因子の発現によって達成される。今までに。5つのヒト因子が公知である。CD35(CR1)は細胞から放出され、主に外因的に作用する。対照的に、CD59、CD46(MCP)、CD55(DAF)およびHRFは、細胞膜に組み込まれている。CD46(MCP)は、古典的な膜貫通タンパク質であるが、HRF、CD59およびCD55は、GPIに固定されている。これらの因子は、2つの異なる段階で補体カスケードを妨げ得る:DAF、CR1およびMCPは、副経路および古典的経路の両方の初期段階で作用する。対照的に、CD59はおよびHRFは、チャネル形成および溶解を生じる両方の経路の最終段階である細胞膜傷害複合体の組み立てを阻害する。
初期の炎症誘発性カスケードは、内毒素(また、リポ多糖類またはLPSとしても公知である)によって惹起され得る。LPSは、グラム陰性細菌の細胞壁の主な構成物質のうちの1つである。先天性免疫系による保存微生物生産物(例えば、LPS)の認識は、種々のシグナル伝達経路をもたらす。これらのシグナル伝達経路は、炎症応答のレベルおよび期間を調節し得るサイトカインの誘導および分泌を媒介する。内毒素性ショックを伴う全身性炎症応答(LPSの存在のような誘因によって引き起こされる)は、炎症誘発性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインのレベルによって制御される。先天性免疫系の細胞による炎症誘発性サイトカインの産生は、侵入する病原体に対する初期の宿主防御を媒介することにおいて重要な役割を果たし(非特許文献5)、宿主の炎症応答の性質または期間を調節できないことは、多くの場合、慢性得炎症性疾患で観察されるような有害な宿主効果を媒介し得る。さらに、敗血症の初期段階では、宿主の炎症応答は、宿主組織損傷および致死性のショックを媒介する炎症誘発性サイトカインの産生の優勢な増加を伴う活性化過剰状態にあると考えられている(非特許文献6)。このことについて、炎症誘発性サイトカインを抑制および/または抗炎症性サイトカインを増強する能力(すなわち、IL−10)が、内毒素の毒性効果を大きく減少させることが示されている(非特許文献7;非特許文献8)。
グレリンは、胃のX/A様細胞から主に分泌される28個のアミノ酸がアシル化されたポリペプチドである(非特許文献9)。グレリンは、齧歯類(非特許文献10、非特許文献11)およびヒト(非特許文献12)において成長ホルモン(GH)放出、エネルギーバランス、食物摂取および体重の長期間の調節に関与している。グレリン遺伝子は、117個のアミノ酸ペプチドをコードし、これは、ラットとヒトとの間で82%の相同性を共有するプレ−プロ−グレリン(pre−pro−ghrelin)である(非特許文献9)。グレリンは、唯一公知の循環食欲促進因子とみなされており、視床下部NPY/Y1経路の活性化を通じて食物摂取におけるレプチンにより誘導される減少への拮抗作用を発揮する(非特許文献11、非特許文献13)。グレリンの効果は、成長ホルモン分泌促進物質レセプターGHS−Rと呼ばれる7つの膜貫通Gタンパク質結合レセプターを介して媒介される(非特許文献14)。このレセプターは、フグからヒトまで進化的に保存されており(非特許文献15)、これは、グレリンが、生物の成長および発達において基本的な役割を果たすことを示す。GHS−R1a型レセプターは、GH放出に関与しており、GHS−R 1bとして識別されるスプライスされていない非機能的なレセプターmRNA改変体は、リンパ器官を含む広範な組織内で同定されている(非特許文献16)。ヘキサレリンは、合成類似化合物であり、GHS−Rに結合してブタおよびウシの末梢血単核細胞(PBMC)からのGH分泌を誘導し、これは、GHS−Rリガンドが免疫系にいくらかの直接的な影響を及ぼし得ることを示す(非特許文献17)。さらに、リンパ系におけるGHS−Rの広範な組織分布は、グレリンおよびGHS−Rリガンドが内分泌系、神経系および免疫系の間のシグナル調節因子として機能し得ることを示唆する。
免疫細胞から放出される炎症性サイトカインは、中枢神経系(CNS)で作用して、食物摂取およびエネルギー恒常性を制御することが示されている(非特許文献18)。食物摂取の減少または食欲不振は、疾病、損傷または炎症の最も一般的な症状のうちの1つである(非特許文献19)。IL−1β、IL−6およびTNF−αのようなサイトカインは、炎症に関連するるいそう(非特許文献20)、老化における慢性的な軽度の炎症(非特許文献21、非特許文献22)およびアテローム性動脈硬化症(非特許文献23)に関与している。当該分野で必要とされていることは、広範な病気および疾患状態を寛解するために、グレリンのような外因性因子によって炎症性サイトカイン産生を調節することである。
Jooss,K.Gene Ther.,2003年,10,p.955−963 Zaiss,A.K.J.Virol.,2002年,76,p.4580−4590 Walport,M.J.N Eng J Med,2001年,344,p.1058−1066および1140−1144 Cichonら,Gene Ther,2001年,8,p.1794−1800 O’Neill LA,Dinarello CA.,The IL−1 receptor/toll−like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense.,Immunol Today.,2000年5月,21(5),p.206−9 Cohen,J The immunopathogenesis of sepsis.,Nature,2003年,420,p.885−891 Berg DJ,Kuhn R,Rajewsky K,Muller W,Menon S,Davidson N,Grunig G,Rennick D.Interleukin−10 is a central regulator of the response to LPS in murine models of endotoxic shock and the Shwartzman reaction but not endotoxin tolerance.,J Clin Invest.,1995年11月,96(5),p.2339−47 Howard M,Muchamuel T,Andrade S,Menon S.,Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia.,J Exp Med.,1993年4月1日,177(4),p.1205−8 Kojimaら、Nature.,1999年,402,p.656−660 Tschopら、Nature,2000年,407,p.908−913 Nakazatoら、Nature.,2001年,409,p.194−198 Cummingsら、New Engl.J.Med.,2002年,346,p.1623−1630 Inui,A.Ghrelin Nature Rev.Neurosci.,2001年,2,p.551−560 Howardら、Science.,1996年,273,p.974−977 Palyhaら、Mol.Endocrinol.,2000年,14,p.160−169 Gnanapavanら、J.Clin.Endocrinol.Metab.,2002年,87,p.2988−2991 Dantzer,R.Ann.NY.Acad.Sci.,2001年,933,p.222−234 Hart,BL.Neurosci.Biobehav.Rev.,1998年,12,p.123−137 Kotler,D.P.Ann.Internal Med.,2000年,133,p.622−634 Ershlerら、Annu.Rev.Med.,2000年,51,p.245−270 Bruunsgaardら、Curr.Opin.Hematol.,2001年,8,p.131−136 McCarty,M.F.Med.Hypotheses,1999年,52,p.465−477 Bochkovら、Nature.,2002年,419,p.77−81
Jooss,K.Gene Ther.,2003年,10,p.955−963 Zaiss,A.K.J.Virol.,2002年,76,p.4580−4590 Walport,M.J.N Eng J Med,2001年,344,p.1058−1066および1140−1144 Cichonら,Gene Ther,2001年,8,p.1794−1800 O’Neill LA,Dinarello CA.,The IL−1 receptor/toll−like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense.,Immunol Today.,2000年5月,21(5),p.206−9 Cohen,J The immunopathogenesis of sepsis.,Nature,2003年,420,p.885−891 Berg DJ,Kuhn R,Rajewsky K,Muller W,Menon S,Davidson N,Grunig G,Rennick D.Interleukin−10 is a central regulator of the response to LPS in murine models of endotoxic shock and the Shwartzman reaction but not endotoxin tolerance.,J Clin Invest.,1995年11月,96(5),p.2339−47 Howard M,Muchamuel T,Andrade S,Menon S.,Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia.,J Exp Med.,1993年4月1日,177(4),p.1205−8 Kojimaら、Nature.,1999年,402,p.656−660 Tschopら、Nature,2000年,407,p.908−913 Nakazatoら、Nature.,2001年,409,p.194−198 Cummingsら、New Engl.J.Med.,2002年,346,p.1623−1630 Inui,A.Ghrelin Nature Rev.Neurosci.,2001年,2,p.551−560 Howardら、Science.,1996年,273,p.974−977 Palyhaら、Mol.Endocrinol.,2000年,14,p.160−169 Gnanapavanら、J.Clin.Endocrinol.Metab.,2002年,87,p.2988−2991 Dantzer,R.Ann.NY.Acad.Sci.,2001年,933,p.222−234 Hart,BL.Neurosci.Biobehav.Rev.,1998年,12,p.123−137 Kotler,D.P.Ann.Internal Med.,2000年,133,p.622−634 Ershlerら、Annu.Rev.Med.,2000年,51,p.245−270 Bruunsgaardら、Curr.Opin.Hematol.,2001年,8,p.131−136 McCarty,M.F.Med.Hypotheses,1999年,52,p.465−477 Bochkovら、Nature.,2002年,419,p.77−81
(発明の要旨)
本発明は、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、炎症を処置する方法を提供する。
本発明は、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、炎症を処置する方法を提供する。
また、本発明により、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、食欲の喪失を処置する方法が提供される。
また、本発明により、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、敗血症を処置する方法が提供される。
添付の図面(これらは、本明細書に組み込まれ、そして本明細書の一部を構成する)は、本発明のいくつかの実施形態を例示し、そしてその説明と一緒に本発明の原理を説明するのに役立つ。
(発明の詳細な説明)
本発明は、本発明の以下の好ましい実施形態についての詳細な説明を参照し、そして本明細書中に包含される実施例を参照し、そして図面および先の説明および以後の説明を参照して、より容易に理解され得る。
本発明は、本発明の以下の好ましい実施形態についての詳細な説明を参照し、そして本明細書中に包含される実施例を参照し、そして図面および先の説明および以後の説明を参照して、より容易に理解され得る。
(A.定義)
本方法および組成物が開示され記載される前に、他に特定されない限り、本発明は特定の方法にも特定の物質にも限定されず、また他に特定されない限り、特定の試薬にも限定されないことが理解される。なぜなら、無論、これらは変動し得るからである。また、本明細書中に使用される技術用語は、特定の実施形態を記載するのみの目的のためであって限定していることを意図されないことが、理解されるべきである。
本方法および組成物が開示され記載される前に、他に特定されない限り、本発明は特定の方法にも特定の物質にも限定されず、また他に特定されない限り、特定の試薬にも限定されないことが理解される。なぜなら、無論、これらは変動し得るからである。また、本明細書中に使用される技術用語は、特定の実施形態を記載するのみの目的のためであって限定していることを意図されないことが、理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、その文脈が他を明確に示さない限り、複数の言及を含む。従って、例えば、「1つの物質」との言及が1つ以上の物質を含む、などである。
範囲は、「約」ある特定値から、および/または「約」特定の値までとして、本明細書中で表現され得る。このように範囲が表現される場合、別の実施形態においては、ある特定の値から、そして/または他の特定の値までを含む。同様に、値が概算値として表現される場合、先行詞「約」の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。おのおのの範囲の終点は他方の終点および他方の終点の独立性の両方に関して重要であることがさらに理解される。
用語「より高い(higher)」「増加する(increases)」「上昇する(elevates)」または「上昇(elevation)」は、基底レベルより上へ増加すること、またはコントロールと比較した場合に増加することをいう。用語「低い(low)」、「より低い(lower)」、「阻害する(inhibits)」、「阻害(inhibition)」、「減少させる(reduces)」または「減少(reduction)」は、基底レベルより下へ減少すること、またはコントロールと比較した場合に減少することをいう。例えば、炎症または炎症を引き起こす薬剤の添加前、あるいは炎症の非存在下または炎症を引き起こす薬剤の添加の非存在下での基底レベルが、インビボでの正常レベルである。
用語「より高い(higher)」「増加する(increases)」「上昇する(elevates)」または「上昇(elevation)」は、基底レベルより上へ増加すること、またはコントロールと比較した場合に増加することをいう。用語「低い(low)」、「より低い(lower)」、「阻害する(inhibits)」、「阻害(inhibition)」、「減少させる(reduces)」または「減少(reduction)」は、基底レベルより下へ減少すること、またはコントロールと比較した場合に減少することをいう。例えば、炎症または炎症を引き起こす薬剤の添加前、あるいは炎症の非存在下または炎症を引き起こす薬剤の添加の非存在下での基底レベルが、インビボでの正常レベルである。
用語「媒介する(mediate)」または「媒介(mediation)」および「調節する(modulate)」または「調節(modulation)」は、制御することまたは調節することを意味し、特に増加すること、増強すること、上昇すること、あるいは低下させること、阻害すること、または用語「媒介する」および「調節する」は全体的に相互交換可能に使用される。
「炎症」または「炎症性」は、傷害、感染または曝露に対する生きた組織の反応として定義される。炎症性応答を刺激するものは全て、炎症性であるといわれる。
「炎症性疾患」は、炎症と関連する任意の疾患状態として定義される。
「感染」または「感染プロセス」は、ある生物体が任意の型の外来物質または他の生物体により侵入されることとして定義される。感染の結果としては、その外来生物体の成長、毒素の産生、およびその宿主生物体への損傷が挙げられ得る。感染としては、例えば、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、および真菌感染などが挙げられる。
「肝臓毒性」は、肝臓における毒性物質の異常な蓄積として定義される。多くの診断基準が以下の毒性データの医療上の重要性を評価するために使用され得る:(a)傷害の型/重篤度、(b)可逆性、(c)特性の機構、(d)種間の差異、(e)毒性の感受性マーカーの利用能、(e)安全マージン(無毒性用量/薬理学的活性用量)、および(f)治療可能性。
「癌治療」は、癌と関連する症状を予防、処置または改善するのに有用な任意の処置または治療法として定義される。癌治療法としては、アポトーシス誘導、放射線治療、および化学療法が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「移植」は、ある生物体から別の生物体へと器官または生体部分の移植として定義される。
「移植拒絶」は、被験体の生体における外来血液または外来組織の存在によって惹起される免疫応答として定義される。移植拒絶の1例において、移植された物質における外来抗原に対して抗体が形成される。
全体を通して使用される場合、「被験体」によって個体が意味される。従って、この「被験体」としては、家庭内動物(例えば、猫、イヌ、など)、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、研究室動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど)、および鳥類が挙げられる。好ましくは、被験体は霊長類であり、そしてより好ましくはヒトである。
用語「コントロールレベル」または「コントロール細胞」は、変化が測定される標準として定義され、例えば、これらのコントロールは実験に供されないが、その代わりに規定の組のパラメーターに供されるか、またはこれらのコントロールは処置前レベルもしくは処置後レベルに基づく。
「処置すること」によって、被験体に本発明の物質の投与の際に疾患状態(すなわち、炎症応答)の改善が観察および/または検出されることが意味される。処置は、当該分野で公知の技術により検出される場合に、疾患症状(単数または複数)のポジティブな変化から、炎症応答の完全な回復までの範囲であり得る(例えば、疾患の重篤度または強度の低減、被験体の状態を示す医療的パラメーターの変更、苦痛の緩和または機能増加もしくは機能増強)。
「防止すること」によって、本発明の物質の被験体への投与後、その被験体が炎症症状を進行しないことを意味する。
(B.組成物)
開示される組成物を調製するために使用される成分および組成物自体が開示される。これらの物質および他の物質が本明細書中で開示され、そしてこれら物質の組み合わせ、これら物質のサブセット、これら物質の相互作用、これら物質の群などが開示される場合に、これら化合物の種々の個別の組み合わせおよび順列ならびに集合的な組み合わせおよび順列の各々についての特定の言及が明確に開示され得なくとも、各々は本明細書中で特に企図されそして開示されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示および考察され、そしてペプチドを含む多くの分子に対してなされ得る多くの改変が考察される場合、ペプチド内のアミノ酸と改変(特に反対に示されない限り、可能性のあるもの)との各々の組み合わせおよび順列、ならびにそれらのすべての組み合わせおよび順列が特に企図される。従って、分子A、BおよびCのクラスおよび分子D、EおよびFのクラスが開示され、そして組み合わせ分子A〜D例が開示される場合、各々は個別に記載されていなくても、各々は個別にかつ集合的に組み合わせを意味することが企図され、A−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−EおよびC−Fが開示されるとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示される。従って、例えば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループが開示されるとみなされる。この概念は、本出願の全ての局面に適用され、その局面としては、これらの開示される組成物を作製および使用する方法における工程が挙げられるが、これに限定されない。従って、実施され得るさらなる種々の工程が存在する場合、これらのさらなる工程の各々は、開示される方法の任意の特定の実施形態により実施されるか、または開示される方法の実施形態の任意の特定の組み合わせにより実施され得る。
開示される組成物を調製するために使用される成分および組成物自体が開示される。これらの物質および他の物質が本明細書中で開示され、そしてこれら物質の組み合わせ、これら物質のサブセット、これら物質の相互作用、これら物質の群などが開示される場合に、これら化合物の種々の個別の組み合わせおよび順列ならびに集合的な組み合わせおよび順列の各々についての特定の言及が明確に開示され得なくとも、各々は本明細書中で特に企図されそして開示されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示および考察され、そしてペプチドを含む多くの分子に対してなされ得る多くの改変が考察される場合、ペプチド内のアミノ酸と改変(特に反対に示されない限り、可能性のあるもの)との各々の組み合わせおよび順列、ならびにそれらのすべての組み合わせおよび順列が特に企図される。従って、分子A、BおよびCのクラスおよび分子D、EおよびFのクラスが開示され、そして組み合わせ分子A〜D例が開示される場合、各々は個別に記載されていなくても、各々は個別にかつ集合的に組み合わせを意味することが企図され、A−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−EおよびC−Fが開示されるとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示される。従って、例えば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループが開示されるとみなされる。この概念は、本出願の全ての局面に適用され、その局面としては、これらの開示される組成物を作製および使用する方法における工程が挙げられるが、これに限定されない。従って、実施され得るさらなる種々の工程が存在する場合、これらのさらなる工程の各々は、開示される方法の任意の特定の実施形態により実施されるか、または開示される方法の実施形態の任意の特定の組み合わせにより実施され得る。
(1.グレリン)
用語「グレリン」は、上記に開示される任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すように全体を通して使用される。本発明は、被験体において炎症を処置する方法を含み、この方法は、被験体に有効量の配列番号1またはそのフラグメントを被験体に投与する工程を包含する。配列番号1は全長のグレリンを表す(受託番号AB029434)。また、被験体において炎症を処置する方法が企図され、この方法は、配列番号3(全長のグレリンのアミノ酸1〜18)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号4(全長のグレリンのアミノ酸1〜14)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号5(全長のグレリンのアミノ酸1〜10)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号6(全長のグレリンのアミノ酸1〜5)の有効量を被験体に投与する工程を包含する。また、機能性グレリン分子である上記配列のうちのいずれかの長さのフラグメントを投与する工程が企図される。
用語「グレリン」は、上記に開示される任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すように全体を通して使用される。本発明は、被験体において炎症を処置する方法を含み、この方法は、被験体に有効量の配列番号1またはそのフラグメントを被験体に投与する工程を包含する。配列番号1は全長のグレリンを表す(受託番号AB029434)。また、被験体において炎症を処置する方法が企図され、この方法は、配列番号3(全長のグレリンのアミノ酸1〜18)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号4(全長のグレリンのアミノ酸1〜14)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号5(全長のグレリンのアミノ酸1〜10)の有効量、またはそのフラグメントの配列番号6(全長のグレリンのアミノ酸1〜5)の有効量を被験体に投与する工程を包含する。また、機能性グレリン分子である上記配列のうちのいずれかの長さのフラグメントを投与する工程が企図される。
グレリンは、機能性の細胞表面GHS−Rを介して、ヒトPBMCおよびT細胞による炎症性サイトカイン(例えば、IL−1β、IL−6およびTNF−α)の発現および産生に対して、特異的阻害効果および選択的阻害効果の両方を働かせる。初代ヒトT細胞および培養されたヒトT細胞におけるGHS−Rは、他の古典的GPCRと同様に、その天然のリガンドであるグレリンとの連結の際に強力な細胞内カルシウム放出を惹起し、そして細胞内で活性化の際にGM1脂質ラフトと優先的に会合される。T細胞における機能性GHS−Rの発現と一貫して、グレリンは、T細胞内でアクチン重合を能動的に誘導する。ケモカイン(SDF−1)と同様に、グレリン処置は、白血球の細胞性分極を導き、そして休眠リンパ球での直鎖状の皮質性形態から、分極した活性化T細胞での先端および接触領域においてより集中した形態への、アクチンの分布の変化を導く(Taubら、Science.260:355−358(1993),Inui,A Cancer Res.59:4493−4501(1999))。これらのGPCR様の再分布様式は、免疫細胞のシグナル伝達および輸送におけるGHS−Rに対する重要な役割を示す。
以前には、グレリンは胃の内分泌様細胞により産生されるのみであり、次いで循環中に放出されると考えられていた。多くの分析技術により、グレリンはT細胞およびPBMCの両方によって、多くの免疫由来サイトカインと同様の様式で内在性に産生され分泌されることが実証されている。ヒトドナー由来の試験した大部分のT細胞は、低レベルの内在性グレリンを構成的に発現し、細胞の活性化の際に有意に増加されることを見出した。活性化T細胞は、グレリンタンパク質を発現し、産生する。このことは、T細胞内でプレ−プロペプチドが能動的に切断されて、活性なグレリンペプチドを生じなければならないことを示す。いくつかのサイトカイン(例えば、TGF−β)およびホルモン(例えば、TSH)と同様に、これらの前駆体タンパク質は、合成され、続いて必要時での迅速な切断および使用のために保管される。さらに、T細胞レセプターリガンドを介した活性化後のT細胞からの、成熟型グレリンの発現および分泌が実証されている。ヒト被験体において、胃切除術は循環中のグレリンの35%〜50%のみの減少を生じること、およびグレリンレベルは胃切除術前のレベルの2/3まで増加することを考えると、循環中のグレリンを維持するために他の組織が補償することを示している(Hosoda Hら、J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):64−70)。T細胞からのグレリンの分泌は、免疫細胞由来のグレリンが循環中のグレリンのうちの残りの濃度の一部を構成することを示している。さらに、グレリンはまた、3番目のセリン残基のヒドロキシル基がn−オクタン酸によりアセチル化され、そしてこのアセチル化がこのポリペプチドの生物学的活性のいくらかに重要である、単なる公知のホルモンとみなされる(Kojimaら(1999))。N末端アセチル化されたペプチドは、コレステロールに富んだミクロ領域において優先的に凝集することが公知であり(Basaら、Neurosci.Lett.343:25−28(2003))、そしてグレリンは活性化T細胞において免疫反応性であり、コレステロールに富んだGM1+領域内で高度に共存する。これらの結果は、グレリンが原形質膜に特異的に標的化され、そのグレリン自身の膜貫通レセプターとの相互作用を促進し、レセプター−リガンド相互作用を最適に媒介することを示す。このような経路は、免疫応答の制御におけるグレリンの役割を示す。さらに、グレリン産生の局在性は、局所的なミクロ環境内での進行中の応答およびレプチン媒介性応答の迅速な制御において重要な役割を果たす。
(2.ホモロジー/同一性)
本明細書中に開示される遺伝子および開示されるタンパク質の任意の公知の改変体および誘導体、または生じ得る改変体および誘導体を規定する1つの方法は、特定の既知の配列に対する相同性に関してそれらの改変体および誘導体を定義することを介することが、理解される。用語「グレリン」は、任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すため、全体にわたって使用される。「フラグメント」は、参照配列の任意の下位部分として定義される。例えば、配列番号2はグレリンをコードする核酸分子のうちの特定の配列をしめし、そして配列番号1は、配列番号2によりコードされるタンパク質(グレリンタンパク質)の特定の配列を示す。本発明の方法は、配列番号1により示される全長のグレリン(GenBank受託番号AB029434)、およびそのフラグメントを使用することを含む。また、配列番号1より長い配列が含まれ、そして機能性グレリン分子の前および/または機能性グレリン分子の後のアミノ酸を含む。本明細書中に開示される方法に有用である、配列番号1のフラグメントの例および配列番号1の機能性分子より長い配列としては、以下が挙げられる:アミノ酸1−5(配列番号6に示される)、アミノ酸1−6、アミノ酸1−7、アミノ酸1−8、アミノ酸1−9、アミノ酸1−10(配列番号5に示される)、アミノ酸1−11、アミノ酸1−12、アミノ酸1−13、アミノ酸1−14(配列番号4に示される)、アミノ酸1−15、アミノ酸1−16、アミノ酸1−17、アミノ酸1−18(配列番号3に示される)、アミノ酸1−19、アミノ酸1−20、アミノ酸1−21、アミノ酸1−22、アミノ酸1−23、アミノ酸1−24、アミノ酸1−25、アミノ酸1−26、アミノ酸1−27、アミノ酸1−28、アミノ酸1−29、アミノ酸1−30、アミノ酸1−31、アミノ酸1−32、アミノ酸1−33、アミノ酸1−34、アミノ酸1−35、アミノ酸1−36、アミノ酸1−37、アミノ酸1−38、アミノ酸1−39、アミノ酸1−40、アミノ酸1−41、アミノ酸1−42、アミノ酸1−43、アミノ酸1−44、アミノ酸1−45、アミノ酸1−46、アミノ酸1−47、アミノ酸1−48、アミノ酸1−49、アミノ酸1−50、アミノ酸1−75、アミノ酸1−100、アミノ酸1−125、アミノ酸1−150、アミノ酸1−175、アミノ酸1−200、アミノ酸1−225、アミノ酸1−250、アミノ酸1−300、アミノ酸1−350、アミノ酸1−400、アミノ酸1−450、およびアミノ酸1−500、ならびにこれらの間の全ての長さのフラグメント。
本明細書中に開示される遺伝子および開示されるタンパク質の任意の公知の改変体および誘導体、または生じ得る改変体および誘導体を規定する1つの方法は、特定の既知の配列に対する相同性に関してそれらの改変体および誘導体を定義することを介することが、理解される。用語「グレリン」は、任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すため、全体にわたって使用される。「フラグメント」は、参照配列の任意の下位部分として定義される。例えば、配列番号2はグレリンをコードする核酸分子のうちの特定の配列をしめし、そして配列番号1は、配列番号2によりコードされるタンパク質(グレリンタンパク質)の特定の配列を示す。本発明の方法は、配列番号1により示される全長のグレリン(GenBank受託番号AB029434)、およびそのフラグメントを使用することを含む。また、配列番号1より長い配列が含まれ、そして機能性グレリン分子の前および/または機能性グレリン分子の後のアミノ酸を含む。本明細書中に開示される方法に有用である、配列番号1のフラグメントの例および配列番号1の機能性分子より長い配列としては、以下が挙げられる:アミノ酸1−5(配列番号6に示される)、アミノ酸1−6、アミノ酸1−7、アミノ酸1−8、アミノ酸1−9、アミノ酸1−10(配列番号5に示される)、アミノ酸1−11、アミノ酸1−12、アミノ酸1−13、アミノ酸1−14(配列番号4に示される)、アミノ酸1−15、アミノ酸1−16、アミノ酸1−17、アミノ酸1−18(配列番号3に示される)、アミノ酸1−19、アミノ酸1−20、アミノ酸1−21、アミノ酸1−22、アミノ酸1−23、アミノ酸1−24、アミノ酸1−25、アミノ酸1−26、アミノ酸1−27、アミノ酸1−28、アミノ酸1−29、アミノ酸1−30、アミノ酸1−31、アミノ酸1−32、アミノ酸1−33、アミノ酸1−34、アミノ酸1−35、アミノ酸1−36、アミノ酸1−37、アミノ酸1−38、アミノ酸1−39、アミノ酸1−40、アミノ酸1−41、アミノ酸1−42、アミノ酸1−43、アミノ酸1−44、アミノ酸1−45、アミノ酸1−46、アミノ酸1−47、アミノ酸1−48、アミノ酸1−49、アミノ酸1−50、アミノ酸1−75、アミノ酸1−100、アミノ酸1−125、アミノ酸1−150、アミノ酸1−175、アミノ酸1−200、アミノ酸1−225、アミノ酸1−250、アミノ酸1−300、アミノ酸1−350、アミノ酸1−400、アミノ酸1−450、およびアミノ酸1−500、ならびにこれらの間の全ての長さのフラグメント。
また、本明細書中のこれらの遺伝子および他の遺伝子ならびにタンパク質改変体が特に開示され、これらは提示された配列に対して、少なくとも70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の相同性を有する。当業者は、2つのタンパク質または核酸(例えば、遺伝子)の相同性を決定する方法を容易に理解する。例えば、相同性が最高レベルであるように2つの配列を整列させた後、相同性が計算され得る。
相同性を計算する別の方法は、公知のアルゴリズムにより実施され得る。比較のための最適な配列整列は、Smith and Waterman Adv. Appl.Math.2:482(1981)の局所相同性アルゴリズム、NeedlemanおよびWunsch(J.Mol Biol.48:443(1970))の相同性整列アルゴリズム、PearsonおよびLipman(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2444(1988))の類似性検索方法、Wisconsin Genetics Software Package(Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,WI)におけるこれらのアルゴリズムのコンピューター実行物(GAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA)、または目視検査(inspection)によって実行され得る。
同じ型の相同性は、例えば、Zuker,M.Science 244:48−52,(1989)、Jaegerら Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:7706−7710(1989)、Jaegerら Methods Enzymol.183:281−306(1989)(これらは、核酸の整列に関する少なくとも材料について、本明細書中で参考として援用される)において開示されるアルゴリズムによって、核酸に対して得られ得る。
(3.核酸)
核酸ベースの種々の分子が本明細書中で開示され、例えばグレリンおよび本明細書中に開示される任意の他のタンパク質をコードする、例えば核酸、ならびに種々の機能性核酸が挙げられる。開示される核酸は、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはヌクレオチド置換体から構成される。これらの分子および他の分子の非限定的な例は本明細書中に考察される。例えば、ベクターが細胞中で発現される場合、発現されるmRNAは代表的にはA、C、GおよびUから構成されることが理解される。同様に、例えば、アンチセンス分子が細胞内または例えば外因性の送達を介して細胞環境に導入される場合、細胞内環境におけるアンチセンス分子の分解を低減するヌクレオチドアナログからそのアンチセンス分子が構成されることが有利であることが、理解される。
核酸ベースの種々の分子が本明細書中で開示され、例えばグレリンおよび本明細書中に開示される任意の他のタンパク質をコードする、例えば核酸、ならびに種々の機能性核酸が挙げられる。開示される核酸は、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはヌクレオチド置換体から構成される。これらの分子および他の分子の非限定的な例は本明細書中に考察される。例えば、ベクターが細胞中で発現される場合、発現されるmRNAは代表的にはA、C、GおよびUから構成されることが理解される。同様に、例えば、アンチセンス分子が細胞内または例えば外因性の送達を介して細胞環境に導入される場合、細胞内環境におけるアンチセンス分子の分解を低減するヌクレオチドアナログからそのアンチセンス分子が構成されることが有利であることが、理解される。
(a.ヌクレオチドおよび関連分子)
ヌクレオチドは、塩基部分、糖部分およびリン酸部分を含む分子である。ヌクレオチドは、リン酸部分および糖部分を介して一緒に連結されて、ヌクレオチドの連結を形成し得る。ヌクレオチドの塩基部分は、アデニン−9−イル(A)、シトシン−1−イル(C)、グアニン−9−イル(G)、ウラシル−1−イル(U)、およびチミン−1−イル(T)であり得る。ヌクレオチドの糖部分は、リボースまたはデオキシリボースである。ヌクレオチドのリン酸部分は、5価のリン酸である。ヌクレオチドの非限定的な例は、3’−AMP(3’−アデノシン一リン酸)または5’−GMP(5’−グアノシン一リン酸)である。
ヌクレオチドは、塩基部分、糖部分およびリン酸部分を含む分子である。ヌクレオチドは、リン酸部分および糖部分を介して一緒に連結されて、ヌクレオチドの連結を形成し得る。ヌクレオチドの塩基部分は、アデニン−9−イル(A)、シトシン−1−イル(C)、グアニン−9−イル(G)、ウラシル−1−イル(U)、およびチミン−1−イル(T)であり得る。ヌクレオチドの糖部分は、リボースまたはデオキシリボースである。ヌクレオチドのリン酸部分は、5価のリン酸である。ヌクレオチドの非限定的な例は、3’−AMP(3’−アデノシン一リン酸)または5’−GMP(5’−グアノシン一リン酸)である。
ヌクレオチドアナログは、塩基部分、糖部分またはリン酸部分のいずれかにいくつかの型の改変を含むヌクレオチドである。ヌクレオチドに対する改変は当該分野で公知であり、例えば、5−メチルシトシン(5−me−C)、5−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、および2−アミノアデニンが挙げられ、そして糖部分またはリン酸部分における改変が挙げられる。
ヌクレオチド置換体は、ヌクレオチドと同様の機能特性を有するが、リン酸部分を含まない分子であり、例えばペプチド核酸(PNA)である。ヌクレオチド置換体は、ワトソン−クリック様式またはフーグスティーン様式で核酸を認識するが、リン酸部分以外の部分を介して互いと連結される分子である。ヌクレオチド置換体は、適切な標的核酸と相互作用する場合に二重ヘリックス様構造に適応し得る。
他の型の分子(結合体)をヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログに連結して、例えば細胞取り込みを増強させることもまた可能である。結合体は、ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログに科学的に連結され得る。このような結合体としては、脂質部分(例えば、コレステロール部分)が挙げられる(Letsingerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,6553−6556(1989))が、これに限定されない。
ワトソン−クリック相互作用は、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のワトソン−クリック面との少なくとも1つの相互作用である。ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のワトソン−クリック面としては、プリン塩基のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のC2位、N1位およびC6位、ならびにピリミジン塩基のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のC2位、N3位およびC4位が挙げられる。
フーグスティーン相互作用は、ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのフーグスティーン面に生じる相互作用であり、これは二重鎖DNAの主要な溝の中に露出される。このフーグスティーン面としては、プリンヌクレオチドのN7位およびプリンヌクレオチドのC6位における反応基(NH2またはO)が挙げられる。
(b.配列)
例えば、グレリンおよび本明細書中に開示される他のタンパク質に関して種々の配列が存在し、これらはGenbankにて開示され、そしてこれらの配列および他の配列は、本明細書中でその全体およびそれらに含まれる個々の部分配列について、参考として援用される。
例えば、グレリンおよび本明細書中に開示される他のタンパク質に関して種々の配列が存在し、これらはGenbankにて開示され、そしてこれらの配列および他の配列は、本明細書中でその全体およびそれらに含まれる個々の部分配列について、参考として援用される。
種々の配列が本明細書中で提供され、これらのものおよび他のものは、Genbank(www.pubmed.gov)に見出され得る。当業者は、配列の不一致および差異を解決する方法、ならびに特定の配列に関係する組成物および方法を他の関連配列に適用する方法を理解する。プライマーおよび/またはプローブは、本明細書中に開示される、そして当該分野で公知である情報を与えられて、任意の配列に対して設計され得る。
(4.ペプチド)
(a.ペプチド改変体)
本明細書中で考察されるように、公知であり本明細書中で企図されるグレリンタンパク質の多くの改変体が存在する。さらに、公知の機能性グレリン種改変体に対して、グレリンタンパク質の誘導体が存在し、これら誘導体も開示される方法および組成物において機能する。タンパク質の改変体または誘導体は当業者に周知であり、そしてアミノ酸配列改変体を含み得る。例えば、アミノ酸配列が代表的に3つのクラス:置換改変体、挿入改変体、および欠失改変体のうちの1つ以上に別れ得る。挿入としては、アミノ末端融合および/またはカルボキシル末端融合、ならびに1アミノ酸残基または複数アミノ酸残基の内部配列挿入が挙げられる。挿入は、通常、アミノ末端融合またはカルボキシル末端融合よりも少ない挿入であり、例えば、1〜4残基のオーダーである。インビトロで架橋することにより標的配列に対する免疫原性を付与するのに十分に大きいポリペプチドを融合することによるか、または融合物をコードするDNAにより形質転換された組換え細胞培養物によって、免疫原性融合タンパク質誘導体(例えば、実施例に記載されるもの)が作製される。欠失は、タンパク質配列からの1つ以上のアミノ酸残基の除去により特徴付けられる。代表的に、約2〜6残基までがタンパク質分子内のいずれか1つの部位において欠失される。これらの改変体は、通常、タンパク質をコードするDNA内のヌクレオチドの部位特異的変異誘発によって調製され、これによって改変体をコードするDNAを生じ、その後組換え細胞培養物においてそのDNAを発現させる。既知の配列を有するDNA内の所定の部位における置換変異を作製するための技術は周知であり、例えばM13プライマー変異誘発およびPCR変異誘発である。アミノ酸置換は代表的に、単独の残基のものであるが、複数の異なる部位において同時に起り得る;挿入は通常約1〜10アミノ酸残基のオーダーであり;そして欠失はおよそ1〜30残基に及ぶ。欠失または挿入は、好ましくは、隣接した対(すなわち、2残基の欠失または2残基の挿入)においてなされる。置換、欠失、挿入またはこれらの任意の組み合わせを組み合わせて、最終構築物に到達し得る。これらの変異誘発はリーディングフレームの外の配列に設定してはならない。そして好ましくはmRNAの二次構造を生じ得る相補的領域を形成しない。置換改変体は、少なくとも1つの残基が取り除かれており、かつその位置に異なる残基が挿入されているものである。このような置換は一般的に以下の表1および表2に従って作製され、そして保存的置換といわれる。
(a.ペプチド改変体)
本明細書中で考察されるように、公知であり本明細書中で企図されるグレリンタンパク質の多くの改変体が存在する。さらに、公知の機能性グレリン種改変体に対して、グレリンタンパク質の誘導体が存在し、これら誘導体も開示される方法および組成物において機能する。タンパク質の改変体または誘導体は当業者に周知であり、そしてアミノ酸配列改変体を含み得る。例えば、アミノ酸配列が代表的に3つのクラス:置換改変体、挿入改変体、および欠失改変体のうちの1つ以上に別れ得る。挿入としては、アミノ末端融合および/またはカルボキシル末端融合、ならびに1アミノ酸残基または複数アミノ酸残基の内部配列挿入が挙げられる。挿入は、通常、アミノ末端融合またはカルボキシル末端融合よりも少ない挿入であり、例えば、1〜4残基のオーダーである。インビトロで架橋することにより標的配列に対する免疫原性を付与するのに十分に大きいポリペプチドを融合することによるか、または融合物をコードするDNAにより形質転換された組換え細胞培養物によって、免疫原性融合タンパク質誘導体(例えば、実施例に記載されるもの)が作製される。欠失は、タンパク質配列からの1つ以上のアミノ酸残基の除去により特徴付けられる。代表的に、約2〜6残基までがタンパク質分子内のいずれか1つの部位において欠失される。これらの改変体は、通常、タンパク質をコードするDNA内のヌクレオチドの部位特異的変異誘発によって調製され、これによって改変体をコードするDNAを生じ、その後組換え細胞培養物においてそのDNAを発現させる。既知の配列を有するDNA内の所定の部位における置換変異を作製するための技術は周知であり、例えばM13プライマー変異誘発およびPCR変異誘発である。アミノ酸置換は代表的に、単独の残基のものであるが、複数の異なる部位において同時に起り得る;挿入は通常約1〜10アミノ酸残基のオーダーであり;そして欠失はおよそ1〜30残基に及ぶ。欠失または挿入は、好ましくは、隣接した対(すなわち、2残基の欠失または2残基の挿入)においてなされる。置換、欠失、挿入またはこれらの任意の組み合わせを組み合わせて、最終構築物に到達し得る。これらの変異誘発はリーディングフレームの外の配列に設定してはならない。そして好ましくはmRNAの二次構造を生じ得る相補的領域を形成しない。置換改変体は、少なくとも1つの残基が取り除かれており、かつその位置に異なる残基が挿入されているものである。このような置換は一般的に以下の表1および表2に従って作製され、そして保存的置換といわれる。
機能または免疫学的同一性の実質的な変化は、表2中の置換よりも保存的でない置換を選択すること、すなわち、以下を維持する効果がより有意に異なる残基を選択することによって、作製される:(a)置換領域内のペプチド骨格の構造、(b)標的部位における分子の電荷または疎水性、または(c)側鎖の嵩高さ。一般にタンパク質の特性に最大の変化を生じることが期待される置換は、(a)親水性残基(例えば、セリル残基またはトレオニル残基)が疎水性残基(例えば、ロイシル残基、イソロイシル残基、フェニルアラニル残基、バリル残基、またはアラニル残基)の代わりに(または疎水性残基によって)置換される置換;(b)システインまたはプロリンが他のいずれかの残基の代わりに(または他のいずれかの残基によって)置換される置換;(c)正に帯電した側鎖を有する残基(例えば、リジル残基、アルギニル残基またはヒスチジル残基)が負に帯電した側鎖を有する残基(例えば、グルタミル残基またはアスパルチル残基)の代わりに(または負に帯電した側鎖を有する残基によって)置換される置換;あるいは(d)嵩高い側鎖を有する残基(例えば、フェニルアラニン)が側鎖を有さない残基(例えば、この場合、グリシン)の代わりに(または側鎖を有さない残基によって)置換される置換、(e)硫酸化および/またはグリコシル化に対する部位の数を増加することによる置換、である。
例えば、1つのアミノ酸を生物学的および/または化学的に類似である別のものと置き換えることは、保存的置換として当業者に公知である。例えば、保存的置換は、1つの疎水性残基を別のものへと置き換えること、または1つの極性残基を別のものへと置き換えることである。この保存的置換としては、例えば、Gly、Ala;Val、Ile、Leu;Asp、Glu;Asn、Gln;Ser、Thr;Lys、Arg;およびPhe、Tyrのような組合せが挙げられる。各々の明確に開示された配列のこのような保存的置換された改変体は、本明細書中に提供されるモザイクポリペプチド内に包含される。
置換変異誘発または欠失性変異誘発は、N−グリコシル化(Asn−X−Thr/Ser)またはO−グリコシル化(SerまたはThr)のための部位を挿入するために使用され得る。システインの欠失または他の不安定な残基の欠失もまた所望され得る。潜在的なタンパク質分解部位(例えば、Arg)の欠失または置換は、例えば、塩基性残基のうちの1つを欠失することによるか、または残基をグルタミニル残基またはヒスチジル残基により置換することによって達成され得る。
特定の翻訳後の誘導体化は、発現されるポリペプチドにおける組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル残基またはアスパラギニル残基は、しばしば、対応するグルタミル残基またはアスパリル残基へと翻訳後に脱アミノ化される。あるいは、これらの残基は穏やかな酸性条件下で脱アミノ化される。他の翻訳後修飾としては、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン側鎖、アルギニン側鎖およびヒスチジン側鎖のo−アミノ基のメチル化(T.E.Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco pp79−86(1983))、N末端アミンのアセチル化、およびいくつかの場合、C末端カルボキシルのアミド化、が挙げられる。
本明細書中に開示されるタンパク質の改変体または誘導体を規定する1つの方法は、特異的な既知配列に対するホモロジー/同一性に関してその改変体および誘導体を規定することによることが理解される。例えば、配列番号1、3、4、5および6は、グレリンの特定の配列を記載する。本明細書中に開示されるこれらのタンパク質および他のタンパク質の改変体が、特に開示され、これらの改変体は、提示される配列に対して、少なくとも50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%のホモロジーを有する。当業者は、2つのタンパク質のホモロジーを決定する方法を容易に理解する。例えば、ホモロジーは、そのホモロジーが最も高いレベルであるように2つの配列を整列させた後に計算され得る。
ホモロジーを計算する別の方法は、公開されたアルゴリズムにより実施され得る。比較のための配列の最適な整列は、SmithおよびWatermanの局所的ホモロジーアルゴリズム(Adv.Appl.Math.2:482(1981))によるか、NeedlemanおよびWunschのホモロジー整列アルゴリズム(J.Mol Biol.48:443(1970))によるか、PearsonおよびLipmanの類似性検索方法(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2444(1988))によるか、これらのアルゴリズムのコンピューターによる実行(Wisconsin Genetics Software Package内のGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA、Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,WI)によるか、または目視検査(inspection)によって、行われ得る。
核酸に関する類似の型のホモロジーは、例えば、Zuker,M.Science 244:48−52(1989)に開示されるアルゴリズム、Jaegerら Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:7706−7710(1989)に開示されるアルゴリズム、Jaegerら Methods Enzymol.183:281−306(1989)に開示されるアルゴリズムによって得られ得、これらは、核酸の整列のための少なくとも材料について、本明細書中で参考として援用される。
保存的変異誘発およびホモロジーの記載は、任意の組合せにおいて(例えば、改変体が保存的置換されている場合で、特定の配列に対して少なくとも70%のホモロジーを有する実施形態において)一緒に組み合わされ得ることが理解される。
本明細書は種々のタンパク質および種々のタンパク質配列を考察するので、それらのタンパク質配列をコードする核酸もまた開示されることが理解される。これは、特定のタンパク質配列に関する全ての縮重配列、すなわち、1つの特定のタンパク質をコードする配列を有する核酸、ならびにそのタンパク質配列の開示される改変体および誘導体をコードする全ての核酸(縮重核酸が挙げられる)を包含する。従って、各々特定の核酸配列が本明細書中に記され得なくとも、その開示されるタンパク質配列を介して各々配列および全ての配列が本明細書中に実際に開示されそして記載されることが、理解される。例えば、配列番号1に記載されるタンパク質配列をコードし得る多くの核酸配列のうちの1つが、配列番号2に記載される。アミノ酸配列は、生物体内でどの特定のDNA配列がそのタンパク質をコードするかを示さない(ここで、開示されるタンパク質の特定の改変体が本明細書中で開示される)が、そのタンパク質が発生する特定の配列中のそのタンパク質をコードする既知の核酸配列もまた公知であり、本明細書中に開示され記載されることが理解される。
開示される組成物中に組み込まれ得る多くのアミノ酸アナログおよびペプチドアナログが存在することが理解される。例えば、表1および表2に示されるアミノ酸以外の、Dアミノ酸または異なる官能性置換基を有するアミノ酸が存在する。天然に存在するペプチドの逆向きの立体異性体およびペプチドアナログの立体異性体が開示される。これらのアミノ酸は、アミノ酸の選択によりtRNA分子を変更すること、および例えばアンバーコドンを利用して部位特異的な方法でペプチド鎖中にアミノ酸アナログを挿入する遺伝子構築物を操作することによって、ポリペプチド中に容易に組み込まれ得る(Thorsonら、Methods in Molec.Biol.77:43−73(1991)、Zoller,Current Opinion in Biotechnology,3:348−354(1992);Ibba,Biotechnology & Genetic Enginerring Reviews 13:197−216(1995)、Cahillら、TIBS,14(10):400−403(1989);Benner,TIB Tech,12:158−163(1994);IbbaおよびHennecke,Bio/technology,12:678−682(1994)、これらの全ては、アミノ酸アナログのための少なくとも材料に関して、本明細書中に援用される)。
ペプチドに似ているが、天然のペプチド結合を介しては繋がれない分子が作製され得る。例えば、アミノ酸またはアミノ酸アナログに対する連結としては、以下が挙げられ得る:CH2NH−−、−−CH2S−−、−−CH2−−CH2 −−、−−CH=CH−−(シスおよびトランス)、−−COCH2−−、−−CH(OH)CH2−−および−−CH H2SO-(これらはおよびその他は、Spatola A.F.、Chemis
try and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins B.Weinstein編、Marcel Dekker New York p.267(1983);Spatola A.F.、Vega Data Vol.1,Issue 3、Peptide Backbone Modifications(包括的なレビュー)(March 1983);Morley Trends Pharm Sci pp.463−468(1980);Hudson,D.ら、Int J Pept Prot Res 14:177−185(1979)、(−−CH2NH−−、CH2CH2−−);Spatolaら、Life Sci 38:1243−1249(1986)(−−CHH2−−S);Hann J.Chem.Soc Perkin Trans.I307−314(1982)(−−CH−−CH−−、シス体およびトランス体);Almquistら、Med.Chem.23:1392−1398(1980)(−−COCH2−−);Jennings−Whiteら、Tetrahedron Lett 23:2533(1982)(−−COCH2−−);Szelkeら、欧州特許出願番号EP 45665 CA(1982):97:39405(1982)(−−CH(OH)CH2−−);Holladayら、Tetrahedron.Lett 24:4401−4404(1983)(−−C(OH)CH2−−);ならびにHruby Life Sci 31:189−199(1982)、(−−CH2−−S−−);これらの各々は、本明細書中で参考として援用される。特に好ましい非ペプチド結合は、−−CH2NH−−である。ペプチドアナログ(例えば、b−アラニン、g−アミノ酪酸など)は結合した原子の間の1つより多い結合を有し得ることが理解される。
try and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins B.Weinstein編、Marcel Dekker New York p.267(1983);Spatola A.F.、Vega Data Vol.1,Issue 3、Peptide Backbone Modifications(包括的なレビュー)(March 1983);Morley Trends Pharm Sci pp.463−468(1980);Hudson,D.ら、Int J Pept Prot Res 14:177−185(1979)、(−−CH2NH−−、CH2CH2−−);Spatolaら、Life Sci 38:1243−1249(1986)(−−CHH2−−S);Hann J.Chem.Soc Perkin Trans.I307−314(1982)(−−CH−−CH−−、シス体およびトランス体);Almquistら、Med.Chem.23:1392−1398(1980)(−−COCH2−−);Jennings−Whiteら、Tetrahedron Lett 23:2533(1982)(−−COCH2−−);Szelkeら、欧州特許出願番号EP 45665 CA(1982):97:39405(1982)(−−CH(OH)CH2−−);Holladayら、Tetrahedron.Lett 24:4401−4404(1983)(−−C(OH)CH2−−);ならびにHruby Life Sci 31:189−199(1982)、(−−CH2−−S−−);これらの各々は、本明細書中で参考として援用される。特に好ましい非ペプチド結合は、−−CH2NH−−である。ペプチドアナログ(例えば、b−アラニン、g−アミノ酪酸など)は結合した原子の間の1つより多い結合を有し得ることが理解される。
アミノ酸アナログおよびペプチドアナログは、しばしば、所望の特性(例えば、より経済的な生産、より大きな化学物質安定性、薬理学的特性(半減期、吸収、力価、効力、など)の増強、特異性の変更(例えば、広範囲な生物学的活性)、抗原性の低下、など)を増強している。
D−アミノ酸は、より安定なペプチドを作製するために使用され得る。なぜなら、Dアミノ酸はペプチダーゼなどによって認識されないからである。コンセンサス配列のうちの1つ以上のアミノ酸を同じ型のD−アミノ酸で系統的に置換すること(例えば、L−リジンの位置にD−リジンを置換すること)は、より安定性のペプチドを作製するために使用され得る。システイン残基は、環化するかまたは2つ以上のペプチドを一緒に結合するために使用され得る。このことは、ペプチドを特定の構造に抑制するのに有益であり得る(RizoおよびGierasch Ann.Rev.Biochem.61:387(1992)、これは、本明細書中で参考として援用される)。
(C.処置方法および予防方法)
(1.炎症)
本発明は、被験体における炎症を処置する方法を提供し、これは、有効量のグレリンを被験体に投与する工程を包含する。炎症は、多くの異なる疾患および障害と関連し得る。炎症の例としては、肝炎と関連した炎症、肺と関連した炎症、熱傷と関連した炎症、および感染性プロセスに関連した炎症が挙げられるが、これらに限定されない。炎症はまた、肝臓毒性に関連し得、このことは次いで癌治療(例えば、アポトーシス誘導もしくは化学治療法、またはこれら2つの組み合わせ)に関連し得る。
(1.炎症)
本発明は、被験体における炎症を処置する方法を提供し、これは、有効量のグレリンを被験体に投与する工程を包含する。炎症は、多くの異なる疾患および障害と関連し得る。炎症の例としては、肝炎と関連した炎症、肺と関連した炎症、熱傷と関連した炎症、および感染性プロセスに関連した炎症が挙げられるが、これらに限定されない。炎症はまた、肝臓毒性に関連し得、このことは次いで癌治療(例えば、アポトーシス誘導もしくは化学治療法、またはこれら2つの組み合わせ)に関連し得る。
NFκB経路の阻害は、グレリンの保護効果の主要なメディエーターのうちの1つとして同定されている(実施例8)。グレリンによって制御されるNFκB制御遺伝子は、TRCP、TOM1、AP2、GAB1およびTANKと同定された。従って、TRCP、TOM1、AP2、GAB1およびTANKをグレリンを用いて標的化する工程を包含する、炎症を処置する方法が開示される。
炎症は、炎症性疾患と関連し得る。炎症性疾患の例としては、喘息、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、脊椎関節炎、全身性脈管炎、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎が挙げられる)、および強皮症が挙げられるが、これらに限定されない。また、炎症性疾患として、自己免疫疾患(例えば、重症筋無力症)、ギヤン−バレー症、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、溶血性貧血、ブドウ膜炎、グレーヴズ病、悪性貧血、血小板減少症、橋本甲状腺炎、卵巣炎、精巣炎、副腎疾患、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、白斑、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、乾癬、疱疹状皮膚炎、アディソン病、グッドパスチャー症候群、バーゼドー病、血小板減少症、アレルギー、および心筋症が挙げられる。
炎症はまた、癌と関連し得る。癌の型の例としては、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病(例えば、骨髄性白血病および他の型の白血病)、菌状息肉腫、癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラスマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素性腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫またはAIDS関連肉腫、転移性癌、膀胱癌、脳の癌、神経系の癌、頭部および頸部の扁平上皮癌、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、皮膚癌、肝癌、口内、喉、咽頭および肺の扁平上皮癌、結腸癌、頸部の癌、乳癌、子宮頸癌、上皮癌、腎臓癌、尿生殖器の癌、肺癌、食道癌、頭部および頸部の癌、造血の癌、精巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、ならびに膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症部位における活性化細胞もまた処置され得る。「活性化細胞」は、炎症応答に関与する細胞として規定される。このような細胞の例としては、T細胞およびB細胞、マクロファージ、NK細胞、マスト細胞、好酸球、好中球、クップファー細胞、抗原提示細胞、ならびに脈管内皮細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
(2.感染)
炎症は、被験体における感染性プロセスによって引き起こされ得る。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは、ウイルス感染と関連し得る。ウイルス感染の例としては、1型単純疱疹ウイルス、2型単純疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス属、コロナウイルス属、インフルエンザウイルスA型、インフルエンザウイルスB型、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス属、ヒト乳頭腫ウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱病ウイルス、エボラウイルス、マルブルクウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスA群、ロタウイルスB群、ロタウイルスC群、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス(Simian Immunodeficiency cirus)、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、ハンタウイルス属、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびヒト免疫不全ウイルス2型が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症は、被験体における感染性プロセスによって引き起こされ得る。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは、ウイルス感染と関連し得る。ウイルス感染の例としては、1型単純疱疹ウイルス、2型単純疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス属、コロナウイルス属、インフルエンザウイルスA型、インフルエンザウイルスB型、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス属、ヒト乳頭腫ウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱病ウイルス、エボラウイルス、マルブルクウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスA群、ロタウイルスB群、ロタウイルスC群、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス(Simian Immunodeficiency cirus)、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、ハンタウイルス属、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびヒト免疫不全ウイルス2型が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは細菌感染と関連し得る。細菌感染プロセスは、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌のいずれかによって引き起こされ得る。グラム陽性細菌は、以下からなる群より選択され得る:M.tuberculosis、M.bovis、M.typhimurium、M.bovis株BCG、BCG亜株、M.avium、M.intracellulare、M.africanum、M.kansasii、M.marinum、M.ulcerans、M.avium subspecies paratuberculosis、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus equi、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Listeria monocytogenes、Listeria ivanovii、Bacillus anthracis、B.subtilis、Nocardia asteroidesおよび他のNocardia種、Streptococcus viridans群、Peptococcus種、Peptostreptococcus種、Actinomyces
israeliiおよび他のActinomyces種、ならびにPropionibacterium acnes。
israeliiおよび他のActinomyces種、ならびにPropionibacterium acnes。
グラム陰性細菌としては、以下からなる群より選択され得る:Clostridium tetani、Clostridium perfringens、Clostridium botulinum、他のClostridium種、Pseudomonas aeruginosa、他のPseudomonas種、Campylobacter種、Vibrio cholerae、Ehrlichia種、Actinobacillus pleuropneumoniae、Pasteurella haemolytica、Pasteurella multocida、他のPasteurella種、Legionella pneumophila、他のLegionella種、Salmonella typhi、他のSalmonella種、Shigella種 Brucella abortus、他のBrucella種、Chlamydi trachomatis、Chlamydia psittaci、Coxiella burnetti、Escherichia coli、Neiserria meningitidis、Neiserria gonorrhea、Haemophilus influenzae、Haemophilus ducreyi、他のHemophilus種、Yersinia pestis、Yersinia enterolitica、他のYersinia種、Escherichia coli、E.hiraeおよび他のEscherichia種、ならびに他のEnterobacteriacae、Brucella abortusおよび他のBrucella種、Burkholderia cepacia、Burkholderia pseudomallei、Francisella tularensis、Bacteroides fragilis、Fusobascterium nucleatum、Provetella種 およびCowdria ruminantium。
上記の例のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌は、限定していることを意図されないが、全てのグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌ならびにグラム試験非応答性細菌を含むより大きな集団のうちの代表であることを意図される。他の種の細菌の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Abiotrophia、Achromobacter、Acidaminococcus、Acidovorax、Acinetobacter、Actinobacillus、Actinobaculum、Actinomadura、Actinomyces、Aerococcus、Aeromonas、Afipia、Agrobacterium、Alcaligenes、Alloiococcus、Alteromonas、Amycolata、Amycolatopsis、Anaerobospirillum、Anaerorhabdus、Arachnia、Arcanobacterium、Arcobacter、Arthrobacter、Atopobium、Aureobacterium、Bacteroides、Balneatrix、Bartonella、Bergeyella、Bifidobacterium、Bilophila Branhamella、Borrelia、Bordetella、Brachyspira、Brevibacillus、Brevibacterium、Brevundimonas、Brucella、Burkholderia、Buttiauxella、Butyrivibrio、Calymmatobacterium、Campylobacter、Capnocytophaga、Cardiobacterium、Catonella、Cedecea、Cellulomonas、Centipeda、Chlamydia、Chlamydophila、Chromobacterium、Chyseobacterium、Chryseomonas、Citrobacter、Clostridium、Collinsella、Comamonas、Corynebacterium、Coxiella、Cryptobacterium、Delftia、Dermabacter、Dermatophilus、Desulfomonas、Desulfovibrio、Dialister、Dichelobacter、Dolosicoccus、Dolosigranulum、Edwardsiella、Eggerthella、Ehrlichia、Eikenella、Empedobacter、Enterobacter、Enterococcus、Erwinia、Erysipelothrix、Escherichia、Eubacterium、Ewingella、Exiguobacterium、Facklamia、Filifactor、Flavimonas、Flavobacterium、Francisella、Fusobacterium、Gardnerella、Gemella、Globicatella、Gordona、Haemophilus、Hafnia、Helicobacter、Helococcus、Holdemania Ignavigranum、Johnsonella、Kingella、Klebsiella、Kocuria、Koserella、Kurthia、Kytococcus、Lactobacillus、Lactococcus、Lautropia、Leclercia、Legionella、Leminorella、Leptospira、Leptotrichia、Leuconostoc、Listeria、Listonella、Megasphaera、Methylobacterium、Microbacterium、Micrococcus、Mitsuokella、Mobiluncus、Moellerella、Moraxella、Morganella、Mycobacterium、Mycoplasma、Myroides、Neisseria、Nocardia、Nocardiopsis、Ochrobactrum、Oeskovia、Oligella、Orientia、Paenibacillus、Pantoea、Parachlamydia、Pasteurella、Pediococcus、Peptococcus、Peptostreptococcus、Photobacterium、Photorhabdus、Plesiomonas、Porphyrimonas、Prevotella、Propionibacterium、Proteus、Providencia、Pseudomonas、Pseudonocardia、Pseudoramibacter、Psychrobacter、Rahnella、Ralstonia、Rhodococcus、Rickettsia Rochalimaea Roseomonas、Rothia、Ruminococcus、Salmonella、Selenomonas、Serpulina、Serratia、Shewenella、Shigella、Simkania、Slackia、Sphingobacterium、Sphingomonas、Spirillum、Staphylococcus、Stenotrophomonas、Stomatococcus、Streptobacillus、Streptococcus、Streptomyces、Succinivibrio、Sutterella、Suttonella、Tatumella、Tissierella、Trabulsiella、Treponema、Tropheryma、Tsakamurella、Turicella、Ureaplasma、Vagococcus、Veillonella、Vibrio、Weeksella、Wolinella、Xanthomonas、Xenorhabdus、Yersinia、およびYokenella。
炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは、寄生虫感染と関連し得る。寄生虫感染の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Toxoplasma gondii、Plasmodium種(例えば、Plasmodium falciparum、Plasmodium vivax、Plasmodium malariaeおよび他のPlasmodium種)、Trypanosoma brucei、Trypanosoma cruzi、Leishmania種(例えば、Leishmania major)、Schistosoma(例えばSchistosoma mansoniおよび他のShistosoma種)、ならびにEntamoeba histolytica。
炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは真菌感染と関連し得る。真菌感染の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Candida albicans、Cryptococcus neoformans、Histoplama capsulatum、Aspergillus fumigatus、Coccidiodes immitis、Paracoccidiodes brasiliensis、Blastomyces dermitidis、Pneomocystis carnii、Penicillium marneffi、およびAlternaria alternata。
(3.敗血症)
さらに、感染は敗血症と関連し得る。敗血症は、全身性炎症応答症候群(SIRS)としても公知であり、毒素産生細菌により血流の感染を激化することによって引き起こされる重篤な疾病である。敗血症は、入院患者100人毎に2人に起こる。この敗血症は細菌感染によって引き起こされて、体内のどこかで開始し得る。共通の部位としては、腎臓(上部尿路感染)、肝臓または胆嚢、腸(通常、腹膜炎と一緒に見られる)、皮膚(蜂巣炎)、および肺(細菌性肺炎)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、感染は敗血症と関連し得る。敗血症は、全身性炎症応答症候群(SIRS)としても公知であり、毒素産生細菌により血流の感染を激化することによって引き起こされる重篤な疾病である。敗血症は、入院患者100人毎に2人に起こる。この敗血症は細菌感染によって引き起こされて、体内のどこかで開始し得る。共通の部位としては、腎臓(上部尿路感染)、肝臓または胆嚢、腸(通常、腹膜炎と一緒に見られる)、皮膚(蜂巣炎)、および肺(細菌性肺炎)が挙げられるが、これらに限定されない。
マウスにおけるLPS誘発性内毒素血症は、敗血症ショックを誘発するための良好に認識されるモデルであり、そしてまた、炎症誘発性メディエーターの過剰な産生に起因する食欲不振と関連する。大部分のデータにもかかわらず、全身性炎症応答症候群(SIRS)の原因は未知のままであり、そして種々の治療的アプローチが最小限に有益な結果を得ている(Riedemannら、J.Clin.Invest.112:460−467(2003)、Luheshiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96:7047−7052(1999))。LPSは単核細胞に直接作用するが、生じた内毒素血症もまた、種々の広範な細胞および組織に影響を与え、難治性の異化作用状態と関連する。
LPSチャレンジしたマウスにおけるグレリン注入は、循環ならびに肝臓、脾臓、肺および腸膜間のリンパ節において、炎症誘発性サイトカインであるIL−1αおよびIL−1β、IL−6ならびにTNF−αの有意な阻害へと導くことを実証した。さらに、LPS誘発性内毒素血症は、グレリン分泌の阻害を生じ(Hatayaら、Endocrinology.144:5365−5371(2003))、そしてグレリンの注入は、敗血症の動物において体重を増加させる(Murrayら、Gastroenterology.125:1492−1502(2003))。従って、LPSチャレンジの後でのグレリンの分泌阻害は、進行中の炎症性損傷を悪化させ、そして異化状態の進行を促進する。さらに、LPS誘発性炎症性の食欲不振はまた、グレリン処置マウスにおいて有意に低下されることが実証された。従って、グレリンおよび合成GHSの封入体は、SIRSの処置における候補物である。グレリンはまた、慢性的状態(例えば、Helicobacter pylori感染)において制御的な役割を果たし、ここで、持続性の胃腸性疾患は、より低レベルのグレリンと関連しており(49)、感染レベルの矯正はグレリン分泌の上方制御に導く。
髄膜炎もまた、敗血症に伴い得る。小児において、敗血症は骨の感染に付随する(骨髄炎)。入院患者において、感染の共通部位としては、静脈、手術傷、手術ドレーン、および褥瘡性潰瘍またはとこずれとして公知の皮膚の故障部位が、挙げられる。感染はしばしば、陽性の血液培養物によって確認されるが、血液培養物は、抗生物質を服用している個人では陰性であり得る。敗血症において、血圧低下はショックを生じる。主要な器官および組織(腎臓、肝臓、肺および中枢神経系が挙げられる)は、正常に機能することを停止する。敗血症はしばしば、特に弱化した免疫系または他の医療的疾病を有する人々において、生命を脅かすものである。
(4.移植)
炎症は、移植またはインプラントのレシピエントにおける移植拒絶と関連し得る。上記に開示されるように、「移植拒絶」は、被験体の体内での外来の血液または組織の存在により惹起される免疫応答として定義される。移植拒絶の1例において、移植される物質における外来抗原に対して抗体が形成される。移植は、例えば、組織移植、細胞移植、または器官移植(例えば、肝臓、腎臓、皮膚、角膜、膵臓、膵臓の島細胞、目、心臓、または生体の移植可能な任意の他の器官)であり得る。
炎症は、移植またはインプラントのレシピエントにおける移植拒絶と関連し得る。上記に開示されるように、「移植拒絶」は、被験体の体内での外来の血液または組織の存在により惹起される免疫応答として定義される。移植拒絶の1例において、移植される物質における外来抗原に対して抗体が形成される。移植は、例えば、組織移植、細胞移植、または器官移植(例えば、肝臓、腎臓、皮膚、角膜、膵臓、膵臓の島細胞、目、心臓、または生体の移植可能な任意の他の器官)であり得る。
移植免疫学は、同種移植片または異種移植片が取り出され、次いでレシピエントに移植された後に起る、広く連続した事象をいう。組織は、移植片部位および移植部位の両方において損傷を受ける。炎症性反応が即座に続き、生化学的カスケードの活性化を行う。このような炎症反応は本明細書中に教示される方法を使用して軽減され得る。炎症反応において、抗原が認識されて、一連の特異的細胞応答または非特異的細胞応答が起る。組織損傷の抗原(すなわち、虚血、低体温、再灌流損傷)とは無関係な原因は、移植片が回収される場合の機械的外傷の結果であり、そして血液供給の破綻である。対照的に、組織損傷の抗原依存性の原因は、免疫媒介性損傷を含む。
マクロファージ放出サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子、インターロイキン−1)、これらは炎症性内皮応答を刺激することによって炎症の強さを高める;これらの内皮性の変化は、移植部位に多くのT細胞を補充するのに役立つ。
損傷を受けた組織は、炎症誘発性メディエーター(例えば、ハーゲマン因子(因子XII)であり、これはいくつかの生化学的カスケードを惹起する)を放出する。凝固カスケードは、フィブリンおよびいくつかの関連するフィブリノペプチドを誘導し、これらは局所的血管透過性を促進し、そして好中球およびマクロファージを誘引する。キニンカスケードは、主としてブラジキニンを産生し、これが血管拡張、平滑筋収縮、および血管透過性の増大を促進する。
拒絶は、ドナー組織により発現される非自己抗原に対する、レシピエントの自己免疫応答の結果である。超急性拒絶において、移植被験体は、同種抗原に対して血清学的に予め感受性にされる(すなわち、移植片抗原は非自己として認識される)。組織学的に、多形核白血球(PMN)は、移植片脈管構造内に存在し、そして広範なミクロトロンビン形成および血小板蓄積と関連する。白血球の浸潤は、ほとんど起らないかまたはまったく起らない。超急性拒絶は、移植片の移植の数分〜数時間内で現れる。超急性拒絶は、抗ドナー抗体に対する、移植片レシピエントの慣用的な移植前スクリーニングの導入以来、比較的稀になった。
急性拒絶において、移植片抗原は、T細胞によって認識される;生じたサイトカインの放出は、最終的に、組織の歪曲、不十分な脈管、および細胞の破壊へと導く。組織学的には、白血球は、等価な数のマクロファージおよびT細胞で存在し、これによって優勢にされる。これらのプロセスは、移植の24時間以内に起り得、そして数日〜数週間の期間にわたって起り得る。
慢性的な拒絶において、病理学的な組織リモデリングは、移植周辺(peritransplant)および移植後の外傷より生じる。サイトカインおよび組織増殖因子は、平滑筋細胞の増殖を誘導し、遊走を誘導し、そして新規マトリクス物質の産生を誘導する。間隙性の線維芽細胞もまた、コラーゲン産生を誘導される。組織学的には、亢進性の新規内膜(neointimal)形成が大動脈内および中血管内で起り、そしてより少ない程度で移植片の静脈内で起る。白血球の浸潤は通常、穏やかであるかまたは存在すらしない。これらは全て、血流の低下を生じ、続いて領域的な組織虚血、線維症、および細胞死を生じる(Prescillaら、emedicineのウェブサイト、Immunology of Transplant Rejection、更新日2003年6月20日)。
移植拒絶は、移植の1〜10分以内、または移植の10分〜1時間以内、または移植の1時間〜10時間以内、または10時間〜24時間以内、移植の24時間〜48時間以内、移植の48時間〜1ヶ月以内、移植の1ヶ月〜1年以内、移植の1年〜5年以内、または移植後さらに長くに起り得る。
炎症に供される動物はいずれも本方法により処置され得る。従って、被験体は、任意の哺乳動物であり得、好ましくはヒトであり得、そしてこの被験体としては、マウス、ラット、ウシ、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、サル、ウマおよびチンパンジーが挙げられ得るが、これらに限定されない。
(5.食欲の不振)
本発明は、有効量のグレリンを被験体に投与することによって、その被験体の食欲の不振を処置する方法を提供する。食欲の不振は、広範な種々の物質、疾患および障害によって引き起こされ得る。このようなものの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:感情的な動揺、神経質、孤独、緊張、不安、死別反応、うつ、神経性食欲不振、神経性悪液質症候群、急性および慢性の感染(上記のとおり)、HIV、妊娠、癌、動脈硬化、炎症(急性および慢性の両方、ならびに軽度の炎症)、甲状腺機能亢進症、医薬品およびストリートドラッグ、化学治療剤、アンフェタミン、交感神経作用物(エフェドリンが挙げられる)、抗生物質、咳および風邪の調製物、コデイン、モルヒネ、デメロール、およびジギタリス。実施例7において示されるように、グレリン処置は、LPS誘発性の食欲不振を有意に弱め、そして非LPS処置マウスの食欲増進を生じた。
本発明は、有効量のグレリンを被験体に投与することによって、その被験体の食欲の不振を処置する方法を提供する。食欲の不振は、広範な種々の物質、疾患および障害によって引き起こされ得る。このようなものの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:感情的な動揺、神経質、孤独、緊張、不安、死別反応、うつ、神経性食欲不振、神経性悪液質症候群、急性および慢性の感染(上記のとおり)、HIV、妊娠、癌、動脈硬化、炎症(急性および慢性の両方、ならびに軽度の炎症)、甲状腺機能亢進症、医薬品およびストリートドラッグ、化学治療剤、アンフェタミン、交感神経作用物(エフェドリンが挙げられる)、抗生物質、咳および風邪の調製物、コデイン、モルヒネ、デメロール、およびジギタリス。実施例7において示されるように、グレリン処置は、LPS誘発性の食欲不振を有意に弱め、そして非LPS処置マウスの食欲増進を生じた。
軽度の炎症は、加齢と関連し得、この加齢は炎症性サイトカイン(IL−6が挙げられる)の増加と関連する。加齢に伴う炎症性メディエーターの増加は、「加齢の食欲不振」およびフレイルティー(fraility)と関連する(Ershler,W.B.およびKeller,T.E.2000.Age−associated increased interleukin−6 gene expression,late life diseases,and frailty.Annu.Rev.Med.51:245−270)。か弱い被験体および加齢の被験体のグレリン補充治療は、進行性の炎症障害を低減し得、食事摂取の向上および同化プロセスを促進する。
(6.サイトカイン)
また、サイトカインの分泌を阻害する方法が開示され、この方法は、有効量のグレリンを投与することを含む。例えば、サイトカインは炎症部位において阻害され得る。このサイトカインは、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現され得る。
また、サイトカインの分泌を阻害する方法が開示され、この方法は、有効量のグレリンを投与することを含む。例えば、サイトカインは炎症部位において阻害され得る。このサイトカインは、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現され得る。
本発明の方法において使用され得るサイトカインおよび免疫調節剤の例としては、体液性炎症に関係するもの(例えば、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−13およびトランスホーミング増殖因子−β(TGF−β))、および細胞性炎症に寄与するもの(例えば、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−7、IL−9、IL−10、IL−12、インターフェロン(IFN)、IFN−γ誘導因子(IGIF)、TGF−β、ならびにTNF−αおよびTNF−β)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って、グレリンを使用してサイトカインおよび/または免疫モジュレーターを調節し得、疾患の急性エピソードを処置すること、および/または非炎症性状況にある被験体の状態を維持することの両方をなし得る。
サイトカインは、細胞によって作製されるタンパク質であり、これは他の細胞の挙動に影響を与える。リンパ球によって作製されるサイトカインは、しばしば、リンホカインまたはインターロイキン(IL)と呼ばれる。サイトカインは、それらが影響を与える細胞上の特異的なサイトカインレセプターに作用する。レセプターへの結合は、その細胞において活性(例えば、増殖、分化、または死)を誘導する。いくつかのサイトカイン、とりわけIL−1、TNF−α、IL−6、IL−11、IL−8および他のケモカイン、GCSF、ならびにGM−CSFは、急性炎症反応を媒介する、重要な役割を果たす。これらの中でも、IL−1(αおよびβ)およびTNFは、非常に強力な炎症性分子である:これらは、細菌性のリポポリサッカライドの皮下注入によって動物において誘導される急性炎症を媒介する、主なサイトカインであり、そして敗血症の主要なメディエーターのうちの2つである。
慢性的な炎症は、急性炎症の後に発症し、そして数週間または数ヶ月間、いくつかの例では数年間続き得る。この状態の炎症の間、サイトカインの相互作用は、炎症部位への単核細胞の化学走性を生じ、次いでその場所でマクロファージ活性化因子(MAF)(例えば、IFN−γ、MCP−1および他の分子)がマクロファージを活性化するが、遊走阻害因子(MIF)(例えば、GM−CSFおよびIFN−γ)はマクロファージをその炎症部位に保持する。マクロファージは、長期的に低レベルのIL−1およびTNF(これらは、いくらかの生じた臨床症状(例えば、食欲不振、悪液質、発熱、眠気、および白血球増加)を担う)を合成することにより、炎症プロセスに寄与する。慢性的な炎症プロセスを媒介することが公知であるサイトカインは、体液性炎症に関係するもの(例えば、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−13およびトランスホーミング増殖因子−β(TGF−β))、および細胞性炎症に寄与するもの(例えば、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−7、IL−9、IL−10、IL−12、インターフェロン(IFN)、IFN−γ誘導因子(IGIF)、TGF−β、ならびにTNF−αおよびTNF−β)に分けられ得る(Feghaliら、Frontiers in Bioscience 2、d12−26(January 1、1997))。
生得的な免疫系の細胞による、炎症誘発性サイトカインの産生は、侵入する病原体に対する初期の宿主の防御を媒介する、重要な役割を果たす。さらに、宿主の炎症応答の性質または持続期間を制御できないことは、しばしば、慢性の炎症性疾患において見られるような、有害な宿主の作用を媒介し得る。例えば、敗血症の初期段階において、宿主の炎症応答は、炎症誘発性サイトカインの産生の優勢な増加を伴う超活性状態にあり、この炎症誘発性サイトカインが宿主の組織損傷および致命的なショックを媒介すると考えられている。従って、生来の免疫系が炎症誘発性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの産生レベルを指示する能力は、宿主の炎症応答の性質を制限するかまたは調節するのに重要である。
免疫系、特に白血球による炎症性サイトカインの産生は、食欲不振−悪液質症候群の発症に重要な役割を果たす(Hartら(1988)、Kotlerら(2000)、Ershlerら(2000))。炎症性食欲不振に関連するとみなされるサイトカインの例としては、IL−1β、IL−6およびTNF−αが挙げられる。末梢投与されたグレリンは、IL−1β誘発性食欲不振をブロックすることが本明細書中で示され、そして食物摂取を促進しそしてエネルギー消費を低下させることによって正のエネルギーバランスを生じる。炎症誘発性サイトカインの発現に対するグレリンの阻害効果は、サイトカイン誘発性食欲不振の制御において、グレリンおよびGHS−Rの制御的役割を示す。さらに、IL−1βおよびレプチンとの併用はまた、胃におけるグレリンの発現を阻害することを示されており(Cohen,J Nature 420:885−891(2003))、そして胃のグレリン発現は、レプチン欠失マウスにおいて増加された。レプチンおよびグレリンは、視床下部レベルにおいて食物摂取に対する相互に関係するアンタゴニスト作用を表すとみなされる(Nakazatoら(2001)、Inui,A(2001))、レプチンは、サイトカインのgp130ファミリーの一員であり、強力なTh1応答を誘導し(Hosodaら、J.Biol.Chem.278:64−70(2003))、そして炎症誘発性の誘発因子としてみなされている(Loffreda,S.ら、FASEB J.12:57−65(1998);Zarkesh−Esfahaniら、J.Immunol.167:4593−4599(2001)、Lordら、Nature.394:897−901(1998)、Hosodaら、J.Biol.Chem.278:64−70(2003)、Dixitら、Endocrinology.144:5595−5603(2003))。食事摂取に対するレプチンの作用は、部分的に、視床下部におけるIL−1βレベルの増加によって制御される(Janikら、J.Clin.Endocrinol.Metab.82:3084−3086(1997))。同様に、IL−1の食欲不振作用は、レプチンレベルの増加を介して媒介される(Lambertら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98:4652−4657(2001))。
レプチンは、ヒトT細胞およびPBMCによるIL−1β、IL−6およびTNF−αのmRNA発現および分泌を直接誘導し得ることが実証されている。レプチンおよびいくつかの他のgp130リガンド(LIF、CNTFおよびIL−5が挙げられる)は、宿主の代謝に対して同様の効果を表す (Berettaら、Peptides.23:975−984(2002)、Walleniusら、Nature Med.8:75−79(2002))。さらに、IL−6−/−欠失マウスは、レプチン欠失マウスと同様の様式で、肥満を進行する(Lavianoら、Nutrition.18:100−105(2002))。レプチンは、悪液質との関連することが示されているが、レプチンのレベルは、多くの癌関連性のるいそう状態において上昇されず(Doehnerら、Eur.J.Endocrinol.145:727−735(2001))、このことは脂肪組織における組織的な低下に起因する可能性が最も高い。しかしながら、慢性の心不全患者に見られる悪液質は、高レプチン血症(hyperleptinemia)と関連する(Nagaya、N.ら、Circulation.104:1430−1435(2001))。対象的に、グレリンは、ラットにおいて、慢性心不全と関連する悪液質を減少させる(Van den Bergheら、J.Clin.Endocrinol.Metab.84:1311−1323(1999))。そしてGHS−Rアナログ、GHRP−2は、るいそう状態を有する重篤な病気の患者において、タンパク質の高異化、骨格筋のタンパク質分解、および骨粗鬆症を打ち消す(Sannaら、J.Clin.Invest.111:241−250(2003))。さらに、マウスの多発性硬化症(MS)モデルにおけるレプチンの循環レベルの増加は、炎症性食欲不振および疾患感受性を調節する(Sun,Y.ら、Mol.Cell.Biol.23:7973−7981(2003))。飢餓誘発性のレプチンレベルの抑制は、このモデルにおいて、EAEの発症を劇的に低下させた(Sun、Y.ら、(2003))。空腹時は、血清レプチンレベルの低下およびグレリン循環レベルの強力な増加と関連するだけでなく(Cummingsら(2002)、Inui、A.(2001))、MSマウスモデルにおける観察される空腹時の抗炎症効果もまたグレリンによって媒介される。飢えの制御は種の生存にとって最も重要であると考えると、代償機構の複雑な回路は、これらの制御因子の1つ以上の欠失に対する保護を進化させている。
グレリン機能は、活性化によって誘導されるサイトカイン発現を制御するだけでなく、これらの同じ炎症性調節因子のレプチン誘導性の発現を制御する免疫系における、ウイルス対抗する調節シグナルとして機能する。免疫細胞による、IL−1β、IL−6およびTNF−αの発現に対するこれらのホルモンの相互的な制御効果は、るいそう疾患、加齢およびフレイルティーの進行に広範な関連を有する。肥満の処置のためにグレリンレベルを低下させるためまたはGHS−Rをブロックするために提案される介入は、進行性の炎症性傷害の悪化(potentiation)を引き起こし得るか、または免疫の縮退へと導き得る。これに対して、免疫系内でのグレリンの新規の抗炎症作用は、広範な炎症状態および癌と関連する食欲不振−悪液質症候群の対応において、利点を有する。
(7.処置)
本明細書中に開示される因子および方法は、炎症に直面しているかまたは炎症の危険性がある被験体、および食欲の不振に直面している被験体に有益である。本明細書中に開示される因子および方法は、炎症の重篤度または持続期間を低減させるので、炎症の低減により利益を受け得る被験体はいずれも、本明細書中に開示される方法および因子によって処置され得る。
本明細書中に開示される因子および方法は、炎症に直面しているかまたは炎症の危険性がある被験体、および食欲の不振に直面している被験体に有益である。本明細書中に開示される因子および方法は、炎症の重篤度または持続期間を低減させるので、炎症の低減により利益を受け得る被験体はいずれも、本明細書中に開示される方法および因子によって処置され得る。
本明細書中に開示される因子を、薬学的に受容可能なキャリア中に含む組成物は、経口的、非経口的(例えば、静脈内)、筋肉内注射によって、腹腔内注射によって、経皮的に、体外的に、局所的などにより投与され得るが、局所的な鼻腔内投与または吸入による投与が代表的に好ましい。本明細書中で使用される場合、「局所的鼻腔内投与」は、一方または両方の鼻孔を介した鼻および鼻腔内への組成物の送達を意味し、そして核酸およびベクターのスプレー機構または液滴機構による送達またはエアロゾルを介した送達を含み得る。後者の送達は、多数の動物が同時に処置されるべき場合に有効であり得る。吸入による組成物の投与は、噴霧機構または液滴機構による送達を介した鼻または口を通してであり得る。送達はまた、挿管を介した呼吸系(例えば、肺)のいずれかの領域に対して直接的であり得る。必要とされる組成物の正確な量は、被験体の種、年齢、体重および一般的状態、処置される障害の重篤度、使用される特定の核酸またはベクター、投与形態などに依存して、被験体ごとに変動する。従って、全ての組成物に対して正確な量を特定することは可能ではない。しかしながら、適切な量は、本明細書中の教示を受けて、慣用的な実験のみを使用して、当業者により決定され得る。
組成物の非経口投与は、使用される場合、一般的に注射により特徴付けられる。注射物は、従来の形態である、液体溶液もしくは懸濁物、注射の前の液体中への懸濁による溶液に適した固体形態として、またはエマルジョンのいずれかとして、調製され得る。ごく最近改良された非経口投与のアプローチは、一定用量が維持されるような遅放出性の系または徐放性の系の使用を含む。例えば、米国特許第3,610,795号を参照のこと(これは、教示される方法に関して、その全体が本明細書中で参考として援用される)。
組成物は溶液中または懸濁物中(例えば、ミクロカプセル、リポソームまたは細胞に取り込まれる)に存在し得る。これらの組成物は、抗体、レセプター、またはレセプターリガンドを介して特定の細胞に標的化され得る。以下の参照は、所定の組織に対して特定のタンパク質を標的化するために、本技術を使用する例である(Senterら、Bioconjugate Chem.2:447−451(1991);Bagshawe、K.D.,Br.J.、Cancer 60:275−281(1989);Bagshaweら、Br.J.Cancer 58:700−703(1988);Senterら、Bioconjugate Chem.4:3−9(1993);Battelliら、Cancer Immunol.Immunother.35:421−425(1992);PieterszおよびMcKenzie、Immunolog.Reviews 129:57−80(1992);ならびにRofflerら、Biochem.Pharmacol 42:2062−2065(1991)):「ステルス」および他の抗体結合体化リポソームのようなビヒクル(結腸癌に対する液体媒介性の薬物標的化が挙げられる)、細胞の特異的リガンドを介したレセプター媒介性のDNA標的化、リンパ球に向けられる腫瘍標的化、およびインビボでのマウスの神経膠腫細胞への高度に特異的なレトロウイルス標的化。一般的に、レセプターは、構成的にかまたはリガンド誘導されるかのいずれかでエンドサイトーシスの経路に関与する。これらのレセプターは、クラスリンで被覆されたピット内でクラスター形成し(cluster)、クラスリンで被覆された小胞を介して細胞に侵入し、酸性化されたエンドソーム(ここでレセプターが仕分けられる)を通過し、次いで細胞表面へと再利用されるか、細胞内で保存されるか、またはリソソーム内で分解されるかのいずれかになる。この内部移行経路は、種々の機能(例えば、栄養分の取り込み、活性化されたタンパク質の除去、高分子のクリアランス、ウイルスおよび毒素の日和見性の侵入、リガンドの解離および分解、ならびにレセプターレベルの制御)に役立つ。多くのレセプターは、細胞型、レセプター濃度、リガンドの型、リガンドの結合価、およびリガンド濃度に依存して、1つより多くの細胞内経路に従う。細胞媒介性エンドサイトーシスの分子機構および細胞内機構は、概説されている(BrownおよびGreene、DNA and Cell Biology 10:6,399−409(1991))。
(a.薬学的に受容可能なキャリア)
本明細書中に開示されるグレリンまたはそのフラグメントの投与は、他の治療剤と組み合わせて起こり得る。従って、本発明の薬剤は、単独で投与され得るかまたは1つ以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、被験体は、開示される薬剤単独で処置され得るか、または化学治療剤、抗体、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、従来の免疫治療剤、サイトカイン、ケモカイン、および/または増殖因子と組み合わせて処置され得る。組み合わせは、一括して(例えば、混合物として)か、同時ではあるが別々に(例えば、同じ被験体に別々の静脈ラインを介して)か、または連続して(例えば、化合物または薬剤のうちの1つが最初に投与され、続いて第二のものが投与される)かのいずれかで投与され得る。従って、用語「組み合わせ」または「組み合された」は、2つ以上の薬剤を、一括投与、同時投与、または連続投与のいずれかを言及するために使用される。
本明細書中に開示されるグレリンまたはそのフラグメントの投与は、他の治療剤と組み合わせて起こり得る。従って、本発明の薬剤は、単独で投与され得るかまたは1つ以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、被験体は、開示される薬剤単独で処置され得るか、または化学治療剤、抗体、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、従来の免疫治療剤、サイトカイン、ケモカイン、および/または増殖因子と組み合わせて処置され得る。組み合わせは、一括して(例えば、混合物として)か、同時ではあるが別々に(例えば、同じ被験体に別々の静脈ラインを介して)か、または連続して(例えば、化合物または薬剤のうちの1つが最初に投与され、続いて第二のものが投与される)かのいずれかで投与され得る。従って、用語「組み合わせ」または「組み合された」は、2つ以上の薬剤を、一括投与、同時投与、または連続投与のいずれかを言及するために使用される。
本明細書中に開示される薬物の送達は、薬学的に受容可能なキャリアと治療的に組み合わせて使用され得る。薬学的キャリアは、当業者に公知である。これらはほぼ代表的にヒトに対する薬物の投与のための標準的なキャリアであり、滅菌水、生理食塩水、および生理学的pHに緩衝化された溶液のような溶液が挙げられる。これらの組成物は、筋肉内投与されるかまたは皮下投与される。他の化合物は、当業者に使用される標準的手順に従って投与される。
薬学的組成物は、最適な分子に加えて、キャリア、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、表面活性化薬などを含み得る。1つ以上の成分(例えば、薬学的組成物はまた、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤など)を含み得る。
薬学的組成物は、局所的処置が所望されるかまたは全身性の処置が所望されるのかに依存して、そして処置されるべき領域に依存して、多くの方法で投与され得る。投与は、局所的か、経口か、吸入によるか、または非経口的であり得、例えば、点滴静注、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射により得る。開示される化合物は、非経口、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、または経皮的に投与され得る。
非経口投与のための調製物としては、滅菌した水性溶液または非水性溶液、懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)、および注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)である。水性キャリアとしては、水、アルコール性/水性溶液、エマルジョンまたは懸濁物が挙げられ、生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。非経口性ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガー液のブドウ糖溶液、ブドウ糖および塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンガー液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養分の補充物(reprenisher)、電解質補充物(例えば、リンガー液のブドウ糖に基づいた補充物、などが挙げられる。保存剤および他の添加剤(例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、および不活性ガスなど)もまた存在し得る。
局所投与のための調製物としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、スプレー、液体および粉体が挙げられる。従来の薬学的キャリア、水、粉末または油性ベース、増粘剤などは、必須であり得るかまたは所望可能であり得る。
局所投与のための調製物としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、スプレー、液体および粉体が挙げられる。従来の薬学的キャリア、水、粉末または油性ベース、増粘剤などは、必須であり得るかまたは所望可能であり得る。
経口投与のための組成物としては、粉末または顆粒、水媒体または非水性媒体中の懸濁物または溶液、カプセル、サシェ(sachet)、あるいは錠剤が挙げられる。増粘剤、矯味矯臭剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤は、所望可能であり得る。
組成物のいくつかは、潜在的に、薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩として投与され得る。これら塩は無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸)および有機酸(例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸)との反応によって形成されるか、または無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム)および有機塩基(例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンおよびアリールアミン、ならびに置換されたエタノールアミン)との反応によって形成される。
(b.投与量)
本発明の物質は、有効量または有効濃度で送達され得る。有効濃度または有効量の物質とは、炎症応答または食欲の低下において処置または予防を生じるものである。当業者は、当該分野で公知の方法および本明細書中に提供される方法に従って、有効濃度または有効量を決定する方法が分かる。当業者は、インビトロアッセイを使用して、特定の物質のインビボ投与量を、投与の濃度および時間経過を含め、最適化し得る。
本発明の物質は、有効量または有効濃度で送達され得る。有効濃度または有効量の物質とは、炎症応答または食欲の低下において処置または予防を生じるものである。当業者は、当該分野で公知の方法および本明細書中に提供される方法に従って、有効濃度または有効量を決定する方法が分かる。当業者は、インビトロアッセイを使用して、特定の物質のインビボ投与量を、投与の濃度および時間経過を含め、最適化し得る。
物質の投与のための投与量範囲は、その障害の症状が影響を受ける、所望の効果を生じるのに十分に大きい範囲である。例えば、投与量範囲は、例えば体重1kgあたり0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgもしくは20mgまたはこの間のいずれかの量のグレリンであり得る。特に、投与され得るグレリンの量は、体重1kgあたり約0.5mgまたは体重1kgあたり1mg〜15mgであり得る。
投与量は、副作用(例えば、所望されない交差反応、アナフィラキシー性反応、など)を引き起こさない程度であるべきである。一般に、投与量は、患者における年齢、状態、性別および疾患の程度により変動し、そして当業者によって決定され得る。投与量は、任意の配合禁忌の場合に、個々の医者によって調節され得る。投与量は変動し得、そして毎日の1用量以上の投与用量で1日または数日間投与され得る。
例えば、サイトカインの活性を調節する物質を用いた、炎症によって特徴付けられる障害を有するヒトの処置の効力を評価するため、以下の研究が実施され得る。その障害の制御のための(非経口または経口での)標準的な医療治療法(プレドニゾンおよび/または当該分野で公知の免疫調節因子が挙げられる)を失敗に終わらせた患者(例えば、肺の活発な炎症を有する患者)が、選択され得る。薬物の効力は、モニタリングされ得る。患者は、2つの異なるプロトコルへと無作為化され得る。1つのプロトコルにおいて、被験体は、最初の薬物療法を依然として受け得、そして第二のプロトコルにおいて、被験体は、サイトカイン活性を調節する物質(例えば、グレリン)を受容後にその被験体の薬物療法が次第に弱められ得る。
1つの例において、グレリンは、炎症または食欲不振の症状が鎮静化するまで、2時間の期間にわたって注入され得るかまたは体重1kgあたり約0.5mgの週当たりの用量が毎回2時間の期間にわたって注入され得る。被験体の血圧、心拍数および体温が、その2時間の注入前、およびその注入の間に30分間隔でモニタリングされ得る。被験体はまた、日常的な炎症のモニタリングを受け得る。
上記のように、本明細書中に開示される薬剤は、他の形態の治療物と一緒に投与され得る。例えば、この分子は、抗体、抗生物質、または他の上記のような癌処置プロトコル、またはウイルスベクターと共に投与され得る。上記のように薬剤(因子)がベクター中に存在する場合、治療目的のための核酸を含むベクターはまた、グレリンまたはそのフラグメントを含み得る。
(C.送達のための核酸アプローチ)
本発明の物質(グレリンが挙げられる)はまた、物質(例えば、グレリン)をコードする核酸調製物(例えば、DNAまたはRNA)として、患者または被験体にインビボおよび/またはエキソビボで投与され得、その結果、その患者自身の細胞またはその被験体自身の細胞は、その核酸を取り込み、そしてそのコードされた物質を産生および分泌する。
本発明の物質(グレリンが挙げられる)はまた、物質(例えば、グレリン)をコードする核酸調製物(例えば、DNAまたはRNA)として、患者または被験体にインビボおよび/またはエキソビボで投与され得、その結果、その患者自身の細胞またはその被験体自身の細胞は、その核酸を取り込み、そしてそのコードされた物質を産生および分泌する。
本発明の核酸は、裸のDNAまたはRNAの形態で存在し得るか、またはこの核酸を細胞へと送達するために、この核酸はベクター中に存在し得る。これによって、当業者に十分に理解されるように、DNAフラグメントはプロモーターの転写制御下にある。ベクターは、例えばアデノウイルスベクター(Quantum Biotechnologies,Inc.(Laval,Quebec,Canada)のような市販の調製物であり得る。この核酸またはベクターの細胞への送達は、種々の機構を介し得る。一例として、送達は、市販のリポソーム調製物(例えば、LIPOFECTIN,LIPOFECTAMINE(GIBCO−BRL,Inc.,Gaithersburg,MD)、SUPERFECT(Qiagen,Inc.Hilden,Germany)、およびTRANSFECTAM(Promega Biotec,Inc.,Madison,WI)を使用したリポソーム、および当該分野で標準的な手順に従って開発された他のリポソームを介し得る。さらに、本発明の核酸またはベクターは、エレクトロポレーションによってインビボで送達され得る。この技術に関して、Genetronics,Inc.(San Diego,CA)から利用可能であり、そしてSONOPORATION machine(ImaRx Pharmaceutical Corp.,Tucson,AZ)の手段によって利用可能である。
一例として、ベクターの送達は、ウイルス系(例えば、組換えウイルスゲノムをパッケージングし得るレトロウイルスベクター系)を介し得る(例えば、Pastanら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:4486,1988;Millerら、Mol.Cell.Biol.6:2895,(1986)を参照のこと)。次いで、この組換えレトロウイルスを使用して感染し得、これによって本発明の広範な中和抗体(またはその活性なフラグメント)をコードする核酸を、この感染された細胞に送達し得る。改変された核酸を哺乳動物細胞中に導入する正確な方法は、無論、レトロウイルスベクターの使用に限定されない。他の技術は、この手順に関して広範に利用可能であり、アデノウイルスベクターの使用(Mitaniら,Hum.Gene Ther.5:941−948,(994))、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの使用(Goodmanら,Blood 84:1492−1500(1994))、レンチウイルスベクターの使用(Naidiniら,Science 272:263−267(1996))、および偽レトロウイルスベクターの使用(Agrawalら,Exper.Hematol.24:738−747(1996))が挙げられる。例えばリポソーム送達およびレセプター媒介性機構および他のエンドサイトーシス機構のような、物理的な移入技術もまた使用され得る(いくつかの例を挙げるとすると、例えば、Schwartzenbergerら,Blood 87:472−478,(1996)を参照のこと)。本発明は、これらの方法または他の通常使用される遺伝子移送方法のいずれかと組み合わせて使用され得る。
一例として、本発明の抗体をコードする核酸は、アデノウイルスベクターにおいて被験体の細胞に送達される場合、ヒトに対するアデノウイルスの投与のための投与量は、注射あたり107〜109プラーク形成単位(pfu)の範囲であり得るが、注射あたり1012pfuほど高くあり得る(Crystal,Hum.Gene Ther.8:985−1001(1997);AlvarezおよびCuriel,Hum.Gene Ther.8:597−613,(1997))。被験体は、坦懐の注射を受け得るか、またはさらなる注射が必要とされる場合、その被験体は6ヶ月間の間隔で(または熟練者により決定されるように他の適切な間隔で)無期限の期間および/またはその処置の効力が確立されるまで繰り返され得る。
本発明の核酸またはベクターの非経口投与は、使用される場合、一般的に注射によって特徴付けられる。注射物は、従来の形態(液体もしくは懸濁物、注射前に液体中へ懸濁した液体に適した固体として、またはエマルジョンとしてのいずれか)で調製され得る。ごく最近に、非経口投与のために改良されたアプローチは、一定量の投薬量が維持されるように、遅滞性放出または徐放性の系の使用を含む。例えば、米国特許第3,610,795号を参照のこと(これは、本明細書中で参考として援用される)。適切な処方物および治療化合物の投与の種々の経路についての考察に関しては、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第19版)A.R.Gennaro編,Mack Publishing Company,Easton,PA(1995)を参照のこと。
以下の実施例は、本命再書中に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法が作製されそして評価される方法を当業者に提供するために記載され、そしてこれら実施例は、純粋に本発明の例示であることが意図され、そして本発明者らが自分たちの発明とみなす範囲を限定することは意図されない。数値(例えば、量、温度など)に関する正確性を確実にするための努力がなされているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。他に示されない限り、部分は重量による部分であり、温度は摂氏(℃)であるかまたは周囲温度であり、そして圧力は大気圧または大気圧付近である。
(実施例1:一般的方法)
(ヒト被験体) PBMCおよびT細胞の単離のため、22歳〜37歳の間の6人の健常な男性ドナーからフェレーシスパックを調製した。
(ヒト被験体) PBMCおよびT細胞の単離のため、22歳〜37歳の間の6人の健常な男性ドナーからフェレーシスパックを調製した。
(マウス) 8〜10週齢の雄性の20g〜22gのBALB/cマウス(Taconic,Germantown,New York)のを使用した。National Research Councilの生命科学の研究室動物資源委員会のケアに関して、委員会より提案されるガイドラインに従って、動物の苦痛およびストレスを最小にした。各々の動物は、研究室げっ歯類用の食餌を与え、水を自由に取らせた。
(LPS誘導性炎症) マウスにおける内毒素ショックを、以前に記載されるように(Bochkovら、2002.Nature.419:77−8)、10μgのLPS(E.coli血清型055:B5、Sigma)の腹腔内注射(i.p.)によって誘導した。また、動物にLPS投与の24時間前および30分前にPBS中のグレリンのi.p.単回注射(体重1kgあたり5mg)を行った。LPSチャレンジの4時間後および24時間後にマウスを屠殺しそして内臓器官および血清を収集した。
(T細胞の単離および培養) 末梢血単球細胞(PBMC)を、Ficoll−Hypaque密度遠心分離によって得た。高アフィニティーネガティブ選択を介したヒトT細胞富化(enrichment)カラム(R&D systems)を製造業者の指示書に従って使用してPBMCからT細胞を精製した。フロー分析は、代表的に、90%超の純度を明らかにした。プレートに結合した抗ヒトCD3抗体(BD Pharmingen,San Diego,CA)(200ng/ml)を用いて、AIM−V無血清培地中の3×106細胞/mlの濃度で、T細胞を24時間刺激した。
(免疫蛍光染色) 細胞染色を、以前に記載されるように(17)実施した。簡潔に述べると、細胞をヒト抗GHS−RヤギIgG、抗GHS−RウサギIgG(ヒトGHS−RのC末端付近の186−202アミノ酸を認識する)(Santa Cruz Biotech,Santa Cruz,California)、抗グレリンウサギIgG、抗プログレリン前駆体(pre−pro−ghrelin)ウサギIgG(Phoenix peptides,Belmont,California)の異なる組み合わせと共に、4℃で一晩インキュベートした。脂質ラフト(LIpid raft)を、コレラ毒素−Alexaフルオロ(AF)594(Molecular Probes,Eugene,Oregon)を20μg/mlで45分間使用して可視化した。ヤギ抗マウスGolgin−97(ゴルジ体のマーカー)(Molecular Probes,Eugene,Oregon)を用いてゴルジ体を染色した。その後、細胞を、AF−488と結合体化した適切な二次抗体、およびAF−594と結合体化した適切な二次抗体を用いて標識した。二塩酸4’,6−ジアミノジノ−2−フェニルインドール(DAPI)(1μg/ml)を使用して核を対比染色した。100倍の対象についてZeiss Axiovert S100顕微鏡(Carl Zeiss,Thornwood,New York)上でのSpot Advancedソフトウェアによって、画像を得た。
(フローサイトメトリー分析) 熱不活性化した2%FBSを含むPBS中のヒトPBMC(1×106)を、1%パラホルムアルデヒドを使用して固定化し、そしてについて染色した。CD3抗体、CD4抗体、CD8 PEおよびCD14 PE結合体化抗体(BD Pharmingen,San Diego,California)について染色し、そして氷上で30分間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、次いでGHS−Rおよびグレリンについて染色し、続けてAF−488と結合体化した特定の二次抗体について染色し、そしてFACScanにて分析した。
(細胞内カルシウム動態) グレリンおよびSDF−1に応答した細胞内カルシウムの放出の測定を、以前に記載されたように(Sherman−Baustら Cancer Cell.4:377−386(2003)実施した。細胞を、5μM Fura−2 AMを含むPBS中で室温で30分間インキュベートした。続いてこれらの細胞を洗浄し、次いで、PBS中に1×106/mLに再懸濁した。2mLの細胞懸濁物の全てを、LS50B分光光度計(Perkin−Elmer,Wellesley,Massachusetts)を使用して、室温で連続撹拌するキュベット中に配置した。蛍光を、λex1=340nm、λex2=380nm、λem=510nmにおいてモニタリングした。これらのデータを、340nmおよび380nmにおいて励起された蛍光の相対比として提供される。
(アクチン重合) ヒトT細胞を、グレリン(100ng/ml)またはポジティブコントロールSDF−1(100ng/ml)のいずれかと20分間インキュベートした。その後、細胞を固定化し、そして2%パラホルムアルデヒド0.1% Triton−X100中で透過させ、そしてファロイジンAF−594を使用して核を、そしてDAPIによって核を染色した。
(サイトカインの評価) 24時間後のT細胞の上清中のIL−1β、IL−6およびTNF−αを製造業者(Biosource,Camarillo,California)の取り扱いプロトコルに従って市販のELISAキットを使用して、評価した。血清、サイトカインを、Bio−Plex Mouse Cytokine18−Plex Panelを使用して製造業者(Biorad,Hercules,California)の指示書に従って分析した。
(実時間RT−PCR分析) RT−PCRを以前に記載されるように実施した(Nagasawaら、Adv.Immunol.71:211−228(1999))。全RNA(2μg)およびオリゴ−dTプライマーを使用して、製造業者の指示に従って一本鎖Reverse Transcriptionキット(Life Technologies,Gaithersburg,Maryland)を使用してcDNAを合成した。SYBRグリーンMaster Mix(Applied Biosystems)、1μl cDNAおよび最終濃度0.3μMの遺伝子特異的プライマーを使用して、PCRを設定した。Applied Biosystems GeneAmp 7700 Sequence Detectorにおいて熱サイクリングを実行し、そしてGeneAmp 7700 SDSソフトウェアを使用してSYBRグリーン色素強度を分析した。ヒトIL−1β遺伝子、ヒトIL−6遺伝子、ヒトTNF−α遺伝子およびコントロールとしてのグリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(GAPDH)に対するプライマーをBiosource International,Camarillo,CAより購入し、ヒトGHS−R 1aおよびヒトグレリンを、以前に記載されるように(Gnanapavanら(2002))使用した。ABIプリズムソフトウェア(PE Applied Biosystems)を使用して、マウスIL−1βプライマー、マウスIL−6プライマー、マウスTNF−αプライマー、GAPDHプライマーおよびヒトGHS−R 1aプライマーを設計した。GHS−R1a増幅のPCR産物を、Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies,Palo Alto,California)を使用して定量した。プライマーは、必要時に利用可能である。PCR産物は、遺伝子 対 cDNAテンプレートからは生成されなかった。
(統計学的分析) 結果を平均±標準誤差(SEM)として表した。統計学的分析を、1次元ANOVAにより行った。処置群の間の有意な差異は、Student−Newman−Keuls検定により決定し、統計学的有意さをP<0.05と推測した。
(実施例2:GHS−Rは、ヒトT細胞上に発現される機能性レセプターである)
以前の結果は、リンパ器官におけるGHS−RのmRNA発現のみを説明したが、本研究は、生成されたヒトT細胞におけるGHS−Rタンパク質の発現および空間的局在について焦点を当てた。GHS−Rは、半月形、点状またはびまん性の表現型から広がる休眠ヒトT細胞において、不均一な(heterogeneous)部分細胞性の(subcellular)形態を表した(図1a上側、図8b)。休眠ヒトT細胞において、グレリンレセプターの大部分はGM1+脂質ラフトから離れている(図1a上側)。しかしながら、TCRの連結を介したT細胞の活性化の際、劇的なGHS−Rの部分細胞性の劇的な再構築が観察され、このことは脂質ラフトの分極したキャップ表現型および凝集を示す(図1a下側)。フローサイトメトリー分析は、ブロッキングペプチドの使用により示されたように、高度に精製された休眠ヒトT細胞のうちの30%までがGHS−Rに対する特異的な染色を示した(図1b)。ヒトPBMCにおいて、CD3+T細胞、CD3+CD4+T細胞およびCD3+CD8+T細胞におけるGHS−Rの発現は、これらの免疫細胞の部分集合において優先的な発現様式で察されるのではない。高度に精製されたヒトT細胞において、GHS−R発現は、細胞の活性化の際、有意に上昇する(図1c)。そして抗体特異的ブロッキングペプチドの存在下で、このGHS−Rの標識化は、ほぼ完全に除去された。さらに、T細胞の活性化の際、Agilent遺伝子チップ技術および実時間RT−PCRを使用するPCR産物の定量分析によって示されるように、GHS−R遺伝子発現の顕著な上方制御も存在する(図1d)。脂質ラフト内のGHS−Rの存在およびT細胞活性化の際のGHS−R遺伝子の特異的活性化は、T細胞機能におけるこれらレセプターの役割を示す。ヒトGHS−RのC末端領域から近位の186〜265アミノ酸残基を認識する二次抗体を利用して、活性化T細胞において、グレリンレセプターに対する同様な染色様式を観察した(図8a)。
以前の結果は、リンパ器官におけるGHS−RのmRNA発現のみを説明したが、本研究は、生成されたヒトT細胞におけるGHS−Rタンパク質の発現および空間的局在について焦点を当てた。GHS−Rは、半月形、点状またはびまん性の表現型から広がる休眠ヒトT細胞において、不均一な(heterogeneous)部分細胞性の(subcellular)形態を表した(図1a上側、図8b)。休眠ヒトT細胞において、グレリンレセプターの大部分はGM1+脂質ラフトから離れている(図1a上側)。しかしながら、TCRの連結を介したT細胞の活性化の際、劇的なGHS−Rの部分細胞性の劇的な再構築が観察され、このことは脂質ラフトの分極したキャップ表現型および凝集を示す(図1a下側)。フローサイトメトリー分析は、ブロッキングペプチドの使用により示されたように、高度に精製された休眠ヒトT細胞のうちの30%までがGHS−Rに対する特異的な染色を示した(図1b)。ヒトPBMCにおいて、CD3+T細胞、CD3+CD4+T細胞およびCD3+CD8+T細胞におけるGHS−Rの発現は、これらの免疫細胞の部分集合において優先的な発現様式で察されるのではない。高度に精製されたヒトT細胞において、GHS−R発現は、細胞の活性化の際、有意に上昇する(図1c)。そして抗体特異的ブロッキングペプチドの存在下で、このGHS−Rの標識化は、ほぼ完全に除去された。さらに、T細胞の活性化の際、Agilent遺伝子チップ技術および実時間RT−PCRを使用するPCR産物の定量分析によって示されるように、GHS−R遺伝子発現の顕著な上方制御も存在する(図1d)。脂質ラフト内のGHS−Rの存在およびT細胞活性化の際のGHS−R遺伝子の特異的活性化は、T細胞機能におけるこれらレセプターの役割を示す。ヒトGHS−RのC末端領域から近位の186〜265アミノ酸残基を認識する二次抗体を利用して、活性化T細胞において、グレリンレセプターに対する同様な染色様式を観察した(図8a)。
7回膜貫通型GPCRの連結は、代表的に、イノシトール三リン酸の生成による細胞内貯蔵からのカルシウムの流動を生じる(Kojimaら(1999)、Sherman−Baustら(2003))。グレリンは、GHS−Rをトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵母細胞(CHO細胞)において細胞内カルシウムの放出を誘導することが以前に示されている(Kojimaら(1999))。ここで、培養したヒトT細胞を使用して、全長のグレリンタンパク質およびグレリン1−18フラグメントの両方に応答した細胞内[Ca2+]の有意かつ特異的な上昇を示した(図1e)。[D−Lys−3]−GHRP−6(高選択性のGHS−Rアンタゴニスト)を用いた前処理がT細胞からのグレリン媒介性の細胞内カルシウム放出を顕著に減少させるので、このグレリン誘導性のカルシウム流動はGHS−R特異的であることを見出した(図1e)。興味深いことに、グレリン処置により誘導される細胞内カルシウム流動化は、ポジティブコントロールの間質細胞由来因子1(SDF−1)(これは、細胞表面のGPCRのCXCR4に特異的に結合し、そしてこれを介してシグナル伝達する、潜在的なT細胞ケモカインリガンドである)に応答して観察される細胞内カルシウム流動と同じ規模である(Sanchez−Madridら、EMBO J.18:501−511(1999))。さらにカルシウム流動化において、GPCRの連結はしばしば、劇的なアクチン骨格および細胞表面分子の再構築を伴い、そして分極化を導き、そして多くの場合、免疫細胞の指向性の遊走を導く(Taubら(1993)、Inui,A(1999))。ここで、グレリンは、SDF−1処置細胞とよく類似した様式で、Fアクチンの典型的な分極化を有するラメリポディウムの広範な膜構造の特徴の顕著な増加を誘導した(図1f)。併せると、これらのデータは、ヒトT細胞および単核細胞部分集合の表面上での機能性GHS−Rの存在を実証し、そして免疫系におけるグレリンおよびGHS−Rの生物学的役割を示唆する。
(実施例3:ヒト単核細胞において発現されるグレリンのmRNAおよびタンパク質)
単核細胞のなかでも、単球は炎症促進性サイトカインの重要な供給源を構築し、このため、本発明者らは単球におけるGHS−Rの発現を試験することにする。フローサイトメトリー分析は、約21%のCD14+細胞がGHS−Rを発現することを明らかにした(図2a)。免疫蛍光顕微鏡を使用して、分散したGHS−R発現を、精製された単球の細胞表面上に検出し(図2b上側)、そしてコントロールIgGが特異的な標識化のないことを示した(図2b下側)。同様に、GHS−R発現を、樹状細胞由来の未成熟単球および成熟単球において観察した。実時間RT−PCR分析も、単球におけるGHS−R1a mRNAの存在を初代ヒトT細胞と同等のレベルで示した。
単核細胞のなかでも、単球は炎症促進性サイトカインの重要な供給源を構築し、このため、本発明者らは単球におけるGHS−Rの発現を試験することにする。フローサイトメトリー分析は、約21%のCD14+細胞がGHS−Rを発現することを明らかにした(図2a)。免疫蛍光顕微鏡を使用して、分散したGHS−R発現を、精製された単球の細胞表面上に検出し(図2b上側)、そしてコントロールIgGが特異的な標識化のないことを示した(図2b下側)。同様に、GHS−R発現を、樹状細胞由来の未成熟単球および成熟単球において観察した。実時間RT−PCR分析も、単球におけるGHS−R1a mRNAの存在を初代ヒトT細胞と同等のレベルで示した。
(実施例4:グレリンは炎症促進性サイトカイン発現を選択的に阻害する)
古典的炎症促進性サイトカインのIL−1α、IL−1β、IL−6およびTNF−αは、食欲不振−悪液質症候群の発症において重要な役割を果たすことが公知である(Inuiら 1999.Cancer Res.59:4493−4501)。食欲不振−悪液質症候群は、タンパク質、炭水化物および脂肪の代謝変化と関係する複雑な多因子性の代謝状態であり、食欲不振、負のエネルギー平衡、体重減少および筋肉るいそうを生じる(Kotlerら 2000.Ann.Internal Med.133:622−634)。代謝活性を調節することにおける炎症促進性サイトカインにより果たされる重要な役割を考慮すると、グレリンが活性化されたPBMCおよびT細胞によりIL−1β、IL−6およびTNF−αの産生を調節する能力を試験した。健常な男性被験体に由来するヒトPBMCを、ポリクローナルマイトゲン、フィトヘマグルチニン(PHA)を用いて刺激し、そしてグレリンおよびGHS−Rアンタゴニストの存在下または非存在下で24時間インキュベートし、その後上清を収集し、そしてサイトカインのレベルについて試験した。グレリン処置は、1ng/ml〜100ng/mlにわたるグレリンのレベルにおいて、PBMCによるIL−1β、IL−6およびTNF−αの産生の有意な阻害を生じた(図3a−c);しかしながら、グレリン処置は試験したいずれの濃度においてもこれらのPBMCによるTGF−β産生を変更することが不成功だった(図3d)。この効果は、GHS−R特異的であることを見出した。なぜなら、GHS−Rアンタゴニストのこれらの培養物への添加はこのグレリン媒介性阻害を減少させ、そして同様のサイトカイン産生に対するグレリンの効果は、コンカナバリンA(ConA)により刺激したPBMCおよびLPS処置した単球を使用して観察されたからである。さらに、固定化された抗CD−3抗体を用いてグレリンの存在下で24時間刺激した初代ヒトT細胞は、IL−1βおよびIL−6の有意な用量依存性阻害を示した(図3e−g)。乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の測定およびトリパンブルー除外を使用した細胞計数がコントロール細胞とホルモン処置細胞との間の有意差をいずれも示すことができなかったので、このグレリン媒介性阻害は、T細胞またはPBMCに対するこのホルモンの細胞溶解性効果のいずれにもよらなかったこともまた、注意されるべきである。実時間RT−PCR分析を使用して、グレリンは全てのドナーにおいてIL−1β、IL−6およびTNF−αのmRNA発現を有意に阻害することを実証した。このことは、サイトカイン産生の低減を示す(図3h)。これらの結果は、グレリンが炎症性サイトカインの発現の転写制御において役割を果たすことを示す。
古典的炎症促進性サイトカインのIL−1α、IL−1β、IL−6およびTNF−αは、食欲不振−悪液質症候群の発症において重要な役割を果たすことが公知である(Inuiら 1999.Cancer Res.59:4493−4501)。食欲不振−悪液質症候群は、タンパク質、炭水化物および脂肪の代謝変化と関係する複雑な多因子性の代謝状態であり、食欲不振、負のエネルギー平衡、体重減少および筋肉るいそうを生じる(Kotlerら 2000.Ann.Internal Med.133:622−634)。代謝活性を調節することにおける炎症促進性サイトカインにより果たされる重要な役割を考慮すると、グレリンが活性化されたPBMCおよびT細胞によりIL−1β、IL−6およびTNF−αの産生を調節する能力を試験した。健常な男性被験体に由来するヒトPBMCを、ポリクローナルマイトゲン、フィトヘマグルチニン(PHA)を用いて刺激し、そしてグレリンおよびGHS−Rアンタゴニストの存在下または非存在下で24時間インキュベートし、その後上清を収集し、そしてサイトカインのレベルについて試験した。グレリン処置は、1ng/ml〜100ng/mlにわたるグレリンのレベルにおいて、PBMCによるIL−1β、IL−6およびTNF−αの産生の有意な阻害を生じた(図3a−c);しかしながら、グレリン処置は試験したいずれの濃度においてもこれらのPBMCによるTGF−β産生を変更することが不成功だった(図3d)。この効果は、GHS−R特異的であることを見出した。なぜなら、GHS−Rアンタゴニストのこれらの培養物への添加はこのグレリン媒介性阻害を減少させ、そして同様のサイトカイン産生に対するグレリンの効果は、コンカナバリンA(ConA)により刺激したPBMCおよびLPS処置した単球を使用して観察されたからである。さらに、固定化された抗CD−3抗体を用いてグレリンの存在下で24時間刺激した初代ヒトT細胞は、IL−1βおよびIL−6の有意な用量依存性阻害を示した(図3e−g)。乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の測定およびトリパンブルー除外を使用した細胞計数がコントロール細胞とホルモン処置細胞との間の有意差をいずれも示すことができなかったので、このグレリン媒介性阻害は、T細胞またはPBMCに対するこのホルモンの細胞溶解性効果のいずれにもよらなかったこともまた、注意されるべきである。実時間RT−PCR分析を使用して、グレリンは全てのドナーにおいてIL−1β、IL−6およびTNF−αのmRNA発現を有意に阻害することを実証した。このことは、サイトカイン産生の低減を示す(図3h)。これらの結果は、グレリンが炎症性サイトカインの発現の転写制御において役割を果たすことを示す。
(実施例5:グレリンはレプチン媒介性の炎症促進性サイトカインの発現を阻害する)
レプチンおよびグレリンが炎症性サイトカインの産生を制御する作用機構を決定した。ヒトT細胞におけるOb−Rタンパク質の空間的局在(図4a)を実証し、そしてIL−1β(図4b)、IL−6(図4c)およびTNF−α(図4d)のタンパク質発現およびmRNA発現の初代ヒトT細胞による有意な用量依存性増加(図4e)およびPBMCによる有意な用量依存性増加を、レプチンが直接誘導することもまた実証した。これらの培養物へグレリンを共同性に追加する際、種々の濃度のグレリンに応答して、T細胞によるレプチン誘導性のサイトカインタンパク質発現およびサイトカイン遺伝子発現について、用量依存性の阻害を観察した(図4b−e)。このことは、グレリンおよびレプチンが、食物摂取に対して視床下部においてそれらの効果が類似であるが、免疫系において炎症性サイトカインの発現に対してアンタゴニスト効果を相互に関係して働かせることを示す。従って、レプチンおよびグレリンの循環レベルの変化は、免疫細胞集団による種々のサイトカイン産生に対して有意な影響を及ぼす。このような相互的な免疫調節効果は、免疫細胞の恒常性を維持するのに重要であり、従って、疾病および病理を生じるかまたは増幅させる異常なサイトカイン産生を防止する。
レプチンおよびグレリンが炎症性サイトカインの産生を制御する作用機構を決定した。ヒトT細胞におけるOb−Rタンパク質の空間的局在(図4a)を実証し、そしてIL−1β(図4b)、IL−6(図4c)およびTNF−α(図4d)のタンパク質発現およびmRNA発現の初代ヒトT細胞による有意な用量依存性増加(図4e)およびPBMCによる有意な用量依存性増加を、レプチンが直接誘導することもまた実証した。これらの培養物へグレリンを共同性に追加する際、種々の濃度のグレリンに応答して、T細胞によるレプチン誘導性のサイトカインタンパク質発現およびサイトカイン遺伝子発現について、用量依存性の阻害を観察した(図4b−e)。このことは、グレリンおよびレプチンが、食物摂取に対して視床下部においてそれらの効果が類似であるが、免疫系において炎症性サイトカインの発現に対してアンタゴニスト効果を相互に関係して働かせることを示す。従って、レプチンおよびグレリンの循環レベルの変化は、免疫細胞集団による種々のサイトカイン産生に対して有意な影響を及ぼす。このような相互的な免疫調節効果は、免疫細胞の恒常性を維持するのに重要であり、従って、疾病および病理を生じるかまたは増幅させる異常なサイトカイン産生を防止する。
(実施例6:ヒトT細胞はグレリンを発現し、そしてこのグレリンを能動的に分泌する)
グレリンは、専ら胃により産生され、続いて末梢の循環へと分泌されると考えられていた(Kojimaら、1999.Nature.402:656−660)。しかしながら、末梢のグレリンレベルは胃切除後、徐々に増加することが実証されており、このことは胃由来のグレリンに代わってグレリンのさらなる細胞性の供給源が補償することを示す(Dixitら、2003.Endocrinology.144:5595−5603)。
グレリンは、専ら胃により産生され、続いて末梢の循環へと分泌されると考えられていた(Kojimaら、1999.Nature.402:656−660)。しかしながら、末梢のグレリンレベルは胃切除後、徐々に増加することが実証されており、このことは胃由来のグレリンに代わってグレリンのさらなる細胞性の供給源が補償することを示す(Dixitら、2003.Endocrinology.144:5595−5603)。
リンパ球は、GHのような多くの十分に特徴付けられたホルモンを産生することが公知である(Hosodaら、2003.J.Biol.Chem.278:64−70)。このGHは、免疫系に多くのオートクライン効果およびパラクライン効果を働かせる(Taubら、1994.J.Clin.Invest.94:293−300)。サイトカインの発現に対するグレリンの潜在的効果を仮定すると、免疫細胞により内在性に産生されたグレリンの存在の可能性が仮定される。免疫反応性グレリンおよびGHS−Rの存在は、広範に分布した表現形を有する休眠T細胞において本明細書中で実証され(図5a上側)、同時に局在する領域から、T細胞におけるグレリンに関するリガンド−レセプター相互作用およびオートクラインの役割が示される。TCRの連結の際、内在性免疫反応性グレリンの空間的局在における明確な変化が観察され、このことは発現表現形の分極を生じる。グレリンはGM1+脂質ラフト内で特異的に会合するようである(図5中央)。このことは、活性化の際、グレリンが産生されそして脂質ラフトおよびそれ自身の特異的なレセプターへと特異的に標的化されることを示す。ヒトT細胞によるグレリン合成のさらなる支持を受け、グレリンの117アミノ酸のプレ−プロ形態がまた同時発現され、そしてゴルジ装置内で同時局在されることが見出された図5a下側)。このゴルジ装置内で、プレ−プログレリンは、おそらくは、分泌前に切断されてその成熟形態へと処理される。初代T細胞におけるグレリンおよびプレ−プログレリンの両方は、抗体特異的ブロッキングペプチドの添加の際に打ち消した(図8d)。
これらの知見は、成熟グレリンタンパク質についての、種々のT細胞部分セットのフローサイトメトリー分析によってさらに支持され、ここで、T細胞の大部分はグレリン陽性のようであり、CD3+CD4+T細胞部分集合においもCD3+CD8+T細胞部分集合においても優先的な発現はない(図5b)。T細胞による細胞内グレリンの発現に加え、これらの細胞のTCR連結は、培養上清中へと分泌されるグレリンタンパク質の実質的なレベルを生じ、そのレベルは48時間でピークとなり、その後低下する(図5b)。さらに、T細胞活性化は、実時間RT−PCR分析によって実証されたように、5倍より多くのグレリンmRNA発現を誘導した(図5c)。
T細胞によるグレリンの存在および分泌が仮定される場合、局所的なミクロ環境でのグレリン濃度は、胃から末梢循環中への放出の際に代表的に見られるは古典的な希釈効果を受けずに、有意に高レベルに達し得る。従って、T細胞由来のグレリンは、免疫のミクロ環境内または免疫器官内で細胞機能を制御する重要な役割に役立ち得る。レプチン媒介性の炎症性サイトカイン発現に対するグレリンの特異的なアンタゴニスト効果を仮定して、T細胞におけるグレリン発現およびGHS−R発現に対するレプチンの可能性ある相互制御効果を試験した。レプチンは、ヒトT細胞培養物において、グレリンタンパク質産生にもグレリン遺伝子発現にも、任意の有意な効果を働かせるのに失敗した(図5d)。さらに、レプチン処置は、実時間RT−PCRにより測定されると、ヒトT細胞によるGHS−R mRNA発現の有意な増加を生じた(図5e)。従って、グレリンによるレプチン誘導性サイトカイン発現の下方制御は、相互的な制御性シグナル伝達経路を構築し、これによってこれらのホルモンは、免疫系内の互いの活性を制御する(図5f)。さらに、ヒトの胃とリンパ器官とにおいてグレリン発現の実時間PCR分析を比較すると、胃がT細胞、脾臓および胸腺より11倍高いグレリンの発現を有することを明らかにした(図5g)。リンパ器官および小腸は、胎盤と比較して5倍高いグレリンのmRNAレベルを発現した。
(実施例7:グレリンは内毒素チャレンジに応答した炎症性サイトカインの発現および食欲不振を下方制御する)
細菌のリポ多糖(LPS)は、内毒素ショックの病因における主要な成分であり、これは主に単球に作用し、インビボで急性期型応答を惹起してIL−1β、IL−6およびTNF−αの過剰産生を生じる。これらの近位のサイトカインの増幅は、広範な炎症促進性作用および食欲不振誘発性作用を有し(Kotlerら、2000.Ann.Internal Med.133:622−634)、このことは敗血症および多臓器不全の病因に寄与する(Cohenら、2003.Nature 420:885−891;Riedemannら、2003.J.Clin.Invest.112:460−467)。グレリンが炎症性サイトカインのインビボ発現を調節する能力を試験する試みにおいて、LPSの投与前および投与後にマウスをグレリンにより処置した。図6に示されるように、グレリンは、IL−1β、IL−6およびTNF−αのインビボ発現を阻害することにより、LPS誘発性内毒素血症に対して強力な抗炎症効果を働かせた。これらの内毒素処置したマウスの脾臓および肝臓由来のmRNAの実時間PCR分析は、LPS投与の4時間後でのこれらのサイトカイン遺伝子の強力な発現(図6a−c)と、24時間までのmRNA発現の有意な消滅(図6d−f)を明らかにした。グレリンで処置し、エンドトキシンでチャレンジしたマウスは、IL−1βおよびIL−6のmRNA発現の減弱を、4時間および24時間後の脾臓および肝臓の両方で実証した(図a−f)。TNF−α mRNAの減少を、4時間目に脾臓および肝臓の両方において観察し(図6c)、またTNF−αの発現をLPS投与の24時間後の肝臓において阻害し、そして脾臓において変化のないままであった(図6f)。炎症促進性サイトカインの同様の阻害を、LPSチャレンジの4〜24時間後にグレリン処置したマウスの肺および腸膜間リンパ節において観察した。
細菌のリポ多糖(LPS)は、内毒素ショックの病因における主要な成分であり、これは主に単球に作用し、インビボで急性期型応答を惹起してIL−1β、IL−6およびTNF−αの過剰産生を生じる。これらの近位のサイトカインの増幅は、広範な炎症促進性作用および食欲不振誘発性作用を有し(Kotlerら、2000.Ann.Internal Med.133:622−634)、このことは敗血症および多臓器不全の病因に寄与する(Cohenら、2003.Nature 420:885−891;Riedemannら、2003.J.Clin.Invest.112:460−467)。グレリンが炎症性サイトカインのインビボ発現を調節する能力を試験する試みにおいて、LPSの投与前および投与後にマウスをグレリンにより処置した。図6に示されるように、グレリンは、IL−1β、IL−6およびTNF−αのインビボ発現を阻害することにより、LPS誘発性内毒素血症に対して強力な抗炎症効果を働かせた。これらの内毒素処置したマウスの脾臓および肝臓由来のmRNAの実時間PCR分析は、LPS投与の4時間後でのこれらのサイトカイン遺伝子の強力な発現(図6a−c)と、24時間までのmRNA発現の有意な消滅(図6d−f)を明らかにした。グレリンで処置し、エンドトキシンでチャレンジしたマウスは、IL−1βおよびIL−6のmRNA発現の減弱を、4時間および24時間後の脾臓および肝臓の両方で実証した(図a−f)。TNF−α mRNAの減少を、4時間目に脾臓および肝臓の両方において観察し(図6c)、またTNF−αの発現をLPS投与の24時間後の肝臓において阻害し、そして脾臓において変化のないままであった(図6f)。炎症促進性サイトカインの同様の阻害を、LPSチャレンジの4〜24時間後にグレリン処置したマウスの肺および腸膜間リンパ節において観察した。
循環中の血清サイトカインレベルを測定するため、マウスをLPS処置、LPSの4時間後または24時間後のいずれかのグレリン処置で処置した。血清サイトカインの分析は、グレリン処置の4時間後における循環中のTNF−αに有意な変化がある(図7c)が、IL−1β(図7a)にもIL−6(図7b)にも変化のないことを明らかにした;しかしながら、IL−1βおよびIL−6の有意な阻害をLPSチャレンジの24時間後に観察した(図7d、7e)。TNF−αの血清中のレベルは、LPSチャレンジの24時間後においては検出不能であった。内毒素誘発性食欲不振に対するグレリンの効果を試験するため、食物摂取をまたグレリンおよび/またはLPSの投与の24時間後に評価した。LPSチャレンジしたマウスは、擬似マウスと比較して食物消費の劇的な縮小を示し(80%)、予めのグレリン処置はLPS誘発性食欲不振の有意な減少を生じた(図7f)。期待したように、LPSチャレンジなしでグレリン処置したコントロールマウスはまた、擬似コントロールと比較して食物摂取の有意な増加(30%)を示した。血清中のIL−1βレベルおよびIL−1αレベルもグレリン単独を注射したこれらのマウスにおいて、擬似コントロールマウスと比較した場合に有意の阻害された(図7g、図7h)。そして血清中のILαレベルはLPSとグレリンとの処置の24時間後に阻害された(図7h)。
(実施例8:LPSにより誘導されたマウス内毒素血症における、グレリンの保護効果と関連した全体的な遺伝子発現プロフィール)
マウスにおいて、10μgのLPS(E.coli血清型055:B5)の腹腔内(i.p.)注射によって内毒素ショックを誘導した。動物はまた、LPSの投与の24時間前および30分前に、PBS中のグレリン単回(0.5m/kg)の腹腔内注射を受けた。マウスをLPSチャレンジの4時間後および24時間後に屠殺し、そして内臓器官および血清を収集した。擬似マウスおよび処置マウスの脾臓からRNAを抽出し、そしてNIAマウス17Kアレイを用いた遺伝子アレイに利用した。マイクロアレイフィルター上のハイブリダイゼーションスポットを、array proソフトウェアを使用して分析し、次いで像の平均強度を決定した。各スポットの多様な強度をフィルター全体にわたって規格化し、そして種々の条件の間で比較的過剰発現遺伝子および比較的発現不足の遺伝子を、平均1.5倍の変化率により決定した。
マウスにおいて、10μgのLPS(E.coli血清型055:B5)の腹腔内(i.p.)注射によって内毒素ショックを誘導した。動物はまた、LPSの投与の24時間前および30分前に、PBS中のグレリン単回(0.5m/kg)の腹腔内注射を受けた。マウスをLPSチャレンジの4時間後および24時間後に屠殺し、そして内臓器官および血清を収集した。擬似マウスおよび処置マウスの脾臓からRNAを抽出し、そしてNIAマウス17Kアレイを用いた遺伝子アレイに利用した。マイクロアレイフィルター上のハイブリダイゼーションスポットを、array proソフトウェアを使用して分析し、次いで像の平均強度を決定した。各スポットの多様な強度をフィルター全体にわたって規格化し、そして種々の条件の間で比較的過剰発現遺伝子および比較的発現不足の遺伝子を、平均1.5倍の変化率により決定した。
(結果) 遺伝子発現を以下の条件の間で比較した:1)擬似 対 グレリン;2)LPS(4時間)対LPS(4時間)+グレリン;および3)LPS(24時間)対LPS(24時間)+グレリン。
(擬似 対 グレリン) グレリン遺伝子アレイにおいて上方制御される既知の71個の遺伝子および上方制御される51個のESTを、擬似の遺伝子アレイと比較した。抗炎症性標的遺伝子の中で、PACAPレセプターおよびCD22は共に上方制御された。下方制御される合計134個の既知遺伝子および下方制御される94個のESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子としては、リポタンパク質リパーゼ、脂肪酸合成酵素、S−アデノシルホモシステイン加水分解酵素、末梢ベンゾジアゼピンレセプター、TANK、血清グルココルチコイドキナーゼ(dinase)(SGK)、およびリゾホスホリパーゼ1が挙げられる。
(LPS 4時間 対 LPS 4時間+グレリン) グレリンで処置した内毒素血症のマウスを、4時間の時点で遺伝子発現を測定し、そしてグレリンで処置しなかった4時間の時点での内毒素血症マウスと比較した。グレリンアレイにおいて合計で72個の上方制御される既知遺伝子および76個の上方制御されるESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子のなかでも、IGF−1、エストロゲンレセプター1(α)、およびTIMP4が上方制御された。下方に制御される合計で156個の既知遺伝子が存在し、そして95個の下方制御されるESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子の中で、カルモジュリン1、チオレドキシンレダクターゼ、グルタミン酸システインリガーゼ、炭酸脱水酵素2、スクアレンエポキシダーゼ、GAB1およびTrcpが下方制御された。
(LPS 24時間 対 LPS 24時間+グレリン) グレリンで処置した内毒素血症マウスにおいて、24時間の時点での遺伝子発現を測定し、グレリンで処置されていない内毒素血症マウスと比較した。上方制御される全部で143個の既知遺伝子および上方制御される118個のESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子の中で、Tom1(Myb1の標的)、チオレドキシンレダクターゼ、グルタミン酸−システインリガーゼ(触媒サブユニット)、およびグルココルチコイド誘導遺伝子1を検出した。下方制御される合計168個の既知遺伝子および下方制御される187個のESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子の中で、ロイコトリエンA4加水分解酵素、PECAM、LPSで誘導されるTN因子、TANKおよびStarを全て検出した。
全体的に、内毒素血症モデルにおいて、NFκB経路の阻害が、グレリンの保護効果の主要なメディエーターのうちの1つとして同定した。グレリンによって制御されるNFκB制御遺伝子を、TRCP、TOM1、AP2、GAB1およびTANKとして同定した。
(実施例9:潰瘍性大腸炎およびクローン病を有する被験体において、グレリンレベルは低下される)
血清グレリンレベルは、クローン病を有する患者において低下する(図11)。クローン病を有する15人の被験体およびそれを有さない13人の被験体にて行った研究において、グレリンレベルはクローン病を有する患者において有意により低いことが見出された。グレリン発現はまた、潰瘍性大腸炎を有する被験体において有意に少ない(図12)。
血清グレリンレベルは、クローン病を有する患者において低下する(図11)。クローン病を有する15人の被験体およびそれを有さない13人の被験体にて行った研究において、グレリンレベルはクローン病を有する患者において有意により低いことが見出された。グレリン発現はまた、潰瘍性大腸炎を有する被験体において有意に少ない(図12)。
Claims (16)
- 被験体の炎症を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、組成物。 - 前記炎症が、感染プロセス、肝臓毒性、または炎症性疾患と関連する、請求項1に記載の組成物。
- 前記肝臓毒性が癌治療と関連する、請求項2に記載の組成物。
- 被験体の食欲不振を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、組成物。 - 前記食欲不振が、アテローム性動脈硬化症、炎症、加齢、または心理的疾患によって引き起こされる、請求項4に記載の組成物。
- 前記心理的疾患が食欲不振−悪液質症候群である、請求項5に記載の組成物。
- 被験体の敗血症を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、組成物。 - 前記敗血症が内毒血症である、請求項7に記載の組成物。
- 前記被験体の体重1kgあたり1mg〜50mgの、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、請求項7に記載の組成物。 - 前記被験体の体重1kgあたり1mg〜50mgの、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、請求項7に記載の組成物。 - 前記被験体の体重1kgあたり約5mgの、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、請求項7に記載の組成物。 - サイトカインの分泌を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量、
a)配列番号1のフラグメント;または
b)配列番号2のフラグメント、
のうちの1つ以上を含有する、組成物。 - 前記サイトカインが炎症部位で阻害される、請求項12に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−6、TNF−α、INF−γ、IL−12およびp40からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現される、請求項12に記載の組成物。
- 前記炎症プロセスが、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、または真菌感染である、請求項2に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56981904P | 2004-05-11 | 2004-05-11 | |
PCT/US2005/016565 WO2005110463A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Methods of inhibiting proinflammatory cytokine expression using ghrelin |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011011457A Division JP2011079868A (ja) | 2004-05-11 | 2011-01-21 | グレリンを用いて炎症誘発性のサイトカイン発現を阻害する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007537276A JP2007537276A (ja) | 2007-12-20 |
JP2007537276A5 true JP2007537276A5 (ja) | 2011-03-24 |
Family
ID=34969531
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007513335A Pending JP2007537276A (ja) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | グレリンを用いて炎症誘発性のサイトカイン発現を阻害する方法 |
JP2011011457A Withdrawn JP2011079868A (ja) | 2004-05-11 | 2011-01-21 | グレリンを用いて炎症誘発性のサイトカイン発現を阻害する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011011457A Withdrawn JP2011079868A (ja) | 2004-05-11 | 2011-01-21 | グレリンを用いて炎症誘発性のサイトカイン発現を阻害する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080269116A1 (ja) |
EP (1) | EP1750745A1 (ja) |
JP (2) | JP2007537276A (ja) |
KR (1) | KR20070050871A (ja) |
CA (1) | CA2566703A1 (ja) |
WO (1) | WO2005110463A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110143992A1 (en) * | 2006-02-13 | 2011-06-16 | Dennis Taub | Methods and Compositions Related to GHS-R Antagonists |
TW200916113A (en) | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
US8324151B2 (en) * | 2007-11-20 | 2012-12-04 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of sepsis and septic shock using ghrelin and growth hormone |
WO2009119792A1 (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 国立大学法人宮崎大学 | グレリン及びその誘導体又は成長ホルモン分泌促進因子レセプター1a アゴニストを有効成分とする慢性呼吸器感染症治療剤 |
US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
US8883721B2 (en) * | 2009-05-12 | 2014-11-11 | Mcgill University | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
EP2524697B1 (en) * | 2010-01-15 | 2016-09-21 | University of Miyazaki | Ghrelin for promoting recovery of animal under medical treatment |
EP2582715B1 (en) | 2010-06-16 | 2018-11-28 | The Administrators of the Tulane Educational Fund | Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
US10039777B2 (en) | 2012-03-20 | 2018-08-07 | Neuro-Lm Sas | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
CN104107419A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-10-22 | 四川大学华西医院 | 胃饥饿素在预防或/和治疗放射性肺损伤中的用途 |
KR101716806B1 (ko) * | 2015-03-20 | 2017-03-17 | 서강대학교산학협력단 | 피부 가려움증의 억제, 개선 또는 완화용 조성물 |
TWI724099B (zh) * | 2016-01-28 | 2021-04-11 | 日商康貝股份有限公司 | 用於改善或預防疱疹病毒感染症之組合物 |
WO2019169141A1 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Lester Smith Medical Research Institute | Production and use of extracellular vesicles |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1601438A (ja) | 1968-10-17 | 1970-08-24 | ||
NO812612L (no) | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
DK1795598T3 (da) * | 1999-07-23 | 2010-02-01 | Kenji Kangawa | Hidtil ukendte peptider |
WO2001092292A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Ghrelin analogs |
WO2002060472A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for hyponutrition status |
WO2003097083A1 (fr) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Daiichi Suntory Pharma Co.,Ltd. | Compositions medicinales contenant de la ghreline |
PT1578778E (pt) * | 2002-07-23 | 2011-03-07 | Ipsen Pharma | Análogos de grelina |
EP1407779A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-14 | Gastrotech A/S | Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals |
CN1780635B (zh) * | 2003-04-30 | 2011-04-13 | 寒川贤治 | 肝病的预防或治疗剂 |
WO2005014032A2 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Gastrotech Pharma A/S | Use of secretagogues like ghrelin in cancer cachexia and for stimulating appetite |
EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
-
2005
- 2005-05-11 CA CA002566703A patent/CA2566703A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 WO PCT/US2005/016565 patent/WO2005110463A1/en active Application Filing
- 2005-05-11 US US11/596,310 patent/US20080269116A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 KR KR1020067026085A patent/KR20070050871A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 JP JP2007513335A patent/JP2007537276A/ja active Pending
- 2005-05-11 EP EP05747960A patent/EP1750745A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-21 JP JP2011011457A patent/JP2011079868A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007537276A5 (ja) | ||
JP2007537276A (ja) | グレリンを用いて炎症誘発性のサイトカイン発現を阻害する方法 | |
EP1817337B1 (en) | Therapeutic peptides comprising sequences derived from cdr2 or cdr3 of trem-1 and uses thereof to inhibit sepsis | |
Mathews et al. | Oral manifestations of Sjögren’s syndrome | |
US20110143992A1 (en) | Methods and Compositions Related to GHS-R Antagonists | |
Eilat et al. | The mechanism by which a peptide based on complementarity-determining region-1 of a pathogenic anti-DNA auto-Ab ameliorates experimental systemic lupus erythematosus | |
DE69835766T2 (de) | Neues peptid, apoep1.b, zusammensetzungen und verwendungen davon | |
US20160206700A1 (en) | METHOD FOR INHIBITING INFLAMMATION and PRO-INFLAMMATORY CYTOKINE/CHEMOKINE EXPRESSION USING A GHRELIN ANALOGUE | |
JP2003525861A (ja) | 可溶性エフェクターBR43x2およびその使用方法 | |
CN1980698A (zh) | 免疫球蛋白产生和特应性疾病的调节 | |
CN104788540A (zh) | 用于减少cd36表达的方法 | |
CA2473890A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for gnrh-i and gnrh-ii modulation of t-cell activity, adhesion, migration and extravasation | |
KR20040107492A (ko) | 섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한오스테오프로테게린의 용도 | |
Kichian et al. | IL-12 p40 messenger RNA expression in target organs during acute graft-versus-host disease. Possible involvement of IFN-gamma. | |
Said | Proinflammatory and antiinflammatory peptides | |
CN101379084A (zh) | 新的抗凝血多肽及复合物 | |
AU2005234705B2 (en) | Therapeutic peptides and method | |
Baker Jr et al. | Immunological aspects of cancers arising from thyroid follicular cells | |
CN104168910B (zh) | 肽及其用途 | |
Melillo et al. | Assessing immunological memory in the solitary ascidian Ciona robusta | |
EP1140141A2 (en) | Methods for treating cancer and for mediating chemotaxis of dendritic cells | |
Class et al. | Patent application title: Methods and Compositions Related to GHS-R Antagonists Inventors: Dennis Taub (Baltimore, MD, US) Vishwa Deep Dixit (Baton Rouge, LA, US) | |
Ferrara et al. | Monoclonal antibody and receptor antagonist therapy for GVHD | |
WO2001089555A1 (en) | Compositions with anti-proliferative activities and methods for use thereof | |
WO2008051220A1 (en) | Interaction of il-27 and il-2 for treatment of tumors |