MX2008011140A - Composicion farmaceutica conteniendo ghrp-6 capaz de prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de deposito patologico en los tejidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de péptidos secretagogos los cuales administrados en una composición farmacéutica de forma reiterada previenen y eliminan los depósitos de material fibrótico patológico en tejidos parenquimatosos internos como hígado, pulmones, esófago, intestino delgado, riñones, vasos sanguíneos, articulaciones, además de formas sistémicas de fibrosis cutánea de cualquier etiopatogenia; adicionalmente estos pépticos impiden y eliminan el deposito de material amiloideo y hialino en cualquiera de sus formas químicas y manifestaciones tisulares; entre otras del cerebro, cerebelo, vasos sanguíneos, hígado, intestinos, riñones, bazo, páncreas, articulaciones, y la piel; de esta forma se corrige la disfunción de células, tejidos y órganos afectados por estos depósitos anormales; los péptidos de la presente invención administrados por infiltración o tópicos contribuyen a prevenir y eliminar los queloides y las cicatrices hipertróficas en la piel por secuelas de quemaduras, y otros traumas cutáneos.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA CONTENIENDO GHRP-6 CAPAZ DE PREVENIR Y ELIMINAR LAS FIBROSIS Y OTRAS FORMAS DE DEPOSITO PATOLOGICO EN LOS TEJIDOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona el campo de la industria farmacéutica y la medicina, mas específicamente con el uso de péptidos secretagogos los cuales administrados en una composición farmacéutica de forma reiterada, previenen y eliminan los depósitos de material fibrótico patológico en tejidos parenquimatosos internos como hígado, pulmones, esófago, intestino delgado, ríñones, vasos sanguíneos, articulaciones, además de formas sistémicas de fibrosis cutánea de cualquier etiopatogenía.

TECNICA ANTERIOR Los procesos de fibrosis son un conjunto de entidades patológicas de carácter mono-orgánico o sistémico que se caracterizan por el depósito anormal de matriz extracelular en el parénquima de casi todos los órganos internos, los vasos sanguíneos, o la piel. Estas se consideran como la resultante de complejos procesos de base auto-inmune o de respuestas intersticiales a eventos imitativos e inflamatorios prolongados. En sentido general, ocurre un depósito excesivo de material colágeno en el parénquima por células intersticiales efectoras, o a partir del material estromático que se expande y oblitera al tejido funcional. Las células efectoras de estos procesos son de origen mesenquimatoso y suelen ser bastante específicas de acuerdo con el tejido afectado. En sentido general se inculpa a los mio-fibroblastos de los procesos de fibrosis patológicas. Los mecanismos que favorecen la implantación de las fibrosis son complejos, y resultan aun poco conocidos. De todas formas, con independencia del órgano diana en cuestión se insiste en la participación del factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-ß), el factor de crecimiento derivado del tejido conectivo (CTGF) y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Las fibrosis a largo plazo son generalmente mortales y no tienen cura hasta el presente. A continuación abordaremos algunos aspectos teóricos referidos a los procesos de fibrosis en algunos órganos (Ding J, Yu J, Wang C, Hu W, Li D, Luo Y, Luo H, Yu H. Ginkgo biloba extract alleviates liver fibrosis induced by CCI4 in rats. Liver International 2005: 25: 1224-1232.) (Friedman SL. Reversal of hepatic fibrosis - Fact or fantasy? Hepatology. 2006 Jan 30;43(S 1 ):S82-S88) Fibrosis hepática Cuando se ocasiona un daño al hígado, la respuesta inflamatoria y la remodelación de la matriz extracelular (ME) restauran la función y la arquitectura normal de este órgano. Sin embargo, cuando el daño persiste, existe un desbalance entre los factores que intentan reparar y llegar a la resolución del problema ocasionando una alteración en la regulación de la ME y provocando la síntesis excesiva de sus componentes. El hígado es el principal órgano involucrado en la regulación del metabolismo, en el proceso de filtración de la sangre y en la regulación hormonal. Las células estrelladas hepáticas (HSC) se localizan en el espacio que se forma entre las células endoteliales y los hepatocitos, llamado espacio de Disse o espacio sinusoidal, desde donde rodean a las células endoteliales con sus largos procesos citoplasmáticos. Las HSC son capaces de sintetizar y secretar componentes de la ME y representan una fuente importante en procesos fibróticos. Estas células se caracterizan por el almacenamiento de ésteres de retinil, la síntesis de factores de crecimiento y otras citocinas, además de su papel en la regulación del flujo sanguíneo sinusoidal. Las HSC pueden pasar de un estado quiescente a un estado activo que es inducido por la secreción paracrina de citocinas inflamatorias, por la producción de especies reactivas del oxígeno o bien por cambios en la estructura de la ME que ocasionan cambios en el fenotipo celular. Durante su activación las HSC se diferencian a miofibroblastos adquiriendo una forma elongada, expresan a-actina de músculo liso y pierden el retinol almacenado. En este estado las HSC adquieren nuevas propiedades que les ayudan a mantener y amplificar la respuesta inflamatoria: capacidad proliferativa, contractibilidad, producción de citocinas y principalmente la síntesis y secreción de componentes de ME. Entre los principales factores que ocasionan la producción de proteínas de ME en HSC activadas está el TGF-ß, sintetizado principalmente en la fase de activación por células de Kupffer; en la fase de perpetuación, el TGF-ß llega a ser producido principalmente por las HSC activadas perpetuando su activación. En sentido general, cualquiera de las formas de induración fibrótica del hígado, es incompatible con la vida (Hepatic Failure. Last Updated: September 3, 2004. Editor(s): David Eric Bernstein, MD, Chief, Section of Hepatology, North Shore University Hospital, Director, Associate Professor, Department of Internal Medicine, División of Hepatology, New York University School of Medicine; Francisco Talavera, PharmD, PhD, Sénior Pharmacy Editor, eMedicine; Oscar S Brann, MD, Associate Clinical Professor, UCSD School of Medicine; Program Director of Gastroenterology Fellowship, Department of Internal Medicine, Naval Medical Center San Diego; Alex J Mechaber, MD, FACP, Director of Clinical Skills Program, Assistant Professor, Department of Internal Medicine, División of General Internal Medicine, University of Miami School of Medicine; and Julián Katz, MD, Professor, Department of Internal Medicine, División of Gastroenterology, MCP Hahnemann University) (Sarem M. Hepatic stellate cells: it's role in normal and pathological conditions. Gastroenterol Hepatol. 2006 Feb;29(2):93-101 ) Fibrosis Pulmonar La fibrosis pulmonar es una enfermedad lentamente progresiva que incluye un grupo diverso de entidades. Histológicamente, se caracteriza por una heterogeneidad temporal de las lesiones, predominando los de miofibroblastos. Aunque la secuencia de eventos en la patogenia de la fibrosis pulmonar está bien documentada, hay poca información sobre los mecanismos exactos envueltos en el daño inicial. Es posible que sean importantes los fenómenos inmunológicos sobre todo, auto-inmunes. Los factores genéticos también deben desempeñar algún papel. Microscópicamente, una característica constante es el cambio hiperplásico en las células epiteliales alveolares (neumocitos tipo 2) con nucléolo prominente y atipia citológica, que a menudo remedan una infección viral. Ultraestructuralmente, es posible encontrar inclusiones tubulares intranucleares. El proceso de depósito de matriz y particularmente de material colágeno en el parénquima del pulmón va insidiosamente deteriorando su arquitectura, colapsando bronquios, y alvéolos que al final dejan de constituir territorio funcional para pasar a ser no funcional, y que por demás compromete la ventilación en el pulmón. En este proceso nuevamente, se involucra al TGF-ß como una de las principales citoquinas que orquesta el proceso. Los mio-fibroblastos son las células efectoras productoras de matriz. (Medranda Gómez MA, Paricio Nunez P, Tovar Martínez A, Ferrer Marín F, González Martínez P, García Puche MJ. Pulmonary fibrosis. Rev Esp Enferm Dig. 2005 Nov; 97(1 1 ):843-4) Fibrosis sistémica cutánea o Escleroderma La Esclerosis Sistémica (ES) es una enfermedad extremadamente compleja. Hasta la actualidad no existe ninguna hipótesis única que explique su patogénesis. Sin embargo, anormalidades fundamentales en fibroblastos; células endoteliales, células del sistema inmunológico, en particular, linfocitos T y B. Las alteraciones funcionales en estas células ocasionan la característica triada de cambios patológicos en ES: fibrosis cutánea y visceral progresiva, obliteración del lumen de pequeñas arterias y arteriolas, y anormalidades en la inmunidad. Las alteraciones en la inmunidad humoral y celular originan la producción de numerosos anticuerpos, algunos de los cuales son altamente específicos para la enfermedad, la infiltración crónica de células mononucleares en los tejidos afectados y la disregulación de la producción de linfocinas y factores de crecimiento. Hasta ahora, no está claro cuál de estas alteraciones es de primordial importancia o cómo están interrelacionadas para causar el proceso fibrótico progresivo en la ES. Sin embargo, un componente crucial de esta patogénesis es la activación no regulada y persistente de los genes que codifican varios tipos de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular en los fibroblastos de pacientes con ES. Ésta es la diferencia más importante entre los fibroblastos normales, los cuales promueven cicatrización normal y los fibroblastos en la ES los cuales muestran una incontrolada producción y deposición de colágeno dando como resultado una fibrosis patológica en los órganos afectados. Nuevamente, uno de los factores de crecimiento que parece jugar un papel crucial en la fibrosis tisular de la ES es el TGF-beta. Uno de sus mas importantes efectos es la estimulación de la síntesis de varios tipos de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular incluyendo fibronectina (31 ). Los fibroblastos de pacientes con ES expresan altos niveles de receptores para TCF-beta en su superficie lo cual puede ser responsable del incremento de la señal inducida por TGF-b y del aumento de la producción de colágeno (30). Esta enfermedad es también mortal e incurable (Steen V. Targeted therapy for systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2006 Feb; 5(2): 122-4.) Nefroesclerosis diabética o Nefropatía Diabética Casi todos los pacientes diabéticos desarrollan engrosamiento de las membranas básales glomerular y tubular a los 2 ó 3 años del diagnóstico de la enfermedad. Algunos de ellos llegarán a desarrollar expansión del mesangio glomerular y fibrosis intersticial, las marcas patológicas de la nefropatía diabética progresiva. Con el tiempo, la nefropatía evoluciona y clínicamente se manifiesta como la aparición de proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal. Existe una buena correlación entre la expansión de la región del mesangio, la severidad de la fibrosis intersticial y la arteriesclerosis, con el descenso de la tasa de filtración glomerular. Ello tiene como consecuencia que la expansión mesangial reduce la filtración glomerular por oclusión de los capilares glomerulares y disminución del área efectiva para la filtración. De la misma manera, la fibrosis tubulo-interstícial altera la arquitectura y función tubular y ello conduce a insuficiencia renal. En esta enfermedad también se ha establecido el papel del TGF-beta en la orquestación de los procesos fibrosos que ocurren el riñon de los pacientes diabéticos. Esta enfermedad tiene un curso progresivo, insidioso y termina con la vida del paciente por Insuficiencia Renal (Cohén, M. P., Ziyadeh, F. N., Hong, S. W., Shearman, C. W., Hud, E., Lautenslager, G. T., Iglesias-de la Cruz, M. C, & Chen, S. (2002). Inhibiting albumin glycation in vivo ameliorates glomerular overexpression of TGF-beta etal . Kidney Int, 61 : 2025-2032), (Ziyadeh, F. N., Hoffman, B. B., Han, D. C, Iglesias-de la Cruz, M. C, Hong, S. W., Isono, M., Chen, S., McGowan, T. A., & Sharma, K. (2000). Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression and glomerular mesangial matrix expression by treatment with monoclonal anti-TGF-béta antibody in db/db diabetic mice. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 97: 8015-8020) Fibrosis del Pene o Enfermedad de Peyronie Conceptualmente la enfermedad es una cicatriz patológica de la albugínea peneana que puede ocasionar en estado de reposo retracción del órgano, y en erección, curvatura y retracción. A pesar de no poder precisarse el inicio de la enfermedad, la mayoría de los autores coinciden en que la degeneración fíbrótica de la túnica albugínea esta precedida por un fenómeno inflamatorio que podría estar desencadenado por un proceso vasculítico, inmunológico, un traumatismo, o una colagenopatía. Se describe un primer período de invasión donde la placa fibrótica puede progresar en forma silenciosa denotando la curva o la retracción del pene, presentando dolor en la erección o durante la penetración. Los síntomas que predominan son los originados por la fibrosis. Algunos pacientes pueden presentar, además, asociadas con estos síntomas, la fibrosis del cartílago del lóbulo de la oreja.

Aunque no es una enfermedad mortal, compromete seriamente la calidad de vida de los pacientes. Nuevamente se invoca al TGF-beta como agente inductor o amplificador de la base molecular de la enfermedad (Jakut M. New discoveries in the basic science understanding of Peyronie's disease. Curr Urol Rep. 2004 Dec;5(6):478-84) Enfermedad Microvascular del Cerebro La vasculopatía se ha identificado en cerebros por ejemplo de pacientes aquejados de la Enfermedad de Alzheimer como un marcador que puede representar un importante factor patogénico en esta enfermedad y otras formas de demencia. La distribución laminar y regional de las lesiones vasculares se correlaciona con la presencia de ovillos neurofibrilares y placas seniles. Hace más de 100 años se describió por primera vez anomalías morfológicas en los vasos cerebrales de los ancianos, que consistían en rigideces, tortuosidades y ensortijamiento. Hace menos de 20 años estos apuntes han recibido total respaldo en tanto que se ha descrito que los capilares del hipocampo senil se distorsionaban más con la edad que los grandes vasos. A nivel ultraestructural, se distinguen: (a) inclusiones membranosas dentro de la membrana basal; y (b) depósitos microvasculares de colágeno (fibrosis) o engrosamiento de los componentes de la membrana basal. Con la edad se produce un marcado incremento de la degeneración de pericitos en los capilares. Los depósitos de fibras de colágeno en el interior de la membrana basal han sido observados en el cerebro de mamíferos. La periodicidad de 64 nm en estas fibras permitió identificar la naturaleza colagénica de esta fibrosis microvascular, con asiento entre el endotelio y los pericitos o en la cara externa de la membrana basal. El engrosamiento de la membrana basal y los depósitos de colágeno son similares en ratas y seres humanos con la edad y se considera que estos procesos de degeneración esclerosis fibrótica de la microvasculatura cerebral es la base anatómica de los procesos demenciales en general. Estas enfermedades se empeoran clínicamente en la medida que la circulación cerebral se dificulta por la oclusión de las redes arteriolares y terminan provocando la ausencia de toda vida de relación social coherente y de actividad cognitiva. El papel de la enfermedad vascular en la patogénesis de la demencia está siendo revalorado en el momento actual en tanto que se sugiere que más del 50% de las pacientes con demencia tienen algún estigma de enfermedad vascular cerebral. Existen otros procesos neuro-cerebrales de tipo demenciales no de tipo Alzhemier en los que la persona experimenta serio deterioro de la memoria, el aprendizaje y de las habilidades en general. El más representativo de estos procesos es tal vez la leuco-encefalopatia arterial cerebral autosómica con infartos subcorticales (CADASIL- iniciales de su nombre en ingles). La enfermedad no tiene una base molecular y celular comprendida. No obstante se conoce que las arteriopatías dadas por depósito de material granular osmiofílico que va paulatinamente ocluyendo la luz de las arterias, provocando focos de isquemia en el cerebro con el subsiguiente episodio de infarto. La perdida de la viabilidad neuronal por los microinfartos lleva al deterioro de la actividad nerviosa superior del cerebro, y por tanto a un estado de senectud y demencia (Nakanao I. The function and integrity of the neurovascular unit rests upon the integration of the vascular and inflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23. ;Mott RT. Neuropathology of Alzheimer's disease. Neuroimaging Clin N Am. 2005 Nov;15(4)755-65.

Otros procesos degenerativos. Acumulación de Beta Amiloide La enfermedad de Alzheimer, la demencia de mayor prevalencia en mayores de 65 años, es una de las principales causas de muerte en este grupo de edad. Aunque el origen de la enfermedad aún no se conoce, los cerebros de los pacientes de Alzheimer presentan acumulo de diversos tipos de proteínas dentro y fuera de las neuronas que estarían relacionados con la enfermedad. La beta amiloide es una de esas proteínas que actúa en la formación de depósitos cerebrales extracelulares a medida que se envejece. La demencia de Alzheimer tiene un inicio insidioso con un declinar progresivo de las funciones mentales superiores, afectando a la memoria de fijación y de evocación. Los hallazgos neuropatológicos se concretan en acumulo de placas neuríticas y de ovillos neurofibrilares en las zonas vulnerables del cerebro y del troncoencéfalo. Las placas contienen un núcleo compacto de beta-amiloide, un oligopéptido derivado del precursor de la proteína beta-amiloide. El riesgo para desarrollar una demencia se ve fuertemente asociado al polimorfismo de la apolipoproteina E. En el cerebro, la Apo-E interactua con la beta-amiloide, y la Apo-E4 se asocia con un depósito aumentado de beta-amiloide y un número aumentado de ovillos neurofibrilares. Tanto la atención como los procesos de la memoria y de aprendizaje son los puntos de afectación de las funciones cerebrales mas llamativamente afectadas en la enfermedad de Alzheimer como modelo de las enfermedades demenciales que cursan con acumulación de beta-amiloide. Hasta ahora, existe un único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer. La proteína beta-amiloide tiene efectos necrogenicos sobre las células cerebrales, mediado por la acción de los radicales libres. El depósito de beta-amiloide en el parénquima cerebral es un hecho distintivo de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, aunque también ocurre en menor grado en el envejecimiento normal. La reducción de la síntesis de la forma neurotóxica de la proteina beta-amiloide pueden atenuar el proceso que contribuye al daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer. Así mismo su eliminación del cerebro y su posterior excreción contribuiría a la mejoría de las funciones nerviosas superiores de los pacientes. La enfermedad de Alzheimer deteriora severamente la calidad de vida del paciente, y no tiene cura hasta el presente Gurol ME. Plasma beta-amyloid and white matter lesions in AD, MCI, and cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2006 Jan 10;66(1 ):23-9.; Han HS. The function and ¡ntegrity of the neurovascular unit rests upon the integration of the vascular and ¡nflammatory cell systems. Curr Neurovasc Res. 2005 Dec;2(5):409-23; Anderson E. The Oorganic Brain Syndrome (OBS) scale: a systematic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2006 Jan 27.

DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1 . Porciento de animales por grupo con compromiso fibrótico renal al final del tratamiento con GHRP-6. Nótese la diferencia existente entre el grupo de animales placebo que recibe solución salina y aquellos que reciben GHRP-6. La diferencia mas alta se observa al comparar el grupo placebo con el que recibe la dosis de 400 pg/Kg - lo que sugiere un efecto dosis-dependiente. Evaluación histológica de la reacción fibro-proliferativa en el intersticio renal. Incluye el proceso de encapsulación fibrótica de túbulos y a los glomérulos fibróticos. De esta forma se establece el grado de fibrosis renal total que se emplea para determinar el porciento de animales afectados o no al final del tratamiento, (a) - significa diferencia estadística de p<0.001 entre el grupo de dosis de 400 g/kg de GHRP-6 y el placebo.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Reversión de la fibrosis hepática en ratas El objetivo del presente experimento fue el de evaluar el efecto de la composición farmacéutica basada en GHRP-6 en la reversión de la fibrosis hepática en ratas. Se indujo fibrosis hepática en ratas Wistar macho de 250 gramos de peso corporal promedio mediante la ligadura del conducto biliar externo. Para ello las ratas fueron anestesiadas con la combinación ketamina/xylazina y sometidas a una laparotomía hasta exponer el conducto biliar común. Este fue doblemente ligado con catgut cromado 4-0. Luego de concluida la cirugía los animales fuero aleatoriamente asignados a tres grupos experimentales de 20 ratas cada uno: (1 ) Grupo que recibe solución salina fisiológica- control placebo. (2) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 100 pg/Kg, (3) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 400 pg/Kg. Los tratamientos se administraron todos los días por espacio de tres semanas luego de inducido el proceso de fibrosis del parénquima del hígado. Todos los tratamientos comenzaron tres semanas después de establecida la fibrosis. El seguimiento del proceso de daño hepático se realizó mediante examen de ultrasonido semanal del área de proyección del órgano, evolución de los niveles séricos de transaminasas GOT y GPT, niveles de gamma glutamyl transferasa (GGT) y volumen de ascitis. Los tratamientos con GHRP-6 o placebo se realizaron una vez al día por la vía intraperitoneal. Concluidos los tratamientos los animales fueron sacrificados por sobre dosis de anestesia y se procedió a la extracción del hígado y del suero sanguíneo. Los fragmentos de hígado fueron fijados en formalina neutra y procesados con las coloraciones de hematoxilina/eosina o tricrómica de Masson para evaluación del daño general y de la severidad de la induración de la fibrosis. Otros fragmentos de hígado fueron conservados a -70° C hasta su procesamiento para determinar el contenido de hidroxi-prolína mediante hidrólisis ácida en 1 N HCI, así como los niveles intra-hepáticos de indicadores del metabolismo rédox. Las determinaciones bioquímicas se realizaron sobre la base del cálculo de proteínas totales por el método de Bradford.

CUADRO 1 Escala de gradación del proceso: (0) - nula, (1 ) - moderada, (2) - limitada, (3) - severa, (4) -muy severa *p<0.001 . Prueba de Chi cuadrado.

CUADRO 2 Evaluación de los niveles de hidroxi-prolina en el hígado al final de tres semanas de tratamiento ** p=0.0002 l . Placebo vs. Tratados. *p=0.001 Dosis I vs. Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas.

CUADRO 3 Niveles séricos de GOT, GPT y GGT en los grupos al concl tres semanas de tratamiento ** p=0.0003. Placebo vs. Tratado Dosis II e Intactos. *p=0.0002 Dosis I vs. Dosis II e Intactos. No existieron diferencias entre Intactos y Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas.

CUADRO 4 Nivel de marcadores de estrés oxidativo en las muestras de hígado al final de la tercera semana de tratamiento ** p=0.0001 . Placebo vs. Tratado Dosis II e Intactos. *p=0.0003 Dosis I vs. Dosis II e Intactos. No existieron diferencias entre Intactos y Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas. El tratamiento con GHRP-6 claramente demuestra la capacidad de este péptido para eliminar y controlar el depósito de material colágeno y de matriz extracelular en general en el parénquima del hígado como consecuencia de la ligadura del conducto biliar común. La importancia del tratamiento se demuestra en la convergencia de los datos morfológicos y bioquímicos que sostienen que a pesar de haberse insaturado un estado de severo compromiso fibrótico peri-ductal y peri-portal en general, este puede ser llevado a niveles despreciables sin recurrencia. Es de destacar que los animales del grupo placebo no mostraron recuperación espontánea.

EJEMPLO 2 Reversión de la fibrosis hepática en ratas El objetivo del presente experimento fue el de evaluar el efecto de la composición farmacéutica basada en GHRP-6 en la reversión de la fibrosis hepática en ratas, en esta ocasión inducida por tetracloruro de carbono (CCL4). Este es un agente hepato-toxico que provoca hepatitis crónica y fibrosis cuando se administra a largo plazo. Se indujo la fibrosis hepática en ratas Wistar macho de 250 gramos de peso corporal promedio mediante la inoculación intraperitoneal dos veces por semana del CCL4 50%/50% (V/V) en aceite de oliva, por espacio de 4 semanas. Transcurrido el periodo de administración, el 25% de la población de ratas tratadas fue sacrificada y sometida a estudio de bioquímica sanguínea y de anatomía patológica. El proceso de fibrosis del hígado fue demostrado en todos los animales estudiados. Los animales fueron aleatoriamente asignados a tres grupos experimentales de 15 ratas cada uno: (1 ) Grupo que recibe solución salina fisiológica- control placebo. (2) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 100 ug/Kg, (3) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 400 pg/Kg. Los tratamientos se administraron todos los días por espacio de cuatro semanas luego de demostrado el proceso de fibrosis del parénquima del hígado. Los tratamientos comenzaron inmediatamente después de establecida la fibrosis y de suspendida la administración del CCI4. Concluidos los tratamientos los animales fueron sacrificados por sobre dosis de anestesia y se procedió a la extracción del hígado y del suero sanguíneo. Los fragmentos de hígado fueron fijados en formalina neutra y procesados con las coloraciones de hematoxilina/eosina o tricrómica de Masson para evaluación del daño general y de la severidad de la induración de la fibrosis. Otros fragmentos de hígado fueron conservados a -70° C hasta su procesamiento para determinar el contenido de hidroxi-prolina mediante hidrólisis ácida en 1 N HCI, así como los niveles intra-hepáticos de indicadores del metabolismo redox. Las determinaciones bioquímicas se realizaron sobre la base del cálculo de proteínas totales por el método de Bradford. La caracterización de la respuesta al tratamiento con la composición farmacéutica se realizó mediante la determinación de los niveles séricos de transaminasas GOT y GPT, criterios histológicos en escala cuantitativa y algunos marcadores críticos, elocuentes del nivel de daño lípo-peroxidativo.

CUADRO 5 Escala de gradación del proceso: (0) - nula, (1 ) - moderada, hasta un 25% del corte (2) - limitada hasta un 50% del corte, (3) - severa, hasta un 75% del corte (4) -muy severa, más de un 75% del corte. Incluye conjuntamente la existencia de Necrosis en la zona III. Evaluación histológica de la reacción fibro-proliferativa en patrón de puentes. Número de animales por grupo según grado de compromiso al final del tratamiento. *p<0.001 . Prueba de Chi cuadrado. Grado 0. Grupo II vs.

Placebo y Dosis I. Grado 1 . Dosis I y II vs. Placebo. Placebo, grados 3 y 4 vs. Animales tratados.

CUADRO 6 Evaluación de los niveles de hidroxi-prolina en el hígado al final del tratamiento ** p=0.00021 . Placebo vs. Tratados. *p=0.001 Dosis I vs. Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas.

CUADRO 7 Niveles séricos de GOT y GPT en los grupos al concluir el tratamiento ** p=0.0005. Placebo vs. Tratado Dosis II e Intactos. *p=0.001 Dosis I vs. Dosis II e Intactos. No existieron diferencias entre Intactos y Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas.

CUADRO 8 Nivel de marcadores de estrés oxidativo en las muestras de hígado al final de la tercera semana de tratamiento ** p=0.0002. Placebo vs. Tratados: Dosis I y II e Intactos. *p=0.0005 Dosis I vs. Dosis II, Placebo e Intactos. No existieron diferencias entre Intactos y Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas. El tratamiento con GHRP-6 demuestra la capacidad de este péptido para eliminar y controlar el depósito de material colágeno y de matriz extracelular en general en el parénquima del hígado como consecuencia de la administración reiterada de CCL4. El tratamiento también demuestra prevenir la muerte de los hepatocitos de forma individual, focal y pericentrolobulillar. La importancia del tratamiento se demuestra en la convergencia de los datos morfológicos, enzimáticos y bioquímicos que sostienen que a pesar de haberse insaturado un estado de severo compromiso fibrótico difuso en forma 5 de puentes confluentes, este puede ser llevado a niveles despreciables sin recurrencia. Nuevamente, es de destacar que los animales del grupo placebo no mostraron recuperación espontánea.

EJEMPLO 3 i o Reversión de la fibrosis renal o Nefroesclerosis en ratas. Tercer experimento El objetivo del presente experimento fue el de evaluar el efecto de la composición farmacéutica basada en GHRP-6 en la reversión de la 15 fibrosis renal en ratas. En esta ocasión el proceso fue inducido por la administración continua del agente anti-neoplásico Doxorubicina (DX) a una dosis de 2.5 mg/kg dos veces por semana por espacio de 8 semanas. La presencia de deposito fibrótico en los espacios peri-portales, peri-bronquiales y de todo el intersticio renal con patrón quistito-nodular fue demostrado por 0 estudio histopatológico de estos órganos en el 25% de la población de ratas que había sido intoxicada con la Doxorubicina. A partir de este punto, se suspendió la administración de DX y se inició el tratamiento con la composición farmacéutica que contiene GHRP-6. El tratamiento se realizo diariamente, a dosis de 100 y 400pg/kg en un volumen de 1 mi por vía intraperitoneal, por espacio de 4 semanas. Los animales fueron aleatoriamente asignados a tres grupos experimentales de 20 ratas cada uno: (1 ) Grupo que recibe solución salina fisiológica- control placebo. (2) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 100 pg/Kg, (3) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 400 pg/Kg. Concluidos los tratamientos los animales fueron sacrificados por sobre dosis de anestesia y se procedió a la extracción de los ríñones, el hígado, los pulmones y del suero sanguíneo. Los fragmentos de tejidos fueron fijados en formalina neutra y procesados con las coloraciones de hematoxilina/eosina o tricrómica de Masson para evaluación del proceso de induración de la fibrosis. Otros fragmentos fueron conservados a -70° C hasta su procesamiento para determinar el contenido de hidroxi-prolina mediante hidrólisis ácida en 1 N HCI, así como los niveles de creatinina y de marcadores de estrés oxidativo. Las determinaciones bioquímicas se realizaron sobre la base del cálculo de proteínas totales por el método de Bradford.

CUADRO 9 Numero de animales por grupo en cada nivel de severidad del compromiso fibrótico. Escala de gradación del proceso fibrótico del riñon: Grado (0) - Nula, Grado (1 ) - Moderada, interesa el intersticio sin deformar o encapsular los túbulos ni los glomérulos, Grado (2) - Intensa, interesa todo el intersticio, deforma los túbulos, obliterando su luz, encapsula el giomérulo externamente, Grado (3) - Muy intensa, interesa el intersticio intensamente, encapsula y colapsa los túbulos, colapsa los glomérulos. Comprende el depósito a nivel mesangial. *p<0.001 . Prueba de Chi cuadrado.

CUADRO 10 Evaluación de los niveles de hidroxi-prolina en los ríñones al final del tratamiento ** p=0.0001. Placebo vs. Tratados. *p=0.05 Dosis I vs. Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas.

CUADRO 11 Niveles séricos de GOT y GPT en los grupos al concl tratamiento. Integridad del parénquima hepático ** p=0.0005. Placebo vs. Tratados. *p=0.042 Dosis I vs. Dosis II Prueba de t-de student de dos colas.

CUADRO 12 Nivel de marcadores de estrés oxidativo en las muestras de tejido renal al final de la cuarta semana de tratamiento ** p=0.0002. Placebo vs. Tratados: Dosis I y II. *p=0.033 Dosis I vs. Dosis II. No existieron diferencias entre Intactos y Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas.

EJEMPLO 4 Control de la fibrosis del pulmón El objetivo del presente experimento fue el de evaluar el efecto de la composición farmacéutica basada en GHRP-6 en la reversión de la fibrosis pulmonar en ratas. En esta ocasión el proceso fue inducido por la administración del agente anti-neoplásico Bleomicina (Ble) a una dosis de 2.5 U/kg dos veces por semana por espacio de 4 semanas. La presencia de fibrosis en los pulmones fue demostrada por estudio histopatologico de estos órganos en el 25% de la población de ratas que había sido intoxicada con la Ble. A partir de este punto, se suspendió la administración de Ble y se inició el tratamiento con la composición farmacéutica que contiene GHRP-6. El tratamiento se realizo diariamente, a dosis de 100 y 400pg/kg en un volumen de 1 mi por vía intraperitoneal, por espacio de 4 semanas. Los animales fueron aleatoriamente asignados a tres grupos experimentales de 10 ratas cada uno: (1 ) Grupo que recibe solución salina fisiológica- control placebo. (2) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 100 ug/Kg, (3) Grupo que recibe GHRP-6 a la dosis de 400 pg/Kg. Concluidos los tratamientos, los animales fueron sacrificados por sobre dosis de anestesia y se procedió a la extracción de los pulmones y del suero sanguíneo. Los fragmentos de tejidos fueron fijados en formalina neutra y procesados con las coloraciones de hematoxilina/eosina o tricrómica de Masson para evaluación del proceso de induración de la fibrosis. Otros fragmentos fueron conservados a -70° C hasta su procesamiento para determinar el contenido de hidroxi-prolina mediante hidrólisis ácida en 1 N HCI. Las determinaciones bioquímicas se realizaron sobre la base del cálculo de proteínas totales por el método de Bradford . La evaluación histológica de la reacción fibro-proliferativa en el pulmón incluye el proceso de fibrosis perivascular, peri-bronquial, y septal. El grado de fibrosis pulmonar total se estableció considerando la extensión e intensidad del proceso en estos tres segmentos para de esta forma determinar el porciento de animales afectados o no al final del tratamiento con el GHRP-6. Los resultados del número de animales por grupo con pulmones fibróticos de acuerdo a su severidad aparecen en el cuadro 1. Grado 0- no evidencias de fibrosis o solo finas fibras difusas o de focos de material areolar que no sugieren compromiso respiratorio. Grado 1 - fibrosis predominantemente peri-vascular en más del 75% de las arteriolas y los capilares. Grado 2- fibrosis predominantemente peri-vascular en más del 75% de las arteriolas y los capilares, más compromiso peri-bronquial. Grado 3- fibrosis predominantemente peri-vascular en más del 75% de las arteriolas y los capilares, más compromiso peri-bronquial. Ya se constata la presencia de material fíbrótico en los septos interalveolares.

CUADRO 13 Animales de cada grupo ubicados según la severidad de la fibrosis pulmonar * p<0.05. Prueba exacta de Fisher. Como puede observarse, no existen animales en el grupo placebo incluidos en las escalas Grados 0 y 1 . La mayoría de estos se encuentran en el grupo Grado 3 de severidad. Contrariamente, la dosis II muestra un potente efecto en tanto que más del 50% de los animales se ubican la escala Grado 0.

CUADRO 14 Evaluación de los niveles de hidroxi-prolina en los pulmones al final del tratamiento con salina o GHRP-6 ** p=0.0001. Placebo vs. Tratados. *p=0.05 Dosis I vs. Dosis II. Prueba de t-de student de dos colas. El efecto del tratamiento en la eliminación o reversibilidad de la fibrosis pulmonar inducida por la bleomicina se hace evidente a también partir de la determinación del contenido de hidroxi-prolina en muestras secas de tejido pulmonar, lo que hace convergencia con los resultados histológicos ya descritos. Hasta el presente se han mostrado evidencias del potente efecto anti-fibrótico de la composición farmacéutica que contiene GHRP-6 en cuatro experimentos independientes en modelos experimentales que involucran: dos estudios de fibrosis del hígado, un estudio de fibrosis del riñon y un estudio de fibrosis del pulmón. Los resultados son repetibles y reproducibles, lo que indica la eficacia del tratamiento en el control de estos procesos en mas de un órgano interno, e independientemente de la base etio-patogénica que le dio origen.

EJEMPLO 5 Efecto de la composición farmacéutica basada en GHRP- 6 en el control y eliminación de la acumulación de proteína beta-amiloide en el cerebro El objetivo del presente estudio fue el de evaluar la influencia de la administración prolongada (8 semanas) de GHRP-6 sobre marcadores bioquímicos y morfológicos cerebrales, indicadores de la progresión del daño en el sistema nervioso central, en ratones transgénicos para la proteína precursora del beta-amiloide. Para el presente estudio se adquirieron ratones transgénicos APP que sobre-expresan la proteína precursora del beta amiloide; de sexo masculino y de 20-25 gramos de peso. Los animales (N=30) fueron aleatoriamente asignados a: Grupo placebo - con solución salina fisiológica 0.9%. Grupo Dosis I - GHRP-6 a 50 pg/kg de peso en solución salina. Grupo Dosis II - GHRP-6 a 100 pg/kg de peso en solución salina. Los tratamientos se realizaron por vía intra-peritoneal en un volumen de 1 mL, cinco días a la semana y por espacio de 8 semanas, de tal forma los animales recibieron 40 administraciones de GHRP-6. Sobre la experiencia de estudios piloto exploratorios, habíamos conocido que este lapso de tiempo de tratamiento era suficiente para mejorar habilidades cognitivas y motoras de los animales en condiciones de estrés. Concluidas las 8 semanas de tratamiento, los ratones fueron sacrificados por sobre-dosis de anestesia y prefundidos in-situ con solución salina. Los encéfalos fueron extraídos y un hemisferio cerebral fue congelado en hielo seco y el contralateral fijado en una solución al 4% de para-formaldehído neutro. Las muestras fueron sometidas a criocortes de 10 mieras y coloreadas con H/E, Rojo Congo o incubadas con un anticuerpo que reconoce específicamente el beta-amiloide. Los procesos morfométricos se realizaron capturando la imagen microscópica con una cámara de vídeo acoplada al microscopio, siendo analizada por el programa DIGIPAT.

Indicadores estudiados. Número de depósitos fibrilares de proteína beta-amíloide positivos al rojo congo. Número de focos inmunoreactivos con el anticuerpo que reconoce a la proteína beta-amiloide. Talla .de las placas amiloideas en el cerebro reconocidas a 200 y 400x (en mieras cuadradas). Concentración cerebral de mio-inositol como indicador de vejez y deterioro del metabolismo cerebral (pmol/gramo de tejido). Marcadores de estrés oxidativo en el cerebro.

CUADRO 15 Efecto del tratamiento con GHRP6 en la remoción de los depósitos amilodes cerebrales ** p=0.0001 . *p=0.0023. Prueba de U Mann Whitney.

En el cuadro 15 se recopilan todos los resultados de los parámetros estudiados para caracterizar el efecto del tratamiento a largo plazo con la composición farmacéutica que contiene GHRP-6. Nótese que los resultados se refieren al conteo de imágenes digitales de un solo hemisferio cerebral. Para salvar esta limitación los conteos se realizaron a ciegas por tres observadores diferentes y los resultados que se muestran corresponden a 5 lecturas de las láminas. Cuadro 15. Efecto de la composición farmacéutica que contiene GHRP-6 en el control de la acumulación de amiloide y la bioquímica cerebral. Como puede observarse el tratamiento por 8 semanas con la composición farmacéutica que contiene GHRP-6 tiene un favorable impacto en el control de la acumulación de material amiloide en sus diversas formas en el cerebro, así como en la corrección del metabolismo del órgano. Existe un marcado efecto dado por la reducción de los depósitos amiloideos, y reducción de la talla de las placas. El marcado efecto de reducción de la acumulación de mio-inositol establece la evidencia de una corrección de rutas bioquímicas, de mayor asimilación de la energía, y de mejor nutrición de las neuronas. Ello puede tener un favorable impacto clínico en el control del envejecimiento cerebral. A continuación en el cuadro 6, se demuestra el favorable efecto de la composición farmacéutica que contiene GHRP-6 en el control de la peroxidación de los lípidos en el cerebro de animales transgénicos para la enfermedad de Alzheimer. Nuevamente estas evidencias sugieren el efecto favorable de esta composición para controlar uno de los procesos más responsabilizados con el deterioro del tejido nervioso en las enfermedades y durante el envejecimiento.

CUADRO 16 Marcadores del estrés oxidativo en tejido cerebral ** p=0.00014. Placebo vs. Tratados: Dosis I y II. *p=0.025 Dosis I vs. Dosis II. Prueba de U-Mann Whitney.

EJEMPLO 6 Efecto de la composición farmacéutica basada en GHRP- 6 y otros péptidos para el control de la demencia de origen vascular. Eliminación del material osmiofilico de la vasculatura cerebral. Prevención y control del proceso de envejecimiento cerebral. Este experimento se realizó con el propósito de evaluar la eficacia de composiciones farmacéuticas que indistintamente contienen alguno de los siguientes péptidos: GHRP-6, GHRP-2, hexarelina, ghrelina, sobre el control del proceso de involución neuro-funcional central en animales transgénicos que sobre-expresan una forma mutada del gen NOTCH 3 en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos. Con el transcurso de los meses estos animales desarrollan una arteriopatía similar a la que aparece en la enfermedad CADASIL referida en la memoria descriptiva, y que acontece como una de las principales causas de demencia vascular. Las lesiones vasculares en estos animales también incluyen las vasculopatias retinocerebrales, cerebrales y de la codea. Desde el punto de vista histopatológico se destaca la presencia de material amiloide en el cerebro y los vasos sanguíneos, el depósito de material granular osmiofilico en las paredes arteriales del cerebro y las meninges, así como la reducción de su luz. En el cerebro y los principales troncos nerviosos aparecen zonas blanco-pálidas, zonas de microinfartos y focos hemorrágicos. Se utilizaron ratones macho de 18-20 meses de edad cuando ya tenían evidencias sintomatológicas de la enfermedad. Los animales fueron aleatorizados y asignados a los siguientes grupos experimentales y de tratamiento: A - grupo placebo que recibió solución salina fisiológica. B - grupo tratado con 100 pg/kg de GHRP-6. C - grupo tratado con 100 pg/kg de GHRP-2. D - grupo tratado con 100 pg/kg de Ghrelina. E- grupo tratado con 100 pg/kg de Hexarelina. Los tratamientos se efectuaron dos veces en la semana y por espacio de 16 semanas, vía intra-peritoneal. Concluidos los tratamientos, independientemente de la mejoría clínica evidenciada en numerosos animales tratados, se procedió a estudio de autopsia y a la toma de muestras de tejido cerebral con las meninges para determinaciones histopatológicas y bioquímicas. Los animales recibieron una sobredosis de anestesia, fueron prefundidos con solución salina fisiológica fría por vía intracardiaca para arrastrar la sangre del encéfalo. Los encéfalos fueron extraídos y un hemisferio cerebral fue congelado en hielo seco y el contralateral fijado en una solución al 4% de para-formaldehído neutro. Las muestras fueron sometidas a criocortes de 10 mieras y coloreadas con H/E, Rojo Congo o incubadas con un anticuerpo que reconoce específicamente el beta-amiloide. Los procesos morfométricos se realizaron capturando la imagen microscópica con una cámara de vídeo acoplada al microscopio, siendo analizada por el programa DIGIPAT.

Indicadores estudiados: Número de depósitos fíbrilares de proteína beta-amiloide en los vasos sanguíneos. Número de infartos subcorticales. Número de hemorragias subcorticales. Concentración cerebral de mio-inositol como indicador de vejez y deterioro del metabolismo cerebral (pmol/gramo de tejido). Marcadores de estrés oxidativo en el cerebro.

CUADRO 17 Resultados de las determinaciones morfométricas sobre el tejido cerebral ** p<0.0002 entre el placebo y el resto de los grupos de tratamiento con las sustancias de cada una de las composiciones farmacéuticas. Como puede observarse el tratamiento con cada uno de los secretagogos reduce significativamente el número de arterias, arteriolas y capilares positivos a amiloide fibrilar (rojo congo) y a los depósitos granulares de material osmiofílico (coloración de Nissl). Consecuentemente, la presencia de microinfartos subcorticales que constituyen la leucoencefalopatía, así como el número de focos hemorrágicos también aparecen significativamente disminuidos en cada uno de los tratamientos con las composiciones.

CUADRO 18 Indicadores del estrés oxidativo en tejido cerebral ** significa diferencia de p<0.01 entre los animales del grupo placebo que recibieron solución salina fisiológica y el resto de los grupos que fueron tratados con las composiciones farmacéuticas individuales que contienen a los péptidos. El efecto de los péptidos se hace muy evidente también al estudiar el proceso de peroxidacion de lípidos en el cerebro de los animales transgénicos modelo de la enfermedad humana CADASIL. Como ocurre con la reducción de los daños vasculares y de los infartos, los péptidos secretagogos aquí estudiados, muestran la capacidad de reducir o atenuar la neuro-toxicidad que se provoca por la alta producción de especies reactivas de oxigeno, presentes en la enfermedad humana, y constatada además en los animales que solo reciben solución salina. Este efecto, extiende el concepto de neuro-protección general de estas sustancias a contextos en los que el envejecimiento cerebral se encuentre mediado por daños vasculares y de peroxidacion lipídica excesiva.

EJEMPLO 7 Efecto de los péptidos GHRP-6, GHRP-2, Hexarelina y/o Ghrelina en la eliminación de los depósitos patológicos de material fisiológico de la piel. Para estudiar el efecto de los péptidos GHRP-6, GHRP-2, Hexarelina y/o Ghrelina en la eliminación de los depósitos patológicos de material fisiológico de la piel, fragmentos de queloides de origen humano fueron xenotrasplantados a ratones atímicos en la región dorsal. Transcurridas 72 horas de evolución, que permitieron corroborar el prendimiento y la viabilidad de los xenoinjertos, los animales (N=6) fueron aleatoriamente asignados a los siguientes grupos de tratamiento A- GRUPO CONTROL SALINO (VEHICULO DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS). B- GRUPO QUE RECIBE GHRP6 C- GRUPO QUE RECIBE GHRP2 D- GRUPO QUE RECIBE HEXARELINA E- GRUPO QUE RECIBE GHRELINA Los tratamientos se realizaron una vez cada 24 horas, por un periodo de 7 días. Las sustancias fueron infiltradas en los bordes de los implantes, produciendo la biodisponibilidad local de los principios activos en la zona, a dosis desde 1 miligramo a 5 microgramos. Transcurrido el periodo de tratamiento, los animales fueron sacrificados, y los implantes extraídos para evaluación de la respuesta farmacológica de cada sustancia. Las muestras fueron fragmentadas para estudio histológico y determinaciones bioqu ímicas de colágeno, luego de ser pesadas. Los fragmentos para estudio histológico se fijaron en formalina neutra al 10% y los dedicados a bioquímica se conservaron a -70 grados centígrados. Los parámetros estudiados fueron: a- Peso húmedo de cada injerto colectado. b- Contenido de hidroxi-prolina en el tejido. c- Numero de campos microscópicos con clara positividad del tejido a las coloraciones histológicas de Rojo Prícosirio, y tricrómica de Masson. Las magnificaciones empleadas fueron x 4 y x 10. Los datos de cada magnificación se han promediado. d- Numero de mastocitos por campo microscópico -positivos a la coloración de azul de anilina. La magnificación empleada fue x 20. Como se ilustra en el cuadro 19, todos los péptidos estudiados ejercieron un significativo efecto anti-fibrótico al compararse con los animales que recibieron vehículo como control.

CUADRO 19 Efecto anti-fibrótico de los tratamientos en piel (a) Significa diferencia significativa de p<0.01 entre los grupos que recibieron los péptidos y el control salino de vehículo. Two-tailed t-test. Resulta evidente que cada uno de los péptidos a las dosis ensayadas ejerce un potente efecto anti-fibrótico en el sistema experimental establecido, caracterizado por ser agudo, reducir rápidamente el exceso de material colágeno y de matriz extracelular, reducir el numero de células inductoras (mastocitos) y de efectoras (fibroblastos y miofibroblastos). Es notorio que a partir de la tercera infiltración con cualquiera de los péptidos ensayados los implantes muestran una marcada reducción de la talla y comienzan a tornarse pálidos y desvitalizados.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene péptidos secretagogos y es capaz de prevenir, controlar y eliminar los depósitos patológicos de material fibrótico y el exceso de matriz extracelular de los órganos internos y de la piel del receptor. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque elimina los depósitos intracelulares y extracelulares de material hialino, amiloide, formas granulares de material eosinofílico y/o osmiofílico de órganos internos, externos y de la red vascular. 3. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque restaura la funcionalidad normal de cualquier órgano o tejido interno o externo que se haya afectado por depósitos excesivos de material fibrótico, amiloide, osmiofílico, eosinofílico o hialino. 4. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -3, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales. 5. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -4, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por ruta parenteral, pudiendo ser intra-venosa, intra-muscular, sub-cutánea, intra-peritoneal, intra-tecal, e infiltración local en piel, sobre mucosas, epitelios u órganos o mas específicamente dentro de sus lesiones. 6. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -4, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, en la que la composición se administra por vía rectal. 7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales por vía tópica en forma liquida, de compresas, formulaciones semi-sólidas o sólidas. 8. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de material fibrótico y exceso de matriz extracelular de cualquier etiopatogenia en el hígado como secuela de hepatitis virales, alcoholismo, intoxicaciones, auto-inmunes o idiopáticas en general. 9. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o anímales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz eliminar los depósitos de material fibrótico y exceso de matriz extracelular en órganos como los plumones pudiendo ser de origen tóxico, profesional, medicamentoso, radioactivo, auto-inmune, secuela de asma, alergias o idiopático en general. 10. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de material fibrótico, fibro-hialino, o amiloideo y el exceso de matriz extracelular en órganos como los ríñones pudiendo ser la nefro-esclerosis o y/o la túbulo-esclerosis de origen diabético, tóxico, profesional, medicamentoso, auto-inmune, idiopático en general o secuela de infecciones a repetición. 1 1 . La composición de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de material fibrótico, fibro-hialino, o amiloideo y el exceso de matriz extracelular en la piel, pudiendo ser de origen auto-inmune, idiopático en general. 12. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 7, capaz de eliminar los depósitos de material fibrótico, fibro-hialino, o amiloideo y el exceso de matriz extracelular en la piel, pudiendo tratarse específicamente de queloides, cicatrices hipertróficas u otras formas de cicatrices exuberantes. 13. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 7, capaz de corregir la apariencia estética de la piel en cirugías reconstructivas, estéticas o similares. 14. El uso del péptido GHRP-6 como el que se reclama en las reivindicaciones 1 -6, para la manufactura de una composición farmacéutica para ser administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 7 para eliminar los depósitos de material fibrótico, fibro-hialino, o amiloideo y el exceso de matriz extracelular en la piel, pudiendo tratarse específicamente de secuelas fibróticas de acné en cualquiera de sus formas. 15. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de material fibrótico, fibro-hialino, o amiloideo y el exceso de matriz extracelular en el páncreas, y el tubo digestivo desde el esófago hasta el recto. 16. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de material fibrótico, fibro-hialino, o amiloideo y el exceso de matriz extracelular en toda la red vascular. 17. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de amiloideo y/o hialino, y/o de material granular granular osmiofílico o eosinofílico en el cerebro y sus células. 18. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de amiloideo y/o hialino, y/o de material granular osmiofílico o eosinofílico en la red de vasos del organismo, incluidos los del sistema nervioso central y las meninges. 19. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de reducir y/o prevenir el deposito de material fibrótico, amiloideo y/o hialino, y/o de granular osmiofílico y/o eosinofílico en las paredes de los vasos sanguíneos en general. 20. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de eliminar los depósitos de amiloideo y/o hialino, y/o de material granular granular osmiofílico o eosinofílico, de nervios craneales, extra-craneales, sensitivos, motores, mixtos y/o del sistema neuro-vegetativo. 21 . La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque es administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6, capaz de reducir y/o prevenir el deposito de material fibrótico, amiloideo y/o hialino, y/o de granular osmiofílico y/o eosinofílico en las paredes de los vasos sanguíneos en general. 22. La composición de conformidad con las reivindicación 1 , caracterizada además porque contiene uno o varios de los siguientes componentes GHRP-6, o GHRP-2, o Ghrelina, o Hexarelina, es capaz de detener y controlar el proceso de excesiva peroxidacion de lípidos y de estrés oxidativo en células, tejidos y órganos sistémicos para ser administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6. 23. La composición de conformidad con las reivindicación 22, caracterizada además porque es capaz de detener y controlar el proceso de excesiva peroxidacion de lípidos y de estrés oxidativo; particularmente en el sistema nervioso central y los nervios periféricos, para ser administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6. 24. El uso de los péptidos GHRP-6, o GHRP-2, o Ghrelina, o Hexarelina en una composición farmacéutica útil para detener y controlar el proceso de envejecimiento cerebral y el deterioro de sus funciones dados por excesiva peroxidacion de lípidos y de estrés oxidativo; así como por daño de su sistema vascular, para ser administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6. 25. El uso de los péptidos GHRP-6 o GHRP-2, o Ghrelina, o Hexarelina como se reclama en las reivindicaciones 1-6 para la manufactura de una composición farmacéutica útil para detener y controlar el proceso de envejecimiento cerebral y el deterioro de sus funciones dados por excesiva peroxidación de lípidos y de estrés oxidativo; asi como por daño de su sistema vascular, para ser administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6. 26. El uso de los péptidos GHRP-6, o GHRP-2, o Ghrelina, o Hexarelina para la manufactura de una composición farmacéutica útil para detener y controlar el proceso de acumulación de materiales amiloideo y/o hialino, y/o granular osmiofílico o eosinofílico en las células y el espacio extracelular del tejido del sistema nervioso central y periférico y para ser administrada a pacientes o animales, por cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 5 y 6.