BR112020010916A2 - moduladores da atividade do complemento - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de hemoglobinúria noturna paroxística (PNH) em indivíduos com diferentes exposições a eculizumabe pela administração de R5000. Os métodos incluem métodos de troca de indivíduos do tratamento com eculizumabe para R5000.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DA ATIVIDADE DO COMPLEMENTO".

REFERÊNCIA REMISSIVA PARA PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório de patente dos EUA número 62/594.486, depositado em 4 de dezembro de 2017, intitulado moduladores da atividade complementar, pedido provisório de patente dos EUA número 62/629.156, depositado em 12 de fevereiro, 2018, intitulado moduladores da atividade complementar, pedido provisório de patente dos EUA número 62/685.314, depositado em 15 de junho de 2018, intitulado moduladores da atividade complementar, e pedido provisório de patente dos EUA 62/769.751 depositado em 20 de novembro, 2018 intitulado moduladores da atividade complementar, o conteúdo de cada um dos que são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[0002] O presente pedido é depositado junto com uma listagem de sequências em formato eletrônico. Arquivo de Listagem de Sequências, intitulado 2011_1032PCT_SL.txt, foi criado em 3 de dezembro de 2018, e tem 1.178 bytes de tamanho. As informações no formato eletrônico da Listagem de Sequências são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[0003] A resposta imune de vertebrados é composta de componentes adaptativos e imunes inatos. Enquanto a resposta imune adaptativa é seletiva para determinados patógenos e é lenta para responder, os componentes da resposta imune inata reconhecem uma ampla variedade de patógenos e respondem rapidamente após a infecção. Um tal componente da resposta imune inata é o sistema de complemento.

[0004] O sistema de complemento inclui cerca de 20 proteínas do componente complementar circulante, sintetizadas primariamente pelo fígado. Os componentes dessa resposta imune específica foram inicialmente denominados "complemento" devido à observação de que eles complementaram a resposta de anticorpos na destruição de bactérias. Estas proteínas permanecem em uma forma inativa antes da ativação em resposta à infecção. A ativação ocorre por meio de um caminho de clivagem proteolítica iniciado pelo reconhecimento do patógeno e levando à destruição do patógeno. Três dessas vias são conhecidas no sistema complemento e são referidas como a via clássica, a via da lectina e a via alternativa. A via clássica é ativada quando uma molécula de IgG ou IgM se liga à superfície de um patógeno. A via da lectina é iniciada pela proteína lectina de ligação à manana reconhecendo os resíduos de açúcar de uma parede celular bacteriana. A via alternativa permanece ativa em baixos níveis na ausência de quaisquer estímulos específicos. Enquanto as três vias diferem em relação ao início de eventos, todas as três vias convergem com a clivagem do componente do complemento C3. C3 é clivado em dois produtos denominados C3a e C3b. Destes, C3b se torna covalentemente conectado à superfície do patógeno enquanto C3a age como um sinal difusível para promover inflamação e recrutamento de células imunes circulantes. C3b associado à superfície forma um complexo com outros componentes para iniciar uma cascata de reações entre os últimos componentes do sistema de complemento. Devido à exigência de fixação de superfície, a atividade complementar permanece localizada e minimiza a destruição de células não alvo.

[0005] C3b associado ao patógeno facilita a destruição do patógeno de duas maneiras. Em uma via, o C3b é reconhecido diretamente por células fagocíticas e leva a absorção do patógeno. Na segunda via, o C3b associado ao patógeno inicia a formação do complexo de ataque à membrana (MAC). Na primeira etapa, C3b complexa com outros componentes do complemento para formar o complexo C5-convertase. Dependendo da via inicial da ativação do complemento, os componentes deste complexo podem diferir. C5-convertase formado como resultado da via do complemento compreende C4b e C2a, além de C3b. Quando formado pela via alternativa, o C5-convertase compreende duas subunidades de C3b, bem como um componente Bb.

[0006] O componente complementar C5 é clivado por um complexo C5-convertase em C5a e C5b. C5a, muito parecido com C3a, difunde- se para a circulação e promove a inflamação, agindo como um quimiotático para células inflamatórias. C5b permanece conectado à superfície da célula onde desencadeia a formação do MAC através de interações com C6, C7, C8 e C9. O MAC é um poro hidrofílico que atravessa a membrana e promove o livre fluxo de fluido para dentro e para fora da célula, destruindo-a.

[0007] Um componente importante de toda a atividade imunológica é a capacidade do sistema imunológico para distinguir entre células auto e não auto. Patologia surge quando o sistema imunológico não é capaz de fazer essa distinção. No caso do sistema de complemento, as células de vertebrados expressam proteínas que as protegem dos efeitos da cascata do complemento. Isto assegura que os alvos do sistema de complemento estão limitados a células patogênicas. Muitos distúrbios e doenças relacionados ao complemento estão associados com a destruição anormal de células auto pela cascata do complemento. Por exemplo, os indivíduos que sofrem de hemoglobinúria noturna paroxística (PNH) não são capazes de sintetizar as versões funcionais de proteínas reguladoras do complemento CD55 e CD59 em células- tronco hematopoiéticas. Isto resulta em hemólise mediada por complemento e uma variedade de complicações a jusante. Outros distúrbios e doenças relacionados ao complemento incluem, mas não estão limitados a, distúrbios e doenças autoimunes; distúrbios e doenças neurológicas; distúrbios e doenças do sangue e distúrbios e doenças infecciosas. Evidências experimentais sugerem que muitos distúrbios relacionados ao complemento são aliviados através da inibição da atividade complementar. Portanto, há uma necessidade de composições e métodos para bloquear seletivamente a destruição celular mediada por complemento para tratar indicações relacionadas. A presente invenção atende a esta necessidade, fornecendo composições e métodos relacionados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece um método de tratamento da hemoglobinúria noturna paroxística (PNH) em um indivíduo, onde o indivíduo não tenha sido previamente tratado com eculizumabe, o método compreendendo a autoadministração diária de R5000 pelo indivíduo por via subcutânea por um período de, pelo menos, 12 semanas. R5000 pode ser administrado através de uma seringa pré-carregada. A administração pode ser a uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg. Uma dose de carga inicial de cerca de 0,3 mg/kg de R5000 pode ser administrada. R5000 pode ser administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 semanas e uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg depois, onde os níveis de lactato desidrogenase (LDH) do indivíduo são maiores ou iguais a 1,5 vezes o nível do limite superior do normal (LSN) durante as duas primeiras semanas de administração de R5000. R5000 pode ser administrado por, pelo menos, 24 semanas. R5000 pode ser administrado por, pelo menos, 36 semanas. A porcentagem dos níveis de hemólise em amostras de indivíduos pode ser reduzida em cerca de 90% ou mais após 1 semana de R5000 de administração. Os níveis de LDH do indivíduo pode ser menor que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000. Risco do avanço de hemólise pode ser reduzido. O indivíduo pode ser convertido a partir de um indivíduo dependente da transfusão a um indivíduo independente da transfusão durante o período de administração de R5000. A qualidade de vida do indivíduo pode ser melhorada, onde a qualidade de vida do indivíduo é determinada pela avaliação funcional da pontuação de fadiga da terapia de doença crônica (FACIT).

[0009] Alguns métodos da presente revelação incluem métodos de tratamento de PNH em um indivíduo, nem que o indivíduo é submetido a tratamento com eculizumabe, o método incluindo a comutação do indivíduo do tratamento com eculizumabe para autoadministração subcutânea diária de R5000, por um período de, pelo menos, 12 semanas. R5000 pode ser administrado através de uma seringa pré- carregada. R5000 pode ser administrado na dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg. R5000 pode ser administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 semanas e uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg depois, onde os níveis de LDH do indivíduo são maiores ou iguais a 1,5 vezes o nível do limite superior do normal de LSN durante as duas primeiras semanas de administração de R5000. R5000 pode ser administrado por, pelo menos, 24 semanas. R5000 pode ser administrado por, pelo menos, 36 semanas. A porcentagem dos níveis de hemólise em amostras de indivíduos pode ser reduzida em cerca de 90% ou mais após 1 semana de R5000 de administração. Os níveis de LDH do indivíduo pode ser menor que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000. Risco do avanço de hemólise pode ser reduzido. O indivíduo pode ser selecionado a partir de um indivíduo dependente da transfusão e um indivíduo independente da transfusão. O indivíduo pode ser um indivíduo independente da transfusão, em que os níveis de LDH do indivíduo são reduzidos para menos de quatro vezes o nível de LSN. Os níveis de LDH do indivíduo podem ser reduzidos a um nível igual ou menor que 1,5 vezes o nível de LSN. O indivíduo pode demonstrar uma resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe. A resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe pode estar relacionada à inibição ineficaz de clivagem de C5 no indivíduo; baixa dose de eculizumabe e/ou níveis plasmáticos do indivíduo; e/ou depuração de eculizumabe no indivíduo. A dose de eculizumabe pode ter sido baixada devido à intolerância de eculizumabe do indivíduo. A intolerância de eculizumab do indivíduo pode incluir uma ou mais dores de fadiga e pós-infusão. Pelo menos uma ocorrência do avanço de hemólise pode ser controlada pela continuação do tratamento com R5000. O método pode incluir a triagem do indivíduo para pelo menos um fator de risco de avanço de hemólise, em que o avanço de hemólise é associado com a comutação do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000. O pelo menos um fator de risco pode incluir hemólise extravascular pré-existente mediada por C3. O pelo menos um fator de risco pode incluir a dependência de transfusão. O pelo menos um fator de risco pode incluir o nível de reticulócitos na avaliação inicial do indivíduo maior ou igual a 2 vezes o nível de LSN.

[0010] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece um método de tratamento de PNH em um indivíduo, em que o indivíduo tem recebido tratamento com eculizumabe nos últimos 6 meses. O método pode incluir a autoadministração diária de R5000 por injeção subcutânea por um período de, pelo menos, 12 semanas, em que o indivíduo não recebe tratamento com eculizumabe por pelo menos as primeiras 4 semanas de autoadministração com R5000. R5000 pode ser administrado através de uma seringa pré-carregada. R5000 pode ser administrado na dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg. R5000 pode ser administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 semanas e uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg depois, onde os níveis de LDH do indivíduo são maiores ou iguais a 1,5 vezes o nível do limite superior do normal de LSN durante as duas primeiras semanas de administração de R5000. R5000 pode ser administrado por, pelo menos, 24 semanas.

R5000 pode ser administrado por, pelo menos, 48 semanas.

A porcentagem dos níveis de hemólise em amostras de indivíduos pode ser reduzida em cerca de 90% ou mais após 1 semana de R5000 de administração.

Os níveis de LDH do indivíduo pode ser menor que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000. Risco do avanço de hemólise pode ser reduzido.

O indivíduo pode ser selecionado a partir de um indivíduo dependente da transfusão e um indivíduo independente da transfusão.

Os níveis de LDH do indivíduo independente da transfusão podem ser reduzidos para menor que quatro vezes o nível de LSN.

Os níveis de LDH podem ser reduzidos a um nível igual ou menor que 1,5 vezes o nível de LSN.

O indivíduo pode demonstrar uma resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe.

A resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe pode estar relacionada à inibição ineficaz de clivagem de C5 no indivíduo.

A resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe pode estar relacionada à baixa dose de eculizumabe e/ou baixos níveis plasmáticos de eculizumabe no indivíduo.

A resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe pode estar relacionada à depuração de eculizumabe no indivíduo.

A dose de eculizumabe pode ter sido baixada devido à intolerância de eculizumabe do indivíduo.

A intolerância de eculizumab do indivíduo pode incluir uma ou mais dores de fadiga e pós-infusão.

O método pode incluir triagem do indivíduo para pelo menos um fator de risco de avanço de hemólise.

O avanço de hemólise pode ser associado com a comutação do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000. O pelo menos um fator de risco pode incluir hemólise extravascular pré-existente mediada por C3. O pelo menos um fator de risco pode incluir a dependência de transfusão. O pelo menos um fator de risco pode incluir o nível de reticulócitos na avaliação inicial do indivíduo maior ou igual a 2 vezes o nível de LSN.

[0011] O R5000 de acordo com um dos métodos descritos aqui pode ser administrado como um sal. O sal pode incluir um ou mais cátions. Os cátions podem incluir pelo menos um de sódio, cálcio e amônio.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0012] O supracitado, e outros objetivos, características e vantagens de modalidades específicas da revelação serão evidentes a partir das seguintes descrição e ilustrações que acompanham os desenhos.

[0013] A Figura 1 é um conjunto de gráficos comparando a atividade complementar da via clássica e da alternativa em amostras colhidas do paciente durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0014] A Figura 2 é um gráfico mostrando os níveis de LDH médios em amostras colhidas do paciente durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0015] A Figura 3 é um gráfico mostrando os níveis de LDH em amostras colhidas do paciente durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0016] A Figura 4 é um gráfico mostrando a pontuação de fadiga FACIT média obtida durante uma avaliação da qualidade de vida dos pacientes tratados com R5000.

[0017] A Figura 5 é um gráfico mostrando as alterações nos níveis de eculizumabe e a porcentagem de hemólise nas amostras colhidas dos pacientes tratados com R5000.

[0018] A Figura 6 é um gráfico mostrando os níveis de LDH em amostras colhidas de paciente dependentes da transfusão e independente da transfusão durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0019] A Figura 7 é um gráfico mostrando os níveis de LDH em amostras colhidas do paciente durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0020] A Figura 8 é um gráfico mostrando os níveis de LDH em amostras colhidas do paciente durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0021] A Figura 9 é um gráfico mostrando a percentagem de hemólise nas amostras colhidas do paciente em estudos de Fase 1 e Fase 2.

[0022] A Figura 10 é um gráfico mostrando os níveis de LDH e hemoglobina em amostras colhidas do paciente durante todo o curso do tratamento com R5000.

[0023] A Figura 11 é um gráfico mostrando a probabilidade de retirada precoce de indivíduos do tratamento com R5000 em indivíduos independentes da transfusão versus indivíduos dependentes da transfusão.

[0024] A Figura 12 é um gráfico mostrando a contagem de reticulócitos média de indivíduos agrupados pelo sucesso da mudança do tratamento de eculizumabe para R5000.

DESCRIÇÃO DETALHADA I. Compostos e composições

[0025] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece compostos e composições que funcionam para modular a atividade complementar. Esses compostos e composições podem incluir inibidores que bloqueiam a ativação do complemento. Neste documento, "atividade complementar" inclui a ativação da cascata do complemento, a formação de produtos de clivagem de um componente de complemento como C3 ou C5, a montagem dos complexos a jusante seguidos de um evento de clivagem, ou qualquer processo ou evento participante, ou resultante, da clivagem de um componente complementar, por exemplo, C3 ou C5. Os inibidores de complemento podem incluir inibidores C5 que bloqueiam a ativação do complemento ao nível do componente de complemento C5. Os inibidores C5 podem ligar C5 e impedir a sua clivagem, por C5 convertase, em produtos de clivagem C5a e C5b. Como usado aqui, "componente complementar C5" ou "C5" é definido como um complexo que é clivado por C5 convertase em, pelo menos, os produtos de clivagem, C5a e C5b. "Inibidores C5", como referidos aqui, incluem qualquer composto ou composição que inibe o processamento ou a clivagem do complexo componente do complemento pré-clivado C5 ou os produtos da clivagem do componente do complemento C5.

[0026] Entende-se que a inibição da clivagem de C5 evita a montagem e a atividade do complexo de ataque à membrana citolítica (MAC) nos eritrócitos deficientes em proteína aderente de glicosilfosfatidillinositol (GPI). Em alguns casos, os inibidores de C5 apresentados aqui também podem ligar C5b, evitando a ligação de C6 e posterior montagem do C5b-9 MAC. Compostos à base de peptídeo

[0027] Em algumas modalidades, inibidores de C5 da presente revelação são polipeptídeos. De acordo com a presente invenção, qualquer molécula a base de aminoácidos (natural ou artificial) pode ser chamada de um "polipeptídeo" e este termo abrange "peptídeos", "peptidomiméticos" e "proteínas". "Peptídeos" são tradicionalmente considerados para variar em tamanho de cerca de 4 a cerca de 50 aminoácidos. Polipeptídeos maior do que cerca de 50 aminoácidos são geralmente chamados "proteínas".

[0028] Polipeptídeos inibidores de C5 podem ser lineares ou cíclicos. Polipeptídeos cíclicos incluem quaisquer polipeptídeos que têm como parte de sua estrutura uma ou mais características cíclicas como um laço e/ou um acoplamento interno. Em algumas modalidades, polipeptídeos cíclico são formadas quando uma molécula atua como um agrupamento de ponte para ligar duas ou mais regiões do polipeptídeo. Como usado aqui, o termo "agrupamento de ponte" refere-se a um ou mais componentes de uma ponte formada entre dois aminoácidos adjacente ou não adjacentes, aminoácidos artificiais ou não aminoácidos em um polipeptídeo. Agrupamento de ponte pode ser de qualquer tamanho ou composição. Em algumas modalidades, agrupamentos de ponte podem compreender uma ou mais ligações químicas entre dois aminoácidos adjacentes ou não adjacentes, aminoácidos artificiais, resíduos de não aminoácidos ou suas combinações. Em algumas modalidades, tais ligações químicas podem ser entre um ou mais grupos funcionais nos aminoácidos adjacentes ou não adjacentes, aminoácidos artificiais, resíduos de não aminoácidos ou suas combinações. Agrupamentos de ponte podem incluir uma ou mais de uma ligação amida (lactama), ligação dissulfeto, ligação tioéter, anel aromático, anel triazólico e cadeia de hidrocarbonetos. Em algumas modalidades, os agrupamentos de ponte incluem uma ligação amida entre uma funcionalidade amina e uma funcionalidade carboxilato, cada presente em uma cadeia lateral de aminoácido, aminoácido artificial ou resíduo de não aminoácido. Em algumas modalidades, as funcionalidades amina ou carboxilato são parte de um resíduo de não aminoácido ou resíduos de aminoácido artificial.

[0029] Polipeptídeos inibidores de C5 podem ser ciclizados através do terminal carbóxi, o terminal amino, ou por qualquer outro ponto conveniente de fixação, como, por exemplo, através do enxofre de uma cisteína (por exemplo, através da formação de pontes dissulfeto entre dois resíduos de cisteína em uma sequência) ou qualquer uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido. Outras ligações formando laços cíclicos podem incluir, mas não estão limitados a, ligações maleimida, ligações amida, ligações éster, ligações éter tiol, ligações hidrazona ou ligações acetamida.

[0030] Em algumas modalidades, os polipeptídeos cíclicos inibidores de C5 da invenção são formados através de um agrupamento de lactama. Tais polipeptídeos cíclicos podem ser formados, por exemplo, por síntese sobre um suporte sólido com resina Wang usando química Fmoc. Em alguns casos, Fmoc-ASP(allyl)-OH e Fmoc- LYS(alloc)-OH são incorporados em polipeptídeos para servir como monômeros precursores para formação de ponte de lactama.

[0031] Polipeptídeos inibidores de C5 da invenção podem ser peptidomiméticos. Um "peptidomimético" ou "mimético de polipeptídeo" é um polipeptídeo em que a molécula contém elementos estruturais que não são encontradas em polipeptídeos naturais (ou seja, polipeptídeos compostos de apenas 20 aminoácidos proteinogênicos). Em algumas modalidades, os peptidomiméticos são capazes de recaptular ou mimetizar a(s) ação biológica de um peptídeo natural. Um peptidomimético pode diferir em muitas maneiras de polipeptídeos naturais, por exemplo, através de mudanças na estrutura da cadeia principal ou através da presença de aminoácidos que não ocorrem na natureza. Em alguns casos, peptidomiméticos podem incluir aminoácidos com cadeias laterais que não são encontrados entre os 20 aminoácidos proteinogênicos conhecidos; agrupamentos de ponte baseado em não polipeptídeo usado para efeito de ciclização entre as extremidades ou porções internas da molécula; substituições do agrupamento de hidrogênio ligado a amida por grupos metila (N- metilação) ou outros grupos alquila; substituição de uma ligação de peptídeo com um grupo ou ligação química que é resistente a tratamentos químicos ou enzimáticos; modificações N- e C-terminal;

e/ou conjugação com uma extensão não peptídica (como polietileno glicol, lipídeos, carboidratos, nucleosídeos, nucleotídeos, bases de nucleotídeos, várias pequenas moléculas, ou grupos fosfato ou sulfato).

[0032] Como usado aqui, o termo "aminoácido" inclui os resíduos de aminoácidos naturais, bem como os aminoácidos artificiais. Os 20 aminoácidos proteinogênicos naturais são identificados e referidos aqui por denominações de uma letra ou três letras como segue: ácido aspártico (Asp:D), isoleucina (Ile:I), treonina (Thr:T), leucina (Leu:L), serina (Ser:S), tirosina (Tyr:Y), ácido glutâmico (Glu:E), fenilalanina (Phe:F), prolina (Pro:P), histidina (His:H), glicina (Gly:G), lisina (Lys:K), alanina (Ala:a), arginina (Arg:R), cisteína (Cys:C), triptofano (Trp:W), valina (Val:V), glutamina (Gln:Q), metionina (Met :M), asparagina (Asn:N). Aminoácidos de ocorrência natural existem em suas formas estereoisoméricas levorotárias (L). Aminoácidos referidos aqui são L- estereoisômeros, exceto quando de outra forma indicado. O termo "aminoácido" também inclui aminoácidos transportando um grupo protetor amino convencional (por exemplo, acetila ou benziloxicarbonila), bem como aminoácidos naturais e artificiais protegidos no terminal carbóxi (por exemplo, como uma alquila (C1-C6), éster benzílico ou fenílico ou amida; ou como uma amida alfa- metilbenzílica). Outros grupos protetores amino e carbóxi adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis; segunda edição, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc., e documentos citados nele, o conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade). Polipeptídeos e/ou composições de polipeptídeo da presente invenção também podem incluir aminoácidos modificados.

[0033] Aminoácidos "artificiais" têm as cadeias laterais ou outros recursos não presentes nos 20 aminoácidos de ocorrência natural listados acima e incluem, mas não estão limitados a: aminoácidos N- metila, aminoácidos N-alquila, alfa, aminoácidos alfa substituídos, beta- aminoácidos, alfa-hidróxi aminoácidos, D-aminoácidos, e outros aminoácidos artificiais conhecidos na técnica (Ver, por exemplo, Josephson et al., (2005), J.

Am.

Chem.

Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc.

Natl.

Acad.

Sci.

USA 100: 6353-6357; Subtelny et al., (2008) J.

Am.

Chem.

Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972; e Hartman et al., (2006) Proc.

Natl.

Acad.

Sci.

USA 103:4356-4361). Outros aminoácidos artificiais úteis para a otimização de polipeptídeos e/ou composições de polipeptídeo da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico, ácido 1-amino-2,3-hidro-1H- indeno-1-carboxílico, homolisina, homoarginina, homoserina, ácido 2- aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido aminopropiônico, ácido 2-amino butírico, ácido 4-aminobutírico, ácido 5- aminopentanoico, ácido 5-aminohexanoico, ácido 6-aminocapróico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3- aminoisobutírico, ácido 2-aminopimelico, desmosina, ácido 2,3- diaminopropiônico, N-etilglicina, N-etilasparagina, homoprolina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilpentilglicina, naftilalanina, ornitina, pentilglicina, tioprolina, norvalina, terc-butilglicina (também conhecida como terc-leucina), fenilglicina, azatriptofano, 5-azatriptofano, 7- azatriptofano, 4-fluorofenilalanina, penicilamina, sarcosina, homocisteína, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico, ácido 1- aminociclobutanocarboxílico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminococlohexanocarboxílico, ácido 4-aminotetrahidro-2H- pirano-4-carboxílico, ácido (S)-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-il) propanóico, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, ciclopropilglicina, ?-?-metil-arginina, 4-clorofenilalanina, 3-clorotirosina, 3-fluorotirosina, 5-fluorotriptofano, 5-

clorotriptofano, citrulina, 4-cloro-homofenilalanina, homofenilalanina, 4- aminometil-fenilalanina, 3-aminometil-fenilalanina, octilglicina, norleucina, ácido tranexâmico, ácido 2-amino pentanoico, ácido 2- amino hexanóico, ácido 2-amino heptanóico, ácido 2-amino octanóico, ácido 2-amino-nonanóico, ácido 2-amino decanóico, ácido 2-amino- undecanóico, ácido 2-amino dodecanóico, ácido aminovalérico e ácido 2-(2-aminoetoxi)acético, ácido pipecólico, 2-carboxi azetidina, hexafluoroleucina, 3-fluorovalina, ácido 2-amino-4,4-difluoro-3- metilbutanoico, 3-fluoro-isoleucina, 4-fluoroisoleucina, 5- fluoroisoleucina, 4-metil-fenilglicina, 4-etil-fenilglicina, 4-isopropil- fenilglicina, ácido (S)-2-amino-5-azidopentanoico (também referido aqui como "X02"), ácido (S)-2-aminohept-6-enóico (também referido aqui como "X30"), ácido (S)-2-aminopent-4-inoico (também referido aqui como "X31"), ácido (S)-2-aminopent-4-enóico (também referido aqui como "X12"), ácido (S)-2-amino-5-(3-metilguanidino) pentanóico, ácido (S) 2-amino-3-(4-(aminometil)fenil) propanóico, ácido (S) 2-amino-3-(3- (aminometil)fenil) propanóico, ácido (S) 2-amino-4-(2- aminobenzo[d]oxazol-5-il)butanóico, (S)-leucinol, (S)-valinol, (S)-terc- leucinol, (R)-3-metilbutan-2-amina, (S)-2-metil-1-fenilpropan-1-amina, e (S)-N,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina, ácido (S)-2-amino-3- (oxazol-2-il)propanóico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-5-il)propanóico, ácido (S)-2-amino-3-(1,3,4 oxadiazol-2-il)propanóico, ácido (S)-2- amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il) propanóico, ácido (S)-2-amino-3-(5- fluoro-1H-indazol-3-il)propanóico e ácido (S) 2-amino-3-(1H-indazol-3- il)propanóico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-2-il) butanóico, ácido (S)-2- amino-3-(oxazol-5-il) butanóico, ácido (S)-2-amino-3-(1,3,4 oxadiazol-2- il) butanóico, ácido (S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il) butanóico, ácido (S)-2-amino-3-(5-fluoro-1H-indazol-3-il) butanóico, e ácido (S) 2- amino-3-(1H-indazol-3-il) butanóico, ácido 2-(2'MeOphenil)-2-amino acético, ácido 3-isoquinolinacarboxílico tetrahidro e seus estereoisômeros (incluindo, mas não limitado, a D e L isômeros).

[0034] Aminoácidos artificiais adicionais que são úteis na otimização de polipeptídeos ou composições de polipeptídeo da invenção incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos fluorados em que um ou mais átomos de hidrogênio ligado ao carbono são substituídos por flúor. O número de átomos de flúor incluído pode variar de 1 até e incluindo todos os átomos de hidrogênio. Exemplos de tais aminoácidos incluem, mas não estão limitados a 3-fluoroprolina, 3,3-difluoroprolina, 4- fluoroprolina, 4,4-difluoroprolina, 3,4-difluroprolina, 3,3,4,4- tetrafluoroprolina, 4-fluorotriptofano, 5-flurotriptofano, 6-fluorotriptofano, 7-fluorotriptofano e seus estereoisômeros.

[0035] Outros aminoácidos artificiais que são úteis na otimização de polipeptídeos da invenção incluem, mas não estão limitados, àqueles que são dissubstituídos no α-carbono. Estes incluem aminoácidos nos quais os dois substituintes sobre o α-carbono são os mesmos, por exemplo, ácido α-amino isobutírico e ácido 2-amino-2-etila butanóico, bem como aqueles em que os substituintes são diferentes, por exemplo, α-metilfenilglicina e α-metilprolina. Ainda mais os substituintes no α- carbono podem ser tomados em conjunto para formar um anel, por exemplo ácido 1-aminociclopentanecarboxílico, ácido 1- aminociclobutanocarboxílico, ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, ácido 3-aminotetrahidrofurano-3-carboxílico, ácido 3- aminotetrahodropirano-3-carboxílico, ácido 4-aminotetrahidropirano-4- carboxílico, ácido 3-aminopirrolidina-3-carboxílico, ácido 3- aminopiperidina-3-carboxílico, ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico, e seus estereoisômeros.

[0036] Aminoácidos artificiais adicionais que são úteis na otimização de polipeptídeos ou composições de polipeptídeo da invenção incluem, mas não estão limitados a, análogos de triptofano em que o sistema de anel de indol é substituído por outro sistema de anel bicíclico de 9 ou 10 membros compreendendo 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S. Cada anel pode ser saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado. O sistema de anel pode ser substituído por 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes em qualquer átomo substituível. Cada substituinte pode ser selecionado independentemente de H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRR', oxo, OR, NRR'. Cada R e R' podem ser selecionados independentemente de H, C1-C20 alquila ou C1-C20 alquila-O-C1-20-alquila.

[0037] Em algumas modalidades, os análogos de triptofano (também referidos aqui como "análogos de triptofano") podem ser úteis na otimização de polipeptídeos ou composições de polipeptídeo da invenção. Análogos de triptofano podem incluir, mas não estão limitados a, 5-fluorotriptofano [(5-F)W], 5-metil-O-triptofano [(5-MeO)W], 1- metiltriptofano [(1-Me-W) ou (1-Me)W], D-triptofano (D-Trp), azatriptofano (incluindo, mas não limitado a, 4-azatriptofano, 7- azatriptofano e 5-azatriptofano), 5-clorotriptofano, 4-fluorotriptofano, 6- fluorotriptofano, 7-fluorotriptofano e seus estereoisômeros. Exceto onde indicado em contrário, o termo "azatriptofano" e sua abreviatura, "azaTrp", conforme usado aqui, refere-se ao 7-azatriptofano.

[0038] Resíduos de aminoácidos modificados úteis para a otimização de polipeptídeos e/ou composições de polipeptídeo da presente invenção incluem, mas não estão limitados, àqueles que são quimicamente bloqueados (reversível ou irreversivelmente); quimicamente modificados em seu grupo amino N-terminal ou seus grupos de cadeia lateral; quimicamente modificados na cadeia principal da amida, como, por exemplo, estereoisômeros N-metilados, D (aminoácidos artificiais) e L (aminoácidos naturais); ou resíduos em que grupos funcionais de cadeia lateral são quimicamente modificados para outro grupo funcional. Em algumas modalidades, os aminoácidos modificados incluem, sem limitação, sulfóxido de metionina; sulfona de metionina; ácido aspártico-(beta-metil éster), um aminoácido modificado de ácido aspártico; N-etilglicina, um aminoácido modificado de glicina, alanina-carboxamida; e/ou um aminoácido modificado de alanina. Aminoácidos artificiais podem ser adquiridos da Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Torrance, CA) ou de outros fornecedores. Aminoácidos artificiais podem ainda incluir qualquer um dos listados na Tabela 2 da publicação de patente US 2011/0172126, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

[0039] A presente invenção contempla variantes e derivados de polipeptídeos apresentados aqui. Estes incluem variantes substitutionais, insercionais, deletionais e covalentes, e seus derivados. Como usado aqui, o termo "derivado" é usado como sinônimo de "variante" e refere-se a uma molécula que tenha sido modificada ou alterada de qualquer maneira em relação a uma molécula de referência ou molécula de partida.

[0040] Polipeptídeos da invenção podem incluir qualquer um dos seguintes componentes, recursos ou agrupamentos para os quais as abreviaturas usadas aqui incluem: "Ac" e "NH2" indicam terminal acetil e amidato, respectivamente; "Nvl" significa norvalina; "Phg" significa fenilglicina; "Tbg" significa terc-butilglicina (também conhecido como terc-leucina); "Chg" significa ciclohexilglicina; "(N-Me)X" significa a forma N-metilada do aminoácido indicado pelo código de aminoácidos de uma letra de três letras no lugar da variável "X" escrito como N-metil- X [por ex. (N-Me)D ou (N-Me)Asp significa a forma N-metilada de ácido aspártico ou ácido N-metil-aspártico]; "azaTrp" significa azatriptofano; "(4-F)Phe" significa 4-fluorofenilalanina; "Tyr(OMe)" significa O-metil tirosina, "Aib" significa aminoácido isobutírico; "(homo)F" ou "(homo)Phe" significa homofenilalanina; "(2)OMe-Phg" refere-se ao 2- O-metilfenilglicina; "(5-F)W" refere-se a 5-fluorotriptofano; "D-X" refere- se a D-estereoisômero do determinado aminoácido "X" [p.ex. (D-Chg)

refere-se a D-ciclohexilglicina]; "(5-MeO)W" refere-se a 5-metil-O- triptofano; "homoC" refere-se a homocisteína; "(1-Me-W)" ou "(1-Me)W" refere-se a 1-metiltriptofano; "Nle" refere-se a norleucina; "Tiq" refere- se a um resíduo tetrahidroisoquinolina; "Asp(T)" refere-se a ácido (S)-2- amino-3-(1H-tetrazol-5-il)propanóico; "(3-Cl-Phe)" refere-se a 3- clorofenilalanina; "[(N-Me-4-F)Phe]" ou "(N-Me-4-F)Phe" refere-se a N- metil-4-fluorofenilalanina; "(m-Cl-homo)Phe" refere-se a meta-cloro homofenilalanina; "(des)amino-C" refere-se ao ácido 3-tiopropionico; "(alfa-metil) D" refere-se ao ácido alfa-metil-L-aspártico; "2Nal" refere- se a 2-naftilalanina; "(3)aminometil-Phe" refere-se a 3-aminometil-L- fenialanina; "Cle" refere-se a cicloleucina; "Ac-Pyran" refere-se a ácido 4-amino-tetrahidro-piran-4-carboxílico; "(Lys-C16)" refere-se a N- - palmitoil lisina; "(Lys-C12)" refere-se a N- -lauril lisina; "(Lys-C10)" refere-se a N- -capril lisina; "(Lys-C8)" refere-se a N- -caprílico lisina; "[xXylyl(y , z)] " refere-se à porção de ponte xylyl entre dois aminoácidos contendo tiol, onde x pode ser m, p ou o para indicar o uso de meta-, para- ou orto- dibromoxilenos (respectivamente) para gerar porções de ponte e os identificadores numéricos, y e z, posicionam o aminoácido no polipeptídeo dos aminoácidos que participam na ciclização; "[cyclo(y,z)]" refere-se a formação de uma ligação entre dois resíduos de aminoácidos onde os identificadores numéricos, y e z, posicionam os resíduos que participam na ligação; "[ciclo-olefinil(y,z)]" refere-se a formação de uma ligação entre dois resíduos de aminoácidos por metátese de olefinas onde os identificadores numéricos, y e z, posicionam os resíduos que participam na ligação; "[ciclo-tioalquil(y,z)]" refere-se a formação de uma ligação tioeter entre dois resíduos de aminoácidos onde os identificadores numéricos, y e z, posicionam os resíduos que participam na ligação; "[ciclo-triazolil(y,z)]" refere-se à formação de um anel triazólico entre dois resíduos de aminoácidos onde os identificadores numéricos, y e z, posicionam os resíduos que participam na ligação. "B20" refere-se a N--(PEG-γ-ácido glutâmico-N- α-ácido octadecanedioico) lisina [também conhecido como (1S,28S)-1- amino-7,16,25,30- tetraoxo-9,12,18,21-tetraoxa-6,15,24,29 tetraazahexatetracontano-1,28,46-ácido tricarboxílico]. B20

[0041] "B28" refere-se a N--(PEG24-γ-ácido glutâmico-N-α- hexadecanoil)lisina. B28

[0042] "K14" refere-se a N--1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1- ilideno)-3-methilbutil-L-lisina. Todos os outros símbolos se referem ao código padrão de aminoácidos de uma letra.

[0043] Alguns polipeptídeos inibidores de C5 compreende de cerca de 5 aminoácidos a cerca de 10 aminoácidos, de cerca de 6 aminoácidos a cerca de 12 aminoácidos, de cerca de 7 aminoácidos a cerca de 14 aminoácidos, de cerca de 8 aminoácidos a cerca de 16 aminoácidos, de cerca de 10 aminoácidos a cerca de 18 aminoácidos, de cerca de 12 aminoácidos a cerca de 24 aminoácidos, ou de cerca de 15 aminoácidos a cerca de 30 aminoácidos. Em alguns casos, os polipeptídeos inibidores de C5 compreendem, pelo menos, 30 aminoácidos.

[0044] Alguns inibidores de C5 da presente divulgação incluem um agrupamento lipídica C-terminal. Tais agrupamentos lipídicos podem incluir grupos acila graxos (por exemplo, grupos acila graxos saturados ou insaturados). Em alguns casos, o grupo acila graxo podem ser um grupo palmitoil.

[0045] Inibidores de C5 tendo grupos acila graxos podem incluir um ou mais ligadores moleculares ligando os ácidos graxos ao peptídeo. Tais ligadores moleculares podem incluir resíduos de aminoácidos. Em alguns casos, os resíduos de ácido glutâmico L- γ podem ser usados como ligadores moleculares. Em alguns casos, os ligadores moleculares podem incluir um ou mais ligadores polietileno glicol (PEG). Ligadores PEG da invenção podem incluir de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 4 a cerca de 20, de cerca de 6 a cerca de 24, de cerca de 8 a cerca de 32, ou, pelo menos, 32 unidades de PEG.

[0046] Inibidores de C5 divulgados aqui podem ter pesos moleculares de cerca de 200 g/mol a cerca de 600 g/mol, de cerca de 500 g/mol a cerca de 2000 g/mol, de cerca de 1000 g/mol a cerca de 5000 g/mol, de cerca de 3000 g/mol a cerca de 4000 g/mol, de cerca de 2500 g/mol a cerca de 7500 g/mol, de cerca de 5000 g/mol a cerca de 10000 g/mol, ou, pelo menos, 10000 g/mol.

[0047] Em algumas modalidades, os polipeptídeos inibidores de C5 da invenção incluem R5000. A sequência de aminoácidos de núcleo de R5000 ([ciclo(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg- K; SEQ ID NO: 1) compreende 15 aminoácidos (todos L-aminoácidos), incluindo 4 aminoácidos artificiais [N-metil-ácido aspártico ou "(N- Me)D", terc-butilglicina ou "Tbg", 7-azatriptoaano ou "azaTrp" e ciclohexilglicina ou "Chg"]; uma ponte de lactama entre K1 e D6 da sequência de polipeptídeo; e um resíduo lisina C-terminal com uma cadeia lateral modificada, formando um resíduo de lisina N--(PEG24- γ-ácido glutâmico-N-α-hexadecanoil) (também referido aqui como "B28"). A modificação da cadeia lateral C-terminal de lisina inclui um espaçador de polietilenoglicol (PEG) (PEG24), com o PEG24 sendo anexado a um resíduo de ácido glutâmico L-γ que é derivado do grupo palmitoil.

[0048] Em algumas modalidades, a presente invenção inclui variantes de R5000. Em algumas variantes de R5000, o agrupamento da cadeia lateral de lisina C-terminal pode ser alterado. Em alguns casos, o espaçador PEG24 (tendo 24 subunidades PEG) do agrupamento da cadeia lateral de lisina C-terminal pode incluir menos ou mais subunidades de PEG. Em outros casos, o grupo palmitoil do agrupamento da cadeia lateral de lisina C-terminal poderá ser substituído por outro ácido graxo saturado ou insaturado. Em outros casos, o ligador do ácido glutâmico L-γ do agrupamento da cadeia lateral de lisina C-terminal (entre grupos PEG e acila) pode ser substituído por um aminoácido alternativo ou ligador não aminoácido.

[0049] Em algumas modalidades, inibidores de C5 podem incluir metabólitos ativos ou variantes de R5000. Metabólitos podem incluir ω -hidroxilação da cauda palmitoíla. Tais variantes podem ser sintetizadas ou podem ser formadas por hidroxilação de um precursor da R5000.

[0050] Em algumas modalidades, as variantes de R5000 podem incluir modificações para a sequência central de polipeptídeo em R5000 que pode ser usada em combinação com uma ou mais das características do agrupamento da cadeia lateral de lisina C-terminal de R5000. Tais variantes podem ter, pelo menos, 50%, pelo menos 55%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou, pelo menos 95% de identidade de sequência para a sequência central de polipeptídeo da (SEQ ID NO: 1).

[0051] Em alguns casos, as variantes de R5000 podem ser ciclizadas ao formar pontes de lactama entre aminoácidos diferentes dos usados no R5000.

[0052] Inibidores de C5 da presente revelação podem ser desenvolvidos ou modificados para atingir características de ligação específicas. Inibidores de ligação podem ser avaliados através da determinação das taxas de associação e/ou dissociação com um determinado alvo. Em alguns casos, os compostos demonstram forte e rápida associação com um alvo combinada com uma taxa lenta de dissociação. Em algumas modalidades, os inibidores de C5 da presente revelação demonstram forte e rápida associação com C5. Tais inibidores podem ainda demonstram taxas lentas de dissociação com C5.

[0053] Inibidores de C5 ligados à proteína C5 divulgados aqui podem se ligar a proteínas de complemento C5 com uma constante de equilíbrio de dissociação (KD) de cerca de 0,001 nM a cerca de 0,01 nM, de cerca de 0,005 nM a cerca de 0,05 nM, de cerca de 0,01 nM a cerca de 0,1 nM, de cerca de 0,05 nM a cerca de 0,5 nM, de cerca de 0,1 nM a cerca de 1,0 nM, de cerca de 0,5 nM a cerca de 5,0 nM, de cerca de 2 nM a cerca de 10 nM, de cerca de 8 nM a cerca de 20 nM, de cerca de 15 nM a cerca de 45 nM, de cerca de 30 nM a cerca de 60 nM, de cerca de 40 nM a cerca de 80 nM, de cerca de 50 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 75 nM a cerca de 150 nM, de cerca de 100 nM a cerca de 500 nM, de cerca de 200 nM a cerca de 800 nM, de cerca de 400 nM a cerca de 1.000 nM ou, pelo menos, 1.000 nM.

[0054] Em algumas modalidades, inibidores de C5 da presente revelação bloqueiam a formação ou geração de C5a a partir de C5. Em alguns casos, a formação ou a geração de C5a é bloqueada após a ativação da via alternativa de ativação do complemento. Em alguns casos, inibidores de C5 da presente revelação bloqueiam a formação do complexo de ataque à membrana (MAC). Tal inibição da formação do MAC pode ser devido ao inibidor de C5 se ligando a subunidades C5b. Os inibidores de C5 que se ligam a subunidades C5b podem impedir a ligação de C6, resultando no bloqueio da formação de MAC. Em algumas modalidades, esta inibição da formação de MAC ocorre após ativação de vias clássicas, alternativas ou de lectina.

[0055] Inibidores de C5 da presente revelação podem ser sintetizados por processos químicos. Em alguns casos, tal síntese elimina os riscos associados à fabricação de produtos biológicos em linhagens celulares de mamíferos. Em alguns casos, a síntese química pode ser mais simples e mais custo-efetiva do que processos de produção biológica.

[0056] Em algumas modalidades, as composições do inibidor de C5 (por exemplo, R5000 e/ou um metabólito ativo ou variante deste) podem ser composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável pode incluir pelo menos um de um sal e um agente tampão. O sal pode ser cloreto de sódio. O agente tampão pode ser fosfato de sódio. O cloreto de sódio pode estar presente a uma concentração de cerca de 0,1 mM a cerca de 1000 mM. Em alguns casos, o cloreto de sódio pode estar presente a uma concentração de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM. O fosfato de Sódio pode estar presente a uma concentração de cerca de 0,1 mM a cerca de 1000 mM. Em alguns casos, o fosfato de sódio está presente a uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 100 mM. Em algumas modalidades, o inibidor de C5 (por exemplo, R5000 e/ou um metabólito ativo ou variante deste) pode ser fornecido sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, em associação com um ou mais cátions (por exemplo, sódio, cálcio, amônio, etc).

[0057] Em algumas modalidades, as composições do inibidor de C5 (por exemplo, R5000 e/ou um metabólito ativo ou variante deste) podem incluir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 4000 mg/mL de inibidor de C5. Em alguns casos, os inibidores de C5 estão presentes a uma concentração de cerca de 1 mg/mL a cerca de 400 mg/mL. Seringas pré-carregadas

[0058] Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente revelação podem ser fornecidos sob a forma de uma seringa pré-carregada. Como usado aqui, uma "seringa pré-carregada" refere-se a um dispositivo para administração de injeção, onde o dispositivo é fabricado, preparado, embalado, armazenado e/ou distribuído com uma carga útil a ser injetada, que está incluída dentro do dispositivo. Devido à estabilidade do peptídeo cíclico, os inibidores de peptídeo cíclico são especialmente apropriados para fabricação, armazenamento e distribuição em seringas pré-carregadas. Além disso, seringas pré-carregadas são especialmente apropriadas para autoadministração (ou seja, administração por um indivíduo, sem a ajuda de um profissional médico). Autoadministração representa uma forma conveniente para os indivíduos obterem tratamentos sem depender de profissionais médicos que podem estar localizados a uma distância ou que sejam de difícil acesso. Isso faz as opções de autoadministração bem adequadas para tratamentos que exigem injeções frequentes (por exemplo, injeções diárias).

[0059] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece seringas pré-carregadas para entrega de inibidores de complemento. As seringas pré-carregadas podem incluir composições de inibidor de complemento formuladas para injeção. As composições podem ser formuladas para injeção subcutânea. Os inibidores de complemento podem incluir peptídeos cíclicos. Em algumas modalidades, as seringas pré-carregadas incluem inibidores de C5. Os inibidores de C5 podem incluir R5000 ou uma variante ou derivado deste. O R5000 pode ser incluído em seringas pré-carregadas em uma solução de solução salina tamponada com fosfato. O R5000 pode estar presente na solução a uma concentração de cerca de 4 mg/ml a cerca de 400 mg/ml. Em algumas modalidades, as seringas pré-carregadas incluem uma solução de 40 mg/ml de R5000 em PBS. Em algumas modalidades, as seringas podem incluir um volume de cerca de 0,1 ml a cerca de 1 ml ou de cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml. A solução pode incluir um conservante.

[0060] Seringas pré-carregadas podem incluir protetores passivos para agulha ULTRASAFE PLUS™ (Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). Outras seringas pré-carregadas incluem canetas de injeção. Canetas de injeção pode ser canetas de multidose. Algumas seringas pré-carregadas incluem uma agulha. Em algumas modalidades, o calibre da agulha é de cerca de 20 a cerca de 34. O calibre da agulha pode ser de cerca de 29 a cerca de 31. Variações isotópicas

[0061] Polipeptídeos da presente invenção podem compreender um ou mais átomos que são isótopos. Como usado neste documento, o termo "isótopo" refere-se a um elemento químico que tem um ou mais nêutrons adicionais. Em uma modalidade, os polipeptídeos da presente invenção podem ser deuterados. Como usado aqui, o termo "deuterado" refere-se a uma substância que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituído por isótopos de deutério. Isótopos de deutério são isótopos de hidrogênio. O núcleo do hidrogênio contém um próton enquanto núcleos de deutério contêm tanto um protão como um nêutron. Compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser deuteradas para alterar uma propriedade física, como a estabilidade, ou para que possam ser usadas em aplicações experimentais e de diagnóstico. II. Métodos de uso

[0062] São fornecidos aqui métodos de modulação de atividade complementar usando compostos e/ou composições da invenção. Indicações terapêuticas

[0063] Um componente importante de toda a atividade imunológica (inato e adaptativo) é a capacidade do sistema imunológico para distinguir entre células auto e não auto. Patologia surge quando o sistema imunológico não é capaz de fazer essa distinção. No caso do sistema de complemento, as células de vertebrados expressam proteínas inibidoras que as protege dos efeitos da cascata do complemento e isso garante que o sistema de complemento seja dirigido contra patógenos microbianos. Muitos distúrbios e doenças relacionados ao complemento estão associados com a destruição anormal de células auto pela cascata do complemento.

[0064] Métodos da invenção incluem métodos de tratamento de distúrbios relacionados ao complemento com compostos e composições da invenção. Um "distúrbio relacionado ao complemento", como aqui referido, pode incluir qualquer condição relacionada à disfunção do sistema complemento, como, por exemplo, a clivagem ou o processamento de um componente de complemento como C5.

[0065] Em algumas modalidades, os métodos da invenção incluem métodos de inibição da atividade do complemento em um indivíduo. Em alguns casos, o percentual da atividade do complemento inibida em um indivíduo pode ser de pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, ou, pelo menos, 99,9%. Em alguns casos, este nível de inibição e/ou inibição máxima da atividade do complemento pode ser alcançado através de cerca de 1 hora após a administração a cerca de 3 horas após a administração, de cerca de 2 horas após a administração a cerca de 4 horas após a administração, de cerca de 3 horas após a administração a cerca de 10 horas após a administração, de cerca de 5 horas após a administração a cerca de 20 horas após a administração, ou de cerca de 12 horas após a administração a cerca de 24 horas após a administração. Inibição da atividade do complemento pode continuar ao longo de um período de pelo menos 1 dia, de pelo menos 2 dias, de pelo menos 3 dias, de pelo menos 4 dias, de pelo menos 5 dias, de pelo menos 6 dias, de pelo menos 7 dias, de pelo menos 2 semanas, de pelo menos 3 semanas, ou, de pelo menos, 4 semanas. Em alguns casos, este nível de inibição pode ser alcançado mediante a administração diária. Tal administração diária pode incluir a administração por pelo menos 2 dias, por pelo menos 3 dias, por pelo menos 4 dias, por pelo menos 5 dias, por pelo menos 6 dias, por pelo menos 7 dias, por pelo menos 2 semanas, por pelo menos 3 semanas, por pelo menos 4 semanas, por pelo menos 2 meses, por pelo menos 4 meses, por pelo menos 6 meses, por pelo menos 1 ano, ou, por pelo menos, 5 anos. Em alguns casos, os indivíduos podem ser administrados com compostos ou composições da presente revelação para a vida de tais indivíduos.

[0066] Em algumas modalidades, os métodos da invenção incluem métodos de inibição da atividade de C5 em um indivíduo. "A atividade do complemento dependente de C5" ou "atividade de C5", conforme usado aqui, refere-se à ativação da cascata do complemento por meio de clivagem de C5, o conjunto de produtos de clivagem a jusante de C5, ou qualquer outro processo ou evento participante de, ou resultante de, clivagem de C5. Em alguns casos, o percentual da atividade de C5 inibida em um indivíduo pode ser de pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%, ou, pelo menos, 99,9%.

[0067] Em algumas modalidades, os métodos da invenção podem incluir métodos de inibição da hemólise pela administração de um ou mais compostos ou composições da invenção a um indivíduo ou paciente em necessidade do mesmo. De acordo com alguns desses métodos, a hemólise pode ser reduzida em cerca de 25% a cerca de

99%. Em outras modalidades, a hemólise é reduzida em cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 30% a cerca de 60%, de cerca de 50% a cerca de 90%, de cerca de 75% a cerca de 95%, de cerca de 90% a cerca de 99%, ou de cerca de 97% a cerca de 99,5%. Em alguns casos, a hemólise é reduzida por, pelo menos, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95%.

[0068] De acordo com alguns métodos, a porcentagem de inibição da hemólise é de cerca de ≥90% a cerca de ≥99% (por exemplo, ≥91%, ≥92%, ≥93%, ≥94%, ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥98%). Em alguns casos, este nível de inibição e/ou inibição máxima da hemólise pode ser alcançado através de cerca de 1 hora após a administração a cerca de 3 horas após a administração, de cerca de 2 horas após a administração a cerca de 4 horas após a administração, de cerca de 3 horas após a administração a cerca de 10 horas após a administração, de cerca de 5 horas após a administração a cerca de 20 horas após a administração, ou de cerca de 12 horas após a administração a cerca de 24 horas após a administração. Inibição dos níveis de atividade da hemólise pode continuar ao longo de um período de pelo menos 1 dia, de pelo menos 2 dias, de pelo menos 3 dias, de pelo menos 4 dias, de pelo menos 5 dias, de pelo menos 6 dias, de pelo menos 7 dias, de pelo menos 2 semanas, de pelo menos 3 semanas, ou, de pelo menos, 4 semanas. Em alguns casos, este nível de inibição pode ser alcançado mediante a administração diária. Tal administração diária pode incluir a administração por pelo menos 2 dias, por pelo menos 3 dias, por pelo menos 4 dias, por pelo menos 5 dias, por pelo menos 6 dias, por pelo menos 7 dias, por pelo menos 2 semanas, por pelo menos 3 semanas, por pelo menos 4 semanas, por pelo menos 2 meses, por pelo menos 4 meses, por pelo menos 6 meses, por pelo menos 1 ano, ou, por pelo menos, 5 anos. Em alguns casos, os indivíduos podem ser administrados com compostos ou composições da presente revelação para a vida de tais indivíduos.

[0069] Inibidores de C5 podem ser usados para tratar uma ou mais indicações, onde poucos ou nenhum efeito adverso ocorre como resultado do tratamento do inibidor de C5. Em alguns casos, nenhum efeito adverso cardiovascular, respiratório e/ou do sistema nervoso central (SNC) ocorre. Em alguns casos, nenhuma alteração na frequência cardíaca e/ou na pressão arterial ocorre. Em alguns casos, nenhuma alteração de frequência respiratória, volume corrente, e/ou volume minuto ocorre.

[0070] Por "menor" ou "reduzir" no contexto de um marcador ou sintoma de doença significa uma diminuição significativa em tal nível, muitas vezes, estatisticamente significante. A diminuição pode ser, por exemplo, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou mais, e é preferencialmente para um nível abaixo do aceito como dentro do intervalo de normal para um indivíduo sem tal distúrbio.

[0071] Por "aumento" ou "elevação" no contexto de um marcador ou sintoma da doença significa um aumento significativo em tal nível, muitas vezes, estatisticamente significante. O aumento pode ser, por exemplo, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou mais, e é preferencialmente até um nível aceito como dentro do intervalo normal para um indivíduo sem tal distúrbio.

[0072] Um tratamento ou efeito preventivo é evidente quando há uma melhora significativa, geralmente estatisticamente significativa, em um ou mais parâmetros do status da doença, ou por uma falha de agravamento ou para desenvolver sintomas que de outra forma seriam antecipados. Como um exemplo, uma mudança favorável de, pelo menos, 10% em um parâmetro mensurável da doença, e, de preferência, pelo menos, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais, pode ser indicativa de tratamento eficaz. A eficácia de um determinado composto ou composição pode também ser analisada usando um modelo animal experimental para determinada doença, conhecido na técnica. Ao usar um modelo animal experimental, a eficácia do tratamento é evidenciada quando uma modulação estatisticamente significativa em um marcador ou sintoma é observado. Hemoglobinúria paroxística noturna

[0073] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento de hemoglobinúria noturna paroxística (PNH) com compostos ou composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção. PNH é um raro distúrbio relacionado com complemento causado por uma mutação adquirida na biossíntese de âncora de glicano fosfatidilinositol, gene classe A (PIG-A) que tem origem a partir de uma célula-tronco hematopoiética multipotente (Pu, J.J. et al., Clin Transl Sci. Jun 2011;4(3):219-24). O PNH caracteriza-se por distúrbio de medula óssea, anemia hemolítica e trombose. O produto do gene PIG-A é necessário para a produção de uma âncora de glicolipídio, glicosilfosfatidilinositol (GPI), usado a proteínas de amarração para a membrana plasmática. Duas proteínas reguladoras do complemento, responsáveis pelas células protetoras a partir da atividade lítica do complexo complemento terminal, CD55 (fator de decaimento acelerando) e CD59 (inibidor de membrana da lise reativa), se tornam não funcionais na ausência de GPI. Isto leva à ativação de C5 e acúmulo de proteínas do complemento específico na superfície das células vermelhas do sangue (hemácias) levando a destruição mediada por complemento dessas células.

[0074] Paciente com PNH apresenta inicialmente com hemoglobinúria, dor abdominal, distonia de músculo liso e fadiga, por exemplo, sintomas ou distúrbios relacionados com a PNH. A PNH também é caracterizada por hemólise intravascular (a principal manifestação clínica da doença) e trombose venosa. A trombose venosa pode ocorrer em locais incomuns, incluindo, mas não limitado a, veias hepáticas, mesentéricas, cerebrais e dérmicas. (Parker, C. et al.,

2005. Blood. 106: 3699-709 e Parker, C.J., 2007. Exp Hematol. 35: 523- 33). Atualmente, eculizumabe (SOLIRIS®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT), um anticorpo monoclonal do inibidor de C5, é o único tratamento aprovado para a PNH.

[0075] O tratamento com eculizumabe resulta em um controle adequado da hemólise intravascular na maioria dos pacientes com PNH (Schrezenmeier, H. et al., 2014. Haematologica. 99: 922-9). No entanto, Nishimura e colegas descreveram 11 pacientes no Japão (3,2% dos pacientes com PNH) que apresentam mutações no gene C5 que impedem a ligação do eculizumabe ao C5 e não respondem ao tratamento com o anticorpo (Nishimura, J-I. et al., 2014. N Engl J Med. 370: 632-9). Além disso, o eculizumabe é administrado a cada 2 semanas, como uma infusão IV, sob a supervisão de um profissional de saúde, o que é inconveniente e representa uma sobrecarga para os pacientes.

[0076] A administração IV de longo prazo tem o potencial de levar a complicações graves, como infecções, trombose local, hematomas, e acesso venoso progressivamente reduzido. Além disso, o eculizumabe é uma grande proteína, e está associada com risco de imunogenicidade e hipersensibilidade. Finalmente, enquanto o eculizumabe se liga ao C5 e impede a geração de C5b, qualquer C5b gerado através da inibição incompleta pode iniciar a formação de MAC e causar a hemólise.

[0077] O sangue periférico de pacientes com PNH pode variar nas proporções de células normais e anormais. A doença é sub- classificadade acordo com o grupo de interesse de PNH internacional com base em características clínicas, características de medula óssea e a porcentagem de leucócitos polimorfonucleares deficientes de GPI- AP (PMNs). Como os glóbulos vermelhos deficientes de GPI-AP são mais sensíveis à destruição em pacientes com PNH, a análise de citometria de fluxo de PMNs é considerada mais informativa (Parker, C.J., 2012. Curr Opin Hematol. 19: 141-8). A análise de citometria de fluxo em PNH clássica mostra 50 para 100% de PMNs deficientes de GPI-AP.

[0078] A anemia hemolítica da PNH é independente de autoanticorpos (Coombs negativo) e resulta da ativação incontrolável da via alternativa (AP) do complemento.

[0079] Em algumas modalidades, compostos e composição, por exemplo, composições farmacêuticas, da presente invenção, são particularmente úteis no tratamento da PNH. Esses compostos e composições podem incluir inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou um metabólito ativo ou sua variante). Inibidores de C5 da invenção, útil para o tratamento da PNH, podem, em alguns casos, bloquear a clivagem de C5 em C5a e C5b. Em alguns casos, os inibidores de C5 da presente revelação podem ser usados como uma alternativa à terapia com eculizumabe para PNH. Ao contrário de eculizumabe, os inibidores de C5 revelados aqui também podem ligar C5b, evitando a ligação de C6 e posterior montagem do C5b-9 MAC.

[0080] Em alguns casos, R5000 e/ou metabolitos ativos ou suas variantes, sozinhos ou em composições, podem ser usados para tratar PNH em indivíduos. Tais indivíduos podem incluir indivíduos que tiveram respostas inadequadas a, intolerância a, efeitos adversos com, sendo responsivos a, demonstraram diminuição de resposta com, ou demonstrou resistência a, outros tratamentos (por exemplo, com eculizumabe). Em algumas modalidades, o tratamento com compostos e composições da presente revelação pode inibir a hemólise de eritrócitos de PNH em dose dependente.

[0081] Em algumas modalidades, R5000 e/ou um metabólito ativo ou sua variante é administrado em substituição ao eculizumabe. Em algumas modalidades, R5000 e/ou um metabólito ativo ou sua variante é administrado em combinação com eculizumabe em um regime que podem envolver o tratamento paralelo ou serial.

[0082] Com base em sequência e dados estruturais, R5000 e/ou metabolitos ativos ou suas variantes podem ser particularmente úteis para o tratamento da PNH no limitado número de pacientes com polimorfismos no gene C5 que impedem a ligação do eculizumabe ao C5. Tais pacientes podem incluir aqueles com uma única mutação de sentido trocado heterozigótica C5, c.2654G->A, que prevê o polimorfismo p.Arg885His (R885H; para uma descrição deste e de outros polimorfismos na posição 885, ver Nishimura, J. et al., N Engl J Med. 2014. 370(7):632-9), cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Esta mutação interrompe a capacidade do eculizumabe se ligar ao C5 em portadores da mutação. R5000, no entanto, é capaz de se ligar ao C5 carregando a substituição R885H. Assim, em algumas modalidades, os métodos da presente revelação incluem a inibição da atividade de C5 e/ou tratamento da PNH em indivíduos carregando o polimorfismo p.Arg885His.

[0083] Como eculizumabe, R5000 bloqueia a clivagem proteolítica de C5 em C5a e C5b. Ao contrário do eculizumabe, R5000 também pode se ligar ao C5b e bloquear a associação com C6, impedindo a posterior montagem do MAC. Por conseguinte, vantajosamente qualquer C5b que decorre da inibição incompleta por R5000 é impedido de ligação de C6 e concluir a montagem do MAC.

[0084] Em alguns casos, R5000 e/ou metabólitos ativos ou variantes deste, podem ser usados como uma alternativa terapêutica ao eculizumabe para pacientes com a PNH e podem oferecem maior eficácia, sem o incômodo e responsabilidades da administração IV e riscos conhecidos de imunogenicidade e hipersensibilidade associados com anticorpos monoclonais. Além disso, as complicações sérias da administração IV a longo prazo, como infecções, perda do acesso venoso, trombose local e hematomas, podem ser superadas por R5000 dado por injeção subcutânea (SC).

[0085] Em algumas modalidades, métodos da presente revelação incluem tratamento da PNH a base de inibidor de C5 em indivíduos de que tenham ou não tenham sido previamente tratados com eculizumabe. Alguns indivíduos podem ter recebido tratamento com eculizumabe nos 6 meses anteriores. O tratamento à base de inibidor de C5 de pode incluir tratamento com R5000 e/ou metabólitos ou suas variantes. De acordo com alguns métodos, os indivíduos são trocados do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000. Inibidores de C5 podem ser administrados duas ou mais vezes em intervalos regulares. Os intervalos podem ser de cerca de a cada hora para a cada 12 horas, de cerca de a cada 2 horas para cerca de a cada 24 horas, de cerca de a cada 4 horas para cerca de a cada 36 horas, de cerca de a cada 8 horas para cerca de a cada 48 horas, de cerca de a cada 12 horas para cerca de a cada 60 horas, de cerca de a cada 18 horas para cerca de a cada 72 horas, de cerca de a cada 30 horas para cerca de a cada 84 horas, de cerca de a cada 40 horas para cerca de a cada 96 horas, de cerca de a cada 50 horas para cerca de a cada 108 horas, de cerca de a cada 60 horas para cerca de a cada 120 horas, de cerca de a cada 70 horas para cerca de a cada 132 horas, de cerca de a cada 80 horas para a cada 168 horas, de cerca de a cada dia para a cada semana, de cerca de a cada semana para a cada mês, ou por mais longo de a cada mês. A administração de inibidor de C5 pode incluir a administração de inibidores de C5 em uma dose de carga inicial. A dose de carga inicial pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,6 mg/kg a cerca de 6 mg/kg,

de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.

A administração de inibidor de C5 podem incluir a administração de inibidores de C5 em uma dose de tratamento inicial.

A dose de tratamento inicial pode incluir a administração de inibidores de C5 duas ou mais vezes em intervalos regulares após a dose de carga inicial.

A dose de tratamento inicial pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,6 mg/kg a cerca de 6 mg/kg, de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.

As doses de tratamento inicial podem ser substituídas com doses de tratamento modificado após um período de administração com a dose de tratamento inicial.

O período pode ser de cerca de 1 dia a cerca de 10 dias, de cerca de 1 semana a cerca de 3 semanas, de cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, ou mais de 4 semanas.

A dose de tratamento modificada pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,6 mg/kg a cerca de 6 mg/kg, de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.

A dose de tratamento modificada pode incluir um aumento nos níveis de inibidor de C5 administrado.

Os níveis de lactato desidrogenase (LDH) no indivíduo podem ser monitorados durante o curso do tratamento.

As doses de tratamento inicial podem ser substituídas com doses de tratamento modificadas de acordo com as mudanças nos níveis de LDH observados.

Em alguns aspectos, os indivíduos são transferidos para uma dose de tratamento modificada após os níveis de LDH igual ou inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal forem detectados.

Em algumas modalidades, a hemólise no soro do indivíduo é reduzida.

Em algumas modalidades, nenhum evento adverso (por exemplo, reações de injeção ou infecções sistêmicas) é observado na resposta ao tratamento. A administração de inibidor de C5 pode incluir autoadministração (por exemplo, usando um dispositivo autoinjector). A autoadministração pode incluir administração usando uma seringa pré- carregada. A seringa pré-carregada pode incluir uma solução de R5000. A autoadministração pode ser monitorada, por exemplo, por um profissional médico. Em alguns aspectos, a autoadministração pode ser monitorada remotamente. O monitoramento pode ser realizado usando um dispositivo inteligente.

[0086] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece métodos de tratamento da PNH em indivíduos por autoadministração diária de R5000 por via subcutânea. O indivíduo pode ou não ter sido previamente tratados com eculizumabe. Indivíduos previamente tratados com eculizumabe podem ter sido tratados com eculizumabe nos últimos 6 meses. De acordo com alguns métodos, os indivíduos são trocados do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000. A autoadministração diária pode ser realizada por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 8 semanas, pelo menos 10 semanas, pelo menos 12 semanas, pelo menos 16 semanas, pelo menos 20 semanas, pelo menos 24 semanas, pelo menos 36 semanas, ou, pelo menos, 48 semanas. R5000 pode ser administrado através de uma seringa pré-carregada. Seringas pré-carregadas podem incluir protetores passivos para agulha ULTRASAFE PLUS™ (Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). A administração pode ser a uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg. A administração pode incluir uma dose de carga inicial. A dose de carga inicial pode incluir cerca de 0,3 mg/kg de R5000. R5000 pode ser administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg por cerca de 2 semanas. A dose de tratamento inicial pode ser ajustada a uma dose de tratamento modificada baseada nos níveis de LDH do indivíduo. Quando os níveis de LDH do indivíduo forem maior ou igual a 1,5 vezes o LSN durante as duas primeiras semanas de administração de R5000, a dose de tratamento inicial pode ser ajustada para uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg. Os níveis da hemólise nas amostras do indivíduo podem ser reduzidas em cerca de 5% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 75%, de cerca de 60% a cerca de 90%, de cerca de 80% a cerca de 95%, de cerca de 85% a cerca de 98%, de cerca de 88% a cerca de 99% ou de cerca de 97% a cerca de 100%. A redução pode ocorrer após 1 dia de tratamento, após 1 semana de tratamento, após 2 semanas de tratamento, ou mais de 2 semanas após o tratamento. A redução pode ser sustentada durante todo o curso do tratamento. A redução pode persistir após o término do tratamento ou ser modificada. Em algumas modalidades, os níveis de LDH são menores que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000. Em algumas modalidades, o risco do avanço de hemólise é reduzido.

[0087] Em algumas modalidades, os inibidores de C5 da presente revelação (por exemplo, R5000) podem ser administrados a indivíduos com PNH, onde os indivíduos tenham sido tratados previamente com eculizumabe. Tais indivíduos podem incluir aqueles que tenham recebido tratamento com eculizumabe nos 6 meses anteriores. Alguns desses indivíduos podem demonstrar uma resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe (incluindo tratamento anterior ou em curso). Conforme usado aqui uma "resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe" refere-se à inibição ineficaz ou insuficiente da clivagem de C5 e/ou hemólise em um indivíduo que recebe a administração de eculizumabe, níveis elevados ou instáveis de lactato desidrogenase ou indivíduo com intolerância ao eculizumabe.

"Intolerância ao eculizumabe" por um indivíduo, como referido aqui, é a incapacidade de ser tratado com eculizumabe devido a susceptibilidade a ou ocorrência de efeitos adversos do tratamento, que podem incluir, mas não estão limitados a, efeitos negativos para a saúde (por exemplo, dor, inchaço, inflamação, fadiga e dor pós-infusão). A resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe pode estar relacionada à inibição ineficaz de clivagem de C5 em um indivíduo; baixa dose de eculizumabe e/ou baixos níveis plasmáticos do indivíduo; e/ou depuração de eculizumabe (por exemplo, quebra metabólica ou outra remoção através da atividade metabólica) em um indivíduo. Alguns indivíduos podem ser respondedores inadequados para eculizumabe porque a dose de eculizumabe foi reduzida, em alguns casos devido a intolerância ao indivíduo ao eculizumabe.

[0088] Tem sido relatado que o eculizumabe não suprime totalmente a atividade de C5 in vitro, em condições que simulam uma forte ativação, potencialmente deixando os pacientes vLSNeráveis ao controle inadequado da doença (ver Brodsky et al., 2017. Blood 129; 922-923 e Harder et al., 2017. Blood. 129:970-980). Isto é referido como atividade residual de C5. Atividade residual de C5 pode ser devido à incapacidade de eculizumabe para evitar a associação de C5 com a via alternativa de C5-convertase (compreendendo duas subunidades de C3b, bem como um componente de Bb). Em algumas modalidades, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes podem ser usados para inibir a associação entre C5 e via alternativa de C5-convertase.

[0089] A atividade de C5 residual também pode existir onde forte ativação do complemento resulta na clivagem de C5 antes do eculizumabe poder ser ligado. Como eculizumabe, R5000 e metabólitos ativos ou suas variantes se ligam a C5 e inibem a clivagem de C5 e ativação da cascata do complemento terminal. R5000, no entanto, liga C5 em um local diferente do que eculizumabe e, portanto, tem um mecanismo molecular de inibição distinto. Além disso, R5000 pode se associar com o C5b após a clivagem para evitar subsequente hemólise. Em algumas modalidades, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes podem ser usados para melhorar a inibição do complemento sob condições onde alguma atividade hemolítica persistir durante ou após o tratamento com eculizumabe. Assim, em algumas modalidades, a presente revelação fornece métodos para inibir a atividade residual de C5, ao colocar o C5 em contato com R5000 e/ou um metabólito ativo. O C5 pode ser C5 de um indivíduo com PNH. O C5 pode ser C5 de um indivíduo com um polimorfismo C5 (por exemplo, pArg885His). Em algumas modalidades, os métodos da presente revelação incluem o tratamento de indivíduos com PNH, onde a atividade residual de C5 permanece após o tratamento prévio ou atual com eculizumabe, administrando R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes.

[0090] Estudos anteriores têm mostrado que duas distintas populações de pacientes emergem após 3 anos de tratamento com eculizumabe: (1) dependente da transfusão; e (2) independente da transfusão (ver Hillmen et al., Br J Hematol 2013). Os pacientes "dependentes da transfusão", como referido aqui, são aqueles que recebem pelo menos uma transfusão de sangue nos 6 meses anteriores (no final do terceiro ano de tratamento). Os pacientes "independente da transfusão", como referidos aqui, são aqueles que não precisaram de uma transfusão de sangue durante os últimos 6 meses (no final do terceiro ano de tratamento). De acordo com o estudo, 80% daqueles tratados por 3 anos foram independentes da transfusão, enquanto 20% eram dependentes da transfusão. Em algumas modalidades, os inibidores de C5 da presente revelação (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem ser usados para tratar indivíduos dependentes da transfusão ou independentes da transfusão. Os indivíduos podem ser convertidos de indivíduos dependentes da transfusão para indivíduos independentes da transfusão durante o período de administração de R5000. Em algumas modalidades, os níveis de LDH do indivíduo independente da transfusão são reduzidos para menos de quatro vezes o nível de LSN em resposta ao nível de tratamento com R5000. Os níveis reduzidos podem ser igual ou menor que 1,5 vezes o nível de LSN.

[0091] Em algumas modalidades, o risco do avanço de hemólise em indivíduos pode ser reduzido através de tratamento com inibidores de C5 revelados aqui (por exemplo, R5000). O avanço da hemólise refere- se a uma ou mais incidência de aumento de hemólise após controle inicial de hemólise através de tratamento. Em algumas modalidades, o aumento da hemólise ocorrendo durante o avanço da hemólise pode ser controlado pelo tratamento inibidor de C5 continuado. O inibidor de C5 pode ser R5000. O tratamento continuado pode incluir um aumento da dose de R5000.

[0092] Em algumas modalidades, os métodos da presente revelação incluem métodos de tratamento da PNH em indivíduos alternando o tratamento do indivíduo com eculizumabe para administração com R5000, onde os indivíduos são primeiro triados para risco do avanço de hemólise associado com a troca dos tratamentos. A triagem pode incluir a triagem para pelo menos um fator de risco de avanço de hemólise, associado com a troca do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000. Tais fatores podem incluir hemólise extravascular mediada por C3 pré-existente experimentada pelos candidatos para a troca do tratamento. Os fatores de risco podem incluir status como dependentes da transfusão enquanto submetidos a tratamento anterior a eculizumabe. Em algumas modalidades, o nível de reticulócitos da avaliação inicial do indivíduo pode ser um fator de risco. Os níveis de reticulócitos da avaliação inicial associados com o risco podem incluir níveis maior ou igual a 2 vezes o nível de LSN.

[0093] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece métodos de tratamento da PNH em indivíduos tendo recebido tratamento com eculizumabe nos últimos 6 meses, os métodos incluindo a administração subcutânea diária de R5000. A administração pode ser autoadministrada por injeção (por exemplo, usando uma seringa pré- carregada). A administração pode ser por um período de, pelo menos, 12 semanas. Indivíduos podem ser totalmente trocados do tratamento de eculizumabe para o tratamento de R5000 ou os tratamentos podem incluir algumas sobreposições de tratamentos com eculizumabe e com R5000. Em algumas modalidades, os indivíduos não são tratados com eculizumabe durante pelo menos as primeiras 4 semanas de tratamento com R5000.

[0094] O tratamento com R5000 pode aumentar a qualidade de vida (QOL) do indivíduo. Mudanças na QOL podem ser avaliadas de acordo com os métodos conhecidos, incluindo, mas não limitado a, avaliação funcional da pontuação de fadiga da terapia de doença crônica (FACIT), como descrito em Webster, K. et al. 2003. Health and Quality of Life Outcomes, 1:79. Indicações inflamatórias

[0095] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar indivíduos com doenças, distúrbios e/ou condições relacionadas com a inflamação. A inflamação pode ser suprarregulada durante a cascata proteolítica do sistema de complemento. Embora a inflamação possa ter efeitos benéficos, o excesso de inflamação pode levar a uma variedade de patologias (Markiewski et al. 2007. Am J Pathol. 17: 715-27). Assim, compostos e composições da presente invenção podem ser usados para reduzir ou eliminar a inflamação associada com a ativação do complemento. Inflamação estéril

[0096] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da presente invenção podem ser usados para tratar, prevenir ou retardar o desenvolvimento da inflamação estéril. Inflamação estéril é a inflamação que ocorre em resposta a estímulos que não a infecção. A inflamação estéril pode ser uma resposta comum ao estresse, como o estresse genômico, estresse hipóxico, estresse nutricional ou estresse do retículo endoplasmático causado por um estímulo nocivo físico, químico ou metabólico. A inflamação estéril pode contribuir para a patogênese de muitas doenças, como, mas não limitada a, as lesões induzidas pela isquemia, artrite reumatoide, lesões pulmonares agudas, lesões hepáticas induzidas por fármacos, doenças inflamatórias intestinais e/ou outras doenças, distúrbios ou condições. Mecanismo de inflamação estéril e métodos e composições para o tratamento, a prevenção e/ou o atraso de sintomas de inflamação estéril podem incluir qualquer daqueles ensinados por Rubartelli et al. em Frontiers in Immunology, 2013, 4:398-99, Rock et al. in Annu Rev Immunol. 2010, 28:321-342 ou em patente US 8.101.586, o conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e sepse

[0097] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). A SIRS é a inflamação que afeta todo o corpo. Quando a SIRS é causada por uma infecção, é referida como sepse. A SRIS pode também ser causada por eventos não infecciosos, como trauma, lesão, queimaduras, isquemia, hemorragia e/ou outras condições. Entre os resultados negativos associados com SIRS e/ou sepse é a falência de múltiplos órgãos (MOF). Inibição do complemento no nível C3 em sepse gram-negativa significativamente protege os órgãos contra MOF progressiva induzida por E. coli, mas também dificulta a depuração bacteriana. Compostos e composições descritos aqui incluem inibidores do componente de complemento C5 que pode ser administrado a indivíduos com sepse para fornecer os benefícios de proteção de órgãos sem alterar prejudicialmente a depuração bacteriana.

[0098] Em algumas modalidades, a presente revelação fornece métodos para tratar a sepse. A sepse pode ser induzida por infecção microbiana. A infecção microbiana pode incluir pelo menos um agente infeccioso gram-negativo. Como usado aqui, o termo "agente infeccioso" refere-se a qualquer entidade que invade ou infecta uma célula, um tecido, um órgão, um compartimento ou fluido de uma amostra ou indivíduo. Em alguns casos, os agentes infecciosos podem ser bactérias, vírus ou outros patógenos. Agentes gram-negativos infecciosos são bactérias gram-negativas. Agentes infecciosos gram- negativos podem incluir, mas não estão limitados a, E. coli.

[0099] Métodos de tratamento de sepse pode incluir a administração de um ou mais inibidores de C5 para um indivíduo. O inibidor de C5 pode ser R5000. De acordo com alguns métodos, a ativação do complemento pode ser reduzida ou evitada. Redução e prevenção de atividade do complemento podem ser determinadas através da detecção de um ou mais produtos de atividade do complemento a uma amostra do indivíduo. Tais produtos podem incluir produtos de clivagem de C5 (por exemplo, C5a e C5b) ou complexos a jusante formados como resultado da clivagem de C5 (por exemplo, C5b-9). Em algumas modalidades, a presente revelação fornece métodos de tratamento de sepse com o R5000, em que níveis de C5a e C5b-9 são reduzidos ou eliminados no indivíduo e/ou em pelo menos uma amostra obtida a partir do indivíduo. Por exemplo, os níveis de C5a e C5b-9 podem ser reduzidos em indivíduos administrados com R5000 (ou em amostras obtidas a partir de tais indivíduos) de cerca de 0% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos (ou amostras de indivíduos) não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com o mesmo indivíduo(ou amostras de indivíduos) durante um período de pré-tratamento ou um período anterior de tratamento.

[0100] Em algumas modalidades, níveis de C5b-9 reduzidos por tratamento com R5000 são níveis C5b-9 associados com um ou mais da via clássica de ativação do complemento, a via alternativa de ativação do complemento, a via de lectina de ativação do complemento.

[0101] Em algumas modalidades, a presença, a ausência, e/ou níveis de um ou mais fatores associados à sepse podem ser moduladas pela administração de R5000 a um indivíduo com sepse. A presença ou ausência de tais fatores podem ser determinadas através de ensaios para a sua detecção. Mudanças em níveis de fator podem ser determinadas através da determinação do nível de tais fatores em um indivíduo com sepse após tratamento com R5000 e comparando esses níveis a níveis anteriores no mesmo indivíduo (antes do tratamento com R5000 ou durante um ou mais períodos anteriores de tratamento) ou para níveis em indivíduos que não são tratados com R5000 (incluindo indivíduos com sepse que não recebem qualquer tratamento ou indivíduos que recebem alguma outra forma de tratamento). As comparações podem ser apresentadas por diferenças percentuais dos níveis do fator entre indivíduos tratados com R5000 e indivíduos não tratados com R5000.

[0102] O produto de clivagem de C5 pode incluir quaisquer proteínas ou complexos que possam resultar de clivagem de C5. Em alguns casos, produtos de clivagem de C5 podem incluir, mas não estão limitados a, C5a e C5b. O produto de clivagem de C5b pode formar um complexo com proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9 (referida aqui como "C5b-9"). Assim, os produtos de clivagem de C5 que incluem C5b- 9 podem ser detectados e/ou quantificados para determinar se a atividade do complemento foi reduzida ou evitada. Detecção de deposição de C5b-9 pode ser realizada, por exemplo, através do uso do kit ELISA WIESLAB® (Euro Diagnostica, Malmo, Suécia). A quantificação de produtos de clivagem pode ser medida em "unidades arbitrárias de complemento" (CAU), conforme descrito por outros (por exemplo, ver Bergseth G et al., 2013. Mol Immunol. 56:232-9, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

[0103] Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com um inibidor de C5 (por exemplo, R5000) pode reduzir ou evitar a produção de C5b-9.

[0104] De acordo com a presente invenção, a administração de R5000 a um indivíduo pode resultar na modulação da depuração bacteriana no indivíduo e/ou em pelo menos uma amostra obtida do indivíduo. A depuração bacteriana, como referido aqui, é a remoção/redução parcial ou completa de bactérias a partir de um indivíduo ou amostra. A depuração pode ocorrer matando ou de outro modo tornando as bactérias incapazes de crescimento e/ou reprodução. Em alguns casos, a depuração bacteriana pode ocorrer através de lise bacteriana e/ou destruição imunológica (por exemplo, através de fagocitose, lise celular bacteriana, opsonização, etc). De acordo com alguns métodos, a depuração bacteriana em indivíduos tratados com inibidores de C5 (por exemplo, R5000) pode não ter nenhum efeito ou ter um efeito benéfico sobre a depuração bacteriana. Isto pode ocorrer devido à ausência ou diminuição do efeito sobre os níveis de C3b com inibição de C5. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de sepse com R5000 podem evitar a interferência com a opsonização dependente de C3b ou aprimorar a opsonização dependente de C3b.

[0105] Em alguns casos, a depuração bacteriana com tratamento com R5000 pode ser melhorada em comparação com a depuração bacteriana em um indivíduo não tratado ou em um indivíduo tratado com outra forma de inibidor de complemento, por exemplo, um inibidor de C3. Em algumas modalidades, os indivíduos com sepse que são tratados com R5000 podem ter 0% a de pelo menos 100% de melhora de depuração bacteriana quando comparados a depuração bacteriana em indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com os níveis anteriores de depuração bacteriana no mesmo indivíduo antes do tratamento com R5000 ou durante um período de tratamento anterior com R5000. Por exemplo, a depuração bacteriana em indivíduos administrados com R5000 e/ou em pelo menos uma amostra obtida a partir de tais indivíduos pode ser melhorada de cerca de 0% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) e/ou quando comparado com amostras obtidas de tais indivíduos ou quando comparado com o mesmo indivíduo durante um período de pré- tratamento ou um período anterior de tratamento e/ou quando comparado com amostras obtidas do mesmo indivíduo durante um período de pré-tratamento ou um período anterior de tratamento.

[0106] A depuração bacteriana pode ser medida em um indivíduo medindo diretamente os níveis de bactérias no indivíduo e/ou uma amostra do indivíduo, ou medindo um ou mais indicadores de depuração bacteriana (por exemplo, níveis de componentes bacterianos liberados após a lise bacteriana). Os níveis de depuração bacteriana podem então ser determinados por comparação com a medição anterior de níveis de bactérias/indicadores, ou níveis de bactérias/indicadores em um indivíduo que não recebeu tratamento ou um tratamento diferente. Em alguns casos, as unidades formadoras de colônias (cfu) do sangue coletado (por exemplo, para gerar cfu/ml de sangue) são examinadas para determinar os níveis de bactérias.

[0107] Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode ser realizado sem qualquer efeito na fagocitose ou sem comprometimento substancial da fagocitose. Isso pode incluir fagocitose dependente de neutrófilos e/ou dependente de monócitos. Fagocitose não prejudicada ou substancialmente não prejudicada com o tratamento R5000 pode ser devido à alteração limitada ou inexistente aos níveis C3b com tratamento R5000.

[0108] A explosão oxidativa é um processo dependente de C5a, caracterizada pela produção de peróxido por determinadas células, principalmente macrófagos e neutrófilos, seguindo o desafio por um patógeno (ver Mollnes T. E. et al., 2002. Blood 100, 1869-1877, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade).

[0109] Em algumas modalidades, a explosão oxidativa pode ser reduzida ou evitada em indivíduos com sepse após tratamento com R5000. Isto pode ser devido a uma diminuição nos níveis de C5a com a inibição de C5 dependente de R5000. A explosão oxidativa pode ser reduzida em indivíduos administrados com R5000 de cerca de 0% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com o mesmo indivíduo durante um período de pré-tratamento ou um período anterior de tratamento.

[0110] Lipopolissacarídeo (LPS) é um componente de camadas de células bacterianas, que é um estimulador imunológico conhecido. Bacteriolise dependente de complemento pode levar à liberação de LPS, contribuindo para as respostas inflamatórias, como as características da sepse. Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode reduzir os níveis de LPS. Isto pode ser devido a uma diminuição na bacteriolise mediada por complemento com inibição da atividade do complemento dependente de C5. Em algumas modalidades, os níveis de LPS podem ser reduzidos ou eliminados em indivíduos administrados com R5000 (ou em amostras obtidas a partir de tais indivíduos) de cerca de 0% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos (ou amostras de indivíduos) não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com o mesmo indivíduo(ou amostras de indivíduos) durante um período de pré-tratamento ou um período anterior de tratamento.

[0111] Em algumas modalidades, os níveis de LPS podem ser reduzidos por 100% em indivíduos (ou amostras de indivíduos) com sepse que são tratados com R5000, em comparação com indivíduos (ou amostras de indivíduos) com sepse que não são tratados com R5000 (incluindo indivíduos recebendo uma ou mais outras formas de tratamento) ou quando comparado com o mesmo indivíduo (ou amostra de indivíduos) durante um período de pré-tratamento ou um período de tratamento anterior.

[0112] Em algumas modalidades da presente revelação, os níveis induzidos por sepse de uma ou mais citocina podem ser reduzidos com o tratamento com R5000. Citocinas incluem um número de moléculas de sinalização celular que estimulam as respostas imunes à infecção. "Tempestade de citocinas" é uma dramática supra-regulação de pelo menos quatro citocinas, interleucina (IL)-6, IL-8, proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1), e fator de necrose tumoral alfa (TNF?), que pode resultar de infecção bacteriana e contribuir para sepse. C5a é conhecido por induzir a síntese e a atividade destas citocinas. Inibidores de C5, pode, portanto, reduzir os níveis de citocina, reduzindo os níveis de C5a. Os níveis de citocinas podem ser avaliados em indivíduos ou amostras de indivíduos para avaliar a capacidade dos inibidores de C5 reduzir os níveis de uma ou mais citocinas inflamatórias suprarreguladas durante a sepse. Os níveis de IL-6, IL-8, MCP-1 e/ou TNFα podem ser reduzidos em indivíduos administrados com R5000 de cerca de 0% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com o mesmo indivíduo durante um período de pré-tratamento ou um período anterior de tratamento. Em algumas modalidades, os níveis de IL-6, IL-8, MCP-1 e/ou TNFα podem ser reduzidos por 100% em indivíduos com sepse que são tratados com R5000, em comparação com indivíduos com sepse que não são tratados com R5000 (incluindo indivíduos recebendo uma ou mais outras formas de tratamento) ou quando comparado com o mesmo indivíduo durante um período de pré-tratamento ou um período de tratamento anterior.

[0113] Uma complicação associada a sepse é a desregulação da coagulação e/ou das vias da fibrinólise (Levi M., et al., 2013. Seminars in thrombosis and hemostasis 39, 559-66; Rittirsch D., et al., 2008. Nature Reviews Immunology 8, 776-87; and Dempfle C., 2004. A Thromb Haemost. 91(2):213-24), cujos conteúdos de cada um são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Enquanto a ativação local controlada dessas vias é importante para a defesa contra patógenos, ativação sistêmica não controlada pode ser prejudicial. A atividade complementar associada com infecção bacteriana pode promover a coagulação e/ou a desregulação da fibrinólise devido ao aumento do dano da célula hospedeira e tecidual, associada com a formação de MAC. Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode normalizar a coagulação e/ou as vias da fibrinólise.

[0114] A desregulação da coagulação e/ou fibrinólise associada à sepse pode incluir a coagulação intravascular disseminada (DIC). DIC é uma condição que resulta em danos de tecidos e órgãos, devido à ativação da coagulação e a formação de coágulos de sangue em pequenos vasos sanguíneos. Esta atividade reduz o fluxo de sangue para os tecidos e órgãos e consome fatores sanguíneos necessários para a coagulação no resto do corpo. A ausência desses fatores sanguíneos na corrente sanguínea pode levar a sangramento incontrolável em outras partes do corpo. Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode reduzir ou eliminar a DIC.

[0115] Disfunção de coagulação associada a sepse pode ser detectada através da medição do tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e/ou tempo de protrombina (TP). Estes são os testes realizados em amostras de plasma para determinar se os níveis do fator de coagulação são baixos. Em indivíduos com DIC, APTT e/ou TP são prolongados devido à redução de níveis de fatores de coagulação. Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode diminuir e/ou normalizar o APTT e/ou TP em amostras obtidas a partir de indivíduos tratados.

[0116] Disfunção de coagulação associada a sepse pode ainda ser avaliada por meio de análise dos níveis do complexo trombina- antitrombina (TAT) e/ou expressão de leucócitos de mRNA do fator tecidual (FT). Níveis aumentados do complexo TAT e expressão leucocitária de mRNA FT são associados com disfunção de coagulação e são consistentes com a DIC. Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode resultar em uma redução nos níveis de TAT e/ou níveis de mRNA TF de leucócitos de cerca de 0,005% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com o mesmo indivíduo durante um período de pré- tratamento ou um período anterior de tratamento. Em algumas modalidades, os níveis de TAT e/ou níveis de mRNA TF de leucócitos podem ser reduzidos por 100% em indivíduos com sepse que são tratados com R5000, em comparação com indivíduos com sepse que não são tratados com R5000 (incluindo indivíduos recebendo uma ou mais outras formas de tratamento) ou quando comparado com o mesmo indivíduo durante um período de pré-tratamento ou um período de tratamento anterior.

[0117] O fator XII é um fator importante para a coagulação normal no plasma. Os níveis do fator XII podem ser diminuídos em amostras de plasma de indivíduos com disfunção de coagulação (por exemplo, DIC) devido ao consumo do fator XII associado com a coagulação de pequenos vasos sanguíneos. Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 pode reduzir o consumo de fator XII. Por conseguinte, os níveis de fator XII podem ser aumentados em amostras de plasma de indivíduos com sepse após tratamento R5000. Os níveis do fator XII podem ser aumentados em amostras de plasma de cerca de 0,005% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados aos indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com amostras de plasma do mesmo indivíduo durante um período de pré-tratamento ou um período anterior de tratamento. Em algumas modalidades, os níveis de fator XII podem ser aumentados em 100% em amostras de plasma de indivíduos com sepse que são tratados com R5000, em comparação com as amostras de plasma de indivíduos com sepse que não são tratados com R5000 (incluindo indivíduos recebendo uma ou mais outras formas de tratamento) ou quando comparadas com amostras de plasma do mesmo indivíduo durante um período pré-tratamento ou de um período anterior de tratamento.

[0118] A fibrinólise é a quebra de fibrina devido à atividade enzimática, um processo fundamental para a formação do coágulo. A desregulação da fibrinólise pode ocorrer em sepse grave e é relatada para afetar a coagulação normal em babuínos desafiados com E. coli (P. de Boer J.P., et al., 1993. Circulatory shock. 39, 59-67, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Indicadores de plasma da disfunção da fibrinólise dependente de sepse (incluindo, mas não limitado a, disfunção de fibrinólise associada com DIC) podem incluir, mas não estão limitados a, diminuição dos níveis de fibrinogênio (indicando uma reduzida capacidade de formar coágulos de fibrina), aumento dos níveis do ativador do plasminogênio tecidual (tPA), aumento dos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI- 1), aumento dos níveis de plasmina-antiplasmina (PAP), aumento dos níveis dos produtos de degradação de fibrinogênio/fibrina, e aumento dos níveis de D-dímero.

Em algumas modalidades, o tratamento da sepse com R5000 resulta em uma redução nos níveis de fibrinogênio plasmático e/ou um aumento nos níveis plasmáticos do produto de degradação do fibrinogênio/ fibrina, tPA, PAI-1, PAP, e/ou D-dímero de cerca de 0,005% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 1%, de cerca de 0,05% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 60%, de cerca de 25% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 100%, quando comparados níveis nas amostras de plasma de indivíduos não tratados com R5000 (incluindo indivíduos tratados com outros inibidores de complemento) ou quando comparados com o mesmo indivíduo durante um período de pré- tratamento ou um período anterior de tratamento.

Em algumas modalidades, a diminuição associada à sepse nos níveis de fibrinogênio plasmático e/ou um aumento associado à sepse nos níveis plasmáticos do produto de degradação do fibrinogênio/ fibrina, tPA, PAI-1, PAP, e/ou D-dímero podem diferir por, pelo menos, 10.000% quando comparados aos níveis nas amostras de plasma de indivíduos com sepse que são tratados com R5000.

[0119] Outra consequência da atividade complementar sobre-ativa associada a sepse é uma redução nos glóbulos vermelhos devido à hemólise dependente de complemento e/ou opsonização dependente de C3b. Métodos de tratamento de sepse com R5000 de acordo com a presente revelação podem incluir a redução da hemólise dependente do complemento. Um método de avaliação da hemólise dependente do complemento associada à sepse envolve a obtenção de um hemograma completo. Hemograma completo pode ser obtido através de processos automatizado que conta os tipos de células presentes em amostras de sangue. Resultados da análise do hemograma completo normalmente incluem níveis de hematócrito, hemácias (RBC), leucócitos (WBC) e plaquetas. Níveis de hematócrito são usados para determinar o percentual de sangue (em volume), que é composto de glóbulos vermelhos. Os níveis de hematócrito, plaquetas, hemácias e leucócitos podem ser reduzidos na sepse devido à hemólise. Em algumas modalidades, o tratamento de sepse com R5000 aumenta os níveis de hematócrito, plaquetas, hemácias e/ou leucócitos. Aumentos podem ser imediatos ou podem ocorrer ao longo do tempo com o tratamento (por exemplo, tratamentos de dose única ou múltipla).

[0120] Em algumas modalidades, o tratamento do indivíduo com R5000 pode diminuir a ativação dos leucócitos (por exemplo, neutrófilos e macrófagos) associados com sepse. "Ativação", como usado aqui no contexto de leucócitos refere-se à mobilização e/ou maturação dessas células para desempenhar as funções imunes associadas. Ativação de leucócitos diminuída com tratamento R5000 pode ser determinada pela avaliação do indivíduo tratado ou uma amostra obtida a partir do indivíduo tratado.

[0121] Em algumas modalidades, o tratamento de sepse com

R5000 pode melhorar um ou mais sinais vitais nos indivíduos em tratamento. Tais sinais vitais podem incluir, mas não estão limitados a, a frequência cardíaca, a pressão arterial média sistêmica (MSAP), frequência respiratória, saturação de oxigênio e temperatura corporal.

[0122] Em algumas modalidades, o tratamento de sepse com R5000 pode estabilizar ou reduzir extravasamento capilar e/ou disfunção da barreira endotelial associada à sepse (ou seja, para manter ou melhorar o extravasamento capilar e/ou disfunção da barreira endotelial). Estabilização ou redução de extravasamento capilar e/ou disfunção da barreira endotelial podem ser determinadas medindo os níveis de proteína total plasmáticos e/ou os níveis de albumina plasmáticos. Um aumento no nível em comparação com níveis plasmáticos, associado a sepse pode indicar extravasamento capilar reduzido. Assim, o tratamento da sepse com R5000 pode aumentar os níveis de proteína plasmática total e/ou albumina plasmática.

[0123] Os métodos da presente revelação podem incluir métodos de tratamento de sepse com R5000, em que os níveis de uma ou mais proteínas de fase aguda são reduzidos. Proteínas de fase aguda são proteínas produzidas pelo fígado sob condição inflamatória. Tratamento com R5000 pode reduzir a inflamação associada com sepse e levar a uma diminuição na produção de proteínas de fase aguda pelo fígado.

[0124] De acordo com alguns métodos da invenção, o dano no órgão induzido por sepse e/ou disfunção do órgão pode ser reduzido, revertido ou prevenido por tratamento com R5000. Indicadores que podem ser reduzidos com a melhora da função de órgãos podem incluir, mas não estão limitados a, o lactato plasmático (demonstrando melhora da perfusão vascular e depuração), creatinina, nitrogênio da ureia no sangue (ambos indicando melhora da função renal), transaminases hepática (indicando melhora a função hepática). Em algumas modalidades, a resposta febril, o risco de infecção secundária e/ou risco de recorrência da sepse são reduzidos em indivíduos tratados para sepse com R5000.

[0125] Os métodos da presente revelação podem incluir a prevenção de morte relacionada à sepse e/ou a melhora do tempo de sobrevida dos indivíduos afligidos com sepse através de tratamento com R5000. O tempo de sobrevida melhorado pode ser determinado através da comparação do tempo de sobrevida em indivíduos tratados com R5000 com tempo de sobrevida em indivíduos não tratados (incluindo indivíduos tratados com uma ou mais outras formas de tratamento). Em algumas modalidades, os tempos de sobrevivência são aumentados em pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 2 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 1 ano, pelo menos 2 anos, pelo menos 5 anos, ou pelo menos 10 anos.

[0126] Em algumas modalidades, a administração de R5000 é realizada em uma única dose. Em algumas modalidades, a administração de R5000 é realizada em várias doses. Por exemplo, a administração de R5000 pode incluir a administração de uma dose inicial, seguida de uma ou mais doses repetidas. As doses repetidas podem ser administradas a partir de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, de cerca de 2 horas a cerca de 48 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 72 horas, de cerca de 8 horas a cerca de 96 horas, de cerca de 12 horas a cerca de 36 horas, ou de cerca de 18 horas a cerca de 60 horas após uma dose anterior. Em alguns casos, doses repetidas podem ser administradas 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 4 semanas, 2 meses, 4 meses, 6 meses, ou mais de 6 meses após a dose anterior. Em alguns casos, as doses repetidas podem ser administradas conforme necessário para estabilizar ou reduzir a sepse ou estabilizar ou reduzir um ou mais efeitos associados com sepse em um indivíduo. Doses repetidas podem incluir a mesma quantidade de R5000 ou podem incluir uma quantidade diferente.

[0127] Compostos e composições da invenção podem ser usados para controlar e/ou equilibrar a ativação do complemento para a prevenção e o tratamento da SIRS, sepse e/ou MOF. Os métodos de aplicação de inibidores de complemento para tratar SIRS e sepse podem incluir os da publicação US nº 2013/0053302 US ou em Patente US 8.329.169, os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA)

[0128] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A SDRA é uma inflamação dos pulmões e pode ser causada por trauma, infecção, (por exemplo, sepse), pneumonia grave e/ou a inalação de substâncias nocivas. A SDRA é tipicamente uma grave complicação com risco de vida. Estudos sugerem que os neutrófilos podem contribuir para o desenvolvimento da SDRA, afetando o acúmulo de células polimorfonucleares nos alvéolos pulmonares e tecido intersticial feridos dos pulmões. Assim, compostos e composições da invenção podem ser administrados para reduzir e/ou prevenir a produção de fator tecidual em neutrófilos alveolares. Compostos e composições da invenção podem ainda ser usados para tratamento, prevenção e/ou atraso de SDRA, em alguns casos, de acordo com qualquer um dos métodos ensinados na publicação internacional n° WO2009/014633, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Periodontite

[0129] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir o desenvolvimento de periodontite e/ou condições associadas. A periodontite é uma inflamação crônica, levando à destruição do tecido periodontal, que é o tecido circundante e de suporte dos dentes. A condição também envolve a perda do osso alveolar (osso que segura os dentes). A periodontite pode ser causada por uma falta de higiene oral, levando ao acúmulo de bactérias na linha das gengivas, também conhecido como placa bacteriana. Certas condições de saúde como diabetes ou desnutrição e/ou hábitos como fumar podem aumentar o risco de periodontite. A periodontite pode aumentar o risco de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, aterosclerose, diabetes, osteoporose, trabalho de parto prematuro, bem como outras questões de saúde. Estudos demonstram uma correlação entre periodontite e atividade complementar local. Bactérias periodontais podem inibir ou ativar certos componentes da cascata do complemento. Assim, compostos e composições da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar periodontite e doenças e condições associadas. Inibidores da ativação do complemento e métodos de tratamento podem incluir qualquer um daqueles ensinados por Hajishengallis em Biochem Pharmacol. 2010, 15; 80(12): 1 e Lambris ou publicação US Nº US2013/0344082, o conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Dermatomiosite

[0130] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da invenção podem ser usados para tratar a dermatomiosite. A dermatomiosite é uma miopatia inflamatória caracterizada por fraqueza muscular e inflamação muscular crônica. A dermatomiosite geralmente começa com uma erupção cutânea que está associada simultaneamente ou precede a fraqueza muscular. Compostos, composições, e/ou métodos da invenção podem ser usados para reduzir ou prevenir a dermatomiosite. Ferimentos e lesões

[0131] Compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou promover a cicatrização de diferentes tipos de ferimentos e/ou lesões. Como usado aqui, o termo "lesão" normalmente refere-se ao trauma físico, mas podem incluir infecção localizada ou processos da doença. As lesões podem ser caracterizadas por prejuízo, dano ou destruição causados por eventos externos que afetam partes do corpo e/ou órgãos. Ferimentos são associados com cortes, golpes, queimaduras e/ou outros impactos à pele, deixando a pele quebrada ou danificada. Ferimentos e lesões são, muitas vezes, agudos, mas se não curados adequadamente podem levar a complicações crônicas e/ou inflamação. Ferimentos e queimaduras

[0132] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou promover a cura de ferimentos. A pele saudável fornece uma barreira protetora à prova d'água contra patógenos e outros efetores ambientais. A pele também controla a temperatura corporal e a evaporação de líquido. Quando a pele é ferida estas funções são interrompidas tornando a cicatrização da pele desafiadora. O ferimento inicia um conjunto de processos fisiológicos relacionados ao sistema imunológico que repara e regenera o tecido. A ativação do complemento é um destes processos. Estudos da ativação do complemento identificaram vários componentes do complemento envolvidos com cicatrização como ensinada por van de Goot et al. em J Burn Care Res 2009, 30:274-280 e Cazander et al. Clin Dev Immunol, 2012, 2012:534291, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em alguns casos, a ativação do complemento pode ser excessiva, causando a morte celular e inflamação aumentada (levando a prejudicada cicatrização de feridas e ferimentos crônicos). Em alguns casos, compostos e composições da presente invenção podem ser usados para reduzir ou eliminar a ativação do complemento para promover a cicatrização de feridas. O tratamento com compostos e composições da invenção pode ser realizado de acordo com qualquer um dos métodos para o tratamento de ferimentos, revelados na publicação internacional WO2012/174055, o conteúdo dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Traumatismo craniano

[0133] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou promover a cura de traumatismos cranianos. Traumatismos cranianos incluem lesões no couro cabeludo, crânio e cérebro. Exemplos de traumatismos cranianos incluem, mas não estão limitados a, concussões, contusões, fraturas de crânio, lesões cerebrais traumáticas e/ou outros ferimentos. Traumatismos cranianos podem ser pequenos ou graves. Em alguns casos, traumatismos cranianos podem levar a complicações de longo prazo físicos e/ou mentais ou à morte. Estudos indicam que traumatismos cranianos podem induzir a ativação da cascata do complemento intracraniano inadequada, que pode levar a respostas inflamatórias locais, contribuindo para o dano cerebral secundário pelo desenvolvimento de edema cerebral e/ou a morte neuronal (Stahel et al., em Brain Research Reviews, 1998, 27: 243-56, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Compostos e composições da invenção podem ser usados para tratamento de traumatismo craniano e/ou para reduzir ou prevenir complicações secundárias relacionadas. Métodos para usar compostos e composições da invenção para controlar a ativação da cascata do complemento podem incluir qualquer trauma na cabeça daqueles ensinados por Holers et al. em Patente dos UA 8.911.733, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Lesão por esmagamento

[0134] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou promover a cura de lesões por esmagamento. Lesões por esmagamento são lesões causadas por uma força ou uma pressão exercida sobre o corpo causando sangramento, hematomas, fraturas, lesões de nervo, feridas e/ou outros danos ao corpo. Compostos e composições de a invenção podem ser usados para reduzir a ativação do complemento após lesões por esmagamento, promovendo a cicatrização após lesões por esmagamento (por exemplo, promovendo a regeneração do nervo, promovendo a cura da fratura, prevenindo ou tratando a inflamação, e/ou outras complicações relacionadas). Compostos e composições da invenção podem ser usados para promover a cicatrização de acordo com qualquer um dos métodos ensinados na Patente US 8.703.136; Publicação Internacional Nºs. WO2012/162215; WO2012/174055; ou Publicação US Nº US2006/0270590, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Lesão por isquemia/reperfusão

[0135] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da presente invenção podem ser usados para tratar lesões associadas com isquemia e/ou reperfusão. Essas lesões podem estar associadas com a intervenção cirúrgica (por exemplo, transplante). Assim, compostos, composições e/ou métodos da presente revelação podem ser usados para reduzir ou prevenir lesões por isquemia e/ou reperfusão. Doença autoimune

[0136] Os compostos e as composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar indivíduos com doenças ou distúrbios autoimunes. O sistema imunológico pode ser dividido em sistemas adaptativos e inatos, referindo-se a mecanismos inespecíficos de defesa imediata e sistemas mais complexos específicos de antígeno, respectivamente. O sistema de complemento é parte do sistema imunológico inato, reconhecendo e eliminando patógenos. Além disso, as proteínas do complemento podem modular a imunidade adaptativa, conectando as respostas adaptativas e inatas. Doenças e distúrbios autoimunes são anormalidades imunológicas, fazendo com que o sistema alveje os autotecidos e substâncias. Doença autoimune pode envolver certos tecidos ou órgãos do corpo. Compostos e composições da invenção podem ser usados para modular o complemento no tratamento e/ou na prevenção de doenças autoimunes. Em alguns casos, esses compostos e composições podem ser usados de acordo com os métodos apresentados em Ballanti et al. Immunol Res (2013) 56:477-491, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Síndrome antifosfolipídeo (SAF) e síndrome antifosfolipídeo catastrófica (CAPS)

[0137] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar a síndrome antifosfolipídeo (SAF) pelo controle de ativação do complemento. A SAF é uma condição autoimune causada por anticorpos antifosfolipídeos que fazem com que o sangue coagule. A SAF pode levar à trombose venosa ou arterial recorrente nos órgãos e complicações em circulações placentária, causando complicações relacionadas à gravidez, como aborto espontâneo, nascimento de criança morta, pré-eclâmpsia, parto prematuro e/ou outras complicações. A síndrome antifosfolipídeo catastrófica (CAPS) é uma versão extrema e aguda de uma condição semelhante, levando a oclusão das veias em vários órgãos simultaneamente. Estudos sugerem que a ativação do complemento pode contribuir para complicações relacionadas à SAF, incluindo complicações relacionadas com a gravidez, complicações trombóticas (coagulação) e complicações vasculares. Compostos e composições de a invenção podem ser usados para tratar condições relacionadas à SAF, reduzindo ou eliminando a ativação do complemento. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados para tratar SAF e/ou complicações relacionadas à SAF, de acordo com os métodos ensinados por Salmon et al. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl II):ii46-ii50 e Mackworth-Young in Clin Exp Immunol 2004, 136:393-401, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Doença por aglutinina a frio

[0138] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar a doença por aglutinina a frio (CAD), também referida como hemólise mediada por aglutinina a frio. A CAD é uma doença autoimune, resultante de uma alta concentração de anticorpos IgM interagindo com os glóbulos vermelhos nas faixas baixa da temperatura corporal [Engelhardt et al. Blood, 2002, 100(5):1922-23]. A CAD pode levar a condições como anemia, fadiga, dispneia, hemoglobinúria e/ou acrocianose. A CAD está relacionada à ativação robusta do complemento e estudos têm mostrado que a CAD pode ser tratada com terapias inibidoras de complemento. Por conseguinte, a presente invenção fornece métodos de tratamento de CAD usando compostos e composições da invenção. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados para tratar a CAD de acordo com qualquer um dos métodos ensinados por Roth et al in Blood, 2009, 113:3885-86 ou na publicação internacional WO2012/139081, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Miastenia gravis

[0139] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da invenção podem ser usados para tratar Myasthenia gravis. A Miastenia gravis (MG) é uma doença rara autoimune mediada por complemento caracterizada pela produção de autoanticorpos, alvejando proteínas que são críticas para a transmissão normal dos sinais elétricos dos nervos para os músculos. Embora o prognóstico de MG seja geralmente benigno, em 10% a 15% dos pacientes, o controle da doença não pode ser alcançado com as terapias atuais, ou resulta em graves efeitos colaterais da terapia imunossupressora. Esta forma grave de MG é conhecida como MG refratária (rMG), e afeta cerca de 9.000 pessoas nos Estados Unidos.

[0140] Os pacientes apresentam fraqueza muscular que caracteristicamente torna-se mais intensa com o uso repetido e recupera com o repouso. A fraqueza muscular pode ser localizada de músculos específicos, como os responsáveis por movimentos dos olhos, mas, muitas vezes, evolui para a fraqueza muscular mais difusa. rMG podem até se tornar risco à vida quando a fraqueza muscular envolve o diafragma e outros músculos da parede torácica responsáveis pela respiração. Esta é a complicação mais temida do rMG, conhecida como crise miastênica e requer internação, intubação e ventilação mecânica. Cerca de 15% a 20% dos pacientes experimentam uma crise miastênica dentro de dois anos de diagnóstico.

[0141] O alvo mais comum de autoanticorpos em MG é o receptor de acetilcolina, ou AChR, localizado na junção neuromuscular, o ponto em que um neurônio motor transmite sinais para uma fibra muscular esquelética. A ligação de autoanticorpos anti-AChR à placa muscular resulta na ativação da cascata do complemento clássico e deposição do MAC na fibra muscular pós-sináptica, levando a danos locais da membrana muscular, e redução da capacidade de resposta do músculo à estimulação pelo neurônio. Eculizumabe foi recentemente aprovado como tratamento para pacientes adultos com MG com anticorpos auto- AChR.

[0142] Inibição da atividade de complemento terminal pode ser usada para bloquear o dano mediado por complemento resultante de MG e/ou rMG. Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente revelação podem ser usados para tratar MG e/ou rMG. Tais métodos podem ser usados para inibir a atividade de C5 para reduzir ou prevenir problemas associados com MG e/ou rMG. Síndrome de Guillain-Barré

[0143] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da invenção podem ser usados para tratar a síndrome de Guillain-Barre (GBS). A GBS é uma doença autoimune que envolve ataque autoimune do sistema nervoso periférico. Compostos, composições, e/ou métodos da invenção podem ser usados para reduzir ou prevenir problemas nervosos periféricos associados a GBS. Indicações vasculares

[0144] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar indicações vasculares que afetam os vasos sanguíneos (por exemplo, artérias, veias e capilares). Tais indicações podem afetar a circulação sanguínea, pressão arterial, fluxo sanguíneo, função de órgãos e/ou outras funções corporais. Microangiopatia trombótica (TMA)

[0145] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir a microangiopatia trombótica (TMA) e doenças associadas. Microangiopatias afetam pequenos vasos sanguíneos (capilares) do corpo, fazendo com que as paredes capilares se tornem espessas, fracas e propensas ao sangramento e lenta circulação sanguínea. TMAs tendem a levar ao desenvolvimento de trombos vasculares, lesão celular endotelial, trombocitopenia e hemólise. Órgãos como cérebro, rins, músculos, sistema gastrointestinal, pele e pulmões podem ser afetados. TMAs podem resultar de operações médicas e/ou condições que incluem, mas não estão limitadas a, transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), distúrbios renais, diabetes e/ou outras condições. TMAs podem ser causadas por disfunção do sistema complemento subjacente, como descrito por Meri et al. em European Journal of Internal Medicine, 2013, 24: 496-502, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Geralmente, TMAs podem resultar de níveis aumentados de certos componentes do complemento levando à trombose. Em alguns casos, isso pode ser causado por mutações em proteínas do complemento ou enzimas relacionadas. Disfunção complementar resultante pode levar ao direcionamento do complemento das células endoteliais e plaquetas, levando a um aumento da trombose. Em algumas modalidades, TMAs podem ser prevenidas e/ou tratadas com compostos e composições da invenção. Em alguns casos, métodos de tratamento de TMAs com compostos e composições da invenção podem ser realizados de acordo com os descritos na publicação US Nºs. US2012/0225056 ou US2013/0246083, cujos conteúdo são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Coagulação intravascular disseminada (DIC)

[0146] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar a coagulação intravascular disseminada (DIC) pelo controle da ativação do complemento. DIC é uma condição patológica, onde a cascata de coagulação no sangue é amplamente ativada e resulta na formação de coágulos do sangue, especialmente nos capilares. DIC pode levar a uma obstrução do fluxo sanguíneo de tecidos e pode eventualmente danificar os órgãos. Além disso, DIC afeta o processo normal de coagulação do sangue que pode levar à hemorragia grave. Compostos e composições de a invenção podem ser usados para tratar, prevenir ou reduzir a gravidade de DIC, modulando a atividade do complemento. Em alguns casos os compostos e as composições da invenção podem ser usados de acordo com qualquer um dos métodos para o tratamento de DIC, ensinados na patente US nº

8.652.477, o conteúdo dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Vasculite

[0147] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir vasculite. Geralmente, a vasculite é um distúrbio relacionado à inflamação dos vasos sanguíneos, incluindo as veias e artérias, caracterizado por leucócitos atacando os tecidos e causando inchaço dos vasos sanguíneos. A vasculite pode ser associada com uma infecção, como na febre maculosa das Montanhas Rochosas, ou autoimunidade. Um exemplo de vasculite associada à autoimunidade é a vasculite autoanticorpo citoplasmáticao anti- neutrófilo (ANCA). Vasculite ANCA é causada por anticorpos anormais atacando as próprias células e tecidos do corpo. ANCAs atacam o citoplasma de certos leucócitos e neutrófilos, fazendo-os atacar as paredes dos vasos em determinados órgãos e tecidos do corpo. Vasculites ANCA podem afetar a pele, os pulmões, os olhos e/ou os rins. Estudos sugerem que a doença ANCA ativa uma via alternativa do complemento e gera certos componentes do complemento que criam um circuito de amplificação da inflamação, resultando em uma lesão vascular (Jennette et al. 2013, Semin Nephrol. 33(6): 557-64, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar vasculite ANCA ao inibir a ativação do complemento. Síndrome hemolítico-urêmica atípica

[0148] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da síndrome hemolítico- urêmica atípica (aHUS). aHUS é uma doença rara causada pela ativação do complemento desmarcado caracterizado pela formação de coágulos de sangue em pequenos vasos sanguíneos. Existem cerca de

1.000 pacientes nos Estados Unidos. Cerca de 33-40% dos pacientes morrem ou progridem para doença renal de estágio final depois que os primeiros sinais da doença surgem, mesmo com troca plasmática/ intervenções de infusão. Cerca de 79% de todos os pacientes com aHUS morrem, requerem diálise renal ou dano renal permanente dentro de três anos do diagnóstico. Eculizumabe é atualmente a única terapia aprovada.

[0149] Em algumas modalidades, R5000 pode ser útil para reduzir ou prevenir a ativação do complemento associada com aHUS ao reduzir a ativação do complemento nestes pacientes. Indicações neurológicas

[0150] Os compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir, tratar e/ou aliviar os sintomas de indicações neurológicas, incluindo, mas não limitado a, doenças neurodegenerativas e distúrbios relacionados. Neurodegeneração geralmente se refere a uma perda de estrutura ou função dos neurônios, incluindo a morte de neurônios. Esses distúrbios podem ser tratados por inibir o efeito do complemento em células neuronais usando compostos e composições da invenção. Distúrbios neurodegenerativos relacionados incluem, mas não estão limitados a,

esclerose lateral amiotrófica (ELA), esclerose múltipla (EM), doença de Parkinson e doença de Alzheimer. Esclerose lateral amiotrófica (ELA)

[0151] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir, tratar e/ou promover os sintomas de ELA. ELA é uma doença do neurônio motor fatal, caracterizada pela degeneração dos neurônios da medula espinhal, tronco cerebral e córtex motor. ELA provoca perda de força muscular, levando finalmente a uma insuficiência respiratória. A disfunção complementar pode contribuir para ELA e, portanto, ELA pode ser prevenida, tratada e/ou os sintomas podem ser reduzidos por terapia com compostos e composições da invenção visando a atividade complementar. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados para promover a regeneração do nervo. Em alguns casos os compostos e as composições da invenção podem ser usados como inibidores do complemento de acordo com qualquer um dos métodos ensinados na patente US nº US2014/0234275 ou US2010/0143344, o conteúdo de cada um é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Doença de Alzheimer

[0152] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar a doença de Alzheimer ao controlar a atividade do complemento. A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crônica com sintomas que podem incluir desorientação, perda de memória, alterações de humor, problemas de comportamento e finalmente perda de funções orgânicas. Acha-se que a doença de Alzheimer é causada por depósitos cerebrais extracelulares de amiloide que estão associados com proteínas relacionadas à inflamação, como proteínas do complemento (Sjoberg et al. 2009. Trends in Immunology. 30(2): 83-90, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Em alguns casos os compostos e as composições da invenção podem ser usados como inibidores do complemento de acordo com qualquer um dos métodos de tratamento de Alzheimer ensinados na patente US nº US2014/0234275, o conteúdo de cada um é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Indicações relacionadas com o rim

[0153] Compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para tratar certas doenças, distúrbios e/ou condições relacionadas com os rins, em alguns casos ao inibir a atividade do complemento. Os rins são órgãos responsáveis pela remoção de resíduos metabólicos da corrente sanguínea. Os rins regulam a pressão arterial, o sistema urinário, e funções homeostáticas e, portanto, são essenciais para uma variedade das funções corporais. Os rins podem ser mais gravemente afetados por inflamação (em relação a outros órgãos) devido às características estruturais únicas e exposição ao sangue. Os rins também produzem suas próprias proteínas do complemento que podem ser ativadas após infecção, doença renal e transplante renal. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados como inibidores de complemento no tratamento de determinadas doenças, condições e/ou distúrbios do rim de acordo com os métodos ensinados por Quigg, J Immunol 2003; 171:3319-24, o conteúdo dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Nefrite lúpica

[0154] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar a nefrite lúpica pela inibição da atividade do complemento. Nefrite lúpica é uma inflamação renal causada por uma doença autoimune chamada lúpus eritematoso sistêmico (LES). Sintomas da nefrite lúpica incluem pressão arterial alta; urina espumosa; inchaço das pernas, dos pés, das mãos ou do rosto; dor nas articulações; dor muscular; febre; e erupção cutânea. Nefrite lúpica pode ser tratada pelos inibidores que controlam a atividade complementar, incluindo compostos e composições da presente invenção. Os métodos e as composições para prevenir e/ou tratar a nefrite lúpica pela inibição de complemento podem incluir quaisquer um dos ensinamentos da publicação US nº 2013/0345257 ou em Patente US 8.377.437, os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, compostos e/ou composições da presente revelação podem ser usados para prevenir e/ou tratar a nefrite lúpica pela ligação C5 e prevenir a progressão da doença renal na nefrite lúpica. A ligação de C5 pode prevenir e/ou tratar a nefrite lúpica, evitando a atividade de C5 e bloquear danos mediados por complemento às células renais. Glomerulonefrite membranosa (MGN)

[0155] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar o distúrbio glomerulonefrite membranosa (MGN) pela inibição da atividade de certos componentes do complemento. MGN é um distúrbio dos rins que pode levar à inflamação e alterações estruturais. MGN é causada por anticorpos ligados a um antígeno solúvel nos capilares renais (glomérulo). MGN podem afetar as funções renais, como filtragem de fluidos e pode levar à insuficiência renal. Compostos e composições da invenção podem ser usados de acordo com qualquer um dos métodos para prevenir e/ou tratar MGN pela inibição do complemento ensinados na publicação US nº US2010/0015139 ou na publicação internacional No. WO2000/021559, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

Complicações de hemodiálise

[0156] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar complicações associadas com hemodiálise pela inibição da atividade do complemento. A hemodiálise é um procedimento médico usado para manter a função renal em indivíduos com insuficiência renal. Na hemodiálise, a remoção de resíduos de produtos como creatinina, ureia, e água livre do sangue é realizada externamente. Uma complicação comum de tratamento de hemodiálise é a inflamação crônica causada pelo contato entre o sangue e a membrana de diálise. Outra complicação comum é a trombose referindo-se a uma formação de coágulos de sangue que obstrui a circulação sanguínea. Estudos têm sugerido que estas complicações estão relacionadas com a ativação de complemento. A hemodiálise pode ser combinada com a terapia de inibidor de complemento para fornecer meios de controlar as respostas inflamatórias e patologias e/ou prevenir ou tratar a trombose em indivíduos passando por hemodiálise devido à insuficiência renal. Métodos para usar compostos e composições da invenção para tratamento de complicações de hemodiálise podem ser realizados de acordo com um dos métodos ensinados por DeAngelis et al in Immunobiology, 2012, 217(11): 1097- 1105 ou por Kourtzelis et al. Blood, 2010, 116(4):631-639, cujos conteúdos de cada um são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Doenças oculares

[0157] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar certas doenças, distúrbios e/ou condições oculares associadas. Em um olho saudável o sistema de complemento é ativado em um nível baixo e é continuamente regulado por proteínas ligadas a membranas e intraocular solúveis que protegem contra patógenos. Portanto, a ativação de complemento desempenha um papel importante em várias complicações relacionadas ao olho e o controle da ativação do complemento pode ser usado para tratar essas doenças. Compostos e composições da invenção podem ser usados como inibidores do complemento no tratamento de doenças oculares de acordo com qualquer um dos métodos ensinados por Jha et al. in Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-3908 ou publicação US Nº 8.753.625, cujos conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Degeneração macular relacionada à idade (DMRI)

[0158] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar a degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela inibição da atividade do complemento ocular. A DMRI é uma doença ocular crônica causando visão central desfocada, pontos cegos na visão central, e/ou eventual perda da visão central. A visão central afeta a capacidade de ler, conduzir um veículo e/ou reconhecer rostos. A DMRI é geralmente dividida em dois tipos, não exsudativa (seca) e exsudativa (úmida). A DMRI seca refere-se à deterioração da mácula, que é o tecido no centro da retina. A DMRI úmida refere-se à falha de vasos sanguíneos sob a retina, levando a vazamentos de sangue e fluido. Vários estudos em animais e humanos têm identificado proteínas do complemento que são relacionados à DMRI e novas estratégias terapêuticas incluem o controle de vias de ativação do complemento, como discutido por Jha et al. in Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8. Métodos da invenção envolvendo o uso de compostos e as composições da invenção para prevenção e/ou tratamento de DMRI podem incluir aqueles ensinados nas publicações das patentes US nº US2011/0269807 ou US2008/0269318, o conteúdo de cada uma é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Doença da córnea

[0159] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar as doenças da córnea pela inibição da atividade do complemento ocular. O sistema do complemento desempenha um papel importante na proteção da córnea a partir de partículas patogênicas e/ou antígenos inflamatórios. A córnea é a parte mais frontal do olho, cobrindo e protegendo a íris, a pupila e a câmara anterior e, portanto, exposta a fatores externos. Doenças da córnea incluem, mas não estão limitadas a, ceratocone, ceratite, herpes ocular e/ou outras doenças. Complicações da córnea pode causar dor, visão borrada, lacrimejamento, vermelhidão, sensibilidade à luz e/ou cicatrizes na córnea. O sistema do complemento é fundamental para proteção da córnea, mas a ativação do complemento pode danificar o tecido corneal após uma infecção ser limpa como certos compostos do complemento são fortemente expressados. Os métodos da presente invenção para modular a atividade do complemento no tratamento de doença da córnea podem incluir qualquer um daqueles ensinados por Jha et al. in Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Uveíte autoimune

[0160] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar uveíte, que é uma inflamação da camada uveal do olho. Úvea é a área pigmentada do olho compreendendo o coroide, a íris e o corpo ciliar do olho. Uveíte provoca vermelhidão, visão turva, dor, sinequia e pode eventualmente causar cegueira. Estudos têm indicado que os produtos de ativação do complemento estão presentes nos olhos dos pacientes com uveíte autoimune e o complemento desempenha um papel importante no desenvolvimento da doença. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir uveíte, de acordo com quaisquer um dos métodos identificados em Jha et al. em Mol Immunol. 2007. 44(16): 3901-8, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Retinopatia diabética

[0161] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar retinopatia diabética, que é uma doença causada por mudanças nos vasos sanguíneos retinais em pacientes diabéticos. A retinopatia pode causar inchaço do vaso sanguíneo e vazamento de fluído e/ou crescimento de vasos sanguíneos anormais. Retinopatia diabética afeta a visão e pode levar finalmente à cegueira. Estudos têm sugerido que a ativação do complemento tem um importante papel no desenvolvimento da retinopatia diabética. Em alguns casos, compostos e composições da invenção podem ser usados de acordo com os métodos de tratamento da retinopatia diabética descrito em Jha et al. Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Neuromielite óptica (NMO)

[0162] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da invenção podem ser usados para neuromielite óptica (NMO). A NMO é uma doença autoimune que leva à destruição do nervo óptico. Compostos e/ou métodos da invenção podem ser usados para prevenir a destruição do nervo em indivíduos com NMO. Síndrome de Sjogren

[0163] Em algumas modalidades, compostos, composições, por exemplo, composições farmacêuticas, e/ou métodos da invenção podem ser usados para tratar a síndrome de Sjorgren. A síndrome de Sjorgren é uma doença ocular caracterizada por olhos secos que podem queimar e/ou coçar. Trata-se de um distúrbio autoimune, onde o sistema imune alveja as glândulas nos olhos e na boca, responsáveis pela hidratação dessas regiões. Compostos, composições, e/ou métodos da presente revelação podem ser usados para tratar e/ou reduzir os sintomas da síndrome de Sjorgren. Pré-eclâmpsia e síndrome de HELLP

[0164] Em algumas modalidades, compostos e composições, por exemplo, composições farmacêuticas, da invenção podem ser usados para prevenir e/ou tratar a pré-eclâmpsia e/ou síndrome de HELLP (abreviação para características da síndrome de 1) hemólise, 2) enzimas hepáticas elevadas e 3) baixa contagem de plaquetas) pela terapia do inibidor do complemento. A pré-eclâmpsia é um distúrbio da gravidez com sintomas incluindo pressão arterial elevada, inchaço, falta de ar, disfunção renal, função hepática prejudicada e/ou baixa contagem de plaquetas no sangue. A pré-eclâmpsia é tipicamente diagnosticada por um alto nível de proteína na urina e pressão sanguínea alta. Síndrome de HELLP é uma combinação de hemólise, elevação de enzimas hepáticas e condições de plaquetas baixas. A hemólise é uma doença que envolve a ruptura de glóbulos vermelhos levando à liberação de hemoglobina dos glóbulos vermelhos. Níveis elevados de enzimas hepáticas podem indicar uma condição hepática induzida pela gravidez. Baixos níveis de plaquetas levam à redução da capacidade de coagulação, causando risco de sangramento excessivo. HELLP é associada a uma pré-eclâmpsia e distúrbio do fígado. Síndrome de HELLP ocorre geralmente durante os últimos estágios de gravidez ou após o parto. Normalmente é diagnosticada por exames de sangue indicando a presença das três condições que a envolve. HELLP normalmente é tratada ao induzir o parto.

[0165] Estudos sugerem que a ativação do complemento ocorre durante a síndrome de HELLP e pré-eclâmpsia e que certos componentes do complemento estão presentes em níveis aumentados durante HELLP e pré-eclâmpsia. Inibidores de complemento podem ser usados como agentes terapêuticos para prevenir e/ou tratar estas condições. Compostos e composições da invenção podem ser usados de acordo com qualquer um dos métodos para prevenir e/ou tratar HELLP e pré-eclâmpsia ensinados por Heager et al. em Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1):19-26 ou publicação internacional No. WO201/078622, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Formulações

[0166] Em algumas modalidades, compostos ou composição, por exemplo, composições farmacêuticas, da presente invenção, são formulados em soluções aquosas. Em alguns casos, soluções aquosas incluem ainda um ou mais sais e/ou um ou mais agentes de tampão. Sais podem incluir de cloreto de sódio, que pode ser incluído em concentrações de cerca de 0,05 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 20 mM a cerca de 200 mM, ou de cerca de 50 mM a cerca de 500 mM. Outras soluções podem incluir, pelo menos, 500 mM de cloreto de sódio. Em alguns casos, soluções aquosas incluem fosfato de sódio. Fosfato de sódio pode ser incluído em soluções aquosas com uma concentração de cerca de 0,005 mM a cerca de 5 mM, de cerca de 0,01 mM a cerca de 10 mM, de cerca de 0,1 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 5 mM a cerca de 150 mM, ou de cerca de 10 mM a cerca de 250 mM. Em alguns casos, pelo menos concentrações de 250 mM de fosfato de sódio são usadas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem incluir o inibidor de C5 (por exemplo, R5000 e/ou um metabólito ativo ou variante deste) preparadas como um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, em associação com um ou mais cátions (por exemplo, sódio, cálcio, amônio, etc).

[0167] Composições da invenção podem incluir inibidores de C5 numa concentração de de cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 0,2 mg/mL, de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 2 mg/mL, de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, de cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 5 mg/mL, de cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, de cerca de 15 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 25 mg/mL a cerca de 75 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, ou de cerca de 100 mg/mL a cerca de 400 mg/mL. Em alguns casos, as composições da invenção incluem inibidores de C5 em uma concentração de, pelo menos, 400 mg/mL.

[0168] Composições da invenção podem compreender inibidores de C5 em uma concentração de aproximadamente, cerca de ou exatamente qualquer um dos seguintes valores: 0,001 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,01 mg/mL, 2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 10 mg/mL, 0,5 mg/mL, 5 mg/mL, 1 mg/mL, 20 mg/mL, 15 mg/mL, 40 mg/mL, 25 mg/mL, 75 mg/mL, 50 mg/mL, 200 mg/mL, 100 mg/mL, ou 400 mg/mL. Em alguns casos, as composições da invenção incluem inibidores de C5 em uma concentração de, pelo menos, 40 mg/mL.

[0169] Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem composições aquosas, incluindo, pelo menos, água e um inibidor de C5 (por exemplo, um polipeptídeo inibidor de C5). Composições aquosas do inibidor C5 da invenção podem incluir ainda um ou mais sais e/ou um ou mais agentes de tampão. Em alguns casos, as composições aquosas da invenção incluem água, um polipeptídeo inibidor de C5 cíclico, um sal e um agente de tampão.

[0170] Formulações aquosas do inibidor de C5 da invenção podem ter níveis de pH de cerca de 2,0 a cerca de 3,0, de cerca de 2,5 a cerca de 3,5, de cerca de 3,0 a cerca de 4,0, de cerca de 3,5 a cerca de 4,5, de cerca de 4,0 a cerca de 5,0, de cerca de 4,5 a cerca de 5,5, de cerca de 5,0 a cerca de 6,0, de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, de cerca de 6,0 a cerca de 7,0, de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, de cerca de 7,0 a cerca de 8,0, de cerca de 7,5 a cerca de 8,5, de cerca de 8,0 a cerca de 9,0, de cerca de 8,5 a cerca de 9,5, ou de cerca de 9,0 a cerca de 10,0.

[0171] Em alguns casos, compostos e composições da invenção são preparados de acordo com as boas práticas de fabricação (BPF) e/ou BPF atual (BPFa). Diretrizes usadas para implementação de BPF e/ou BPFa podem ser obtidos a partir de um ou mais de US Food and Drug Administration (FDA), Organização Mundial de Saúde (OMS) e Conferência Internacional de Harmonização (ICH). Posologia e administração

[0172] Para o tratamento de seres humanos, inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabolitos ativos ou variantes dos mesmos) podem ser formulados como composições farmacêuticas. Dependendo do indivíduo a ser tratado, o modo de administração, e o tipo de tratamento desejado (por exemplo, prevenção, profilaxia ou terapia) de inibidores de C5 podem ser formulados de maneiras consoante com estes parâmetros. Um resumo dessas técnicas é encontrado em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, cada um dos quais está aqui incorporada por referência.

[0173] Inibidores de C5 da presente invenção (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem ser produzidos em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de C5 da invenção pode ser alcançada através da administração de uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg, de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, ou, pelo menos, 200 mg de um ou mais inibidor de C5.

[0174] Em algumas modalidades, os indivíduos podem ser administrados com uma quantidade terapêutica de um inibidor de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou variantes dos mesmos), com base no peso de tais indivíduos. Em alguns casos, os inibidores de C5 são administrados em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1,0 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg, de cerca de 0,03 mg/kg a cerca de 3,0 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg, de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 3,0 mg/kg, de cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 4,0 mg/kg, de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg, de cerca de 2,0 mg/kg a cerca de 4,0 mg/kg, de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg, de cerca de 5,0 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, de cerca de 7,5 mg/kg a cerca de 12,5 mg/kg, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, de cerca de 15 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, de cerca de 20 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, de cerca de 30 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, de cerca de 40 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, de cerca de 50 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou, pelo menos, 100 mg/kg. Esses intervalos podem incluir intervalos adequados para administração a seres humanos. Níveis de dosagem pode ser altamente dependentes da natureza da condição; eficácia dos medicamentos; condição do paciente; julgamento do praticante; e a frequência e o modo de administração. Em algumas modalidades, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes podem ser administrados em uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em alguns casos, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes podem ser administrados na dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg.

[0175] Em alguns casos, os inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) são fornecidos em concentrações ajustadas para atingir um nível desejado de inibidor de C5 em uma amostra, sistema biológico, ou indivíduo (por exemplo, nível plasmático em um indivíduo). Em alguns casos, as concentrações desejadas de inibidores de C5 em uma amostra, sistema biológico, ou indivíduo podem incluir concentrações de cerca de 0,001 µM a cerca de 0,01 µM, de cerca de 0,005 µM a cerca de 0,05 µM, de cerca de 0,02 µM a cerca de 0,2 µM, de cerca de 0,03 µM a cerca de 0,3 µM, de cerca de 0,05 µM a cerca de 0,5 µM, de cerca de 0,01 µM a cerca de 2,0 µM, de cerca de 0,1 µM a cerca de 50 µM, de cerca de 0,1 µM a cerca de 10 µM, de cerca de 0,1 µM a cerca de 5 µM, de cerca de 0,2 µM a cerca de 20 µM, de cerca de 5 µM a cerca de 100 µM, ou de cerca de 15 µM a cerca de 200 µM.

Em alguns casos, as concentrações desejadas de inibidores de C5 no plasma do indivíduo podem ser de cerca de 0,1 µg/mL a cerca de 1000 µg/mL.

A concentração desejada de inibidores de C5 no plasma do indivíduo pode ser de cerca de 0,01 µg/mL a cerca de 2 µg/mL, de cerca de 0,02 µg/mL a cerca de 4 µg/mL, de cerca de 0,05 µg/mL a cerca de 5 µg/mL, de cerca de 0,1 µg/mL a cerca de 1,0 µg/mL, de cerca de 0,2 µg/mL a cerca de 2,0 µg/mL, de cerca de 0,5 µg/mL a cerca de 5 µg/mL, de cerca de 1 µg/mL a cerca de 5 µg/mL, de cerca de 2 µg/mL a cerca de 10 µg/mL, de cerca de 3 µg/mL a cerca de 9 µg/mL, de cerca de 5 µg/mL a cerca de 20 µg/mL, de cerca de 10 µg/mL a cerca de 40 µg/mL, de cerca de 30 µg/mL a cerca de 60 µg/mL, de cerca de 40 µg/mL a cerca de 80 µg/mL, de cerca de 50 µg/mL a cerca de 100 µg/mL, de cerca de 75 µg/mL a cerca de 150 µg/mL, ou, pelo menos, 150 µg/mL.

Em outras modalidades, inibidores de C5 são administrados em uma dose suficiente para atingir uma concentração sérica máxima (Cmáx) de pelo menos 0,1 µg/mL, de pelo menos 0,5 µg/mL, de pelo menos 1 µg/mL, de pelo menos 5 µg/mL, de pelo menos 10 µg/mL, de pelo menos 50 µg/mL, de pelo menos 100 µg/mL, ou de pelo menos 1000 µg/mL.

[0176] Em algumas modalidades, as doses suficientes para sustentar níveis de inibidor de C5 de cerca de 0,1 µg/mL a cerca de 40 µg/mL são fornecidas para reduzir a hemólise em um indivíduo, a partir de cerca de 25% a cerca de 99%.

[0177] Em algumas modalidades, os inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) são administrados diariamente a uma dose suficiente para entregar de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 60 mg/dia por kg de peso de um indivíduo. Em alguns casos, a Cmáx obtida com cada dose é de cerca de 0,1 µg/mL a cerca de 1000 µg/mL. Nesses casos, a área sob a curva (AUC) entre as doses pode ser de cerca de 200 µg*h/mL a cerca de 10.000 µg*h/mL.

[0178] De acordo com alguns métodos da presente revelação, os inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) são fornecidos em concentrações necessárias para conseguir um efeito desejado. Em alguns casos, compostos e composições da invenção são fornecidos a uma quantidade necessária para reduzir uma determinada reação ou processo pela metade. A concentração necessária para alcançar essa redução é aqui referida como a concentração inibitória, ou "IC50." Alternativamente, compostos e composições da invenção podem ser fornecidos por uma quantidade necessária para aumentar uma determinada reação, atividade ou processo pela metade. A concentração necessária para esse aumento é referida aqui como meia concentração eficaz máxima ou "EC50”.

[0179] Inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem estar presentes em quantidades totalizando 0,1-95%, em peso, do peso total da composição. Em alguns casos, inibidores de C5 são fornecidos por administração intravenosa (IV). Em alguns casos, inibidores de C5 são fornecidos pela administração subcutânea (SC).

[0180] A administração SC do inibidor de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) pode, em alguns casos, oferecer vantagens sobre a administração IV. A administração SC pode permitir que os pacientes forneçam autotratamento. Esse tratamento pode ser vantajoso em que pacientes poderiam fornecer tratamento a si mesmos em sua própria casa, evitando a necessidade de viajar para um provedor ou instalação médica. Além disso, o tratamento SC pode permitir que os pacientes evitem complicações a longo prazo associadas com a administração IV, como infecções, perda do acesso venoso, trombose local e hematomas. Em algumas modalidades, o tratamento SC pode aumentar a adesão do paciente, a satisfação do paciente, a qualidade de vida, a redução dos custos de tratamento e/ou exigências do fármaco.

[0181] Em alguns casos, administração SC diária fornece concentrações de inibidor de C5 de estado estacionário que são alcançadas dentro de 1-3 doses, 2-3 doses, 3-5 doses ou 5-10 doses. Em alguns casos, as doses SC diárias de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg podem alcançar níveis sustentados de inibidor de C5 maior ou igual a 2,5 µg/mL e/ou inibição da atividade do complemento superior a 90%.

[0182] Inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem apresentar cinética de absorção lenta (concentração máxima observada para o tempo superior a 4-8 horas) e alta biodisponibilidade (de cerca de 75% a cerca de 100%) após a administração SC.

[0183] Em algumas modalidades, dosagem e/ou administração são alteradas para modular a meia-vida (t1/2) para níveis de inibidor de C5 em um indivíduo ou em fluidos do indivíduo (por exemplo, o plasma). Em alguns casos, t1/2 é de pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 10 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 16 horas, pelo menos 20 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 36 horas, pelo menos 48 horas, pelo menos 60 horas, pelo menos 72 horas, pelo menos 96 horas, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, no mínimo 11 dias, pelo menos 12 dias, no mínimo 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo menos 5 semanas, pelo menos 6 semanas, pelo menos 7 semanas, pelo menos 8 semanas, pelo menos 9 semanas, pelo menos 10 semanas, pelo menos 11 semanas, pelo menos 12 semanas, ou pelo menos 16 semanas.

[0184] Em algumas modalidades, inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem apresentar terminal longo t1/2. O terminal estendido t1/2 pode ser devido a grande ligação alvo e/ou ligação de proteínas plasmáticas adicionais. Em alguns casos, inibidores de C5 apresentam valores t1/2 maiores do que 24 horas tanto no plasma quanto no sangue total. Em alguns casos, os inibidores de C5 não perdem a atividade funcional após incubação em sangue humano total a 37°C por 16 horas.

[0185] Em algumas modalidades, a dosagem e/ou a administração são alteradas para modular o volume em estado estacionário de distribuição de inibidores de C5. Em alguns casos, o volume em estado estacionário de distribuição de inibidores de C5 é de cerca de 0,1 mL/kg a cerca de 1 mL/kg, de cerca de 0,5 mL/kg a cerca de 5 mL/kg, de cerca de 1 mL/kg a cerca de 10 mL/kg, de cerca de 5 mL/kg a cerca de 20 mL/kg, de cerca de 15 mL/kg a cerca de 30 mL/kg, de cerca de 10 mL/kg a cerca de 200 mL/kg, de cerca de 20 mL/kg a cerca de 60 mL/kg, de cerca de 30 mL/kg a cerca de 70 mL/kg, de cerca de 50 mL/kg a cerca de 200 mL/kg, de cerca de 100 mL/kg a cerca de 500 mL/kg, ou pelo menos 500 mL/kg. Em alguns casos, a dosagem e/ou a administração do inibidor de C5 é ajustada para garantir que o volume em estado estacionário da distribuição seja igual a, pelo menos, 50% do total do volume de sangue. Em algumas modalidades, a distribuição de inibidor de C5 pode ser restrita ao compartimento plasmático.

[0186] Em algumas modalidades, os inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) apresentam uma taxa de depuração total de cerca de 0,001 mL/h/kg a cerca de 0,01 mL/h/kg, de cerca de 0,005 mL/h/kg a cerca de 0,05 mL/h/kg, de cerca de 0,01 mL/h/kg a cerca de 0,1 mL/h/kg, de cerca de 0,05 mL/h/kg a cerca de 0,5 mL/h/kg, de cerca de 0,1 mL/h/kg a cerca de 1 mL/h/kg, de cerca de 0,5 mL/h/kg a cerca de 5 mL/h/kg, de cerca de 0,04 mL/h/kg a cerca de 4 mL/h/kg, de cerca de 1 mL/h/kg a cerca de 10 mL/h/kg, de cerca de 5 mL/h/kg a cerca de 20 mL/h/kg, de cerca de 15 mL/h/kg a cerca de 30 mL/h/kg, ou pelo menos 30 mL/h/kg.

[0187] Os períodos de tempo para os quais a concentração máxima de inibidores de C5 em indivíduos (por exemplo, no soro do indivíduo) é mantida (Tmáx) podem ser ajustados alterando a dosagem e/ou administração (por exemplo, administração subcutânea). Em alguns casos, os inibidores de C5 têm valores de Tmáx de cerca de 1 min a cerca de 10 min, de cerca de 5 min a cerca de 20 min, de cerca de 15 min a cerca de 45 min, de cerca de 30 min a cerca de 60 min, de cerca de 45 min a cerca de 90 min, de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, de cerca de 2 horas a cerca de 10 horas, de cerca de 5 horas a cerca de 20 horas, de cerca de 10 horas a cerca de 60 horas, de cerca de 1 dia a cerca de 4 dias, de cerca de 2 dias a cerca de 10 dias, ou, pelo menos, 10 dias.

[0188] Em algumas modalidades, os inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem ser administrados sem efeitos fora do alvo. Em alguns casos, inibidores de C5 não inibem hERG (gene relacionado a éter-a-go-go humano), mesmo com concentrações iguais ou inferiores a 300 µM. Injeção SC de inibidores de C5 com níveis de dose de até 10 mg/kg pode ser bem tolerada e não resulta em efeitos adversos do sistema cardiovascular (por exemplo, risco elevado de repolarização ventricular prolongada) e/ou o sistema respiratório.

[0189] Doses de inibidor de C5 podem ser determinadas usando o nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) observadas em outras espécies. Tais espécies podem incluir, mas não estão limitadas a, macacos, ratos, coelhos e camundongos. Em alguns casos, doses equivalentes humanas (HEDs) podem ser determinadas pela escala alométrica de NOAELs observada em outras espécies. Em alguns casos, HEDs resultam em margens terapêuticas de cerca de 2 vezes a cerca de 5 vezes, de cerca de 4 vezes a cerca de 12 vezes, de cerca de 5 vezes a cerca de 15 vezes, de cerca de 10 a cerca de 30 vezes, ou pelo menos 30 vezes. Em alguns casos, as margens terapêuticas são determinadas através de exposição em primatas e níveis de Cmáx estimados humanos em seres humanos.

[0190] Em algumas modalidades, os inibidores de C5 da presente revelação permitem um rápido período de washout nos casos de infecção onde inibição prolongada do sistema complemento prova ser prejudicial.

[0191] A administração de inibidor de C5 de acordo com a invenção pode ser modificada para reduzir potenciais riscos clínicos aos indivíduos. Infecção por Neisseria meningitidis é um risco conhecido de inibidores de C5, incluindo eculizumabe. Em alguns casos, o risco de infecção com Neisseria meningites é minimizado pela instituição de uma ou mais medidas profiláticas. Tais medidas podem incluir a exclusão de indivíduos que já podem ter sido colonizados por estas bactérias. Em alguns casos, medidas profiláticas podem incluir a coadministração com um ou mais antibióticos. Em alguns casos, a ciprofloxacina pode ser coadministradas. Em alguns casos, a ciprofloxacina pode ser coadministrada oralmente a uma dose de cerca de 100 mg/mL a cerca de 1000 mg/mL (p.ex., 500 mg).

[0192] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de C5 pode ser realizada usando um dispositivo de autoinjetor. Tais dispositivos podem permitir a autoadministração (por exemplo, administração diária). O dispositivo autoinjetor pode incluir uma seringa pré-carregada, onde a seringa pré-carregada inclui uma solução de R5000. O R5000 pode estar presente na seringa pré-carregada a uma concentração de cerca de 4 mg/ml a cerca de 400 mg/ml. O R5000 pode ser fornecido em uma solução de PBS. A solução pode incluir um conservante.

[0193] Em algumas modalidades, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes podem ser coadministrados com eculizumabe. A coadministração pode ser realizada para reduzir a atividade residual de C5 associada com tratamento com eculizumabe isolado (por exemplo, devido a inibição incompleta).

[0194] Em algumas modalidades, inibidores de C5 (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) são administrados na frequência de cada hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas, a cada 6 horas, a cada 12 horas, a cada 18 horas, a cada 24 horas, a cada 36 horas, a cada 72 horas, a cada 84 horas, a cada 96 horas, a cada 5 dias, a cada 7 dias, a cada 10 dias, a cada 14 dias, a cada semana, a cada duas semanas, a cada 3 semanas, a cada 4 semanas, a cada mês, a cada 2 meses, a cada 3 meses, a cada 4 meses, a cada 5 meses, a cada 6 meses, a cada ano, ou pelo menos a cada ano. Em alguns casos, os inibidores de C5 são administrados uma vez ao dia ou administrados como duas, três, ou mais sub-doses em intervalos apropriados durante todo o dia.

[0195] Em algumas modalidades, os inibidores de C5 são administrados em múltiplas doses diárias. Em alguns casos, os inibidores de C5 são administrados diariamente por 7 dias. Em alguns casos, os inibidores de C5 são administrados diariamente de 7 a 100 dias. Em alguns casos, os inibidores de C5 são administrados diariamente por pelo menos 100 dias. Em alguns casos, os inibidores de C5 são administrados diariamente por um período indeterminado.

[0196] Inibidores de C5 entregues por via intravenosa podem ser entregues por infusão durante um período de tempo, como durante um período de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos ou 25 minutos. A administração pode ser repetida, por exemplo, em uma base regular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de C5 é repetida de hora em hora, diariamente, semanalmente, quinzenalmente (ou seja, a cada duas semanas), a cada três semanas, a cada quatro semanas, a cada cinco semanas, a cada seis semanas, a cada sete semanas, a cada oito semanas, mensalmente, a cada dois meses, a cada três meses, a cada quatro meses, a cada cinco meses, a cada seis meses, a cada oito meses, todos os anos, ou menos de uma vez por ano. Em algumas modalidades, a administração repetida do inibidor de C5 é realizada ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 10 dias, de cerca de 1 a cerca de 6 semanas, de cerca de 4 a cerca de 10 semanas, de cerca de 6 a cerca de 12 semanas, de cerca de 8 a cerca de 24 semanas, de cerca de 16 a cerca de 36 semanas, de cerca de 20 a cerca de 48 semanas, de cerca de 40 a cerca de 80 semanas, de cerca de 60 a cerca de 100 semanas, de cerca de 80 a 200 semanas, de cerca de 100 a cerca de 300 semanas, ou mais de 300 semanas. Após um regime inicial de tratamento, os tratamentos podem ser administrados em uma base menos frequente. Por exemplo, após a administração quinzenal por três meses, a administração pode ser repetida uma vez por mês, por seis meses ou por um ano ou mais. A administração do inibidor de C5 pode reduzir, diminuir, aumentar ou alterar a ligação ou qualquer processo fisiologicamente deletério (por exemplo, em uma célula, tecido, sangue, urina ou outro compartimento de um paciente) em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80 % ou, pelo menos, 90% ou mais.

[0197] Antes da administração de uma dose total do inibidor de C5 e/ou composição do inibidor de C5, os pacientes podem ser administrados com uma dose menor, como 5% de uma dose total, e monitorada para efeitos adversos, como uma reação alérgica ou reação de infusão, ou para os níveis lipídicos elevados ou pressão arterial. Em outro exemplo, o paciente pode ser monitorado para efeitos imunoestimuladores indesejáveis, como aumento de níveis da citocina (por exemplo, o TNF-alfa, IL-1, IL-6 ou IL-10).

[0198] Predisposição genética desempenha um papel importante no desenvolvimento de algumas doenças ou distúrbios. Portanto, um paciente em necessidade de um inibidor de C5 pode ser identificado pela história familiar, ou, por exemplo, pela triagem de um ou mais marcadores genéticos ou variantes. Um prestador de cuidados com a saúde, como um médico, uma enfermeira ou membro da família, pode estudar a história da família antes de prescrever ou administrar uma terapêutica composição da presente invenção. III. Kits

[0199] Qualquer um dos inibidores de C5 descritos aqui (por exemplo, R5000 e/ou metabólitos ativos ou suas variantes) podem ser fornecidos como parte de um kit. Em um exemplo não limitante, inibidores de C5 podem ser incluídos em um kit para o tratamento de uma doença. O kit pode incluir um frasco de pó seco de inibidor de C5 estéril, solução estéril para dissolver o pó seco, e uma seringa para infusões ajustada para a administração do inibidor de C5.

[0200] Quando os inibidores de C5 são fornecidos como um pó seco é contemplado que entre 10 microgramas e 1000 mg de inibidor de C5, ou pelo menos ou, no máximo, essas quantidades são fornecidas em kits da invenção.

[0201] Kits típicos podem incluir pelo menos um frasco, tubo de ensaio, frasco, garrafa, seringa e/ou outro recipiente ou dispositivo, em que as formulações de inibidor de C5 são colocadas, de preferência, devidamente alocados. Kits podem também incluir um ou mais recipientes secundários com tampão estéril farmaceuticamente aceitável e/ou outro diluente.

[0202] Em algumas modalidades, compostos ou composições da presente invenção são fornecidos em soluções de borossilicato. Tais frascos podem incluir uma tampa (por exemplo, uma rolha de borracha). Em alguns casos, as tampas incluem rolhas de borracha revestidas com FLUROTEC®. As tampas podem ser fixadas no lugar com uma sobre vedação, incluindo, mas não limitado a uma sobre vedação flip-off de alumínio.

[0203] Kits podem igualmente incluir instruções para empregar os componentes do kit, bem como a utilização de qualquer outro reagente não incluído no kit. As instruções podem incluir variações que podem ser implementadas. IV. Definições

[0204] Biodisponibilidade: Como usado aqui, o termo "biodisponibilidade" refere-se à disponibilidade sistêmica de uma determinada quantidade de um composto (por exemplo, inibidor de C5) administrada a um indivíduo. A biodisponibilidade pode ser avaliada ao medir a área sob a curva (AUC) ou a concentração máxima de soro ou plasma (Cmáx) da forma inalterada de um composto após a administração do composto de um indivíduo. AUC é uma determinação da área sob a curva ao plotar a concentração do soro ou do plasma da de um composto ao longo do eixo das ordenadas (eixo Y) em função do tempo ao longo do eixo das abcissas (eixo X). Geralmente, a AUC para um determinado composto pode ser calculada usando métodos conhecidos pelo versados na técnica e/ou conforme descrito em G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996, o conteúdo dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

[0205] Sistema biológico: Como usado aqui, o termo "sistema biológico" refere-se a uma célula, um grupo de células, um tecido, um órgão, um grupo de órgãos, uma organela, um fluido biológico, uma via de sinalização biológica (por exemplo, uma via de sinalização ativado pelo receptor, via de sinalização ativada por carga, uma via metabólica, uma via de sinalização celular, etc), um grupo de proteínas, um grupo de ácidos nucleicos ou um grupo de moléculas (incluindo, mas não limitado a, biomoléculas) que realiza, pelo menos, uma função biológica ou tarefa biológica dentro de membranas celulares, compartimentos celulares, células, culturas de células, tecidos, órgãos, sistemas de órgãos, organismos, organismos multicelulares, fluidos biológicos ou quaisquer entidades biológicas. Em algumas modalidades, os sistemas biológicos são vias de sinalização de células compreendendo biomoléculas de sinalização intracelular e/ou extracelular. Em algumas modalidades, os sistemas biológicos incluem cascatas proteolíticas (por exemplo, a cascata do complemento).

[0206] Agente tampão: Como usado aqui, o termo "agente tampão" refere-se a um composto usado em uma solução para os fins de mudanças de resistência no pH. Tais compostos podem incluir, mas não estão limitados ao ácido acético, ácido adípico, acetato de sódio, ácido benzóico, ácido cítrico, benzoato de sódio, ácido maleico, fosfato de sódio, ácido tartárico, ácido láctico, metafosfato de potássio, glicina, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, citrato de sódio e tartarato de sódio.

[0207] Taxa de depuração: Como usado aqui, o termo "taxa de depuração" refere-se à velocidade com que um determinado composto é liberado a partir de um sistema biológico ou fluido.

[0208] Composto: Conforme usado aqui, o termo "composto" se refere a uma entidade química distante. Em algumas modalidades, um determinado composto pode existir em uma ou mais ou formas isoméricas ou isotópicas (incluindo, mas não limitado a, estereoisômeros, isômeros geométricos e isótopos). Em algumas modalidades, um composto é fornecido ou usado em apenas uma única forma. Em algumas modalidades, um composto é fornecido ou usado como uma mistura de duas ou mais dessas formas (incluindo, mas não limitado a, uma mistura racêmica de estereoisômeros). Os versados na técnica entenderiam alguns compostos que existem em diferentes formas, mostram diferentes propriedades e/ou atividades (incluindo, mas não limitado a, atividades biológicas). Em tais casos, é comum dentro dos elementos versados na técnica selecionar ou evitar formas particulares de um composto para uso de acordo com a presente invenção. Por exemplo, compostos que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmica.

[0209] Cíclico ou ciclizado: Como usado aqui, o termo "cíclico" refere-se à presença de um circuito contínuo. Moléculas cíclicas não precisam ser circular, apenas juntas para formar uma cadeia ininterrupta de subunidades. Polipeptídeos cíclicos podem incluir um "circuito cíclico" formado quando dois aminoácidos são conectados por uma porção de ponte. O circuito cíclico compreende os aminoácidos ao longo do polipeptídeo presente entre os aminoácidos da ponte. Circuitos cíclicos podem compreender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais aminoácidos.

[0210] Evento a jusante: Como usado aqui, o termo "a jusante" ou

"evento a jusante" refere-se a qualquer evento ocorrido após e/ou como resultado de um outro evento. Em alguns casos, os eventos a jusante são eventos que ocorram após e como resultado da clivagem de C5 e/ou ativação do complemento. Tais eventos podem incluir, mas não estão limitados a, geração de produtos de clivagem de C5, ativação de MAC, hemólise e doença associada a hemólise (por exemplo, PNH).

[0211] Constante de dissociação de equilíbrio: Como usado aqui, o termo "constante de dissociação de equilíbrio" ou " KD" refere-se a um valor que representa a tendência de dois ou mais agentes (por exemplo, duas proteínas) para se separar de forma reversível. Em alguns casos, o KD indica uma concentração de um agente primário no qual metade dos níveis totais de um agente secundário estão associados com o agente principal.

[0212] Meia-vida: Como usado aqui, o termo "meia-vida" ou "t1/2" refere-se ao tempo que leva para um determinado processo ou concentração de compostos para atingir a metade de um valor final. A "meia-vida terminal" ou "t1/2 terminal" refere-se ao tempo necessário para que a concentração plasmática de um fator a ser reduzido pela metade após a concentração do fator atingiu um pseudo-equilíbrio.

[0213] Hemólise: Como usado aqui, o termo "hemólise" refere-se à destruição de glóbulos vermelhos.

[0214] Identidade: Como usado aqui, o termo "identidade", quando se refere a polipeptídeos ou ácidos nucleicos, refere-se a uma relação comparativa entre as sequências. O termo é usado para descrever o grau de parentesco de sequências entre as sequências poliméricas, e podem incluir o percentual de componentes monoméricos correspondentes com alinhamento de folga (se houver) dirigidos por um determinado modelo matemático ou programa de computador (ou seja, "algoritmos"). Identidade de polipeptídeos relacionados pode ser facilmente calculada por métodos conhecidos. Tais métodos incluem,

mas não estão limitados a, os descritos anteriormente por outros (Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988; Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993; Griffin, A. M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Parte 1, Humana Press, New Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analysis em Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991; e Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073).

[0215] Inibidor: Como usado aqui, o termo "inibidor" refere-se a qualquer agente que bloqueia ou provoca uma redução na ocorrência de um evento específico; sinal do celular; via química; reação enzimática; processo celular; interação entre duas ou mais entidades; evento biológico; doença; distúrbio; ou condição.

[0216] Dose de carga inicial: Conforme usado aqui, uma "dose de carga inicial" refere-se a uma primeira dose de um agente terapêutico que pode variar de uma ou mais doses subsequentes. Doses de carregamento inicial podem ser usadas para atingir uma concentração inicial de um agente terapêutico ou nível de atividade antes de doses subsequentes serem administradas.

[0217] Intravenoso: Como usado aqui, o termo "intravenoso" refere- se à área dentro de um vaso sanguíneo. A administração intravenosa refere-se tipicamente a aplicação de um composto no sangue através de injeção em um vaso sanguíneo (por exemplo, veia).

[0218] In vitro: Como usado aquio, o termo "in vitro" refere-se a eventos que ocorrem em um ambiente artificial (por exemplo, em um tubo de ensaio ou recipiente de reação, em cultura de células, em uma placa de Petri, etc), em vez de dentro de um organismo (por exemplo, animal, planta ou micróbio).

[0219] In vivo: Como usado aqui, o termo "in vivo" refere-se a eventos que ocorrem dentro de um organismo (por exemplo, animal, planta, ou micróbio ou célula ou tecido dos mesmos).

[0220] Ponte de lactama: Como usado aqui o termo "ponte de lactama" refere-se a uma ligação amida que forma uma ponte entre grupos químicos em uma molécula. Em alguns casos, as pontes de lactama são formadas entre os aminoácidos em um polipeptídeo.

[0221] Ligante: O termo "ligante", como usado aqui refere-se a um grupo de átomos (por exemplo, 10-1.000 átomos), molécula(s), ou outros compostos usados para unir duas ou mais entidades. Os ligantes podem juntar essas entidades, através de interações covalentes ou não covalentes (por exemplo, iônica ou hidrofóbica) . Os ligantes podem incluir cadeias de duas ou mais unidades de polietileno glicol (PEG). Em alguns casos, os ligantes podem ser cliváveis.

[0222] Volume minuto: Como usado aqui, o termo "volume minuto" refere-se ao volume de ar inalado ou exalado dos pulmões de um indivíduo por minuto.

[0223] Não proteinogênico: Como usado aqui, o termo "não proteinogênico" refere-se a qualquer proteína antinatural, como aqueles com componentes não naturais, como aminoácidos não naturais.

[0224] Paciente: Neste documento, "paciente" se refere a um indivíduo que pode procurar ou estar na necessidade de tratamento, requer tratamento, está recebendo tratamento, receberá tratamento, ou um indivíduo que está sob o cuidado de um profissional treinado para uma determinada doença ou condição.

[0225] Composições farmacêuticas: Como usado aqui, o termo "composição farmacêutica" refere-se a uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo (por exemplo, um inibidor de C5) em uma forma e quantidade que permita que o ingrediente ativo seja terapeuticamente eficaz.

[0226] Farmaceuticamente aceitável: A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir a esses compostos, materiais, composições, e/ou que formas de dosagem que são, no escopo do julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, reação alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação risco/benefício razoável.

[0227] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis: A frase "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, refere- se a qualquer outro ingrediente diferente dos agentes ativos (por exemplo, agente ativo R5000 e/ou seus metabólitos ativos ou suas variantes) presentes em uma composição farmacêutica e tem as propriedades de ser substancialmente atóxico e não inflamatório em um paciente. Em algumas modalidades, um excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo capaz de suspender ou dissolver o agente ativo. Excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, disintegrantes, corantes (cores), emolientes, emulsionantes, cargas (diluentes), formadores de películas ou revestimentos, sabores, fragrâncias, deslizantes (intensificadores de fluxo), lubrificantes, preservativos, tintas de impressão, absorventes, suspensão ou agentes de dispersão, edulcorantes, e águas de hidratação. Excipientes exemplares incluem, mas não estão limitados a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, croscarmelose, polivinil pirrolidona reticulado, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, retinil palmitato, goma-laca, dióxido de silício, carboximetilcelulose de sódio, citrato de sódio, amido de sódio glicolato, sorbitol, amido (milho),

ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C e xilitol.

[0228] Compartimento de plasma: Como usado aqui, o termo "compartimento plasmático" refere-se ao espaço intravascular ocupado pelo plasma sanguíneo.

[0229] Sal: Como usado aqui, o termo "sal" refere-se a um composto feito de um cátion com um ânion ligado. Tais compostos podem incluir o cloreto de sódio (NaCl) ou outros tipos de sais, incluindo, mas não limitado a, acetatos, cloretos, carbonatos, cianetos, nitritos, nitratos, sulfatos e fosfatos. Sais podem incluir agentes ativos associados com um ou mais íons (por exemplo, sódio, amônio, cálcio, etc). Em algumas modalidades, os sais incluem R5000 (ou um metabólito ativo ou sua variante) em associação com um ou mais cátions (por exemplo, sódio, amônio, cálcio, etc).

[0230] Amostra: Como usado aqui, o termo "amostra" refere-se a uma alíquota ou parte tirada de uma fonte e/ou fornecida para análise ou processamento. Em algumas modalidades, uma amostra é de uma fonte biológica como um tecido, uma célula ou uma parte de componente (por exemplo, um fluido corporal, incluindo, mas não limitado a, sangue, muco, fluido linfático, líquido sinovial, líquido cefalorraquidiano, saliva, líquido amniótico, sangue do cordão amniótico, urina, fluido vaginal e sêmen). Em algumas modalidades, uma amostra pode ser ou compreender um homogeneizado, lisado ou extrato preparado a partir de um organismo inteiro ou um subconjunto de seus tecidos, células ou partes de componentes, ou uma fração ou parte do mesmo, incluindo, mas não limitado a, por exemplo, plasma, soro, fluido espinhal, fluido linfático, seções externas da pele, tratos respiratórios, intestinais e genitourinário, lágrimas, saliva, leite, células do sangue, tumores ou órgãos. Em algumas modalidades, uma amostra é ou compreende de um meio, como um caldo nutriente ou gel, que pode conter componentes celulares, como proteínas. Em algumas modalidades, uma amostra "primária" é uma alíquota da fonte. Em algumas modalidades, a amostra primária é submetida a uma ou mais etapas de processamento (por exemplo, separação, purificação, etc) para preparar uma amostra para análise ou outra utilização.

[0231] Subcutânea: Como usado aqui, o termo "subcutâneo" refere- se à área por baixo da pele. A administração subcutânea é a entrega de um composto sob a pele.

[0232] Indivíduo: Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a qualquer organismo ao qual um composto de acordo com a invenção pode ser administrado, por exemplo, para fins experimentais, de diagnóstico, de profilaxia e/ou terapêuticos. Indivíduos típicos incluem animais (por exemplo, mamíferos como camundongos, ratos, coelhos, suínos, primatas não humanos e humanos).

[0233] Substancialmente: Como usado aqui, o termo "substancialmente" refere-se à condição qualitativa da exibição da extensão ou grau total ou quase total de uma característica ou propriedade de interesse. Um versado na técnica na arte biológica vai entender que fenômenos biológicos e químicos raramente, se nunca, vão à conclusão e/ou procedem à conclusão ou alcançam ou evitam um resultado absoluto. O termo "substancialmente" é, portanto, usado aqui para capturar a falta do potencial de conclusão inerente a muitos fenômenos biológicos e químicos.

[0234] Quantidade terapeuticamente eficaz: Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um agente a ser administrado (por exemplo, inibidor de C5) que é suficiente, quando administrado em um indivíduo que sofre ou é suscetível a uma doença, um distúrbio e/ou uma condição, para tratar, melhorar os sintomas, diagnosticar, prevenir e/ou retardar o aparecimento da doença, distúrbio e/ou condição.

[0235] Volume corrente: Como usado aqui, o termo "volume corrente" se refere ao volume normal do pulmão de ar deslocado entre respirações (na ausência de qualquer esforço extra).

[0236] Tmáx: Como usado neste documento, o termo "Tmáx" refere- se ao período de tempo durante o qual a concentração máxima de um composto em um indivíduo ou fluido é mantida.

[0237] Tratamento: Como usado neste documento, o termo "tratamento" refere-se a parcialmente ou completamente aliviar, melhorar, atenuar, aprimorar, retardar o aparecimento de, inibir a progressão, reduzir a gravidade de e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma determinada doença, distúrbio e/ou condição. O tratamento pode ser administrado a um indivíduo que não apresenta sinais de uma doença, distúrbio e/ou condição e/ou a um indivíduo que exibe apenas os primeiros sinais de uma doença, distúrbio e/ou condição para o propósito de diminuir o risco de desenvolver a patologia associada com a doença, distúrbio, e/ou condição.

[0238] Dose de tratamento: Como usado aqui, "dose de tratamento" refere-se a uma ou mais doses de um agente terapêutico administrado no curso de endereçar ou aliviar uma indicação terapêutica. Doses de tratamento podem ser ajustados para manter uma concentração desejada ou o nível de atividade de um agente terapêutico em um fluido corporal ou sistema biológico.

[0239] Volume de distribuição: Como usado aqui, o termo "volume de distribuição" ou "Vdist" refere-se a um volume de líquido necessário para conter a quantidade total de um composto no corpo na mesma concentração que no sangue ou plasma. O volume de distribuição pode refletir o grau em que um composto está presente no tecido extravascular. Um grande volume de distribuição reflete a tendência de um composto de se ligar a componentes de tecido em comparação com componentes de proteína plasmática. Em um contexto clínico, Vdist pode ser usado para determinar uma dose de ataque de um composto para alcançar uma concentração de estado constante daquele composto. V. Equivalentes e escopo

[0240] Embora várias modalidades da invenção tenham sido particularmente mostradas e descritas, será entendido pelos versados na técnica que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas, sem que se desvie do espírito e escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo.

[0241] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de usar com determinação não mais do que a rotina de experimentação, muitos equivalentes das modalidades específica de acordo com a invenção descrita aqui. O escopo da presente invenção não se destina a ser limitado à descrição acima, mas sim, conforme estabelecido nas reivindicações em anexo.

[0242] Nas reivindicações, artigos, como "o/a" e "um/uma" pode significar um ou mais de um, a menos que indicado ao contrário ou de outra forma evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes em, empregados em, ou relevantes para um determinado produto ou processo a menos que indicado ao contrário ou de outra forma evidente do contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente em, empregado em, ou relevante para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes em, empregados em, ou relevantes para um determinado produto ou processo.

[0243] Nota-se também que o termo "compreendendo" destina-se a ser aberto e permite, mas não exige a inclusão de outros elementos ou etapas. Quando o termo "compreendendo" é usado aqui, o termo "consistindo em" ou "incluindo" são assim também englobados e revelados.

[0244] Onde intervalos são dados, desfechos estão incluídos. Além disso, deve-se compreender que, a menos que seja indicado o contrário ou não evidente do contexto e a compreensão de um dos versados na técnica, os valores que são expressados como intervalos podem assumir qualquer valor específico ou subintervalo dentro dos intervalos declarados em diferentes modalidades da invenção, ao décimo da unidade do limite inferior do intervalo, a menos que o contexto determina claramente o contrário.

[0245] Além disso, é para ser entendido que qualquer modalidade específica da presente invenção que cai dentro da técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Uma vez que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas para os versados na técnica, elas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja explicitamente estabelecida aqui. Qualquer modalidade das composições da invenção (por exemplo, qualquer ácido nucleico ou proteína codificada do mesmo; qualquer método de produção; qualquer método de utilização; etc) pode ser excluído de qualquer uma ou mais reivindicações, por qualquer motivo, independentemente de estarem ou não relacionados com a existência da técnica anterior.

[0246] Todas as fontes citadas, por exemplo, referências, publicações, bases de dados, registros bases de dados, e a técnica aqui citada, são incorporados por referência, mesmo que não expressamente mencionada na citação. Em caso de conflito de declarações de uma fonte citada e desse pedido, a declaração nesse pedido deve controlar.

[0247] Seção e cabeçalhos da tabela não se destinam a ser limitantes.

EXEMPLOS Exemplo 1. Preparação da solução aquosa de R5000

[0248] Polipeptídeos foram sintetizados usando métodos padrão Fmoc/tBu de fase sólida. A síntese foi realizada sobre um sintetizador de peptídeo micro-ondas automatizado Liberty (CEM, Matthews NC) usando protocolos padrão com resina amida Rink, embora outros sintetizadores automatizados sem capacidade de micro-ondas também possam ser usados. Todos os aminoácidos foram obtidos a partir de fontes comerciais. O reagente de acoplamento usado foi o 2-(6-cloro-1- H-benzotriazole-1il)-1,1,3,3,-tetrametilamínio hexafluorofosfato (HCTU) e a base foi diisopropiletilamina (DIEA). Os polipeptídeos foram clivados da resina com 95% TFA, 2,5% TIS e 2,5% água por 3 horas e isolados por precipitação com éter. Os polipeptídeos brutos foram purificados em uma HPLC preparatória de fase reversa usando uma coluna C18, com um gradiente acetonitrila/água 0,1% TFA de 20%-50% durante 30 min. As fracções contendo polipeptídeos puros foram coletadas e liofilizadas e todos os polipeptídeos foram analisadas por LC-MS.

[0249] R5000 (SEQ ID NO: 1), conforme descrito na Publicação Internacional Número WO2017/105939, foram preparadas como um peptídeo cíclico que contém 15 aminoácidos (4 dos quais são aminoácidos não naturais), um N-terminal acetilado e um ácido carboxílico C-terminal. A lisina C-terminal do peptídeo núcleo tem uma cadeia lateral modificada, formando um resíduo de lisina N--(PEG24- γ-ácido glutâmico-N-α-hexadecanoil). Essa cadeia lateral modificada inclui um espaçador de polietilenoglicol (PEG24), anexado a um resíduo de ácido glutâmico L-γ que é derivado com um grupo palmitoil. A ciclização de R5000 é através de uma ponte de lactama entre as cadeias laterais de L-Lys1 e L-Asp6. Todos os aminoácidos em R5000 são L-aminoácidos. R5000 tem um peso molecular de 3562.23 g/mol e uma fórmula química de C172H278N24O55.

[0250] Como eculizumabe, R5000 bloqueia a clivagem proteolítica de C5 em C5a e C5b. Ao contrário do eculizumabe, R5000 também pode se ligar ao C5b e bloquear a ligação de C6, impedindo a posterior montagem do MAC.

[0251] R5000 foi preparado como uma solução aquosa para injeção contendo 40 mg/mL de R5000 em uma formulação de 50 mM de fosfato de sódio e 76 mM de cloreto de sódio em pH 7,0. A composição resultante foi usada para preparar um medicamento, em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação (BPFa, o medicamento, incluindo uma seringa de 1 ml com um calibre 29, agulha estacada de 1,27 cm colocada dentro de um dispositivo de autoadministração (ULTRASAFE PLUS™, Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). Exemplo 2. Estudo de determinação posológica

[0252] Um estudo de determinação posológica para avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia preliminar, farmacocinética e farmacodinâmica de R5000 foi realizado em pacientes com PNH. O estudo foi um estudo aberto de 12 semanas com extensão de longo prazo. O programa de estudo foi realizado globalmente e projetado para atender 3 populações PNH: (Coorte A) indivíduos virgens de tratamento com eculizumabe; (Coorte B) indivíduos que receberam tratamento com eculizumabe por pelo menos 6 meses antes de triagem; e (Coorte C) indivíduos que receberam tratamento com eculizumabe por pelo menos 6 meses antes de triagem com evidência de resposta inadequada (nível de lactato desidrogenase > 1,5 vezes o limite superior do normal). Os pacientes receberam R5000 por injeção subcutânea com uma dose de ataque de 0,3 mg/kg no Dia 1 seguido por uma dose diária de 0,1 mg/kg para as duas primeiras semanas. A partir da semana 2 de visita em diante, onde o nível de lactato desidrogenase (LDH) foi igual ou superior a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a dose diária foi aumentada para 0,3 mg/kg. Um desfecho de eficácia primária do estudo foi o de realizar uma alteração no nível de LDH da avaliação inicial para o nível médio da semana 6 à semana 12 do estudo. Coorte A

[0253] Detalhes da população de estudo para Coorte A são apresentados na Tabela 1. Tabela 1. População de estudo da coorte A Parâmetro Pacientes (n = 10) Idade em anos, média (intervalo) 56 (32, 81) Sexo feminino, n (%) 6 (60) Duração da doença em anos, mediana 0,8 (0,01, 12) (intervalo) LDH (U/L), média, (intervalo); LSN = 234 1174 (462, 2435) % Tamanho do clone de granulócitos, mediana 87,7 (42,8, 99,7) (intervalo) % RBC, tamanho do clone, mediana (intervalo) 41,3 (8,3, 63,3) Dependente de transfusão dentro de 6 meses 6/10 (60%) anteriores (%)

[0254] Na coorte A, as amostras de pacientes foram testadas para atividade complementar usando ensaios para testar atividade da via clássica como alternativa (exemplo representativo na Figura 1). A atividade da via alternativa baseada na deposição de C5b-9 foi medida por ELISA WIESLAB® (Euro Diagnostica, Malmo, Suécia) de acordo com as instruções do fabricante e expressada como porcentagem de atividade do complemento. A atividade da via clássica foi avaliada pela atividade hemolítica. A atividade hemolítica foi testada usando um ensaio de hemólise de glóbulos vermelhos (RBC) de ovelha. Este ensaio testa a capacidade funcional de componentes do complemento da via clássica para lisar os RBCs de ovinos pré-revestidos com anticorpos RBC anti-ovelhas de coelho. Quando os RBCs revestidos de anticorpo são incubados com soro de ensaio, a via clássica do complemento é ativada e os resultados da hemólise e é monitorado pela liberação de hemoglobina. Os eritrócitos de ovelha sensibilizados por anticorpos foram usados como o veículo para a lise neste ensaio e amostras de pacientes foram testados para atividade hemolítica. A inibição rápida, quase completa e sustentada da atividade do complemento (via clássica e via alternativa) foi observada com o tratamento R5000 ao longo de 24 semanas.

[0255] Os níveis de lactato desidrogenase (LDH) da Coorte A diminuiu acentuadamente com tratamento inicial e manteve-se próximo ao nível de 1,5x LSN ao longo da semana 12 do estudo e ao longo da semana 36 do estudo de extensão de longo prazo (ver Figura 2). Os níveis de LDH foram reduzidos da avaliação inicial para o nível médio de 6-12 semanas do estudo. Os níveis observados foram semelhantes aos observados com o tratamento de eculizumabe conforme relatado por outros (ver Hillmen et al., N Engl J Med 2006 e U.S. FDA/Cder (2007), BLA 125166 Pharmacometerics Review of Eculizumab/SOLIRIS®). Um paciente do sexo masculino caucasiano de 32 anos de idade com o maior nível basal de LDH [2.435 unidades por litro (U/L)] foi o mais responsivo ao tratamento de R5000 (ver Figura 3), com redução de 88% nos níveis de LDH da avaliação inicial.

[0256] Dos pacientes na Coorte A, todos completaram com sucesso as 12 semanas de dosagem. Daqueles que eram dependentes de transfusão, 50% dos que completaram um mínimo de 12 semanas de dosagem com R5000 não necessitaram de transfusões durante o tratamento. Além disso, os pacientes apresentaram um aumento da qualidade de vida (QOL), avaliado pela avaliação funcional da pontuação de fadiga da terapia de doença crônica (FACIT) (ver Figura 4). Resultados da pesquisa do paciente indicaram que a satisfação média do paciente variou entre "satisfeito" e "muito satisfeito" com administração de autoinjeção subcutânea. Coorte B

[0257] As características da população do estudo para Coorte de B são apresentadas na Tabela 2. Tabela 2. População de estudo da coorte B Parâmetro Pacientes (n = 16) Idade em anos, média (intervalo) 53 (22, 72) Sexo feminino, n (%) 7 (44) Duração da doença em anos, mediana 5,1 (1,8, 36) (intervalo) LDH (U/L), média, (intervalo); LSN = 234 287 (222, 542) % Tamanho do clone de granulócitos, mediana 97,0 (21,2, 99,8) (intervalo) % RBC, tamanho do clone, mediana (intervalo) 66,0 (5,4, 99,0) Dose de eculizumabe > 900mg, n (%) 4 (25%) Duração do tratamento de eculizumabe em 3,8 (1,0, 12) anos, mediana (intervalo) Dependente de transfusão dentro de 6 meses 11/16 (69%) anteriores

[0258] Estudos anteriores têm mostrado que duas distintas populações de pacientes emergem após 3 anos de tratamento com eculizumabe: (1) dependente da transfusão; e (2) independente da transfusão (ver Hillmen et al., Br J Hematol 2013). Os pacientes dependentes da transfusão foram aqueles que recebem pelo menos uma transfusão de sangue nos 6 meses anteriores (no final do terceiro ano de tratamento). Os pacientes independentes da transfusão foram aqueles que não necessitaram de uma transfusão de sangue durante os últimos 6 meses. De acordo com o estudo, 80% daqueles tratados por 3 anos foram independentes da transfusão, enquanto 20% eram dependentes da transfusão. No presente estudo, a coorte é super- representado por maus respondedores para eculizumabe que permanecem dependentes da transfusão na terapia a longo prazo (69% no estudo versus 20% observado por Hillmen et al.).

[0259] A inibição quase completa, sustentada e ininterrupta da atividade do complemento foi observada por ensaio de hemólise de RBC de ovelhas durante o período de "washout" de eculizumabe, que ultrapassou o nível de inibição presente na semana 0 de eculizumabe (ver Figura 5). Nos pacientes independentes da transfusão, a troca para R5000 resultou em níveis estáveis de LDH, sem episódios de avanço de hemólise em 4 dos 5 pacientes, enquanto o avanço de hemólise foi observado em 7 dos 11 pacientes dependentes da transfusão a partir desta coorte (Figura 6). Pacientes com avanço da hemólise foram todos capazes de reverter a terapia de eculizumabe entre 4 e 10 semanas do estudo, sem complicações. Dois pacientes de cada um dos grupos dependentes da transfusão e independentes das transfusões permaneceram em tratamento durante o estudo de extensão de longo prazo e continuou a apresentar níveis de LDH em ou perto do nível 1,5 de LSN por até 48 semanas. Um exemplo de um paciente com sucesso na troca de eculizumabe para R5000, sem excursões de LDH pelos 6 meses, é mostrado na Figura 7. Este paciente foi um caucasiano masculino independente da transfusão de 28 anos de idade que estava recebendo tratamento com eculizumabe por 7 anos. Coorte C

[0260] Dos pacientes que foram respondedores inadequados para eculizumabe e tem uma história de níveis elevados de LDH, todos os três pacientes (dois independentes da transfusão e um dependente da transfusão) completaram 12 semanas de dosagem e mantiveram níveis médios estáveis de LDH.

[0261] O primeiro paciente na Coorte C, um caucasiano masculino de 53 anos de idade tinha níveis elevados de LDH e intolerância documentada de eculizumabe (450 mg a cada 2 semanas), como caracterizado por fadiga e dor pós-infusão. Depois da troca para R5000, os níveis de LDH do paciente foram bem controlados através de 16 semanas (ver Figura 8) e medicamentos para dor foram titulados para baixo. Análise combinada

[0262] Doses de 0,3 mg/kg de R5000 demonstraram níveis consistentes e eficazes de inibição da hemólise com igual ou maior que 95% de inibição (Figura 9). O avanço da hemólise intravascular levando a retirada precoce e reversão para terapia de eculizumabe foi observado em 7/12 (58%) dos indivíduos com troca para dependente da transfusão, mas apenas em 1/7 (14%) dos indivíduos dependentes da transfusão. Em todos os pacientes independentes da transfusão fazendo a troca de eculizumabe para R5000 (n=7), agrupados de ambas as Coorte B e C, os níveis médios de LDH e de hemoglobina foram estáveis (ver Figura 10). O avanço da hemólise em indivíduos fazendo a troca de eculizumabe para R5000 coincidiu com washout do eculizumabe abaixo de níveis terapêuticos, ocorrendo entre 4 e 10 semanas (ver Figura 11). A análise post-hoc dos dados do estudo também confirmou que a contagem absoluta de reticulócitos <2x LSN no momento da troca pode ser usada para predizer o sucesso da troca para R5000 durante o washout (ver Figura 12). Estes resultados do estudo indicam que a hemólise extravascular mediada por C3 pré- existente é um importante fator de risco para o avanço da hemólise intravascular para indivíduos fazendo a troca de eculizumabe para R5000. Nesse sentido, os métodos de tratamento de indivíduos com R5000 que incluem a troca de tratamento do indivíduo do tratamento com eculizumabe R5000 pode incluir confirmando a falta de hemólise extravascular mediada por C3 pré-existente em tais indivíduos antes da troca. Tais métodos podem excluir indivíduos com base na dependência da transfusão e/ou níveis elevados de reticulócitos. Segurança e tolerabilidade

[0263] Depois de mais de 500 pacientes-semanas, sem interrupções de dosagem, titulações para baixo ou descontinuações foram necessários devido a problemas com a tolerabilidade. Da mesma forma, infecções não meningocócicas ou eventos tromboembólicos foram observados. 100% de conformidade de autoadministração foi observada por monitoramento remoto (através de smartphone). A maioria dos efeitos adversos observados foi considerada independente do R5000 com o evento adverso relacionado mais comum sendo a dor de cabeça. Finalmente, fora de mais de 3.500 injeções autoadministradas, apenas 9 casos leves (grau 1) de vermelhidão no local de injeção (ISR) foram observados. Estes resultados suportam o uso de doses de 0,3 mg/kg de R5000 em futuros tratamentos.

Claims (60)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento da hemoglobinúria noturna paroxística (PNH) em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não tenha sido previamente tratado com eculizumabe, compreendendo a autoadministração diária de R5000 pelo indivíduo por via subcutânea por um período de, pelo menos, 12 semanas.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R5000 é administrado usando uma seringa pré- carregada.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que uma dose de carga inicial de R5000 é administrada, a dose de carga inicial compreendendo cerca de 0,3 mg/kg de R5000.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 semanas e uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg depois, em que os níveis de lactato desidrogenase (LDH) do indivíduo são maiores ou iguais a 1,5 vezes o nível do limite superior do normal (LSN) durante as duas primeiras semanas de administração de R5000.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado por pelo menos 24 semanas.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado por pelo menos 48 semanas.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a porcentagem dos níveis de hemólise em amostras de indivíduos é reduzida em cerca de 90% ou mais após 1 semana de R5000 de administração.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que os níveis de LDH dos indivíduos são menores que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o risco de avanço da hemólise é reduzido.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é convertido a partir de um indivíduo dependente da transfusão a um indivíduo independente da transfusão durante o período de administração de R5000.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a qualidade de vida do indivíduo é melhorada, em que a qualidade de vida do indivíduo é determinada pela avaliação funcional da pontuação de fadiga da terapia de doença crônica (FACIT).

13. Método de tratamento de PNH em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é submetido a tratamento com eculizumabe, o método compreendendo a troca do indivíduo do tratamento com eculizumabe para autoadministração diária de R5000 por injeção subcutânea por um período de pelo menos 12 semanas.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o R5000 é administrado usando uma seringa pré-carregada.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14,

caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 semanas e uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg depois, em que os níveis de LDH do indivíduo são maiores ou iguais a 1,5 vezes o nível de LSN durante as duas primeiras semanas de administração de R5000.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado por pelo menos 24 semanas.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado por pelo menos 48 semanas.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado pelo fato de que a porcentagem dos níveis de hemólise em amostras de indivíduos é reduzida em cerca de 90% ou mais após 1 semana de R5000 de administração.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado pelo fato de que os níveis de LDH dos indivíduos são menores que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 20, caracterizado pelo fato de que o risco de avanço da hemólise é reduzido.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado a partir de um indivíduo dependente da transfusão e um indivíduo independente da transfusão.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo independente da transfusão, e em que os níveis de LDH do indivíduo são reduzidos para menos de quatro vezes o nível de LSN

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que os níveis de LDH do indivíduo são reduzidos a um nível igual ou menor que 1,5 vezes o nível de LSN.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo demonstra uma resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe está relacionada à inibição ineficaz de clivagem de C5 no indivíduo.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe está relacionada à baixa dose de eculizumabe e/ou baixos níveis plasmáticos de eculizumabe no indivíduo.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que a resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe é relacionada à depuração do eculizumabe no indivíduo.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que a dose de eculizumabe foi reduzida devido à intolerância do eculizumabe pelo indivíduo.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a intolerância de eculizumabe pelo indivíduo compreende uma ou mais de fadiga e dor pós-infusão.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ocorrência de avanço da hemólise é controlada pelo tratamento continuado com R5000.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 30, caracterizado pelo fato de que o método inclui a triagem do indivíduo para pelo menos um fator de risco de avanço de hemólise, em que o avanço de hemólise é associado com a comutação do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um fator de risco compreende a hemólise extravascular mediada por C3 pré-existente.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um fator de risco compreende a dependência da transfusão.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um fator de risco compreende o nível de reticulócitos na avaliação inicial do indivíduo maior ou igual a 2 vezes o nível de LSN.

36. Método de tratamento de PNH em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu tratamento com eculizumabe dentro dos últimos 6 meses, o método compreendendo a autoadministração diária de R5000 por injeção subcutânea por um período de, pelo menos, 12 semanas, em que o indivíduo não recebe tratamento com eculizumabe por pelo menos as primeiras 4 semanas de autoadministração com R5000.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o R5000 é administrado usando uma seringa pré-carregada.

38. Método, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,3 mg/kg.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado em uma dose de tratamento inicial de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 semanas e uma dose de tratamento modificada de cerca de 0,3 mg/kg depois, em que os níveis de LDH do indivíduo são maiores ou iguais a 1,5 vezes o nível de LSN durante as duas primeiras semanas de administração de R5000.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 39, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado por pelo menos 24 semanas.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40, caracterizado pelo fato de que R5000 é administrado por pelo menos 48 semanas.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 41, caracterizado pelo fato de que a porcentagem dos níveis de hemólise em amostras de indivíduos é reduzida em cerca de 90% ou mais após 1 semana de R5000 de administração.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 42, caracterizado pelo fato de que os níveis de LDH dos indivíduos são menores que quatro vezes o nível de LSN para maior que 50% do período de administração de R5000.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 43, caracterizado pelo fato de que o risco de avanço da hemólise é reduzido.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 44, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado de um indivíduo dependente da transfusão e um indivíduo independente da transfusão.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45,

caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo independente da transfusão, e em que os níveis de LDH do indivíduo são reduzidos para menos de quatro vezes o nível de LSN.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que os níveis de LDH do indivíduo são reduzidos a um nível igual ou menor que 1,5 vezes o nível de LSN.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 47, caracterizado pelo fato de que o indivíduo demonstra uma resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe está relacionada à inibição ineficaz de clivagem de C5 no indivíduo.

50. Método, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, caracterizado pelo fato de que a resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe está relacionada à baixa dose de eculizumabe e/ou baixos níveis plasmáticos de eculizumabe no indivíduo.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 50, caracterizado pelo fato de que a resposta inadequada ao tratamento com eculizumabe é relacionada à depuração do eculizumabe no indivíduo.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 51, caracterizado pelo fato de que a dose de eculizumabe foi reduzida devido à intolerância do eculizumabe pelo indivíduo.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a intolerância de eculizumabe pelo indivíduo compreende uma ou mais de fadiga e dor pós-infusão.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 53, caracterizado pelo fato de que o método inclui a triagem do indivíduo para pelo menos um fator de risco de avanço de hemólise, em que o avanço de hemólise é associado com a comutação do tratamento com eculizumabe para o tratamento com R5000.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um fator de risco compreende a hemólise extravascular mediada por C3 pré-existente.

56. Método, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um fator de risco compreende a dependência da transfusão.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 56, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um fator de risco compreende o nível de reticulócitos na avaliação inicial do indivíduo maior ou igual a 2 vezes o nível de LSN.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que o R5000 é administrado como um sal.

59. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o sal de R5000 compreende um ou mais cátions.

60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o um ou mais cátions incluem pelo menos um de sódio, cálcio e amônio.