TW201938184A - 補體活性之調節劑 - Google Patents

Abstract

本揭露提供藉由投予R5000以不同暴露於艾庫組單抗來治療個體中陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之方法。方法包括將個體從艾庫組單抗轉換為R5000治療的方法。

Description

補體活性之調節劑

本發明係關於補體活性之調節劑。

脊椎動物免疫反應包括適應性及先天性免疫組分。適應性免疫反應對特定病原體有選擇性且反應緩慢，先天性免疫反應之組分辨識大範圍的病原體且在感染時快速反應。先天性免疫反應之一此等組分為補體系統。

補體系統包括約20個循環補體組分蛋白質，主要由肝臟合成。此特定免疫反應之組分首先名為「補體」是因為觀察到其在細菌的破壞中補充抗體反應。這些蛋白質在對感染有反應而活化之前維持不活化形式。藉由病原體辨識而啟動的蛋白酶切割路徑而發生活化並導致病原體破壞。在補體系統中已知三種此等路徑且被稱為典型路徑、凝集素路徑、及替代路徑。當IgG或IgM分子結合到病原體表面時活化典型路徑。由甘露聚糖結合凝集素蛋白辨識細菌細胞壁的糖殘基啟動凝集素路徑。在沒有任何特定刺激時替代路徑以低量維持活化。關於啟動事件所有三種路徑都不一樣，但所有三種路徑交會在補體組分C3之切割。C3經切割成二種產物，命為C3a及C3b。這些之中，C3b變成共價結合病原體表面，而C3a作為可擴散訊號來促進發炎及招募循環免疫細胞。表面相關之C3b與其他組分形成複合物來啟動補體系統後續組分之間的一連串反應。由於需要表面附著，所以補體活性維持局部且最小化對非目標細胞的破壞。

病原體相關之C3b以二種方式協助病原體破壞。在一個路徑中，C3b由吞噬細胞直接辨識且造成吞噬病原體。在第二路徑中，病原體相關之C3b啟動膜攻擊複合物(MAC)的形成。在第一步驟中，C3b與其他補體組分複合而形成C5-轉化酶複合物。依初始補體活化路徑而定，此複合物的組分可能不同。因典型補體路徑形成的C5-轉化酶除了C3b之外還包括C4b及C2a。當由替代路徑形成時，C5-轉化酶包括C3b之二個次單元以及一個Bb組分。

補體組分C5由任一C5-轉化酶複合物切割成為C5a及C5b。C5a，比較像C3a，擴散到循環中且促進發炎，作為發炎細胞之化學吸引因子。C5b維持附著到細胞表面，其中其通過與C6、C7、C8及C9之交互作用觸發MAC之形成。MAC為親水性孔洞，其跨越膜且促進流體自由流進與流出細胞，因而破壞之。

所有免疫活性的重要構成要素為免疫系統區別自體及非自體細胞的能力。當免疫系統無法做出此區別時，病變發生。在補體系統的例子中，脊椎動物細胞表現保護之免受補體級聯效果之蛋白質。此確保補體系統的目標限於病原細胞。許多補體相關之失調及疾病係與因補體級聯導致的不正常破壞自體細胞相關。在一例子中，患有陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之個體在造血幹細胞上無法合成補體調節性蛋白質CD55及CD59之功能版本。此造成補體媒介之溶血及許多下游併發症。其他補體相關之失調及疾病包括，但不限於自體免疫疾病及失調；神經性疾病及失調；血液疾病及失調；與感染性疾病及失調。實驗證據顯示許多補體相關之失調透過抑制補體活性而緩解。因此，需要選擇性阻礙補體媒介之細胞破壞的組成物及方法以治療相關適應症。本發明藉由提供相關組成物及方法而符合此需求。

在一些具體實施例中，本揭露提供治療個體中陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之方法，其中，個體先前未以艾庫組單抗單抗(eculizumab)治療，方法包含藉由皮下注射由個體每日自投予R5000達至少12週期間。可使用預裝載注射器投予R5000。投予可在劑量為約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg。可投予R5000為約0.3 mg/kg的初始速效劑量(initial loading dose)。可以初始治療劑量為約0.1 mg/kg投予R5000達約2週且其後以經修改治療劑量為約0.3 mg/kg，其中，在R5000投予的前二週期間，個體乳酸鹽脫氫酶(LDH)量為大於或等於1.5倍上限正常(ULN)量。可投予R5000達至少24週。可投予R5000達至少36週。在1週的R5000投予之後，個體樣本中百分比溶血量可降低約90%或更多。對R5000投予時期之大於50%，個體LDH量可少於4倍ULN量。突破性溶血之風險可降低。在R5000投予時期期間，個體可從輸血依賴性個體轉變成輸血獨立性個體。個體生活品質可受到改善，其中，個體生活品質藉由慢性病療法(FACIT)疲勞評分的功能評估而測定。

本揭露之一些方法包括治療個體中PNH之方法，其中，個體正經歷以艾庫組單抗治療，方法包括將個體從艾庫組單抗治療轉換成每日皮下自投予R5000達至少12週期間。可使用預裝載注射器投予R5000。可以劑量為約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg投予R5000。可以初始治療劑量為約0.1 mg/kg達約2週，且其後以經修改治療劑量為約0.3 mg/kg投予R5000，其中，在R5000投予的前二週期間，個體LDH量為大於或等於1.5倍ULN量。可投予R5000達至少24週。可投予R5000達至少36週。在1週的R5000投予之後，個體樣本中百分比溶血量可降低約90%或更多。對於R5000投予時期之大於50%，個體LDH量可少於4倍ULN量。可降低突破性溶血之風險。個體可選自輸血依賴性個體與輸血獨立性個體。個體可為輸血獨立性個體，其中，個體LDH量降低到少於4倍ULN量。個體LDH量可降低到等於或少於1.5倍ULN量之量。個體可證實對艾庫組單抗治療不充分反應。對艾庫組單抗治療不充分反應可與個體中C5切割之無效抑制；低艾庫組單抗劑量及/或個體血漿量；及/或個體中艾庫組單抗清除相關。因為個體艾庫組單抗不耐受，所以艾庫組單抗劑量已降低。個體艾庫組單抗不耐受可包括疲勞及輸液後疼痛之一或多者。突破性溶血的至少一次發生可藉由R5000的持續治療控制。方法可包括篩選個體的突破性溶血的至少一個風險因子，其中，突破性溶血係與從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療相關。至少一個風險因子可包括預先存在的C3媒介之血管外溶血。至少一個風險因子可包括輸血依賴性。至少一個風險因子可包括個體基線網狀紅血球量大於或等於2倍ULN量。

在一些具體實施例中，本揭露提供治療個體中PNH之方法，其中，個體在前6個月內已接受艾庫組單抗治療。該方法可包括藉由皮下注射每日自投予R5000達至少12週的時期，其中，個體在R5000自投予至少前4週未接受艾庫組單抗治療。可使用預裝載注射器投予R5000。可以劑量為約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg投予R5000。可以初始治療劑量為約0.1 mg/kg達約2週，且其後以經修改治療劑量為約0.3 mg/kg投予R5000，其中，在R5000投予的前二週期間，個體LDH量為大於或等於1.5倍之ULN量。可投予R5000達至少24週。可投予R5000達至少48週。在1週的R5000投予之後，個體樣本中百分比溶血量可降低約90%或更多。對於R5000投予時期之大於50%，個體LDH量可少於4倍ULN量。可降低突破性溶血之風險。個體可選自輸血依賴性個體與輸血獨立性個體。輸血獨立性個體LDH量可降低到少於4倍ULN量。LDH量可降低到等於或少於1.5倍ULN量之量。個體可證實對艾庫組單抗治療不充分反應。對艾庫組單抗治療不充分反應可與個體中C5切割之無效抑制相關。對艾庫組單抗治療不充分反應可與低艾庫組單抗劑量及/或低個體血漿艾庫組單抗量相關。對艾庫組單抗治療不充分反應可與個體中艾庫組單抗清除相關。因為個體艾庫組單抗不耐受，所以艾庫組單抗劑量已降低。個體艾庫組單抗不耐受可包括疲勞及輸液後疼痛之一或多者。方法可包括篩選個體的突破性溶血的至少一個風險因子。突破性溶血可與從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療相關。至少一個風險因子可包括預先存在的C3媒介之血管外溶血。至少一個風險因子可包括輸血依賴性。至少一個風險因子可包括個體基線網狀紅血球量大於或等於2倍ULN量。

根據本文所述之方法任一，R5000可以鹽投予。鹽可包括一或多個陽離子。陽離子可包括鈉、鈣、及銨之至少一者。

I. 化合物及組成物

在一些具體實施例中，本揭露提供化合物及組成物，作用來調節補體活性。此等化合物及組成物可包括阻礙補體活化之抑制劑。如本文所用，「補體活性」包括補體級聯之活化、從補體組分諸如C3或C5形成切割產物、切割事件之後下游複合物之組裝、或伴隨或源自補體組分例如C3或C5之切割的任何過程或事件。補體抑制劑可包括C5抑制劑，其在補體組分C5的層級阻礙補體活化。C5抑制劑可結合C5及避免其切割(經由C5轉化酶)成切割產物C5a及C5b。如本文所用，「補體組分C5」或「C5」經定義為複合物，其經由C5轉化酶切割成至少切割產物，C5a及C5b。本文所指的「C5抑制劑」包括任何抑制預切割補體組分C5複合物之處理或切割或補體組分C5之切割產物的化合物或組成物。

咸瞭解抑制C5切割避免在多醣磷脂肌醇(GPI)黏附蛋白質缺陷之紅血球上細胞溶解膜攻擊複合物(MAC)之組裝及活性。在一些例子中，本文呈現的C5抑制劑亦可結合C5b、避免C6結合及C5b-9 MAC後續組合。

胜肽為主之化合物

在一些具體實施例中，本揭露之C5抑制劑為多胜肽。根據本發明，任何胺基酸為主之分子(天然或非天然)可命為「多胜肽」且此術語涵蓋「胜肽」、「擬肽物」、及「蛋白質」。「胜肽」傳統認為大小範圍為約4至約50個胺基酸。大於約50個胺基酸之多胜肽一般命為「蛋白質」。

C5抑制劑多胜肽可為線性或環狀。環狀多胜肽包括具有作為其結構之一或多個環狀特徵(諸如迴路及/或內部鍵聯)之部分的任何多胜肽。在一些具體實施例中，當分子作用為橋聯部分連接二或更多個多胜肽區域時，形成環狀多胜肽。如本文所用，術語「橋聯部分」係指多胜肽中二個相鄰或非相鄰胺基酸、非天然胺基酸或非胺基酸之間所形成之橋之一或多個組分。橋聯部分可為任何尺寸或組成。在一些具體實施例中，橋聯部分可包含二個相鄰或非相鄰胺基酸、非天然胺基酸、非胺基酸殘基或其組合之間的一或多個化學鍵。在一些具體實施例中，此等化學鍵可介於在相鄰或非相鄰胺基酸、非天然胺基酸、非胺基酸殘基或其組合之一或多個官能基之間。橋聯部分可包括醯胺鍵(內醯胺)、雙硫鍵、硫醚鍵、芳香族環、三唑環、及烴鏈之一或多個。在一些具體實施例中，橋聯部分包括胺官能性及羧酸官能性之間的醯胺鍵，各存在於胺基酸、非天然胺基酸或非胺基酸殘基側鏈。在一些具體實施例中，胺或羧酸官能性為非胺基酸殘基或非天然胺基酸殘基之部分。

C5抑制劑多胜肽可透過羧基末端、胺基末端、或透過任何其他方便的附著點，諸如，例如，透過半胱胺酸之硫(例如通過序列中二個半胱胺酸殘基之間雙硫鍵之形成)或任何胺基酸殘基之側鏈而環化。形成環狀迴路之另外鍵聯可包括，但不限於順丁烯二醯亞胺鍵聯、醯胺鍵聯、酯鍵聯、醚鍵聯、硫醇醚鍵聯、腙鍵聯、或乙醯胺鍵聯。

在一些具體實施例中，使用內醯胺部分形成本發明環狀C5抑制劑多胜肽。此等環狀多胜肽可由例如，使用標準Fmoc化學在固態撐體王氏樹脂(Wang resin)上合成而形成。在一些例子中，Fmoc-ASP(allyl)-OH及Fmoc-LYS(alloc)-OH併入多胜肽以作為內醯胺橋形成之前驅物單體。

本發明C5抑制劑多胜肽可為擬肽物。「擬肽物」或「多胜肽擬態物」為多胜肽，其中分子包含沒在天然多胜肽(即包括僅20種蛋白胺基酸之多胜肽)中發現的結構元素。在一些具體實施例中，擬肽物能夠概括或模仿天然胜肽之生物作用。例如透過在主幹結構改變或透過存在非自然發生之胺基酸，擬肽物在許多方面可與天然多胜肽不同。在一些例子中，擬肽物可包括具有側鏈之胺基酸(未被在已知的20個蛋白胺基酸中發現)；用於造成分子端部或內部部分之間的環化作用之非多胜肽為主之橋聯部分；由甲基(N-甲基化)或其他烷基取代醯胺鍵氫部分；以對化學或酵素處理有抗性之化學基團或鍵替代胜肽鍵；N-及C-端修飾；及/或與非胜肽延伸(諸如聚乙二醇、脂質、碳水化合物、核苷、核苷酸、核苷鹼基、各種小分子、或磷酸或硫酸基團)共軛。

如本文所用，術語「胺基酸」包括天然胺基酸以及非天然胺基酸之殘基。本文以如下1個字母或3個字母命名識別及稱呼20個天然蛋白胺基酸：天門冬胺酸(Asp：D)、異白胺酸(Ile：I)、蘇胺酸(Thr：T)、白胺酸(Leu：L)、絲胺酸(Ser：S)、酪胺酸(Tyr：Y)、麩胺酸(Glu：E)、苯丙胺酸(Phe：F)、脯胺酸(Pro：P)、組胺酸(His：H)、甘胺酸(Gly：G)、離胺酸(Lys：K)、丙胺酸(Ala：A)、精胺酸(Arg：R)、半胱胺酸(Cys：C)、色胺酸(Trp：W)、纈胺酸(Val：V)、麩醯胺酸(Gln：Q)甲硫胺酸(Met：M)、天冬醯胺酸(Asn：N)。天然發生之胺基酸以其左旋(L)立體異構形式存在。本文所稱之胺基酸為L-立體異構物，除非特別指出。術語「胺基酸」亦包括帶有習知胺基保護基(例如乙醯基或苯甲基氧基羰基)之胺基酸，以及在羧基末端受保護之天然及非天然胺基酸(例如作為(C1-C6)烷基、苯基或苯甲基酯或醯胺；或作為α-甲基苯甲基醯胺)。其他適當之胺基及羧基保護基為發明所屬技術領域中具有通常知識者已知(見例如，Greene, T. W.；Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis；second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.，及其中引用之文件，其各者內容整體以引用方式併入本文)。本發明多胜肽及/或多胜肽組成物亦可包括經修飾之胺基酸。.

「非天然」胺基酸具有側鏈或其他未存在於上列20個天然發生之胺基酸中的特徵，且包括，但不限於：N-甲基胺基酸、N-烷基胺基酸、α,α經取代之胺基酸、β-胺基酸、α-羥基胺基酸、D-胺基酸、及其他本技術領域已知的非天然胺基酸(見例如Josephson等人,(2005)J. Am. Chem. Soc. 127：11727-11735；Forster, A.C.等人(2003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100：6353-6357；Subtelny等人,(2008)J. Am. Chem. Soc. 130：6131-6136；Hartman, M.C.T.等人(2007)PLoS ONE 2：e972；及Hartman等人,(2006)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103：4356-4361)。有用於最佳化本發明多胜肽及/或多胜肽組成物之其他非天然胺基酸包括，但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸、1-胺基-2,3-氫-1H-茚-1-羧酸、高離胺酸(homolysine)、高精胺酸、高絲胺酸、2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、β-丙胺酸、胺基丙酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、5-胺基戊酸、5-胺基己酸、6-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基異丁酸、3-胺基異丁酸、2-胺基庚二酸、鎖鏈素(desmosine)、2,3-二胺基丙酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基天門冬醯胺、高脯胺酸、羥基離胺酸、別-羥基離胺酸、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、異鎖鏈素(isodesmosine)、別-異白胺酸、N-甲基戊基甘胺酸、萘基丙胺酸、鳥胺酸、戊基甘胺酸、硫代脯胺酸、正纈胺酸、三級丁基甘胺酸(亦已知為三級白胺酸)、苯基甘胺酸、氮雜色胺酸(azatryptophan)、5-氮雜色胺酸、7-氮雜色胺酸、4-氟苯丙胺酸、青黴胺、肌胺酸、升半胱胺酸、1-胺基環丙烷羧酸、1-胺基環丁烷羧酸、1-胺基環戊烷羧酸、1-胺基環己烷羧酸、4-胺基四氫-2H-哌喃-4-羧酸、(S)-2-胺基-3-(1H-四唑-5-基)丙酸、環戊基甘胺酸、環己基甘胺酸、環丙基甘胺酸、η-ω-甲基-精胺酸、4-氯苯丙胺酸、3-氯酪胺酸、3-氟酪胺酸、5-氟色胺酸、5-氯色胺酸、瓜胺酸、4-氯-高苯丙胺酸、高苯丙胺酸(homophenylalanine)、4-胺基甲基-苯丙胺酸、3-胺基甲基-苯丙胺酸、辛基甘胺酸、正白胺酸、傳明酸(tranexamic acid)、2-胺基戊酸、2-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基辛酸、2-胺基壬酸、2-胺基癸酸、2-胺基十一酸、2-胺基月桂酸、胺基戊酸、及2-(2-胺基乙氧基)乙酸、哌啶甲酸(pipecolic acid)、2-羧基氮雜環丁烷、六氟白胺酸、3-氟纈胺酸、2-胺基-4,4-二氟-3-甲基丁酸、3-氟-異白胺酸、4-氟異白胺酸、5-氟異白胺酸、4-甲基-苯基甘胺酸、4-乙基-苯基甘胺酸、4-異丙基-苯基甘胺酸、(S)-2-胺基-5-疊氮基戊酸(本文亦稱為「X02」)、(S)-2-胺基庚-6-烯酸(本文亦稱為「X30」)、(S)-2-胺基戊-4-炔酸(本文亦稱為「X31」)、(S)-2-胺基戊-4-烯酸(本文亦稱為「X12」)、(S)-2-胺基-5-(3-甲基胍基)戊酸、(S)-2-胺基-3-(4-(胺基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-胺基-3-(3-(胺基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-胺基-4-(2-胺基苯并[d]唑-5-基)丁酸、(S)-白胺醇、(S)-纈胺醇、(S)-三級-白胺醇、(R)-3-甲基丁烷-2-胺、(S)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-胺、及(S)-N,2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-胺、(S)-2-胺基-3-(唑-2-基)丙酸、(S)-2-胺基-3-(唑-5-基)丙酸、(S)-2-胺基-3-(1,3,4-二唑-2-基)丙酸、(S)-2-胺基-3-(1,2,4-二唑-3-基)丙酸、(S)-2-胺基-3-(5-氟-1H-吲唑-3-基)丙酸、及(S)-2-胺基-3-(1H-吲唑-3-基)丙酸、(S)-2-胺基-3-(唑-2-基)丁酸、(S)-2-胺基-3-(唑-5-基)丁酸、(S)-2-胺基-3-(1,3,4-二唑-2-基)丁酸、(S)-2-胺基-3-(1,2,4-二唑-3-基)丁酸、(S)-2-胺基-3-(5-氟-1H-吲唑-3-基)丁酸、及(S)-2-胺基-3-(1H-吲唑-3-基)丁酸、2-(2’MeO苯基)-2-胺基乙酸、四氫3-異喹啉羧酸及其立體異構物(包括，但不限於D及L異構物)。

有用於最佳化本發明多胜肽或多胜肽組成物之另外非天然胺基酸包括，但不限於氟化胺基酸，其中一或多碳鍵結之氫原子經氟替代。所包括之氟原子之數目可為範圍1達及包括所有氫原子。此等胺基酸之例子包括，但不限於3-氟脯胺酸、3,3-二氟脯胺酸、4-氟脯胺酸、4,4-二氟脯胺酸、3,4-二氟脯胺酸(3,4-difluroproline)、3,3,4,4-四氟脯胺酸、4-氟色胺酸、5-氟色胺酸(5-flurotryptophan)、6-氟色胺酸、7-氟色胺酸、及其立體異構物。

有用於最佳化本發明多胜肽之另外非天然胺基酸包括，但不限於在α-碳經二取代者。這些包括其中在α-碳上的二個取代基為相同之胺基酸，例如α-胺基異丁酸、及2-胺基-2-乙基丁酸，以及其中取代基為不同者，例如α-甲基苯基甘胺酸及α-甲基脯胺酸。此外，在α-碳上之取代基可一起形成環，例如1-胺基環戊烷羧酸、1-胺基環丁烷羧酸、1-胺基環己烷羧酸、3-胺基四氫呋喃-3-羧酸、3-胺基四氫哌喃-3-羧酸、4-胺基四氫哌喃-4-羧酸、3-胺基吡咯啶-3-羧酸、3-胺基哌啶-3-羧酸、4-胺基哌啶(4-aminopiperidinnne)-4-羧酸、及其立體異構物。

有用於最佳化本發明多胜肽或多胜肽組成物之額外非天然胺基酸包括，但不限於色胺酸之類似物，其中吲哚環系統經另一個9或10員雙環環系統(包括0、1、2、3或4個獨立選自N、O、或S之雜原子)替代。各環系統可為飽和、部分未飽和、或完全未飽和。環系統可在任何可取代之原子經0、1、2、3、或4個取代基取代。各取代基可獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、COOR、CONRR’、側氧基、OR、NRR’。各R及R’可獨立地選自H、C1-C20烷基、或C1-C20烷基-O-C1-20烷基。

在一些具體實施例中，色胺酸之類似物(本文亦稱為「色胺酸類似物」)可有用於最佳化本發明多胜肽或多胜肽組成物。色胺酸類似物可包括，但不限於5-氟色胺酸[(5-F)W]、5-甲基-O-色胺酸[(5-MeO)W]、1-甲基色胺酸[(1-Me-W)或(1-Me)W]、D-色胺酸(D-Trp)、氮雜色胺酸(azatryptophan)(包括，但不限於4-氮雜色胺酸、7-氮雜色胺酸及5-氮雜色胺酸)、5-氯色胺酸、4-氟色胺酸、6-氟色胺酸、7-氟色胺酸、及其立體異構物。除非有相反指示，否則如本文所用之術語「氮雜色胺酸(azatryptophan)」及其縮寫「azaTrp」係指7-氮雜色胺酸。

有用於最佳化本發明多胜肽及/或多胜肽組成物之經修飾之胺基酸殘基包括，但不限於經化學阻擋(可逆或不可逆)者；在其N-端胺基基團或其側鏈基團上經化學修飾者；在醯胺主幹中經化學修飾者，例如，N-甲基化之D(非天然胺基酸)及L(天然胺基酸)立體異構物；或殘基者，其中側鏈官能基經化學修飾成另一官能基。在一些具體實施例中，經修飾之胺基酸包括但不限於甲硫胺酸亞碸；甲硫胺酸碸；天門冬胺酸-(β-甲基酯)，天門冬胺酸之經修飾之胺基酸；N-乙基甘胺酸，甘胺酸之經修飾之胺基酸；丙胺酸甲醯胺；及/或丙胺酸的經修飾之胺基酸。非天然胺基酸可從Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)、Bachem(Torrance, CA)或其他供應商購買。非天然胺基酸可進一步包括US專利公開案號US 2011/0172126表2所列之該者任一，其內容整體以引用方式併入本文。

本發明預期本文呈現之多胜肽的變體及衍生物。這些包括取代、插入、刪除及共價之變體及衍生物。如本文所用，術語「衍生物」與術語「變體」同義使用且指以任何方式相對於參考分子或起始分子已經修飾或改變之分子。

本發明多胜肽可包括下列組分、特徵或部分任一，其中本文所用之縮寫包括：「Ac」及「NH2」分別指乙醯基及醯胺化末端；「Nvl」代表正纈胺酸；「Phg」代表苯基甘胺酸；「Tbg」代表三級丁基甘胺酸(亦已知為三級白胺酸)；「Chg」代表環己基甘胺酸；「(N-Me)X」代表胺基酸之N-甲基化形式，由字母或三個字母的胺基酸密碼代替變量「X」，表示寫成N-甲基-X [例如(N-Me)D或(N-Me)Asp代表天門冬胺酸之N-甲基化形式或N-甲基-天門冬胺酸]；「azaTrp」代表氮雜色胺酸(azatryptophan )；「(4-F)Phe」代表4-氟苯丙胺酸；「Tyr(OMe)」代表O-甲基酪胺酸、「Aib」代表胺基異丁酸；「(homo)F」或「(homo)Phe」代表高苯丙胺酸(homophenylalanine)；「(2-OMe)Phg」係指2-O-甲基苯基甘胺酸；「(5-F)W」係指5-氟色胺酸；「D-X」係指給定胺基酸「X」之D-立體異構物[例如(D-Chg)代表D-環己基甘胺酸]；「(5-MeO)W」係指5-甲基-O-色胺酸；「homoC」係指升半胱胺酸；「(1-Me-W)」或「(1-Me)W」係指1-甲基色胺酸；「Nle」係指正白胺酸；「Tiq」係指四氫異喹啉殘基；「Asp(T)」係指(S)-2-胺基-3-(1H-四唑-5-基)丙酸；「(3-Cl-Phe)」係指3-氯苯丙胺酸；「[(N-Me-4-F)Phe]」或「(N-Me-4-F)Phe」係指N-甲基-4-氟苯丙胺酸；「(m-Cl-homo)Phe」係指間氯高苯丙胺酸；「(des-胺基)C」係指3-硫基丙酸；「(α-甲基)D」係指α-甲基L-天門冬胺酸；「2Nal」係指2-萘基丙胺酸；「(3-胺基甲基)Phe」係指3-胺基甲基-L-苯丙胺酸；「Cle」係指環白胺酸；「Ac-哌喃」係指4-胺基-四氫-哌喃-4-羧酸；「(Lys-C16)」係指N-ε-軟脂醯基離胺酸；「(Lys-C12)」係指N-ε-月桂基離胺酸；「(Lys-C10)」係指N-ε-癸醯基離胺酸；「(Lys-C8)」係指N-ε-辛酸離胺酸(caprylic lysine)；「[x茬基(y, z)]」係指在二個含有硫醇之胺基酸之間的茬基橋聯部分，其中，x可為m、p或o，以指使用間、對或鄰二溴二甲苯(分別)產生橋聯部分且數字識別符號，y及z，設置胺基酸位置於參與環化作用之胺基酸的多胜肽中；「[環(y,z)]」係指二個胺基酸殘基之間的鍵形成，其中數字識別符號，y及z，設置參與鍵之殘基的位置；「[環-烯烴基(y,z)]」係指由烯烴置換在二個胺基酸殘基之間形成鍵，其中數字識別符號，y及z，設置參與鍵之殘基的位置；「[環-硫烷基(y,z)]」係指二個胺基酸殘基之間形成硫醚鍵，其中數字識別符號，y及z，設置參與鍵之殘基的位置；「[環-三唑基(y,z)]」係指二個胺基酸殘基之間形成三唑環，其中數字識別符號，y及z，設置參與鍵之殘基的位置。「B20」係指N-ε-(PEG2-γ-麩胺酸-N-α-十八碳二酸)離胺酸[亦已知為(1S,28S)-1-胺基-7,16,25,30-四側氧基-9,12,18,21-四氧雜-6,15,24,29-四氮雜四十六烷(tetraazahexatetracontane)-1,28,46-三羧酸]。

「B28」係指N-ε-(PEG24-γ-麩胺酸-N-α-十六醯基)離胺酸。

「K14」係指N-ε-1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己-1-亞基)-3-甲基丁基-L-離胺酸。所有其他符號係指標準一字母胺基酸密碼。

一些C5抑制劑多胜肽包括約5個胺基酸至約10個胺基酸、約6個胺基酸至約12個胺基酸、約7個胺基酸至約14個胺基酸、約8個胺基酸至約16個胺基酸、約10個胺基酸至約18個胺基酸、約12個胺基酸至約24個胺基酸、或約15個胺基酸至約30個胺基酸。在一些例子中，C5抑制劑多胜肽包括至少30個胺基酸。

一些本揭露之C5抑制劑包括C-端脂質部分。此等脂質部分可包括脂肪醯基(例如飽和或未飽和脂肪醯基)。在一些例子中，脂肪醯基可為軟脂醯基基團。

具有脂肪醯基之C5抑制劑可包括一或多個將脂肪酸加到胜肽之分子連接子。此等分子連接子可包括胺基酸殘基。在一些例子中，L-γ麩胺酸殘基可被用作為分子連接子。在一些例子中，分子連接子可包括一或多聚乙二醇(PEG)連接子。本發明PEG連接子可包括約1至約5、約2至約10、約4至約20、約6至約24、約8至約32、或至少32個PEG單元。

本文揭露的C5抑制劑可具有分子量為約200 g/mol至約600 g/mol、約500 g/mol至約2000 g/mol、約1000 g/mol至約5000 g/mol、約3000 g/mol至約4000 g/mol、約2500 g/mol至約7500 g/mol、約5000 g/mol至約10000 g/mol、或至少10000 g/mol。

在一些具體實施例中，本發明C5抑制劑多胜肽包括R5000。R5000核心胺基酸序列([環(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K；SEQ ID NO：1)包括15個胺基酸(皆L-胺基酸)，包括4個非天然胺基酸[N-甲基-天門冬胺酸或「(N-Me)D」、三級丁基甘胺酸或「Tbg」、7-氮雜色胺酸(7-azatryptophan)或「azaTrp」、及環己基甘胺酸或「Chg」]；多胜肽序列之K1及D6之間的內醯胺橋；及具有經修飾之側鏈的C-端離胺酸殘基，形成N-ε-(PEG24-γ-麩胺酸-N-α-十六醯基)離胺酸殘基(本文亦稱為「B28」)。C-端離胺酸側鏈修飾包括聚乙二醇(PEG)間隔子(PEG24)，帶有附著至與軟脂醯基基團衍生化之L-γ麩胺酸殘基的PEG24。

在一些具體實施例中，本發明包括R5000之變體。在一些R5000變體，C-端離胺酸側鏈部分可經修改。在一些例子中，C-端離胺酸側鏈部分之PEG24間隔子(具有24個PEG次單元)可包括較少或額外之PEG次單元。在其他例子中，C-端離胺酸側鏈部分之軟脂醯基可經另一飽和或未飽和脂肪酸取代。在進一步的例子中，C-端離胺酸側鏈部分之L-γ麩胺酸連接子(PEG及醯基之間)可經替代胺基酸或非胺基酸連接子取代。

在一些具體實施例中，C5抑制劑可包括R5000的活性代謝物或變體。代謝物可包括棕櫚醯基尾部的ω-羥化作用。此等變體可合成或可藉由R5000前驅物的羥化作用而形成。

在一些具體實施例中，R5000變體可包括對在R5000中之核心多胜肽序列之修飾，其可與R5000環狀或C-端離胺酸側鏈部分特徵之一或多者組合使用。此等變體可具有與(SEQ ID NO：1)之核心多胜肽序列至少50%、至少55%、至少65%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%之序列同一性。

在一些例子中，R5000變體可藉由在非在R5000中所用之胺基酸之間形成內醯胺橋而環化。

本揭露之C5抑制劑可經發展或經修飾以達到特定結合特徵。抑制劑結合可藉由測定與特定目標之締合及/或解離速率而評估。在一些例子中，化合物證實與目標強且快速之締合，組合上慢的解離速率。在一些具體實施例中，本揭露之C5抑制劑證實與C5強且快速之締合。此等抑制劑可進一步證實與C5慢的解離速率。

本文揭露之C5蛋白質結合C5抑制劑可以下述平衡解離常數(K_D )結合到C5補體蛋白質：約0.001 nM至約0.01 nM、約0.005 nM至約0.05 nM、約0.01 nM至約0.1 nM、約0.05 nM至約0.5 nM、約0.1 nM至約1.0 nM、約0.5 nM至約5.0 nM、約2 nM至約10 nM、約8 nM至約20 nM、約15 nM至約45 nM、約30 nM至約60 nM、約40 nM至約80 nM、約50 nM至約100 nM、約75 nM至約150 nM、約100 nM至約500 nM、約200 nM至約800 nM、約400 nM至約1,000 nM或至少1,000 nM。

在一些具體實施例中，本揭露之C5抑制劑阻礙C5a從C5形成或產生。在一些例子中，補體活化替代路徑之活化之後，阻礙C5a的形成或產生。在一些例子中，本揭露之C5抑制劑阻礙膜攻擊複合物(MAC)之形成。此等MAC形成抑制可因為結合到C5b次單元之C5抑制劑。結合到C5b次單元之C5抑制劑可避免C6結合，造成阻礙MAC 形成。在一些具體實施例中，此MAC形成抑制發生在典型、替代、或凝集素路徑活化之後。

本揭露之C5抑制劑可使用化學方法合成。在一些例子中，此合成消除在哺乳動物細胞株中製造生物產物有關的風險。在一些例子中，化學合成比生物產生方法可為較簡單且更具成本效益。

在一些具體實施例中，C5抑制劑(例如R5000及/或其活性代謝物或變體)組成物可為醫藥組成物，包含至少一醫藥上可接受的賦形劑。在一些具體實施例中，醫藥上可接受的賦形劑可包括鹽及緩衝劑之至少一者。鹽可為氯化鈉。緩衝劑可為磷酸鈉。氯化鈉可以濃度約0.1 mM至約1000 mM存在。在一些例子中，氯化鈉可以濃度約25 mM至約100 mM存在。磷酸鈉可以濃度約0.1 mM至約1000 mM存在。在一些例子中，磷酸鈉以濃度為約10 mM至約100 mM存在。在一些具體實施例中，C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)可以醫藥上可接受之鹽形式提供，例如，與一或多個陽離子(例如，鈉、鈣、銨等)結合。

在一些具體實施例中，C5抑制劑(例如R5000及/或其活性代謝物或變體)組成物可包括約0.01 mg/mL至約4000 mg/mL的C5抑制劑。在一些例子中，C5抑制劑以濃度約1 mg/mL至約400 mg/mL存在。

預裝載注射器

在一些具體實施例中，本揭露之化合物與組成物可以預裝載注射器形式提供。如本文所用，「預裝載注射器」係指注射投予用的遞送裝置，其中，裝置經製造、製備、包裝、儲存、及/或分配有包括在裝置內的欲注射之裝載量。因為環肽穩定性，所以環肽抑制劑特別適合製造、儲存、及分配在預裝載注射器。再者，預裝載注射器特別適合自投予(即，由個體投予，不需醫學專業者協助)。自投予對個體代表獲得治療而不需要依賴醫學專業者(可能位於一定距離或者難以接近者)的一個方便方法。這使得自投予選項非常適合需要經常注射的治療(例如，每日注射)。

在一些具體實施例中，本揭露提供預裝載注射器供遞送補體抑制劑。預裝載注射器可包括調配來用於注射的補體抑制劑組成物。組成物可經調配用於皮下注射。補體抑制劑可包括環肽。在一些具體實施例中，預裝載注射器包括C5抑制劑。C5抑制劑可包括R5000或其變體或衍生物。R5000可包括在預裝載注射器，在磷酸鹽緩衝鹽水溶液。R5000可以濃度為約4 mg/ml至約400 mg/ml存在於溶液中。在一些具體實施例中，預裝載注射器包括在PBS中R5000的40 mg/ml溶液。在一些具體實施例中，注射器可包括約0.1 ml至約1 ml或約0.5 ml至約2 ml的體積。溶液可包括防腐劑。

預裝載注射器可包括ULTRASAFE PLUS™被動針防護物(Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)。其他預裝載注射器包括注射筆。注射筆可能是多劑量筆。一些預裝載注射器包括針。在一些具體實施例中，針規為約20至約34。針規可為約29至約31。

同位素變體

本發明多胜肽可包含一或多為同位素之原子。如本文所用，術語「同位素」係指具有一或多個額外中子之化學元素。在一具體實施例中，本發明多胜肽可經氘化。如本文所用，術語「氘化」係指已具有一或多氫原子經氘同位素替代之物質。氘同位素為氫的同位素。氫之核包含一質子而氘核包含質子及中子兩者。本發明化合物及醫藥組成物可經氘化以改變物理性質，諸如安定性，或使之用在診斷及實驗應用。

II. 使用方法

本文提供使用本發明化合物及/或組成物調節補體活性之方法。

治療適應症

所有免疫活性(先天性及適應性)之重要構成要素為免疫系統區別自體及非自體細胞之能力。當免疫系統無法做出此區別時，病變發生。在補體系統的例子，脊椎動物細胞表現抑制性蛋白質，保護其免於受到補體級聯之效果，且此確保補體系統係針對微生物病原體。許多補體相關之失調及疾病係與因補體級聯導致的不正常破壞自體細胞相關。

本發明方法包括以本發明化合物及組成物治療補體相關之失調之方法。本文所稱之「補體相關之失調」可包括與補體系統功能障礙相關之任何病症，例如補體組分諸如C5之切割或處理。

在一些具體實施例中，本發明方法包括在個體中抑制補體活性之方法。在一些例子中，個體中經抑制之補體活性百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、或至少99.9%。在一些例子中，此補體活性抑制及/或最大抑制量可在投予後約1小時至約投予後3小時、投予後約2小時至投予後約4小時、投予後約3小時至投予後約10小時、投予後約5小時至投予後約20小時、或投予後約12小時至投予後約24小時達到。補體活性之抑制可持續至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、或至少4週之整段時期。在一些例子中，此抑制量可透過每日投予達到。此每日投予可包括投予達至少2天、達至少3天、達至少4天、達至少5天、達至少6天、達至少7天、達至少2週、達至少3週、達至少4週、達至少2個月、達至少4個月、達至少6個月、達至少1年、或達至少5年。在一些例子中，個體可經投予本揭露化合物或組成物達此個體之終身。

在一些具體實施例中，本發明方法包括抑制個體中C5活性之方法。本文所用之「C5依賴性補體活性」或「C5活性」係指透過切割C5而活化補體級聯、C5下游切割產物之組裝、或伴隨或源自C5切割之任何其他過程或事件。在一些例子中，個體中經抑制之C5活性百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、或至少99.9%。

在一些具體實施例中，本發明方法可包括抑制溶血之方法，藉由投予一或多種本發明化合物或組成物到有需要之個體或患者。根據一些此等方法，溶血可減少約25%至約99%。在其他具體實施例，溶血減少約10%至約40%、約25%至約75%、約30%至約60%、約50%至約90%、約75%至約95%、約90%至約99%、或約97%至約99.5%。在一些例子中，溶血減少至少50%、60%、70%、80%、90%或95%。

根據一些方法，抑制溶血百分比為約≥90%至約≥99%(例如≥91%、≥92%、≥93%、≥94%、≥95%、≥96%、≥97%、≥98%)。在一些例子中，此溶血抑制及/或最大抑制量可在投予後約1小時至投予後約3小時、投予後約2小時至投予後約4小時、投予後約3小時至投予後約10小時、投予後約5小時至投予後約20小時或投予後約12小時至投予後約24小時達到。溶血活性量之抑制可持續至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、或至少4週整段時期。在一些例子中，此抑制量可通過每日投予達到。此每日投予可包括投予達至少2天、達至少3天、達至少4天、達至少5天、達至少6天、達至少7天、達至少2週、達至少3週、達至少4週、達至少2個月、達至少4個月、達至少6個月、達至少1年、或達至少5年。在一些例子中，個體可經投予本揭露化合物或組成物達此個體之終身。

C5抑制劑可用於治療一或多種適應症，其中因為C5抑制劑治療，少或無不良效果發生。在一些例子中，無不良心血管、呼吸、及/或中樞神經系統(CNS)效果發生。在一些例子中，在心跳速率及/或動脈血壓無改變發生。在一些例子中，無呼吸速率、潮氣容量、及/或分容量改變發生。

在疾病標記或症狀之文中「降低」或「減少」意指以此量顯著減少，通常是統計學上顯著。減少可為例如，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更多，及較佳地降到對沒有這種失調的個體的正常範圍內接受的量。

在疾病標記或症狀之文中「增加」或「發生」意指以此量顯著上升，通常是統計學上顯著。增加可為例如，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更多，及較佳地升到對沒有這種失調的個體的正常範圍內接受的量。

當在一或多個疾病狀態參數有顯著改善，通常是統計學上顯著，或通過未能惡化或發展其預期之症狀時，治療或預防效果是顯而易見。舉例而言，在疾病之可測量參數至少10%、及較佳地至少20%、30%、40%、50%或更多之有利的改變可為有效治療的指示。給定化合物或組成物之效力亦可使用本領域已知對於給定疾病之實驗動物模式判斷。當使用實驗動物模式時，當觀察到在標記或症狀上統計學上顯著調節時，治療效力為顯而易見。

陣發性夜間血紅素尿症

在一些具體實施例中，本文提供為以本發明化合物或組成物，例如醫藥組成物治療陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之方法。PNH為少見補體相關之失調，因為磷脂酸肌醇聚醣錨定生物合成中，第A類(PIG-A)基因(源自多能造血幹細胞)獲得突變而導致(Pu, J.J.等人, Clin Transl Sci. 2011 Jun；4(3)：219-24)。PNH特徵為骨髓失調、溶血性貧血及血栓。PIG-A基因產物對於產生醣脂類錨，多醣磷脂肌醇(GPI)，其用於拴繫蛋白質到漿膜為必要。負責保護細胞免於端補體複合物之溶解活性的二個補體-調節性蛋白質CD55(衰退加速因子)及CD59(反應性溶解的膜抑制劑)，在無GPI下變成無功能。此導致C5活化且累積特定補體蛋白質在紅血球(RBC)表面，造成補體媒介之破壞這些細胞。

患有PNH之患者一開始呈現有血紅素尿、腹痛、平滑肌肌緊張不足、及疲勞，例如PNH相關之症狀或失調。PNH特徵亦為血管內溶血(疾病之主要臨床表現)及靜脈血栓。靜脈血栓可發生在不尋常位置，包括，但不限於肝靜脈、腸繫膜靜脈、大腦靜脈、及皮膚靜脈。(Parker, C.等人, 2005. Blood. 106：3699-709及Parker, C.J., 2007. Exp Hematol. 35：523-33)。目前，艾庫組單抗 (SOLIRIS®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT)，一種C5抑制劑單株抗體，唯一獲准治療PNH。

以艾庫組單抗治療在多數PNH患者造成血管內溶血的適當控制(Schrezenmeier, H.等人, 2014. Haematologica. 99：922-9)。然而，Nishimura及同僚已描述在日本有11位患者(有PNH患者之3.2%)在C5基因具有突變，其避免艾庫組單抗結合到C5且對以抗體治療無反應(Nishimura, J-I.等人, 2014. N Engl J Med. 370：632-9)。再者，在醫療專業人員監督下每2週以IV輸注投予艾庫組單抗對患者不方便且造成負擔。

長期IV投予有可能導致嚴重併發症諸如感染、局部血栓、血腫、及逐漸減少靜脈通路。此外，艾庫組單抗為大蛋白質，且與免疫原性及過敏之風險相關。最後，當艾庫組單抗結合C5及避免C5b產生時，透過不完全抑制產生的任何C5b可啟動MAC形成並造成溶血。

患PNH患者之周邊血液可在正常與不正常細胞的比例有變化。根據International PNH Interest Group依照臨床特徵、骨髓特徵、及GPI-AP-缺陷多型核白血球(PMN)之百分比，疾病經次分類。因為GPI-AP-缺陷紅血球在PNH患者中對破壞更敏感，PMN之流式細胞儀分析被認為更有情報性(Parker, C.J., 2012. Curr Opin Hematol. 19：141-8)。在經典PNH之流式細胞儀分析顯示50至100% GPI-AP-缺陷PMN。

PNH之溶血性貧血係獨立於自體抗體(Coombs陰性)且源自補體替代路徑(AP)不受控之活化。

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物，特別有用於治療PNH。此等化合物及組成物可包括C5抑制劑(例如R5000及/或其活性代謝物或變體)。有用於治療PNH之本發明C5抑制劑可在一些例子中，阻礙C5切割成C5a及C5b。在一些例子中，本揭露之C5抑制劑可用作為對PNH艾庫組單抗療法之替代方案。不像艾庫組單抗，本文揭露之C5抑制劑可結合C5b，避免C6結合及C5b-9 MAC之後續組裝。

在一些例子中，R5000及/或其活性代謝物或變體單獨或在組成物中可用於治療個體之PNH。此個體可包括已對其他治療(例如以艾庫組單抗)具有不充分反應、不耐受、不良效果、無反應、經證實的減少反應性、或經證實有抗性之個體。在一些具體實施例中，以本揭露化合物及組成物治療可以劑量依賴性方式抑制PNH紅血球溶血。

在一些具體實施例中，R5000及/或其活性代謝物或變體取代艾庫組單抗投予。在一些具體實施例中，於可涉及並行治療或連續治療的治療方案中，R5000及/或其活性代謝物或變體組合艾庫組單抗投予。

依據序列及結構數據，R5000及/或其活性代謝物或變體可特別有用於在有限數目的C5基因多型性的患者(避免艾庫組單抗結合到C5)中治療PNH。此患者可包括具有單一誤義C5異合子突變(c.2654G-＞A，其預測多型性p.Arg885His)(R885H；對於描述在位置885之此與其他多型性，見Nishimura, J.等人, N Engl J Med. 2014. 370(7)：632-9，其內容整體以引用方式併入本文)之彼等。此突變破壞艾庫組單抗結合到帶有突變的C5之能力。然而，R5000能夠結合帶有R885H取代之C5。因此，在一些具體實施例中，本揭露之方法包括抑制C5活性及/或治療帶有多型性p.Arg885His之患者中的PNH。

像艾庫組單抗，R5000阻礙C5蛋白酶切割成C5a及C5b。不像艾庫組單抗，R5000亦可結合到C5b及阻礙與C6之締合，避免MAC之後續組裝。因此，有利地，任何因為R5000不完全抑制產生的C5b避免結合C6及避免MAC之完成組裝。

在一些例子中，R5000及/或其活性代謝物或變體可用作為艾庫組單抗對有PNH之患者之療法替代方案，且可提供增加之效力而無IV投予之不方便及不利條件及與單株抗體相關的免疫原性及過敏之已知風險。再者，長期IV投予的嚴重併發症，諸如感染、靜脈通路損失、局部血栓、及血腫，可由R5000皮下(SC)注射給予克服。

在一些具體實施例中，本揭露之方法包括在先前已或尚未以艾庫組單抗治療的個體中C5抑制劑為主的PNH治療。一些個體在先前6個月可能已經接受艾庫組單抗治療。C5抑制劑為主的治療可包括以R5000及/或其代謝物或變體治療。根據一些方法，個體從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療。可在規律間隔投予C5抑制劑二或更多次。間隔可為約每小時至約每12小時、約每2小時至約每24小時、約每4小時至約每36小時、約每8小時至約每48小時、約每12小時至約每60小時、約每18小時至約每72小時、約每30小時至約每84小時、約每40小時至約每96小時、約每50小時至約每108小時、約每60小時至約每120小時、約每70小時至約每132小時、約每80小時至約每168小時、約每天至約每週、約每週至約每月、或長於每月。C5抑制劑投予可包括以初始速效劑量(loading dose)投予C5抑制劑。初始速效劑量(loading dose)可為約0.01 mg/kg至約1 mg/kg、約0.05 mg/kg至約2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約3 mg/kg、約0.2 mg/kg至約4 mg/kg、約0.3 mg/kg至約5 mg/kg、約0.6 mg/kg至約6 mg/kg、約1.5 mg/kg至約10 mg/kg、或約5 mg/kg至約50 mg/kg。C5抑制劑投予可包括以初始治療劑量投予C5抑制劑。初始治療劑量可包括在初始速效劑量(loading dose)之後，在規律間隔投予C5抑制劑二或更多次。初始治療劑量可為約0.01 mg/kg至約1 mg/kg、約0.05 mg/kg至約2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約3 mg/kg、約0.2 mg/kg至約4 mg/kg、約0.3 mg/kg至約5 mg/kg、約0.6 mg/kg至約6 mg/kg、約1.5 mg/kg至約10 mg/kg、或約5 mg/kg至約50 mg/kg。以初始治療劑量投予一段時期之後，初始治療劑量可由經修改之治療劑量取代。該時期可為約1天至約10天、約1週至約3週、約2週至約4週、或超過4週。經修改之治療劑量可為約0.01 mg/kg至約1 mg/kg、約0.05 mg/kg至約2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約3 mg/kg、約0.2 mg/kg至約4 mg/kg、約0.3 mg/kg至約5 mg/kg、約0.6 mg/kg至約6 mg/kg、約1.5 mg/kg至約10 mg/kg、或約5 mg/kg至約50 mg/kg。經修改之治療劑可包括所投予之C5抑制劑量的增加。在治療過程期間可監控在個體中乳酸鹽脫氫酶(LDH)量。初始治療劑量可依據所觀察之LDH量的變化而以經修改之治療劑量取代。在一些態樣中，在偵測到LDH量等於或低於1.5倍上限值標準之後，個體轉變為經修改之治療劑量。在一些具體實施例中，個體血清中的溶血減少。在一些具體實施例中，回應治療，未觀察到不良事件(例如注射反應或全身性感染)。C5抑制劑投予可包括自投予(例如使用自動注射器裝置)。自投予可包括使用預裝載注射器投予。預裝載注射器可包括R5000之溶液。自投予可受到監控，例如，由醫療專家。在一些態樣中，自投予可受到遠端監控。監控可使用智慧型裝置進行。

在一些具體實施例中，本揭露提供藉由皮下注射每日自投予R5000治療個體中PNH之方法。個體先前可或未以艾庫組單抗治療。先前以艾庫組單抗治療的個體可在前6個月已以艾庫組單抗治療。根據一些方法，個體從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療。每日自投予可進行達至少1週、至少2週、至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少16週、至少20週、至少24週、至少36週、或至少48週之時期。可使用預裝載注射器投予R5000。預裝載注射器可包括ULTRASAFE PLUS™被動針防護物(Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)。投予可為以劑量為約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg。投予可包括初始速效劑量(loading dose)。初始速效劑量(loading dose)可包括約0.3 mg/kg之R5000。可以初始治療劑量為約0.1 mg/kg投予R5000達約2週。初始治療劑量可依據個體LDH量調整到經修改治療劑量。當在R5000投予的前二週期間，個體LDH量大於或等於1.5倍ULN時，初始治療劑量可調整到約0.3 mg/kg之經修改治療劑量。個體樣本中溶血量可降低約5%至約20%、約10%至約50%、約25%至約75%、約60%至約90%、約80%至約95%、約85%至約98%、約88%至約99%、或約97%至100%。降低可在治療1天之後、治療1週之後、治療2週之後、或治療之後超過2週發生。降低可在整個治療過程中持續。治療結束或修改後，降低可持續。在一些具體實施例中，對於R5000投予時期之大於50%，LDH量少於4倍ULN量。在一些具體實施例中，突破性溶血的風險降低。

在一些具體實施例中，可投予本揭露(例如，R5000)C5抑制劑到患有PNH之個體，其中，個體先前已以艾庫組單抗治療。此個體可包括在前6個月中已接受艾庫組單抗治療者。一些此個體可證實對艾庫組單抗治療不充分反應(包括先前或正在進行的治療)。如本文所用，「對艾庫組單抗治療不充分反應」係指接受艾庫組單抗投予的個體中C5切割及/或溶血無效或不充分抑制、升高或不穩定乳酸鹽脫氫酶量、或個體艾庫組單抗不耐受。本文所指的個體「艾庫組單抗不耐受」為由於對治療的易感性或發生不良反應，無法用艾庫組單抗治療，可包括，但不限於負面健康效果(例如，疼痛、腫脹、發炎、疲勞、及輸液後疼痛)。對艾庫組單抗治療不充分反應可與個體中C5切割無效抑制相關；低艾庫組單抗劑量及/或低個體血漿艾庫組單抗量；及/或個體中艾庫組單抗清除(例如，通過代謝活動代謝分解或其他移除)。一些個體可為對艾庫組單抗不充分反應者，因為艾庫組單抗劑量已被減少，在一些例子中，是因為個體對艾庫組單抗不耐受。

已報導模擬強活化的條件下，活體外，艾庫組單抗並未完全廢除C5活性，可能使患者容易受到不適當的疾病控制(見Brodsky et al., 2017. Blood 129；922-923 and Harder et al., 2017. Blood. 129：970-980)。這是稱為殘留C5活性。殘留C5活性可因為艾庫組單抗無法避免C5與替代路徑C5-轉化酶(包含C3b的二個次單位以及一個Bb組分)締合。在一些具體實施例中，R5000及/或其活性代謝物或變體可用來抑制C5與替代路徑C5-轉化酶之間的締合。

在艾庫組單抗可結合之前，其中強補體活化導致C5切割時，殘留C5活性亦可存在。像艾庫組單抗，R5000及其活性代謝物或變體結合到C5且抑制C5切割及末端補體級聯的活化。然而，R5000在不同於艾庫組單抗的位置結合C5且因而具有不同抑制分子機制。再者，R5000在切割之後與C5b締合以避免後續溶血。在一些具體實施例中，在其中用艾庫組單抗治療期間或之後一些溶血活性持續的條件下，R5000及/或其活性代謝物或變體可用來改良補體抑制。因此，在一些具體實施例中，本揭露藉由將C5與R5000及/或其活性代謝物接觸，提供抑制殘留C5活性的方法。C5可為患有PNH之個體的C5。C5可為患有C5多型性(例如pArg885His)之個體的C5。在一些具體實施例中，本揭露之方法包括藉由投予R5000及/或其活性代謝物或變體，治療患有PNH之個體，其中，在先前或目前以艾庫組單抗治療之後，殘留C5活性維持。

先前的研究已顯示在艾庫組單抗治療3年之後，二個不同患者族群出現：(1)輸血依賴性；以及(2)輸血獨立性(見Hillmen等人，Br J Hematol 2013)。本文所指的「輸血依賴性」患者為(在治療的第3年之尾聲)前6個月中接受至少一次血液輸血者。本文所指的「輸血獨立性」患者為(在治療的第3年之尾聲)先前6個月期間未接受血液輸血者。根據研究，治療3年者80%為輸血獨立性，而20%為輸血依賴性。在一些具體實施例中，本揭露C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)可用於治療輸血依賴性或輸血獨立性個體。在R5000投予時期期間，個體可從輸血依賴性個體轉變成輸血獨立性個體。在一些具體實施例中，回應R5000治療，輸血獨立性個體LDH量降低到少於4倍ULN量。降低量可為等於或少於1.5倍ULN量。

在一些具體實施例中，個體中突破性溶血之風險通過以本文揭露的C5抑制劑(例如，R5000)治療可降低。突破性溶血係指在通過治療初始控制溶血之後，一或多次發生增加溶血。在一些具體實施例中，突破性溶血期間增加溶血發生可受到持續C5抑制劑治療控制。C5抑制劑可為R5000。持續治療可包括R5000增加劑量。

在一些具體實施例中，本揭露之方法包括藉由將個體治療從艾庫組單抗轉換成R5000投予而治療個體中PNH之方法，其中，先篩選個體與治療中轉換相關的突破性溶血之風險。篩選可包括篩選與從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療相關的突破性溶血的至少一個風險因子。此風險因子可包括治療轉換候選者經歷的預先存在的C3媒介之血管外溶血。風險因子可包括如經歷先前艾庫組單抗治療時的輸血依賴性之狀態。在一些具體實施例中，個體基線網狀紅血球量可為風險因子。與風險相關的基線網狀紅血球量可包括大於或等於2倍ULN量之量。

在一些具體實施例中，本揭露提供治療在前6個月中已接受艾庫組單抗治療的個體中PNH之方法，方法包括每日皮下投予R5000。投予可為藉由注射(例如，使用預裝載注射器)的自投予。投予可在至少12週的時期。個體可完全從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療或治療可包括艾庫組單抗與R5000治療一些重疊。在一些具體實施例中，在R5000治療的至少前4週期間，個體未以艾庫組單抗治療。

R5000治療可增加個體生活品質(QOL)。QOL的改變可根據已知方法，包括但不限於，藉由如Webster, K.等人2003. Health and Quality of Life Outcomes, 1：79中所述的慢性病療法(FACIT)疲勞評分的功能評估來評估。

發炎適應症

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療患有與發炎相關之疾病、失調及/或病症的個體。發炎在補體系統蛋白分解級聯期間可為上調控。雖然發炎可具有有益效果，過度發炎可導致許多病變(Markiewski等人 2007. Am J Pathol. 17：715-27)。因此，本發明化合物及組成物可用於減少或消除與補體活化相關之發炎。

無菌性發炎

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療、預防或延遲無菌性發炎發展。無菌性發炎為對刺激而非感染反應發生的發炎。無菌性發炎可為對壓力的一般反應，諸如因物理、化學或代謝有害刺激導致的基因體壓力、缺氧壓力、營養壓力或內質網壓力。無菌性發炎可造成許多疾病的病因，諸如，但不限於，局部缺血誘發之損傷、類風濕性關節炎、急性肺損傷、藥物誘發之肝臟損傷、發炎腸道疾病及/或其他疾病、失調或病症。無菌性發炎之機制及用於治療、預防及/或延遲無菌性發炎症狀之方法及組成物可包括Rubartelli等人在Frontiers in Immunology, 2013, 4：398-99、Rock等人在Annu Rev Immunol. 2010, 28：321-342或在美國專利案號8,101,586中所教示的彼等任一，其各者內容整體以引用方式併入本文。

全身性發炎反應症候群(SIRS)及敗血症

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或預防全身性發炎反應症候群(SIRS)。SIRS為影響全身的發炎。當SIRS因為感染導致，其指為敗血症。SIRS亦可因非感染性事件諸如創傷、損傷、燒傷、局部缺血、出血及/或其他病症造成。與SIRS及/或敗血症相關之負面結果中尤指多重器官衰竭(MOF)。補體抑制在革蘭氏陰性敗血症之C3量顯著保護器官免於大腸桿菌(E. coli)誘發之進行性MOF，但亦阻礙細菌清除。本文所述之化合物及組成物包括C5補體組分抑制劑，其可投予到有敗血症之個體以提供器官保護之益處，而無有害地改變細菌清除。

在一些具體實施例中，本揭露提供治療敗血症之方法。敗血症可為因微生物感染誘發。微生物感染可包括至少一革蘭氏陰性感染媒介物。如本文所用，術語「感染媒介物」係指入侵或者感染樣本或個體之細胞、組織、器官、區室、或流體之任何實體。在一些例子中，感染媒介物可為細菌、病毒、或其他病原體。革蘭氏陰性感染媒介物為革蘭氏陰性細菌。革蘭氏陰性感染媒介物可包括，但不限於大腸桿菌(E. coli)。

治療敗血症之方法可包括投予一或多種C5抑制劑到個體。C5抑制劑可為R5000。根據一些方法，補體活化可經減少或避免。減少或預防補體活性可由偵測個體樣本中補體活性之一或多個產物而決定。此等產物可包括C5切割產物(例如C5a及C5b)或因為C5切割所形成之下游複合物(例如C5b-9)。在一些具體實施例中，本揭露提供以R5000治療敗血症之方法，其中C5a及/或C5b-9之量在個體及/或在得自個體之至少一種樣本中減少或消除。例如，當與未以R5000治療之個體(或個體樣本)(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比或當與在預治療的時期或治療早期時期期間之相同個體(或個體樣本)比較，C5a/或C5b-9量在投予R5000之個體中(或在得自此個體之樣本中)可減少約0%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。

在一些具體實施例中，由R5000治療減少的C5b-9量為與補體活化之典型路徑、補體活化之替代路徑、及補體活化之凝集素路徑一或多者相關之C5b-9量。

在一些具體實施例中，與敗血症相關之一或多個因素的存在、消失及/或量可經投予R5000至有敗血症的個體調節。此等因素的存在或消失可使用對其偵測的分析而測定。因素量之改變可由測定有敗血症之個體中R5000治療之後此等因素量及比較這些量與相同個體中早期量(R5000治療之前或一或多個早期治療時期期間)或與未以R5000治療之個體中的量(包括未接受治療之敗血症個體或接受一些其他形式之治療的個體)而測定。比較可以R5000治療之個體及未以R5000治療之個體之間因素量百分比差異呈現。

C5切割產物可包括任何可因為C5切割之蛋白質或複合物。在一些例子中，C5切割產物可包括，但不限於C5a及C5b。C5b切割產物可繼續形成與補體蛋白質C6、C7、C8、及C9之複合物(本文稱為「C5b-9」)。因此，包括C5b-9之C5切割產物可被偵測及/或定量以測定補體活性是否已減少或避免。可進行C5b-9沈積之偵測，例如，通過使用WIESLAB® ELISA(Euro Diagnostica, Malmo, Sweden)套組。切割產物之定量可以其他(例如Bergseth G等人, 2013. Mol Immunol. 56：232–9，其內容整體以引用方式併入本文)所述之「補體任意單位」(CAU)測量。

在一些具體實施例中，以C5抑制劑(例如R5000)治療敗血症可減少或預防C5b-9產生。

根據本發明，投予R5000到個體可造成在個體及/或在至少一種得自個體的樣本中調節細菌清除。本文所稱之細菌清除為部分或完全移除/減少個體或樣本的細菌。清除可由殺死或者使得細菌無法生長及/或複製而發生。在一些例子中，細菌清除可通過細菌溶解及/或免疫破壞(例如通過吞噬作用、細菌細胞溶解、助噬作用等)發生。根據一些方法，以C5抑制劑(例如R5000)治療之個體中細菌清除可具有對細菌清除無效果或有益之效果。此可發生是因為沒有或降低對與C5抑制一起之C3b量之效果。在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症之方法可避免干擾C3b依賴性助噬作用或增強C3b依賴性助噬作用。

在一些例子中，以R5000治療之細菌清除可經增強，其相較於在未治療個體或以其他形式之補體抑制劑例如，C3抑制劑治療之個體中之細菌清除。在一些具體實施例中，當與未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)中的細菌清除相比或當與相同個體在以R5000治療之前或R5000之早期治療時期期間之早期細菌清除量相比，以R5000處理之敗血症個體可經歷0%至至少100%增強之細菌清除。例如，以R5000治療之個體中及/或至少一種得自此個體之樣本中細菌清除可增強約0%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%，其為當與未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比及/或當與得自此個體之樣本相比或當與預治療時期或早期治療時期期間之相同個體相比及/或當與得自預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體之樣本相比。

可由直接測量個體及/或個體樣本之細菌或測量細菌清除之一或多種指示物(例如細菌溶解之後釋出的細菌成分量)測量個體中細菌清除。細菌清除量之後可由比較先前測量之細菌或指示物量或比較無接受治療或接受不同治療之個體中細菌/指示物量而測定。在一些例子中，檢驗自收集之血液所得之菌落形成單位(cfu)(例如產生cfu/ml之血液)以測定細菌量。

在一些具體實施例中，以R5000治療之敗血症可伴同對吞噬作用無效果或無實質上損害吞噬作用而進行。此可包括嗜中性球依賴性及/或單核球依賴性吞噬作用。以R5000治療之未損害或實質上未損害吞噬作用可因為以R5000治療對C3b量之有限或非存在變化。

氧化爆發為C5a依賴性過程，特徵在於病原體挑戰之後，由某些細胞，特別是巨噬細胞及嗜中性球產生過氧化物(見Mollnes T. E.等人, 2002. Blood 100, 1869-1877，其內容整體以引用方式併入本文)。

在一些具體實施例中，以R5000治療之後氧化爆發在敗血症個體中可減少或避免。此可為因為以R5000依賴性C5抑制減少C5a量。當與未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體相比，氧化爆發在投予R5000之個體中可減少約0%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。

脂多醣(LPS)為細菌細胞外層之成分，其為已知之免疫刺激物。補體依賴性溶菌作用可導致釋出LPS，造成發炎反應，諸如敗血症的該些特徵。在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症可減少LPS量。此可因為以抑制C5依賴性補體活性減少補體媒介之溶菌作用。在一些具體實施例中，當與未以R5000治療之個體(或個體樣本)(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體(或個體樣本)相比，在投予R5000之個體(或在得自此個體之樣本)中，LPS量可減少或消除約0%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。

在一些具體實施例中，當與未以R5000治療之敗血症個體(或個體樣本)(包括接受一或多種其他形式之治療的個體)相比或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體(或個體樣本)相比，以R5000治療敗血症個體(或個體樣本)中，LPS量可減少100%。

在一些本揭露之具體實施例中，一或多種細胞激素之敗血症誘發量可以R5000治療減少。細胞激素包括許多刺激對抗感染的免疫反應之細胞傳訊分子。「細胞激素風暴」為至少四種細胞激素，介白素(IL)-6、IL-8、單核球趨化因蛋白-1(MCP-1)、及腫瘤壞死因子α(TNFα)之顯著上調節，其可因為細菌感染及造成敗血症。C5a已知誘發這些細胞激素之合成及活性。C5抑制劑可因而藉由減少C5a量而減少細胞激素量。細胞激素量可在個體或個體樣本中評估以評估C5抑制劑減少一或多種在敗血症期間上調節之發炎細胞激素量之能力。當與未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體相比，IL-6、IL-8、MCP-1及/或TNFα量在投予R5000之個體中可降低約0%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。在一些具體實施例中，與未以R5000治療之敗血症個體(包括接受一或多種其他形式之治療的個體相比)或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體相比，在以R5000治療之敗血症個體中，IL-6、IL-8、MCP-1、及/或TNFα量可減少100%。

與敗血症相關之一種併發症為凝固作用及/或纖維蛋白分解路徑之調節異常(Levi M.,等人, 2013. Seminars in thrombosis and hemostasis 39, 559-66；Rittirsch D.,等人, 2008. Nature Reviews Immunology 8, 776-87；及Dempfle C., 2004. A Thromb Haemost. 91(2)：213-24，其各者內容整體以引用方式併入本文)。這些路徑的經控制局部活化對於防禦病原體為重要的，全身性、未受控之活化可為有害的。與細菌感染相關之補體活性可促進凝固作用及/或纖維蛋白分解調節異常，因為增加與MAC形成相關之宿主細胞及組織損害。在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症可正常化凝固作用及/或纖維蛋白分解路徑。

與敗血症相關之凝固作用及/或纖維蛋白分解之調節異常可包括廣泛性血管內凝固(DIC)。DIC為因為凝固作用活化及血液凝塊形成於小血管中而造成組織及器官損害之病症。此活性減少血液流到組織及器官且消耗在身體其他部位凝固作用所需之血液因子。在血流中沒有這些血液因子可造成身體其他部位不受控流血。在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症可降低或消除DIC。

與敗血症相關之凝固作用功能障礙可由測量活化部分凝血活素時間(APTT)及/或凝血酶原時間(PT)偵測。這些為在血漿樣本進行的測試以測定凝固作用因子量是否為低。在有DIC的個體中，APTT及/或PT延長此係因為減少量的凝固作用因子。在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症個體可降低及/或正常化得自經治療個體的樣本中之APTT及/或PT。

與敗血症相關之凝固作用功能障礙可進一步透過分析凝血酶-抗凝血酶(TAT)複合物量及/或組織因子(TF)mRNA之白血球表現評估。TAT複合物及TF mRNA之白血球表現增加量係與凝固作用功能障礙相關且與DIC一致。在一些具體實施例中，當與未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體相比，以R5000治療敗血症可造成減少TAT量及/或白血球TF mRNA量約0.005%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。在一些具體實施例中，當與未以R5000治療之敗血症個體(包括接受一或多種其他形式之治療的個體)相比或當與預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體相比，TAT量及/或白血球TF mRNA量在以R5000治療之敗血症個體中可降低100%。

因子XII對血漿中正常凝固作用為重要之因子。因子XII量在從有凝固作用功能障礙(例如DIC)之個體取得的血漿樣本中可為降低，因為在小血管中與凝固作用相關之因子XII的消耗。在一些具體實施例中，以R5000治療之敗血症可降低因子XII消耗。因此，因子XII量在R5000治療之後在從敗血症個體取得的血漿樣本中可增加。當與未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)相比或當與從預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體取得之血漿樣本相比，因子XII量在血漿樣本中可增加約0.005%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。在一些具體實施例中，當與從未以R5000治療之敗血症個體(包括接受一或多種其他形式之治療的個體)來之血漿樣本相比或當與從預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體取得之血漿樣本相比，在以R5000治療之敗血症個體之血漿樣本中因子XII量可增加100%。

纖維蛋白分解是因為酵素活性而造成纖維蛋白崩解，為對凝塊形成重要的過程。纖維蛋白分解調節異常可發生在嚴重的敗血症且經報告影響以大腸桿菌(E. coli)挑戰之狒狒中的正常凝結(P. de Boer J.P.,等人, 1993. Circulatory shock. 39, 59-67，其內容整體以引用方式併入本文)。敗血症依賴性纖維蛋白分解功能障礙(包括，但不限於與DIC相關之纖維蛋白分解功能障礙)的血漿指示物可包括，但不限於降低之纖維蛋白原量(顯示形成纖維蛋白凝塊的能力降低)、增加之組織性血漿蛋白原(plasminogen)活化劑(tPA)量、增加之第1型血漿蛋白原(plasminogen)活化劑抑制劑(PAI-1)量、增加之胞漿素-抗胞漿素(PAP)量、增加之纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物、及增加之D-二聚體量。在一些具體實施例中，當與從未以R5000治療之個體(包括以其他補體抑制劑治療之個體)來的血漿樣本中之量相比或當與從預治療的時期或早期治療時期期間之相同個體取得之血漿樣本中之量相比，以R5000治療敗血症可造成減少血漿纖維蛋白原量及/或增加tPA、PAI-1、PAP、纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物、及/或D-二聚體之血漿量約0.005%至約0.05%、約0.01%至約1%、約0.05%至約2%、約0.1%至約5%、約0.5%至約10%、約1%至約15%、約5%至約25%、約10%至約50%、約20%至約60%、約25%至約75%、約50%至約100%。在一些具體實施例中，當與從以R5000治療之敗血症個體來的血漿樣本中之量相比，敗血症相關之血漿纖維蛋白原量減少及/或敗血症相關之tPA、PAI-1、PAP、纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物、及/或D-二聚體血漿量增加可相差至少10,000%。

與敗血症相關之過度活化補體活性的另一後果為紅血球減少，因為補體依賴性溶血及/或C3b依賴性助噬作用。根據本揭露以R5000治療敗血症之方法可包括減少補體依賴性溶血。評估與敗血症相關之補體依賴性溶血之一種方法涉及獲得完整血液細胞計數。完整血液細胞計數可透過計數血液樣本中存在的細胞類型之自動化流程獲得。完整血液細胞計數分析的結果典型包括血容比、紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、及血小板之量。血容比量用來測定由紅血球構成之血液的百分比(體積計)。血容比量、血小板量、RBC量、及WBC量可因為溶血在敗血症中降低。在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症增加血容比量、血小板量、RBC量、及/或WBC量。增加可為立即性或可隨著治療時間(例如單一或多劑量治療)發生。

在一些具體實施例中，以R5000治療之個體可減少與敗血症相關之白血球(例如嗜中性球及巨噬細胞)活化。在白血球之內容中本文所用之「活化」係指這些細胞動員及/或成熟以進行相關免疫功能。以R5000治療減少之白血球活化可由評估經治療之個體或得自經治療之個體的樣本來測定。

在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症可改良經治療個體之一或多種生命徵象。此等生命徵象可包括，但不限於心跳速率、平均全身動脈壓(MSAP)、呼吸率、氧飽和、及體溫。

在一些具體實施例中，以R5000治療敗血症可穩定或減少與敗血症相關之微血管滲漏及/或內皮屏障功能障礙(即維持或改良微血管滲漏及/或內皮屏障功能障礙)。穩定或減少微血管滲漏及/或內皮屏障功能障礙可由測量總血漿蛋白質量及/或血漿白蛋白量來測定。相較於與敗血症相關之血漿量，任一量之增加可指示降低之微血管滲漏。因此，以R5000治療敗血症可增加總血漿蛋白質及/或血漿白蛋白之量。

本揭露之方法可包括以R5000治療敗血症之方法，其中一或多個急性期蛋白質量減少。急性期蛋白質為由肝臟在發炎病症下產生之蛋白質。R5000治療可減少與敗血症相關之發炎及導致減低由肝臟產生急性期蛋白質。

根據一些本發明方法，以R5000治療可降低、逆轉、或避免敗血症誘導之器官損害及/或器官功能障礙。與改良之器官功能可減少之指示物可包括，但不限於血漿乳酸鹽(證實改良之血管灌注及清除)、肌酸酐、血液尿素氮(兩者顯示改良之腎臟功能)、及肝臟轉胺酶(顯示改良之肝臟功能)。在一些具體實施例中，發熱反應、二次感染風險及/或敗血症復發風險在以R5000治療敗血症個體中減少。

本揭露之方法可包括通過以R5000治療而避免與敗血症相關之死亡及/或改良受敗血症折磨之個體的存活時間。改良存活時間可透過比較在經R5000治療個體之存活時間與在未經治療之個體(包括以一或多種其他治療形式治療的個體)之存活時間來測定。在一些具體實施例中，存活時間增加至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少1個月、至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少1年、至少2年、至少5年、或至少10年。

在一些具體實施例中，以單一劑量進行投予R5000。在一些具體實施例中，以多劑量進行投予R5000。例如，R5000投予可包括投予初始劑量、接著一或多次重複劑量。重複劑量可在前一次劑量之後約1小時至約24小時、約2小時至約48小時、約4小時至約72小時、約8小時至約96小時、約12小時至約36小時、或約18小時至約60小時投予。在一些例子中，重複劑量可在前一次劑量之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、4週、2個月、4個月、6個月、或多於6個月投予。在一些例子中，如需要可投予重複劑量以穩定或減少敗血症或穩定或減少個體中與敗血症相關之一或多種效果。重複劑量可包括相同量之R5000或可包括不同量。

本發明化合物及組成物可用於控制及/或平衡補體活化以預防及治療SIRS、敗血症及/或MOF。施用補體抑制劑以治療SIRS及敗血症之方法可包括在美國專利公開案號US2013/0053302或美國專利案號8,329,169中該者，其各者內容整體以引用方式併入本文。

急性呼吸窘迫症候群(ARDS)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或預防急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之發展。ARDS為肺廣泛性發炎且可因創傷、感染(例如敗血症)、嚴重肺炎及/或吸入有害物質造成。ARDS典型為嚴重、危及生命的併發症。研究顯示嗜中性球藉由影響多型核白血球在肺受損之肺泡及間質組織之累積可造成發展ARDS。因此，本發明化合物及組成物可投予以減少及/或預防在肺泡嗜中性球中產生組織因子。在一些例子中，根據國際公開案號WO2009/014633中所教示之方法任一，本發明化合物及組成物可進一步用於治療、預防及/或延遲ARDS，其內容整體以引用方式併入本文。

牙周病

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療或預防發展牙周病及/或相關病症。牙周病是廣泛、慢性發炎，導致破壞為支撐及環繞牙齒之組織的牙周組織。病症亦涉及齒槽骨損失(保持牙齒的骨頭)。牙周病可由缺乏口腔衛生導致細菌累積在牙齦線(亦已知為牙菌斑)而造成。某些健康病症諸如糖尿病或營養不良及/或習慣諸如抽煙可增加牙周病風險。牙周病可增加中風、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病、骨質疏鬆症、早產陣痛、以及其他健康議題之風險。研究證實牙周病及局部補體活性之間的關聯。牙周細菌可抑制或活化補體級聯某些組分。因此，本發明化合物及組成物可用於預防及/或治療牙周病及相關疾病及病症。補體活化抑制劑及治療方法可包括由Hajishengallis in Biochem Pharmacol. 2010, 15；80(12)：1及Lambris或在美國專利公開案號US2013/0344082所教示之該等者任一，其各者內容整體以引用方式併入本文。

皮膚肌炎

在一些具體實施例中，本發明化合物、組成物例如醫藥組成物、及/或方法可用於治療皮膚肌炎。皮膚肌炎為發炎肌病變，特徵為肌肉無力及慢性肌肉發炎。皮膚肌炎通常始於皮膚皮疹，其同時與肌肉無力相關或先於肌肉無力。本發明化合物、組成物、及/或方法可用於減少或預防皮膚肌炎。

傷口及損傷

本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或促進不同類型之傷口及/或損傷癒合。如本文所用，術語「損傷」典型係指身體創傷，但可包括局部感染或疾病過程。損傷可特徵為由外在事件影響身體部位及/或器官造成的有害、損害或破壞。傷口與對皮膚之切割、炸傷、燒傷及/或其他影響有關，使皮膚破裂或受損害。傷口及損傷通常為急性，但若不適當癒合，其可能會導致慢性併發症及/或發炎。

傷口及燙傷傷口

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或促進傷口癒合。健康皮膚提供防水、對抗病原體及其他環境效應物之保護屏障。皮膚亦控制體溫及流體蒸發。當皮膚受傷，這些功能中斷，使皮膚癒合受挑戰。受傷啟動一套與免疫系統相關之生理過程以修復及再生組織。補體活化為這些過程中之一者。補體活化研究已辨識數個涉及傷口癒合之補體組分，如van de Goot等人在J Burn Care Res 2009, 30：274–280及Cazander等人Clin Dev Immunol, 2012, 2012：534291所教示，其各者內容整體以引用方式併入本文。在一些例子中，補體活化可為過度，造成細胞死亡及增強之發炎(導致受損之傷口癒合及慢性傷口)。在一些例子中，本發明化合物及組成物可用於減少或消除此等補體活化以促進傷口癒合。可根據國際公開案號WO2012/174055所揭露的治療傷口方法任一進行以本發明化合物及組成物治療，其內容整體以引用方式併入本文。

頭部創傷

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或促進頭部創傷癒合。頭部創傷包括對頭皮、顱骨或腦之損傷。頭部創傷之例子包括，但不限於腦震盪、挫傷、顱骨骨折、創傷性腦損傷及/或其他損傷。頭部創傷可為輕微或嚴重。在一些例子中，頭部創傷可導致長期身體及/或精神併發症或死亡。研究指出頭部創傷可誘發不適當的顱內補體級聯活化，其可導致局部發炎反應，造成因為腦水腫發展及/或神經元死亡的二次腦損害(Stahel等人在Brain Research Reviews, 1998, 27：243–56，其內容整體以引用方式併入本文)。本發明化合物及組成物可用於治療頭部創傷及/或減少或預防相關二次併發症。使用本發明化合物及組成物來控制頭部創傷內補體級聯活化之方法可包括Holers等人在美國專利案號8,911,733所教示該等者任一，其內容整體以引用方式併入本文。

擠壓損傷

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或促進擠壓損傷癒合。擠壓損傷為因為力或壓力置於身體造成流血、瘀血、骨折、神經損傷、傷口及/或其他對身體的損害所導致的損傷。本發明化合物及組成物可用於減少擠壓損傷之後的補體活化，因而促進擠壓損傷之後的癒合(例如藉由促進神經再生、促進骨折癒合、避免或治療發炎、及/或其他相關併發症)。本發明化合物及組成物可根據在美國專利案號8,703,136；國際公開案號WO2012/162215；WO2012/174055；或美國專利公開案號US2006/0270590所教示之方法任一用於促進癒合，其各者內容整體以引用方式併入本文。

局部缺血/再灌注損傷

在一些具體實施例中，本揭露之化合物、組成物例如醫藥組成物、及/或方法可用於治療與局部缺血及/或再灌注相關之損傷。此等損傷可與手術干預(例如移植)相關。因此，本揭露之化合物、組成物、及/或方法可用於減少或預防局部缺血及/或再灌注損傷。

自體免疫疾病

本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療有自體免疫疾病及/或失調之個體。免疫系統可分成先天性及適應性系統，分別指非專一性立即防禦機制及更複雜之抗原專一性系統。補體系統為先天性免疫系統一部份，辨識及消除病原體。此外，補體蛋白質可調節適應性免疫，連結先天性及適應性反應。自體免疫疾病及失調為免疫異常，造成系統標定自體組織及物質。自體免疫疾病可涉及身體某些組織或器官。本發明化合物及組成物可用於在治療及/或預防自體免疫疾病中調節補體。在一些例子中，此化合物及組成物可根據在Ballanti等人Immunol Res(2013)56：477–491中呈現的方法使用，其內容整體以引用方式併入本文。

抗磷脂質症候群(APS)及災難性抗磷脂質症候群(CAPS)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療由補體活化控制之抗磷脂質症候群(APS)。APS為因為抗磷脂質抗體導致血液凝塊造成的自體免疫病症。APS可導致器官中復發靜脈或動脈血栓、及在胎盤循環中之併發症，造成懷孕相關之併發症，諸如流產、死胎、子癎前症、早產及/或其他併發症。災難性抗磷脂質症候群(CAPS)為類似病症的極度及急性版本，導致同時在幾個器官中靜脈閉塞。研究顯示補體活化可造成APS相關之併發症，包括懷孕相關之併發症、血栓性(凝結)併發症、及血管併發症。本發明化合物及組成物藉由減少或消除補體活化可用於治療APS相關之病症。在一些例子中，本發明化合物及組成物可根據Salmon等人Ann Rheum Dis 2002；61(Suppl II)：ii46–ii50及Mackworth-Young在Clin Exp Immunol 2004, 136：393–401所教示之方法用於治療APS及/或APS相關之併發症，其內容整體以引用方式併入本文。

冷凝集素病

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療冷凝集素病(CAD)，亦稱為冷凝集素媒介之溶血。CAD為自體免疫疾病，源自高濃度之IgM抗體與紅血球在低範圍體溫交互作用[Engelhardt等人Blood, 2002, 100(5)：1922-23]。CAD可導致病症諸如貧血、疲勞、呼吸困難、血紅素尿及/或凍瘡。CAD與健全的補體活化相關且研究已顯示CAD可以補體抑制劑療法治療。因此，本發明提供使用本發明化合物及組成物治療CAD 之方法。在一些例子中，本發明化合物及組成物可根據Roth等人在Blood, 2009, 113：3885-86或在國際公開案號WO2012/139081所教示之方法用於治療CAD，其各者內容整體以引用方式併入本文。

重症肌無力

在一些具體實施例中，本發明之化合物、組成物、例如醫藥組成物、及/或方法可用來治療重症肌無力症。重症肌無力症(MG)為罕見補體-媒介之自體免疫疾病，其特徵為產生標定蛋白質(對於正常傳輸電訊號自神經到肌肉而言為重要)的自體抗體。雖然MG的預後一般為良性，但在10%至15%的患者中，疾病控制不是以目前治療無法達成，就是導致免疫抑制治療的嚴重副作用。此嚴重形式的MG已知為難治性MG(rMG)，且影響美國大約9,000個個體。

存在有肌肉無力的患者特徵為在重複使用下變成更嚴重且在休息後恢復。肌肉無力可以定位到特定的肌肉，諸如負責眼部移動的肌肉，但通常進展為更瀰漫性肌肉無力。當肌肉無力牽涉負責呼吸的橫膈膜及其他胸壁肌肉時，rMG甚可變成危及生命。這是rMG的最令人擔心的併發症，已知為重症肌無力危機，且需要住院、插管和機械通氣。大約15%至20%的患者在診斷的二年內經歷重症肌無力危機。

MG中自體抗體最常見的標的為乙醯膽鹼受體，或AChR，位於神經肌肉會合處，其中運動神經元將訊號傳輸給骨骼肌肉纖維之點。抗-AChR自體抗體結合到肌肉終板導致典型補體級聯活化及沈澱MAC在突觸後肌肉纖維，造成對肌肉膜的局部損害，且減少肌肉對神經元刺激的反應。艾庫組單抗最近被核准為針對有AChR自體抗體之成人MG患者的治療。

抑制末端補體活性可用來阻礙來自MG及/或rMG的補體-媒介之損害。在一些具體實施例中，本揭露之化合物及/或組成物可用來治療MG及/或rMG。此方法可用來抑制C5活性以減少或避免與MG及/或rMG相關之神經肌肉議題。

格林-巴利(Guillain-Barre)症候群

在一些具體實施例中，本發明化合物、組成物例如醫藥組成物、及方法可用於治療格林-巴利(Guillain-Barre)症候群(GBS)。GBS為自體免疫疾病，涉及自體免疫攻擊週邊神經系統。本發明化合物、組成物、及/或方法可用於減少或預防與GBS相關之週邊神經議題。

血管適應症

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療影響血管(例如動脈、靜脈及微血管)之血管適應症。此適應症可影響血液循環、血壓、血流、器官功能及/或其他身體功能。

血栓性微血管病(TMA)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於治療及/或預防血栓性微血管病(TMA)及相關疾病。微血管病影響身體小血管(微血管)，造成微血管壁變得厚、脆弱、及易於出血及減緩血液循環。TMA傾向導致發展血管血栓、內皮細胞損傷、血小板減少症、及溶血。器官諸如腦、腎臟、肌肉、胃腸系統、皮膚、及肺可受影響。TMA可自醫療操作及/或病症包括，但不限於造血幹細胞移植(HSCT)、腎失調、糖尿病及/或其他病症而發生。TMA可因為潛在的補體系統功能障礙造成，如Meri等人在European Journal of Internal Medicine, 2013, 24：496-502所述，其內容整體以引用方式併入本文。一般而言，TMA可因為某些補體組分增加量導致血栓。在一些例子中，此可因為在補體蛋白質或相關酵素突變所造成。產生的補體功能障礙可造成補體標定內皮細胞及血小板，造成增加血栓。在一些具體實施例中，以本發明化合物及組成物可預防及/或治療TMA。在一些例子中，以本發明化合物及組成物治療TMA之方法可根據在美國專利公開案號US2012/0225056或US2013/0246083所述之該者進行，其各者內容整體以引用方式併入本文。

廣泛性血管內凝固(DIC)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物藉由控制補體活化可用於預防及/或治療廣泛性血管內凝固(DIC)。DIC為病理病症，其中血液中凝結級聯被廣泛活化且造成形成血液凝塊，特別在微血管中。DIC可導致組織受阻血流且可最終損傷器官。此外，DIC影響血液凝結的正常過程，其可能導致嚴重出血。本發明化合物及組成物藉由調節補體活性可用於治療、預防或減少DIC之嚴重性。在一些例子中，可根據美國專利案號8,652,477所教示之治療DIC之方法任一使用本發明化合物及組成物，其內容整體以引用方式併入本文。

血管炎

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療血管炎。一般而言，血管炎為與血管(包括靜脈及動脈)發炎相關之失調，特徵為白血球攻擊組織及造成血管腫脹。血管炎可與感染相關，諸如在落磯山斑點熱，或與自體免疫相關。與血管炎相關之自體免疫的例子為抗嗜中性球細胞質自體抗體(ANCA)血管炎。ANCA血管炎是因為異常抗體攻擊身體自己的細胞與組織造成。ANCA攻擊某些白血球及嗜中性球的細胞質，造成它們攻擊身體某些器官及組織中之血管壁。ANCA血管炎可影響皮膚、肺、眼睛及/或腎臟。研究顯示ANCA疾病活化替代補體路徑及產生某些補體組分，其創造發炎放大迴路，造成血管損傷(Jennette等人2013, Semin Nephrol. 33(6)：557-64，其內容整體以引用方式併入本文)。在一些例子中，本發明化合物及組成物藉由抑制補體活化可用於預防及/或治療ANCA血管炎。

非典型溶血性尿毒症候群

在一些具體實施例中，本揭露之化合物、組成物例如醫藥組成物、及/或方法可用於治療非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。aHUS為因為未經檢查之補體活化造成的罕見疾病，特徵為血液凝塊形成在小血管中。在美國大約有1,000位患者。約33至40%的患者在疾病的第一個跡象出現後死亡或進展為末期腎病，即便有血漿交換/輸液干預。所有aHUS患者的約79%死亡、需要腎透析或在診斷後三年內造成永久性腎損傷。艾庫組單抗目前為唯一核准的療法。

在一些具體實施例中，R5000可藉由降低這些患者中補體活化而用於降低或避免與aHUS相關的補體活化。

神經性適應症

本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防、治療及/或緩和神經性適應症之症狀，包括，但不限於神經退化性疾病及相關失調。神經退化一般係關於神經元之結構或功能喪失，包括神經元死亡。這些失調可由使用本發明化合物及組成物抑制補體對神經元細胞的效果治療。神經退化性相關失調包括，但不限於肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化症(MS)、帕金森氏症及阿茲海默症。

肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防、治療及/或緩解ALS症狀。ALS為致命的運動神經元疾病，特徵在於脊髓神經元、腦幹及運動皮質退化。ALS造成肌力損失，最終導致呼吸衰竭。補體功能障礙可造成ALS，因此藉由以本發明化合物及組成物療法標定補體活性可預防、治療ALS及/或可減少症狀。在一些例子中，本發明化合物及組成物可用於促進神經再生。在一些例子中，根據在美國專利公開案號US2014/0234275或US2010/0143344所教示之方法任一，本發明化合物及組成物可用作為補體抑制劑，其各者內容整體以引用方式併入本文。

阿茲海默症

在一些具體實施例中，藉由控制補體活性，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療阿茲海默症。阿茲海默症為慢性神經退化性疾病，症狀可包括定向力障礙、記憶損失、情緒波動、行為問題及最終喪失身體功能。阿茲海默症被認為是由類澱粉蛋白之細胞外腦沉積物造成，其與發炎相關之蛋白質諸如補體蛋白質相關(Sjoberg等人2009. Trends in Immunology. 30(2)：83-90，其內容整體以引用方式併入本文)。在一些例子中，根據在美國專利公開案號US2014/0234275所教示之阿茲海默治療方法任一，本發明化合物及組成物可用作為補體抑制劑，其內容整體以引用方式併入本文。

腎臟相關之適應症

本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物在一些例子中藉由抑制補體活性可用於治療某些與腎臟相關之疾病、失調及/或病症。腎臟為負責從血流移除代謝廢物產物之器官。腎臟調節血壓、泌尿系統、及體內恆定功能且因此對許多身體功能為必要。因為獨特結構特徵及暴露於血液，腎臟可受到發炎更嚴重的影響(當與其他器官相比)。腎臟亦產生其自己的補體蛋白質，其可在感染、腎臟疾病、及腎移植時活化。在一些例子中，根據Quigg, J Immunol 2003；171：3319-24所教示之方法，本發明化合物及組成物可用作為於治療某些腎臟疾病、病症、及/或失調之補體抑制劑，其內容整體以引用方式併入本文。

狼瘡性腎炎

在一些具體實施例中，藉由抑制補體活性，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎為因為稱作全身性紅斑狼瘡(SLE)之自體免疫疾病造成的腎臟發炎。狼瘡性腎炎的症狀包括高血壓；泡沫尿；腿、腳、手或臉的腫脹；關節痛；肌肉痛；發燒；及皮疹。由控制補體活性之抑制劑，包括本發明化合物及組成物，可治療狼瘡性腎炎。藉由補體抑制用於預防及/或治療狼瘡性腎炎之方法及組成物可包括在美國專利公開案號US2013/0345257或美國專利案號8,377,437所教示之彼等任一，其各者內容整體以引用方式併入本文。在一些具體實施例中，本揭露之化合物及/或組成物藉由結合C5及預防狼瘡性腎炎中腎臟疾病的進展，可用來預防及/或治療狼瘡性腎炎。藉由避免C5活性及阻礙對腎臟細胞補體媒介之損害，結合到C5可預防及/或治療狼瘡性腎炎。

膜狀腎絲球腎炎(MGN)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物藉由抑制某些補體組分活化可用於預防及/或治療膜狀腎絲球腎炎(MGN)失調。MGN為腎臟失調，可導致發炎及結構改變。MGN由結合到腎臟微血管(腎絲球)中可溶性抗原之抗體導致。MGN可影響腎臟功能，諸如過濾流體及可導致腎臟衰竭。可根據在美國專利公開案號US2010/0015139或在國際公開案號WO2000/ 021559所教示之藉由補體抑制來預防及/或治療MGN之方法使用本發明化合物及組成物，其各者內容整體以引用方式併入本文。

血液透析併發症

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物藉由抑制補體活化可用於預防及/或治療與血液透析相關之併發症。血液透析為用於維持有腎臟衰竭個體之腎臟功能的醫療程序。在血液透析中，外部執行從血液移除廢物產物諸如肌酸酐、尿素、及游離水。血液透析治療之共有併發症為慢性發炎，由血液及透析膜之間接觸所造成。另一共有併發症為血栓，係指形成阻礙血液循環之血液凝塊。研究已顯示這些併發症係與補體活化相關。血液透析可與補體抑制劑療法組合以提供控制發炎反應及病變及/或預防或治療經歷血液透析個體中因為腎臟衰竭導致血栓之手段。使用本發明化合物及組成物治療血液透析併發症之方法可根據DeAngelis等人在Immunobiology, 2012, 217(11)：1097–1105或Kourtzelis等人Blood, 2010, 116(4)：631-639所教示之方法任一進行，其各者內容整體以引用方式併入本文。

眼部疾病

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療某些眼部相關疾病、失調及/或病症。在健康的眼睛中，補體系統以低量活化且由保護對抗病原體之膜結合和可溶性眼內蛋白質持續調節。因此，補體活化在數種與眼睛相關之併發症扮演重要角色且控制補體活化可用於治療此等疾病。根據Jha等人在Mol Immunol. 2007；44(16)：3901–3908或在美國專利案號8,753,625所教示之方法任一，本發明化合物及組成物可用作為治療眼部疾病之補體抑制劑，其各者內容整體以引用方式併入本文。

老年性黃斑部病變(AMD)

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物藉由抑制眼部補體活化可用於預防及/或治療老年性黃斑部病變(AMD)。AMD是慢性眼部疾病，造成模糊的中央視力，中央視力的盲點及/或最終喪失中央視力。中央視力影響閱讀、開車及/或辨識臉孔之能力。AMD一般分成兩種，非滲出性(乾性)及滲出性(濕性)。乾性AMD係指黃斑部(為視網膜中央的組織)老化。濕式AMD係指視網膜下血管衰退，導致血液及流體滲漏。數個人類及動物研究已辨識與AMD相關之補體蛋白質及新穎療法策略包括控制補體活化路徑，如Jha等人在Mol Immunol. 2007；44(16)：3901–8所討論。涉及使用本發明化合物及組成物預防及/或治療AMD之本發明方法可包括在美國專利公開案號US2011/0269807或US2008/0269318所教示之彼等任一，其各者內容整體以引用方式併入本文。

角膜疾病

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物藉由抑制眼部補體活化可用於預防及/或治療角膜疾病。補體系統在保護角膜免於病原性粒子及/或發炎抗原上扮演重要角色。角膜為覆蓋及保護虹膜、瞳孔及眼前房之眼睛最前面的部分且因此暴露於外部因子。角膜疾病包括，但不限於圓錐角膜、角膜炎、眼部皰疹及/或其他疾病。角膜併發症可導致疼痛、模糊視力、流淚、發紅、光敏感及/或角膜疤痕。補體系統對角膜保護為重要，但在當某些補體化合物大量地表現而清除感染之後，補體活化可導致對角膜組織的損傷。在治療角膜疾病中調節補體活性之本發明方法可包括Jha等人在Mol Immunol. 2007；44(16)：3901–8所教示之彼等任一，其內容整體以引用方式併入本文。

自體免疫眼色素層炎

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療眼色素層炎，其為眼睛葡萄膜層發炎。葡萄膜為眼睛色素區，包括眼睛的脈絡膜、虹膜及睫狀體。眼色素層炎導致發紅、模糊視力、疼痛、虹膜黏連且可最終造成失明。研究指出補體活化產物存在於有自體免疫眼色素層炎之患者的眼睛中且補體在疾病發展扮演重要角色。在一些例子中，根據Jha等人在Mol Immunol. 2007. 44(16)：3901–8所確定之方法任一，本發明化合物及組成物可用於治療及/或預防眼色素層炎，其內容整體以引用方式併入本文。

糖尿病視網膜病變

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物可用於預防及/或治療糖尿病視網膜病變，其為在糖尿病患者視網膜血管中改變造成的疾病。視網膜病變可造成血管腫脹及流體滲漏及/或異常血管生長。糖尿病視網膜病變影響視力且可最終導致失明。研究已顯示補體活化在糖尿病視網膜病變發展中具有重要角色。在一些例子中，根據Jha等人Mol Immunol. 2007；44(16)：3901–8所述之糖尿病視網膜病變治療之方法，可使用本發明化合物及組成物，其內容整體以引用方式併入本文。

視神經脊髓炎(NMO)

在一些具體實施例中，本發明化合物、組成物例如醫藥組成物、及/或方法可用於治療視神經脊髓炎(NMO)。NMO為導致破壞視神經之自體免疫疾病。本發明化合物及/或方法可用於預防有NMO個體中之神經破壞。

休格倫氏(Sjogren’s)症候群

在一些具體實施例中，本發明化合物、組成物例如醫藥組成物、及/或方法可用於治療休格倫氏(Sjorgren’s)症候群。休格倫氏(Sjorgren’s)症候群為眼部疾病，特徵在於可能會發熱及/或癢之乾眼。其為其中免疫系統標定眼睛及嘴巴中負責濕潤這些區域的腺體之自體免疫失調。本揭露之化合物、組成物、及/或方法可用於治療及/或降低休格倫氏(Sjorgren’s)症候群之症狀。

先兆子癇及HELLP-症候群

在一些具體實施例中，本發明化合物及組成物，例如醫藥組成物藉由補體抑制劑療法可用於預防及/或治療先兆子癇及/或HELLP(代表1)溶血、2)升高之肝臟酵素及3)低血小板計數症候群特徵之縮寫)症候群。先兆子癇為懷孕之失調，有症狀包括升高之血壓、腫脹、呼吸急促、腎臟功能障礙、受損之肝臟功能及/或低血液血小板計數。先兆子癇典型由高尿蛋白質量及高血壓診出。HELLP症候群為溶血、升高之肝臟酵素及低血小板病症之組合。溶血為涉及紅血球破裂之疾病，導致從紅血球釋出血紅素。升高之肝臟酵素可指懷孕誘導之肝臟病症。低血小板量導致降低之凝結能力，造成過度出血之危險。HELLP為與先兆子癇及肝臟失調相關。HELLP症候群典型在懷孕後期階段期間或分娩之後發生。其典型由血液測試顯示其涉及存在三種病症來診出。典型地，HELLP通過誘導分娩治療。

研究建議補體活化發生在HELLP症候群及先兆子癇期間且某些補體組分在HELLP及先兆子癇期間以增加量存在。補體抑制劑可用作為治療劑以預防及/或治療這些病症。可根據Heager等人在Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1)：19-26或在國際公開案號WO201/ 078622所教示之預防及/或治療HELLP及先兆子癇之方法使用本發明化合物及組成物，其各者內容整體以引用方式併入本文。

調配物

在一些具體實施例中，本發明之化合物或組成物，例如醫藥組成物經調配在水溶液中。在一些例子中，水溶液進一步包括一或多種鹽及/或一或多種緩衝劑。鹽可包括氯化鈉，其可以濃度約0.05 mM至約50 mM、約1 mM至約100 mM、約20 mM至約200 mM、或約50 mM至約500 mM含括在內。進一步溶液可包含至少500 mM 氯化鈉。在一些例子中，水溶液包括磷酸鈉。磷酸鈉可以濃度約0.005 mM至約5 mM、約0.01 mM至約10 mM、約0.1 mM至約50 mM、約1 mM至約100 mM、約5 mM至約150 mM、或約10 mM至約250 mM含括在水溶液中。在一些例子中，使用至少250 mM磷酸鈉濃度。在一些具體實施例中，醫藥組成物可包括製備為醫藥上可接受之鹽的C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)，例如，與一或多個陽離子(例如，鈉、鈣、銨等)結合。

本發明組成物可包括濃度約0.001 mg/mL至約0.2 mg/mL、約0.01 mg/mL至約2 mg/mL、約0.1 mg/mL至約10 mg/mL、約0.5 mg/mL至約5 mg/mL、約1 mg/mL至約20 mg/mL、約15 mg/mL至約40 mg/mL、約25 mg/mL至約75 mg/mL、約50 mg/mL至約200 mg/mL、或約100 mg/mL至約400 mg/mL之C5抑制劑。在一些例子中，本發明組成物包括濃度至少400 mg/mL之C5抑制劑。

本發明組成物可包含濃度大致、約或正好是下述值任一之C5抑制劑：0.001 mg/mL、0.2 mg/mL、0.01 mg/mL、2 mg/mL、0.1 mg/mL、10 mg/mL、0.5 mg/mL、5 mg/mL、1 mg/mL、20 mg/mL、15 mg/mL、40 mg/mL、25 mg/mL、75 mg/mL、50 mg/mL、200 mg/mL、100 mg/mL、或400 mg/mL。在一些例子中，本發明組成物包括濃度至少40 mg/mL之C5抑制劑。

在一些具體實施例中，本發明組成物包括水性組成物，包括至少水及C5抑制劑(例如環狀C5抑制劑多胜肽)。本發明水性C5抑制劑組成物可進一步包括一或多種鹽及/或一或多種緩衝劑。在一些例子中，水性本發明組成物包括水、環狀C5抑制劑多胜肽、鹽及緩衝劑。

本發明水性C5抑制劑調配物可具有pH量為約2.0至約3.0、約2.5至約3.5、約3.0至約4.0、約3.5至約4.5、約4.0至約5.0、約4.5至約5.5、約5.0至約6.0、約5.5至約6.5、約6.0至約7.0、約6.5至約7.5、約7.0至約8.0、約7.5至約8.5、約8.0至約9.0、約8.5至約9.5、或約9.0至約10.0。

在一些例子中，本發明化合物及組成物係根據良好作業規範(GMP)及/或現行GMP(cGMP)製備。用於實施GMP及/或cGMP之基準可自US Food and Drug Administration (FDA)、World Health Organization(WHO)、及International Conference on Harmonization(ICH)之一或多者獲得。

劑量及投予

用於治療人類個體，可調配C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)作為醫藥組成物。視欲治療之個體、投予模式及欲處理的類型(例如預防、預防法、或療法)而定，可以符合這些參數的方式調配C5抑制劑。此等技術的摘要可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins,(2005)；及Encyclopedia of 醫藥Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York找到，其各者以引用方式併入本文。

可以治療有效量提供本發明C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)。在一些例子中，本發明C5抑制劑之治療有效量可藉由投予劑量為約0.1 mg至約1 mg、約0.5 mg至約5 mg、約1 mg至約20 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約20 mg至約200 mg、或至少200 mg之一或多種C5抑制劑而達到。

在一些具體實施例中，根據此個體體重可投予治療量之C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)至個體。在一些例子中，以劑量為約0.001 mg/kg至約1.0 mg/kg、約0.01 mg/kg至約2.0 mg/kg、約0.05 mg/kg至約5.0 mg/kg、約0.03 mg/kg至約3.0 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約2.0 mg/kg、約0.2 mg/kg至約3.0 mg/kg、約0.4 mg/kg至約4.0 mg/kg、約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg、約2.0 mg/kg至約4.0 mg/kg、約1.5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約5.0 mg/kg至約15 mg/kg、約7.5 mg/kg至約12.5 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約15 mg/kg至約30 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約30 mg/kg至約60 mg/kg、約40 mg/kg至約80 mg/kg、約50 mg/kg至約100 mg/kg、或至少100 mg/kg投予C5抑制劑。此範圍可包括適於投予到人類個體之範圍。劑量程度可高度依賴於病症之本質；藥物效力；患者之病症；行醫者的判斷；以及投予頻率與模式。在一些具體實施例中，R5000及/或其活性代謝物或變體可以約0.01 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投予。在一些例子中，R5000及/或其活性代謝物或變體可以約0.1 mg/kg至約3 mg/kg之劑量投予。

在一些例子中，以經調整達到樣本、生物系統、或個體(例如個體中血漿量)中C5抑制劑所欲量的濃度來提供C5抑制劑(例如R5000及/或其活性代謝物或變體)。在一些例子中，樣本、生物系統、或個體中C5抑制劑所欲濃度可包括濃度為約0.001 µM至約0.01 µM、約0.005 µM至約0.05 µM、約0.02 µM至約0.2 µM、約0.03 µM至約0.3 µM、約0.05 µM至約0.5 µM、約0.01 µM至約2.0 µM、約0.1 µM至約50 µM、約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約5 µM、約0.2 µM至約20 µM、約5 µM至約100 µM、或約15 µM至約200 µM。在一些例子中，個體血漿中C5抑制劑所欲濃度可為約0.1 µg/mL至約1000 µg/mL。個體血漿中C5抑制劑所欲濃度可為約0.01 µg/mL至約2 µg/mL、約0.02 µg/mL至約4 µg/mL、約0.05 µg/mL至約5 µg/mL、約0.1 µg/mL至約1.0 µg/mL、約0.2 µg/mL至約2.0 µg/mL、約0.5 µg/mL至約5 µg/mL、約1 µg/mL至約5 µg/mL、約2 µg/mL至約10 µg/mL、約3 µg/mL至約9 µg/mL、約5 µg/mL至約20 µg/mL、約10 µg/mL至約40 µg/mL、約30 µg/mL至約60 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約75 µg/mL至約150 µg/mL、或至少150 µg/mL。在其他具體實施例，C5抑制劑以足以達到最大血清濃度(C_max )為至少0.1 µg/mL、至少0.5 µg/mL、至少1 µg/mL、至少5 µg/mL、至少10 µg/mL、至少50 µg/mL、至少100 µg/mL、或至少1000 µg/mL之劑量投予。

在一些具體實施例中，提供足以維持C5抑制劑量為約0.1 µg/mL至約40 µg/mL之劑量以減少個體中的溶血約25%至約99%。

在一些具體實施例中，以足以遞送每kg體重之個體約0.1 mg/天至約60 mg/天之劑量每日投予C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)。在一些例子中，以各劑量達到C_max 為約0.1 µg/mL至約1000 µg/mL。在此例中，劑量之間的曲線下面積(AUC)可為約200 µg*hr/mL至約10,000 µg*hr/mL。

根據本揭露一些方法，以需要達到所欲效果之濃度提供C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)。在一些例子中，以所需減少給定反應或過程一半之量提供本發明化合物及組成物。所需達到此等降低之濃度本文稱為半數最大抑制濃度、或「IC₅₀ 」。或者，可以所需增加給定反應、活性或過程一半之量提供本發明化合物及組成物。對此增加所需之濃度本文稱作半數最大有效濃度或「EC₅₀ 」。

C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)可以總計為組成物之總重量的0.1至95重量%之量存在。在一些例子中，靜脈內(IV)投予提供C5抑制劑。在一些例子中，皮下(SC)投予提供C5抑制劑。

SC投予C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)可在一些例子中，提供優於IV投予之優點。SC投予可使得患者提供自我治療。此等治療有利於患者可在自己家裡提供本身治療，避免需前往提供者或醫療設施。再者，SC治療可使患者避免與IV投予相關之長期併發症，諸如感染、靜脈通路喪失、局部血栓、及血腫。在一些具體實施例中，SC治療可能增加患者順從性、患者滿意度、生活品質、降低治療成本及/或藥物需求。

在一些例子中，每日SC投予提供穩定狀態C5抑制劑濃度，其可在1至3次給藥、2至3次給藥、3至5次給藥、或5至10次給藥中達到。在一些例子中，每日SC劑量為約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg可達到大於或等於2.5 µg/mL的持續之C5抑制劑量及/或抑制補體活性大於90%。

C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)在SC投予之後可呈現緩慢吸收動力學(時間到超過4至8小時之最大觀察濃度)及高生體可用率(約75%至約100%)。

在一些具體實施例中，改變劑量及/或投予以調節個體中或在個體流體(例如血漿)中C5抑制劑量的半衰期(t_1/2 )。在一些例子中，t_1/2 為至少1小時、至少2小時、至少4小時、至少6小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少16小時、至少20小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少60小時、至少72小時、至少96小時、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、至少12週、或至少16週。

在一些具體實施例中，C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)可呈現長端t_1/2 。延長端t_1/2 可因為廣泛的目標結合及/或額外的血漿蛋白質結合。在一些例子中，C5抑制劑呈現在血漿及全血液中超過24小時之t_1/2 值。在一些例子中，C5抑制劑在37℃人類全血培育16小時之後未喪失功能活性。

在一些具體實施例中，改變劑量及/或投予以調節C5抑制劑之穩定狀態分布體積。在一些例子中，C5抑制劑之穩定狀態分布體積為約0.1 mL/kg至約1 mL/kg、約0.5 mL/kg至約5 mL/kg、約1 mL/kg至約10 mL/kg、約5 mL/kg至約20 mL/kg、約15 mL/kg至約30 mL/kg、約10 mL/kg至約200 mL/kg、約20 mL/kg至約60 mL/kg、約30 mL/kg至約70 mL/kg、約50 mL/kg至約200 mL/kg、約100 mL/kg至約500 mL/kg、或至少500 mL/kg。在一些例子中，調整C5抑制劑之劑量及/或投予以確保穩定狀態分布體積等於總血液體積之至少50%。在一些具體實施例中，C5抑制劑分佈可限制到血漿區室。

在一些具體實施例中，C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)呈現總清除率為約0.001 mL/hr/kg至約0.01 mL/hr/kg、約0.005 mL/hr/kg至約0.05 mL/hr/kg、約0.01 mL/hr/kg至約0.1 mL/hr/kg、約0.05 mL/hr/kg至約0.5 mL/hr/kg、約0.1 mL/hr/kg至約1 mL/hr/kg、約0.5 mL/hr/kg至約5 mL/hr/kg、約0.04 mL/hr/kg至約4 mL/hr/kg、約1 mL/hr/kg至約10 mL/hr/kg、約5 mL/hr/kg至約20 mL/hr/kg、約15 mL/hr/kg至約30 mL/hr/kg、或至少30 mL/hr/kg。

可藉由改變劑量及/或投予(例如皮下投予)而調整維持在個體中(例如在個體血清中)C5抑制劑最大濃度之時間時期(T_max 值)。在一些例子中，C5抑制劑具有T_max 值為約1分鐘至約10分鐘、約5分鐘至約20分鐘、約15分鐘至約45分鐘、約30分鐘至約60分鐘、約45分鐘至約90分鐘、約1小時至約48小時、約2小時至約10小時、約5小時至約20小時、約10小時至約60小時、約1天至約4天、約2天至約10天、或至少10天。

在一些具體實施例中，可投予C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)而無脫靶效果。在一些例子中，C5抑制劑未抑制hERG(人類乙醚去相關(ether-a-go-go related)基因)，即便以少於或等於300 µM之濃度。具劑量程度達10 mg/kg的C5抑制劑之SC注射可為耐受性良好且未導致任何心血管系統(例如延長心室再極化之升高風險)及/或呼吸系統之不良效果。

可使用在另一種族中觀察到的無觀察到不良效果量(NOAEL)測定C5抑制劑劑量。此等種族可包括，但不限於猴、大鼠、兔及小鼠。在一些例子中，人體等效劑量(HED)可由在其他種族中觀察到的NOAEL之異率定標(allometric scaling)而測定。在一些例子中，HED造成治療極限(therapeutic margin)為約2倍至約5倍、約4倍至約12倍、約5倍至約15倍、約10倍至約30倍、或至少30倍。在一些例子中，藉由靈長類中使用暴露及在人類中估算的人類C_max 量測定治療極限。

在一些具體實施例中，在感染例子中(其中補體系統延長抑制證明是有害的)，本揭露之C5抑制劑允許快速的清洗期。

可修飾根據本發明之C5抑制劑投予以減少對個體之潛在臨床風險。腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)之感染為C5抑制劑(包括艾庫組單抗)的已知風險。在一些例子中，腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides)之感染風險藉由建立一或多個預防性步驟而最小化。此種步驟可包括排除可能已經被這些細菌殖入的個體。在一些例子中，預防性步驟可包括與一或多種抗生素共同投予。在一些例子中，可共同投予賽普沙辛(ciprofloxacin)。在一些例子中，可以劑量為約100 mg至約1000 mg(例如500 mg)口服共同投予賽普沙辛(ciprofloxacin)。

在一些具體實施例中，可使用自動注射器裝置進行C5抑制劑投予。此等裝置可允許自投予(例如每日投予)。自動注射器裝置可包括預裝載注射器，其中，預裝載注射器包括R5000之溶液。R5000可以濃度為約4 mg/ml至約400 mg/ml存在於預裝載注射器。R5000可提供於PBS溶液中。溶液可包括防腐劑。

在一些具體實施例中，R5000及/或其活性代謝物或變體可與艾庫組單抗共投予。可進行共投予以減少與艾庫組單抗單獨治療相關之殘留C5活性(例如因為不完全抑制)。

在一些具體實施例中，C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)以下述頻率投予：每小時、每2小時、每4小時、每6小時、每12小時、每18小時、每24小時、每36小時、每72小時、每84小時、每96小時、每5天、每7天、每10天、每14天、每週、每2週、每3週、每4週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每年、或至少每年。在一些例子中，每日一次或一天當中在適當間隔投予2、3、或更多個次劑量來投予C5抑制劑。

在一些具體實施例中，以多每日劑量投予C5抑制劑。在一些例子中，每日投予C5抑制劑7天。在一些例子中，每日投予C5抑制劑7至100天。在一些例子中，每日投予C5抑制劑至少100天。在一些例子中，每日投予C5抑制劑無限期。

可藉由輸液一段時期，諸如5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、或25分鐘時期，遞送靜脈內遞送的C5抑制劑。例如可以規律的基礎重複投予。在一些具體實施例中，C5抑制劑投予每小時、每天、每週、每雙週(即，每2週)、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、每8週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每8個月、每年、或每年少於一次重複。在一些具體實施例中，進行重複C5抑制劑投予在約1至約10天、約1至約6週、約4至約10週、約6至約12週、約8至約24週、約16至約36週、約20至約48週、約40至約80週、約60至約100週、約80至200週、約100至約300週、或超過300週的時期。初始處理治療方案之後，可以較少頻率基礎投予治療。例如，每雙週投予達3個月之後，可每月重複投予一次達6個月或1年或更久。投予C5抑制劑可減少、降低、增加或改變結合或任何生理有害過程(例如在患者細胞、組織、血液、尿液或其他區室)至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%或更多。

投予全劑量C5抑制劑及/或C5抑制劑組成物之前，可以少劑量投予患者，諸如5%之全劑量，且監控不良效果，諸如過敏反應或輸液反應、或升高之脂質量或血壓。在另一例子中，可監控患者非所欲之免疫刺激效果，諸如增加的細胞激素(例如TNF-α、Il-1、Il-6、或Il-10)量。

基因傾向在某些疾病或失調發展扮演角色。因此，可藉由取得家族病史或例如，篩選一或多種基因標記或變體來辨識需要C5抑制劑之患者。健康照護提供者，諸如醫生、護士或家族成員，在處方或投予本發明治療組成物之前可分析家族病史。

III. 套組

本文所述之C5抑制劑(例如，R5000及/或其活性代謝物或變體)任一可提供作為套組的一部份。在非限制性例子中，可包括C5抑制劑在治療疾病之套組中。套組可包括無菌、乾燥C5抑制劑粉劑之小瓶、溶解乾燥之粉劑的無菌溶液、及用於投予C5抑制劑之輸液套的注射器。

當提供C5抑制劑作為乾燥粉劑時，預期提供10微克及1000毫克之間的C5抑制劑、或至少或至多這些量在本發明套組中。

典型套組可包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶子、注射器及/或其他容器或裝置，於其中放置C5抑制劑調配物，較佳地，適當地分配。套組亦可包括一或多種無菌次級容器、醫藥上可接受之緩衝液及/或其他稀釋劑。

在一些具體實施例中，提供本發明化合物或組成物在硼矽酸鹽小瓶中。此等小瓶可包括蓋子(例如橡膠塞)。在一些例子中，蓋子包括FLUROTEC®塗覆之橡膠塞。蓋子可以頂封(包括，但不限於鋁翻蓋頂封)牢固。

套組可進一步包括使用套組組分以及使用任何其他不含在套組中之試劑之使用說明書。使用說明書可包括可實施的變體。

IV. 定義

生體可用率：如本文所用，術語「生體可用率」係指投予到個體給定量之化合物(例如C5抑制劑)的全身性可用率。生體可用率可由投予化合物到個體之後測量曲線下面積(AUC)或化合物未改變形式之最大血清或血漿濃度(C_max )來分析。AUC為當繪製化合物血清或血漿濃度沿著縱座標(Y軸)對時間沿著橫座標(X軸)時曲線下面積之測定。一般而言，對特定化合物AUC可使用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法及/或如G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs及醫藥Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996所述計算，其內容整體以引用方式併入本文。

生物系統：如本文所用，術語「生物系統」係指細胞、細胞群組、組織、器官、器官群組、胞器、生物流體、生物傳訊路徑(例如受體活化傳訊路徑、電荷活化傳訊路徑、代謝路徑、細胞傳訊路徑等)、蛋白質群組、核酸群組、或分子群組(包括，但不限於生物分子)，其在細胞膜、細胞區室、細胞、細胞培養物、組織、器官、器官系統、有機體、多細胞有機體、生物流體或任何生物實體中進行至少一生物功能或生物任務。在一些具體實施例中，生物系統為包括細胞內及/或細胞外傳訊生物分子之細胞傳訊路徑。在一些具體實施例中，生物系統包括蛋白分解級聯(例如補體級聯)。

緩衝劑：如本文所用，術語「緩衝劑」係指為了抵抗pH改變之目的而用於溶液中之化合物。此化合物可包括，但不限於乙酸、己二酸、乙酸鈉、苯甲酸、檸檬酸、苯甲酸鈉、順丁烯二酸、磷酸鈉、酒石酸、乳酸、偏磷酸鉀、甘胺酸、重碳酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、及酒石酸鈉。

清除率：如本文所用，術語「清除率」係指特定化合物從生物系統或流體清除之速度。

化合物：如本文所用，術語「化合物」係指獨特化學實體。在一些具體實施例中，特定化合物可以一或多異構或同位素形式(包括，但不限於立體異構物、幾何異構物及同位素)存在。在一些具體實施例中，僅一單一此等形式提供或利用化合物。在一些具體實施例中，提供或利用化合物作為二或更多種此等形式之混合物(包括，但不限於立體異構物之消旋混合物)。發明所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解一些化合物以不同形式存在、顯示不同性質及/或活性(包括，但不限於生物活性)。在此例中，其係於發明所屬技術領域中具有通常知識者之通常技術內依據本發明選擇或避免使用特定形式之化合物。例如，包含非對稱經取代之碳原子的化合物可以光學活性或消旋形式經單離。

環狀或環化：如本文所用，術語「環狀」係指存在連續迴路。環狀分子不需要是圓形，僅結合形成次單元的不間斷鏈。環狀多胜肽可包括「環狀迴路」，當二個胺基酸由橋聯部分連接而形成。環狀迴路包括沿著存在於橋聯胺基酸之間之多胜肽的胺基酸。環狀迴路可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個胺基酸。

下游事件：如本文所用，術語「下游」或「下游事件」係指發生在另一事件之後及/或由於另一事件而發生的任何事件。在一些例子中，下游事件為在C5切割及/或補體活化之後及由於C5切割及/或補體活化而發生的事件。此等事件可包括，但不限於產生C5切割產物、MAC之活化、溶血、及溶血相關之疾病(例如PNH)。

平衡解離常數：如本文所用，術語「平衡解離常數」或「K_D 」係指代表二或更多媒介物(例如二蛋白質)可逆地分開傾向之值。在一些例子中，K_D 係指其中次級媒介物總量的半數與初級媒介物結合的初級媒介物濃度。

半衰期：如本文所用，術語「半衰期」或「t_1/2 」係指對於給定程序或化合物濃度到達最終值一半所花的時間。「端半衰期」或「端t_1/2 」係指在因子濃度已達到假平衡(pseudo-equilibrium)之後，因子血漿濃度降低一半所需的時間。

溶血：如本文所用，術語「溶血」係指紅血球破壞。

身份：如本文所用，當是指多胜肽或核酸時，術語「身份」係指序列之間的比較關係。使用術語描述聚合性序列之間序列相關性程度，及可包括匹配單體組分與間隙對齊(gap alignment)(若有)之百分比，其由特定數學模式或電腦程式(即「演算法」)完成。相關多胜肽之身份可由已知方法輕易地計算。此等方法包括，但不限於其他人先前描述者(Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988；Smith, D. W., ed., Biocomputing：Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993；Griffin, A. M.等人，ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, New Jersey, 1994；von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987；Gribskov, M.等人，ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991；及Carillo等人，Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073)。

抑制劑：如本文所用，術語「抑制劑」係指阻礙或導致減少特定事件發生；細胞訊號；化學路徑；酵素反應；細胞過程；二或更多實體之間的交互作用；生物事件；疾病；失調；或病症的任何試劑。

初始速效劑量(loading dose)：如本文所用，「初始速效劑量(loading dose)」係指可不同於一或多個後續劑量的治療劑的第一劑量。在投予後續劑量之前，初始速效劑量(loading dose)可用來達到治療劑的初始濃度或活性量。

靜脈內：如本文所用，術語「靜脈內」係指在血管內的區域。靜脈內投予典型係指透過在血管(例如靜脈)內注射遞送化合物到血液。

活體外：如本文所用，術語「活體外」係指發生在人工環境(例如在試管或反應槽、在細胞培養、在培養皿等)中，而非在有機體(例如動物、植物、或微生物)的事件。

活體內：如本文所用，術語「活體內」係指發生在有機體(例如動物、植物、或微生物或其細胞或組織)內的事件。

內醯胺橋：如本文所用，術語「內醯胺橋」係指在分子中的化學基團之間形成橋的醯胺鍵。在一些例子中，內醯胺橋是形成在多胜肽的胺基酸之間。

連接子：本文所用之術語「連接子」係指用於結合二或更多實體的原子(例如10至1,000原子)、分子、或其他化合物之基團。連接子透過共價或非共價(例如離子性或疏水性)可結合此等實體。連接子可包括二或更多聚乙二醇(PEG)單元之鏈。在一些例子中，連接子可為可切割。

分容量：如本文所用，術語「分容量」係指個體的肺每分鐘吸入或呼出空氣的體積。

非蛋白：如本文所用，術語「非蛋白」係指任何非天然蛋白質，諸如具有非天然組分，諸如非天然胺基酸者。

患者：如本文所用，「患者」係指可能尋求或需求治療、需要治療、正在接受治療、將接受治療之個體，或針對特定疾病或病症在受訓之專業照護下之個體。

醫藥組成物：如本文所用，術語「醫藥組成物」係指包括以允許活性成份為治療有效之形式及量的至少一活性成份(例如C5抑制劑)之組成物。

醫藥上可接受：本文使用用語「醫藥上可接受」乃指為(在合理的醫療判斷範圍內)適合用於接觸人類及動物之組織，而沒有過量毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症、與合理的利益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組成物、及/或劑量形式。

醫藥上可接受的賦形劑：如本文所用用語「醫藥上可接受的賦形劑」乃指除了活性劑(例如活性劑R5000及/或其活性代謝物或其變體)之外的任何成份，存在於醫藥組成物且具有在患者體內實質上無毒性及非發炎之特性。在一些具體實施例中，醫藥上可接受的賦形劑為能夠懸浮或溶解活性劑的媒劑。賦形劑可包括例如：抗附著劑、抗氧化劑、黏結劑、塗覆、壓縮輔助劑、崩解劑、染料(色彩)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或塗覆、調味劑、香料、助滑劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑、及水合水。例示性賦形劑包括，但不限於：二丁基羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidone)、半胱胺酸、乙纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥苯甲酸甲酯、微晶型纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮(povidone)、預糊化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、軟脂酸視網酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、澱粉羥乙酸鈉、山梨醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C、及木糖醇。

血漿區室：如本文所用，術語「血漿區室」係指由血液血漿所佔領之血管內空間。

鹽：如本文所用，術語「鹽」係指陽離子與鍵結之陰離子構成之化合物。此等化合物可包括氯化鈉(NaCl)或其他類別的鹽，包括，但不限於乙酸鹽、氯化物、碳酸鹽、氰化物、亞硝酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽。鹽可包括與一或多個離子(例如，鈉、銨、鈣等)結合的活性劑。在一些具體實施例中，鹽包括與一或多個陽離子(例如，鈉、銨、鈣等)結合的R5000(或其活性代謝物或變體)。

樣本：如本文所用，術語「樣本」係指從來源取得及/或提供用於分析或處理之等分試樣或部分。在一些具體實施例中，樣本為生物來源，諸如組織、細胞或組分部分(例如體液，包括但不限於血液、黏液、淋巴液、滑液、腦脊液、唾液、羊水、羊水臍帶血、尿液、陰道液及精液)。在一些具體實施例中，樣本可為或包括從整個有機體或其組織、細胞或組分部分之子集合、或其片段或部分製備之均質物、溶解物或萃取物，包括但不限於，例如，血漿、血清、脊髓液、淋巴液、皮膚外部區域、呼吸、腸道、及生殖泌尿道、淚水、唾液、乳汁、血液細胞、腫瘤、或器官。在一些具體實施例中，樣本為或包括培養基，諸如營養培養液或膠體，其可包含細胞組分，諸如蛋白質。在一些具體實施例中，「初級」樣本為來源之等分試樣。在一些具體實施例中，初級樣本為經過一或多次處理(例如分離、純化等)步驟來製備用於分析或其他用途之樣本。

皮下：如本文所用，術語「皮下」係指皮膚底下的空間。皮下投予為遞送化合物到皮膚下面。

個體：如本文所用，術語「個體」係指依據本發明化合物可投予的任何有機體，例如用於實驗、診斷、預防、及/或治療目的。典型個體包括動物(例如哺乳動物諸如小鼠、大鼠、兔、豬個體、非人靈長類動物、及人類)。

實質上：如本文所用，術語「實質上」係指展現有興趣的特徵或特性的總體或接近總體程度或等級之定性情況。在生物領域中具有通常知識者將瞭解生物及化學現象極少，如果有的話，朝向完成及/或繼續完全或達到或避免絕對結果。術語「實質上」因此在本文用於捕捉在許多生物及化學現象中固有完全的潛在缺乏。

治療有效量：如本文所用，術語「治療有效量」意指當投予到患有或易患有疾病、失調、及/或病症之個體時，充分的欲遞送之劑(例如C5抑制劑)的量，以治療、改良疾病、失調、及/或病症之症狀、診斷、預防、及/或延遲疾病、失調、及/或病症之開始。

潮氣容量：如本文所用，術語「潮氣容量」係指在呼吸之間位移之空氣的正常肺體積(無任何額外努力)。

T_max ：如本文所用，術語「T_max 」係指維持個體或流體中化合物最大濃度的時期。

治療：如本文所用，術語「治療」係指部分或完全緩解、改善、改良、舒緩、延遲特定疾病、失調、及/或病症之一或多種症狀或特徵的開始、抑制特定疾病、失調、及/或病症之一或多種症狀或特徵之進展、減少特定疾病、失調、及/或病症之一或多種症狀或特徵之嚴重性、及/或減少特定疾病、失調、及/或病症之一或多症狀或特徵之發生率。可投予治療到未呈現疾病、失調、及/或病症之跡象的個體及/或到僅呈現疾病、失調、及/或病症之早期跡象的個體，達降低發展與疾病、失調、及/或病症相關之病變的風險之目的。

治療劑量：如本文所用，「治療劑量」係指在解決或減輕治療適應症的過程中，所投予的一或多個治療劑劑量。治療劑量可經調整以維持治療劑在體液或生物系統中的所欲濃度或活性量。

分布體積：如本文所用，術語「分布體積」或「V_dist 」係指流體體積，需要來包含與血液或血漿中相同濃度的身體中化合物總量。分布體積可反映化合物存在於血管外組織的程度。相較於血漿蛋白質組分大的分布體積反映化合物結合到組織組分的傾向。在臨床設定中，V_dist 可用來測定化合物達到該化合物穩定狀態濃度的速效劑量。

V. 均等物及範疇

本發明各種具體實施例已經特定顯示且描述，發明所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解各種形式及細節的改變可在本文做出而不會悖離隨附之申請專利範圍所定義之本發明的精神及範疇。

發明所屬技術領域中具有通常知識者使用不超過常規實驗將認可、或能夠確認許多依照本文所述之本發明的特定具體實施例之均等物。本發明範疇不欲限於上述描述，而是隨附之申請專利範圍所述者。

在申請專利範圍中，冠詞諸如「一(a)、(an)」及「該」可表示一或多於一，除非有相反的指示或從上下文中顯而易見的。若一、超過一或所有群組組員存在於、應用於、或者與給定之產物或過程相關時，視為滿足包括介於群組之一或多組員之間的「或」之申請專利範圍或描述，除非有相反的指示或從上下文中顯而易見的。本發明包括其中群組的正好一組員存在於、應用於、或者與給定之產物或過程相關之具體實施例。本發明包括其中超過一或所有群組組員存在於、應用於、或者與給定之產物或過程相關之具體實施例。

亦注意到術語「包括」意為開放式及允許但不要求包含額外元件或步驟。當術語「包括」用於本文時，術語「由…組成」及「或包含」因此亦為涵蓋並披露。

給定範圍之處，包括端點。再者，應瞭解除非指出或從上下文中顯而易見的及發明所屬技術領域中具有通常知識者的瞭解，表示為範圍的值可假設任何特定值或在本發明不同具體實施例中記載之範圍的次範圍，到範圍下限單位的十分之一，除非上下文清楚指出。

此外，應瞭解落入先前技術中的本發明之任何特定具體實施例可明確自申請專利範圍任一或多者中排除。由於此等具體實施例對發明所屬技術領域中具有通常知識者被視為已知，其可被排除，即便該排除在本文未明確列出。本發明組成物之任何特定具體實施例(例如任何核酸或由此編碼的蛋白質；任何產生方法；任何使用方法等)為任何理由，無論是否與先前技術的存在有關，可自任一或多個申請專利範圍中排除。

所有引用來源例如，文獻、公開案、資料庫、資料庫條目、及本文引用之技術，均以引用方式併入此申請案，即便未明確地記載在引證中。在引用來源及本申請案的衝突聲明的情況下，本申請案中之聲明應控制。

章節及表標題不意於限制。

實施例
實施例1. 製備R5000水溶液

使用標準固相Fmoc/tBu方法合成多胜肽。合成是在Liberty自動微波胜肽合成器(CEM，Matthews NC)上使用標準程序與Rink醯胺樹脂進行，然而其他沒有微波能力的自動合成器亦可使用。從商業來源獲得所有胺基酸。所用的耦合劑為2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1基)-1,1,3,3,-四甲基胺鎓六氟磷酸鹽(HCTU)及鹼為二異丙基乙基胺(DIEA)。以95% TFA、2.5% TIS及2.5%水從樹脂切割多胜肽3小時且以醚沈澱單離。30分鐘期間在反相製備HPLC使用C18管柱，以乙腈/水0.1% TFA梯度20%至50%純化粗多胜肽。收集且凍乾包含純多胜肽之部份及以LC-MS分析所有多胜肽。

如國際公開案第WO2017/105939號所述製備R5000(SEQ ID NO：1)作為環狀胜肽，其包含15個胺基酸(其中4個為非天然胺基酸)、乙醯基化N-端、及C-端羧酸。核心胜肽之C-端離胺酸具有經修飾之側鏈，形成N-ε-(PEG24-γ-麩胺酸-N-α-十六醯基)離胺酸殘基。此經修飾之側鏈包括附著到以軟脂醯基衍生化之L-γ麩胺酸殘基之聚乙二醇間隔子(PEG24)。R5000環化作用是透過L-Lys1及L-Asp6側鏈之間的內醯胺橋。R5000中所有胺基酸為L-胺基酸。R5000具有分子量為3562.23 g/mol及化學式C₁₇₂ H₂₇₈ N₂₄ O₅₅ 。

像艾庫組單抗，R5000阻礙C5蛋白酶切割成C5a及C5b。不像艾庫組單抗，R5000亦可結合到C5b及阻礙C6結合，其避免MAC之後續組裝。

R5000製備為注射用水溶液，包含40 mg/mL之R5000在50 mM磷酸鈉及76 mM氯化鈉的調配物中，pH為7.0。依據目前的良好作業規範(cGMP)，將所得組成物用來製備藥用產品，藥用產品包括帶有29規(gauge)之1 ml注射器、位在自投予裝置(ULTRASAFE PLUS™, Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)中的½英寸的針頭。

實施例2. 劑量發現研究

評估R5000之安全性、耐受性、初步功效、藥物動力學、及藥效動力學之劑量發現研究在有PNH之患者中進行。研究為帶有長期延伸之開放標籤12週研究。全球進行研究程序且經設計給3個PNH族群：(定群A)艾庫組單抗單純個體；(定群B)在篩選之前已接受艾庫組單抗治療達至少6個月的個體；以及(定群C)篩選之前已接受艾庫組單抗治療達至少6個月，有不充分反應(乳酸鹽脫氫酶量 ＞ 1.5倍上限正常)證據的個體。患者藉由皮下注射在第1天以速效劑量為0.3 mg/kg，接著前2週以每日劑量為0.1 mg/kg接受R5000。從第2週開始訪問，當乳酸鹽脫氫酶(LDH)量等於或大於1.5倍上限正常(ULN)時，增加每日劑量到0.3 mg/kg。研究的主要效力終點是達到自研究的第6周至第12週從基線到平均量的LDH量變化。

定群A

定群A的研究族群細節呈現在表1。
表1. 定群A研究族群

在定群A，使用檢驗測試典型與替代路徑活性二者來測試患者樣本的補體活性(代表性實施例在圖1)。根據製造商指示，藉由WIESLAB® ELISA (Euro Diagnostica, Malmo, Sweden)測量基於C5b-9沉積的替代路徑活性並以百分比補體活性表現。藉由溶血活性評估典型路徑活性。使用綿羊紅血球細胞(RBC)溶血檢驗測試溶血活性。此檢驗測試對溶解預先塗覆兔抗綿羊RBC抗體之綿羊RBC的典型路徑補體組分之功能能力。當抗體塗覆之RBC與測試血清一起培養時，啟動補體典型路徑且溶血結果由血紅素之釋出監控。使用抗體敏化之綿羊紅血球作為此檢驗中溶解的媒劑且測試患者樣本的溶血活性。以R5000治療觀察到快速、幾近完全、且持續抑制補體活性(典型路徑與替代路徑)24週。

來自定群A的乳酸鹽脫氫酶(LDH)量於初始治療急劇下降，並通過研究的第12週和長期延伸研究的第36週，維持接近1.5x ULN量(見圖2)。從研究的第6至12週，LDH量從基線降低到平均量。所觀察的量與以艾庫組單抗治療(如其他所報告(見Hillmen等人，N Engl J Med 2006 and U.S. FDA/CDER (2007) BLA 125166 Pharmacometerics Review of Eculizumab/SOLIRIS®))所觀察到的類似。有最高基線LDH量[每升2,435單位(U/L)]之32歲男性高加索患者對R5000治療最有反應(見圖3)，從基線有88%LDH量降低。

定群A患者中，所有均成功完成12週的給藥。為輸血依賴性者當中，完成以R5000最少12週給藥的當中50%在治療期間不需要輸血。同樣，患者呈現生活品質(QOL)增加，如由慢性病療法(FACIT)疲勞評分之功能評估所評估(見圖4)。患者調查結果指出以皮下自注射投予，平均患者滿意度範圍在「滿意」和「非常滿意」之間。

定群B

定群B的研究族群特徵呈現於表2。


表2. 定群B研究族群

先前研究已顯示在3年艾庫組單抗治療之後，二個不同患者族群出現：(1)輸血依賴性；以及(2)輸血獨立性(見Hillmen等人，Br J Hematol 2013)。輸血依賴性患者為(在治療的第3年之尾聲)前6個月中接受至少一次血液輸血者。輸血獨立性患者為在先前6個月期間不需要血液輸血者。根據研究，治療3年者80%為輸血獨立性，而20%為輸血依賴性。在本研究中，定群由在長期療法維持輸血依賴性的對艾庫組單抗不良反應者過度代表(overrepresented)(在研究中69%對Hillmen等人所觀察的20%)。

在艾庫組單抗「清除(washout)」時期，藉由綿羊RBC溶血檢驗觀察到幾近完全、持續、且不間斷的抑制補體活性，其超過在第0週艾庫組單抗低谷期存在的抑制量(見圖5)。在輸血獨立性患者中，轉換成R5000造成穩定LDH量，在5位患者的4位中沒有突破性溶血的情節，而從此定群，在11位輸血依賴性患者的7位中觀察到突破性溶血(圖6)。有突破性溶血的患者在研究的第4及10週之間能夠恢復到艾庫組單抗療法，而無併發症。來自輸血依賴性與輸血獨立性群組各者的二位患者在長期延伸研究期間維持接受治療且繼續呈現LDH量在或接近1.5 ULN量達48週。成功從艾庫組單抗轉換到R5000，6個月內無LDH偏移的患者例子顯示於圖7。此患者為28歲輸血獨立性男性高加索人，已接受艾庫組單抗治療7年。

定群C

為對艾庫組單抗不充分反應者且具有LDH量升高的病史的患者之中，所有3位患者(二位輸血獨立性及一位輸血依賴性)完成12週的給藥並維持穩定平均LDH量。

定群C中第一位患者，53歲男性高加索人，具有升高的LDH量且記錄在案對艾庫組單抗(450 mg 每2週)不耐受，特徵為疲勞及輸液後疼痛。轉換到R5000之後，患者的LDH量在16週內受到良好控制(見圖8)且疼痛藥物治療經向下滴定。

合併分析

0.3 mg/kg劑量的R5000證實一致且有效量的溶血抑制，在低谷有大於或等於95%抑制(圖9)。在7/12(58%)的輸血依賴性轉換個體中觀察到導致早期退出並恢復到艾庫組單抗療法的突破性血管內溶血，但僅在1/7(14%)的輸血依賴性個體中觀察到。所有從艾庫組單抗轉換成R5000的輸血獨立性患者(n=7)當中，從定群B和C匯集，平均LDH及血紅素量為穩定(見圖10)。從艾庫組單抗轉換成R5000的個體中突破性溶血與低於治療量的艾庫組單抗清除同時發生，發生在第4及10週之間(見圖11)。研究數據的事後分析亦確認在轉換時間的絕對網狀紅血球計數＜2x ULN可用於預測清除期間轉換到R5000的成功率 (見圖12)。這些研究結果指出預先存在的C3媒介之血管外溶血對從艾庫組單抗轉換成R5000的個體為突破性血管內溶血的主要風險因子。因此，包括將個體治療從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療的以R5000治療個體之方法可包括在轉換之前，確認此等個體中缺乏預先存在的C3媒介之血管外溶血。此等方法依據輸血-依賴性及/或升高的網狀紅血球可排除個體。

安全性與耐受性

在500位患者-週後，由於耐受性問題，不需要給藥中斷，向下滴定或中斷。同樣，未觀察到腦膜炎雙球菌感染或血栓栓塞事件。藉由遠端監控(透過智慧型手機)觀察到100%自投予服從。所觀察到的大部分不良事件被視為與R5000無關，最常見的相關不良事件是頭痛。最後，大於3,500個自投予注射中，僅觀察到9件輕度(第1級)注射部位發紅(ISR)情況。這些發現支持使用0.3 mg/kg劑量之R5000在未來的治療中。

從下述伴隨的圖式中之描述與說明，本揭露特定具體實施例的前述與其他目的、特徵與優點將為顯而易見。

圖1為一組圖，比較在用R5000治療的整個過程中採集的患者樣本中典型與替代路徑補體活性。

圖2為顯示在用R5000治療的整個過程中採集的患者樣本中平均LDH量之圖。

圖3為顯示在用R5000治療的整個過程中採集的患者樣本中LDH量之圖。

圖4為顯示在用R5000治療患者的生活品質評估期間所獲得的平均FACIT疲勞評分之圖。

圖5為顯示從用R5000治療的患者採集的樣本中艾庫組單抗量與百分比溶血的變化圖。

圖6為顯示在用R5000治療的整個過程中採集的輸血依賴性及輸血獨立性患者樣本中LDH量之圖。

圖7為顯示在用R5000治療的整個過程中採集的患者樣本中LDH量之圖。

圖8為顯示在用R5000治療的整個過程中採集的患者樣本中LDH量之圖。

圖9為顯示跨第1期與第2期研究採集的患者樣本中百分比溶血之圖。

圖10為顯示在用R5000治療的整個過程中採集的患者樣本中LDH與血紅素量之圖。

圖11為顯示在輸血獨立性個體對輸血依賴性個體中，個體早期退出R5000治療的概率(probability)之圖。

圖12為顯示對於藉由從艾庫組單抗轉換成R5000治療成功分組的個體之平均網狀紅血球計數之圖。

Claims (60)

1. 一種R5000用於製造供治療個體中陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的藥劑之用途，其中，該個體先前未以艾庫組單抗治療，且其中，藉由皮下注射由該個體每日自投予R5000達至少12週期間。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，使用預裝載注射器投予R5000。
3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，R5000以約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg的劑量投予。
4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，投予初始速效劑量(initial loading dose)之R5000，該初始速效劑量包括約0.3 mg/kg之R5000。
5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，以初始治療劑量為約0.1 mg/kg達約2週，且其後以經修改治療劑量為約0.3 mg/kg投予R5000，其中，在R5000投予的前二週期間，個體乳酸鹽脫氫酶(LDH)量為大於或等於1.5倍的上限正常(ULN)量。
6. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，投予R5000達至少24週。
7. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，投予R5000達至少48週。
8. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，R5000投予1週之後，個體樣本中百分比溶血量降低約90%或更多。
9. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，個體LDH量少於4倍之該ULN量達大於該R5000投予期間的50%。
10. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，突破性溶血的風險降低。
11. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，在該R5000投予時期期間，該個體從輸血依賴性個體轉變為輸血獨立性個體。
12. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中，個體生活品質改善，其中，個體生活品質藉由慢性病療法(FACIT)疲勞評分的功能評估而測定。
13. 一種R5000用於製造供治療個體中PNH的藥劑之用途，其中，該個體正經歷以艾庫組單抗治療，且其中，該個體從艾庫組單抗治療轉換為藉由皮下注射每日自投予R5000達至少12週期間。
14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中，使用預裝載注射器投予R5000。
15. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，R5000以約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg的劑量投予。
16. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，以初始治療劑量為約0.1 mg/kg達約2週，且其後以經修改治療劑量為約0.3 mg/kg投予R5000，其中，在R5000投予的前二週期間，個體LDH量為大於或等於1.5倍之該ULN量。
17. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，投予R5000達至少24週。
18. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，投予R5000達至少48週。
19. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，R5000投予一週之後，個體樣本中百分比溶血量降低約90%或更多。
20. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，個體LDH量少於4倍之該ULN量達大於該R5000投予期間的50%。
21. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，突破性溶血的風險降低。
22. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，該個體係選自輸血依賴性個體及輸血獨立性個體。
23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中，該個體為輸血獨立性個體，且其中，個體LDH量降低至少於4倍之該ULN量。
24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中，個體LDH量降低至等於或少於1.5倍之該ULN量的量。
25. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，該個體證實對艾庫組單抗治療的不充分反應。
26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中，該對艾庫組單抗治療的不充分反應係關於在該個體中C5切割的無效抑制。
27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中，該對艾庫組單抗治療的不充分反應係關於低艾庫組單抗劑量及/或低個體血漿艾庫組單抗量。
28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中，該對艾庫組單抗之治療不充分反應係關於在該個體中艾庫組單抗清除。
29. 如申請專利範圍第25項之用途，其中，由於個體艾庫組單抗不耐受，艾庫組單抗劑量已降低。
30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中，個體艾庫組單抗不耐受包括疲勞及輸液後疼痛之一或多者。
31. 如申請專利範圍第1至2及13至14項中任一項之用途，其中，至少一次發生突破性溶血係藉由以R5000持續治療而受到控制。
32. 如申請專利範圍第13或14項之用途，其中，該個體經篩選突破性溶血的至少一個風險因子，其中，該突破性溶血係與從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療相關。
33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中，該至少一個風險因子包含預先存在的C3媒介之血管外溶血。
34. 如申請專利範圍第32項之用途，其中，該至少一個風險因子包含輸血依賴性。
35. 如申請專利範圍第32項之用途，其中，該至少一個風險因子包含大於或等於2倍之該ULN量之個體基線網狀紅血球量。
36. 一種R5000用於製造供治療個體中PNH的藥劑之用途，其中，該個體在前6個月內已接受艾庫組單抗治療，其中，R5000係藉由皮下注射每日自投予達至少12週的時期，其中，該個體在R5000自投予的至少前4週未接受艾庫組單抗治療。
37. 如申請專利範圍第36項之用途，其中，使用預裝載注射器投予R5000。
38. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，R5000以約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg的劑量投予。
39. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，以初始治療劑量為約0.1 mg/kg達約2週，而其後以經修改治療劑量為約0.3 mg/kg投予R5000，其中，在R5000投予的前二週期間，個體LDH量為大於或等於1.5倍之ULN量。
40. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，投予R5000達至少24週。
41. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，投予R5000達至少48週。
42. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，在R5000投予1週之後，個體樣本中百分比溶血量降低約90%或更多。
43. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，個體LDH量少於4倍之ULN量達大於該R5000投予期間的50%。
44. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，突破性溶血的風險降低。
45. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，該個體係選自輸血依賴性個體及輸血獨立性個體。
46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中，該個體為輸血獨立性個體且其中，個體LDH量降低至少於4倍之ULN量。
47. 如申請專利範圍第46項之用途，其中，個體LDH量降低至等於或少於1.5倍該ULN量的量。
48. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，該個體證實對艾庫組單抗治療之不充分反應。
49. 如申請專利範圍第48項之用途，其中，該對艾庫組單抗治療之不充分反應係關於在該個體中C5切割的無效抑制。
50. 如申請專利範圍第48項之用途，其中，該對艾庫組單抗治療之不充分反應係關於低艾庫組單抗劑量及/或低個體血漿艾庫組單抗量。
51. 如申請專利範圍第48項之用途，其中，該對艾庫組單抗治療之不充分反應係關於在該個體中艾庫組單抗清除。
52. 如申請專利範圍第48項之用途，其中，由於個體艾庫組單抗不耐受，艾庫組單抗劑量已降低。
53. 如申請專利範圍第52項之用途，其中，個體艾庫組單抗不耐受包含疲勞及輸液後疼痛之一或多者。
54. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中，該個體經篩選突破性溶血的至少一個風險因子，其中，該突破性溶血係與從艾庫組單抗治療轉換成R5000治療相關。
55. 如申請專利範圍第54項之用途，其中，該至少一個風險因子包含預先存在的C3媒介之血管外溶血。
56. 如申請專利範圍第54項之用途，其中，該至少一個風險因子包含輸血依賴性。
57. 如申請專利範圍第54項之用途，其中，該至少一個風險因子包含個體基線網狀紅血球量大於或等於2倍之ULN量。
58. 如申請專利範圍第1至2、13至14及36至37項中任一項之用途，其中，該R5000以鹽投予。
59. 如申請專利範圍第58項之用途，其中，該R5000鹽包含一或多個陽離子。
60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中，該一或多個陽離子包括鈉、鈣、及銨之至少一者。