JP5911804B2 - Masp−2依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 - Google Patents
Masp−2依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 Download PDFInfo
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Description
この出願は、2009年10月16日に出願された仮出願第61/279279号および2010年4月9日に出願された仮出願第61/322722号(これらの両方は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本願に付随する配列表は、紙の写しの代わりにテキスト形式で提供してあり、本明細書によって本明細書中に参考として援用される。その配列表を含むテキストファイルの名称は、35668_Seq_Final.txtである。このテキストファイルは、109KBであり;2010年10月15日に作成され;本明細書の出願とともにEFS−Webを介して提出されている。
補体系は、微生物感染および他の急性の侵襲に対する炎症性反応を開始および増幅する、初期に作用する機構をもたらす(非特許文献1)。補体活性化は、潜在的な病原体に対する重要な第1線の防御を提供するが、保護的な炎症性反応を促進する補体の活性は、宿主に対する潜在的な脅威でもあり得る(非特許文献2;非特許文献3)。例えば、C3タンパク分解産物およびC5タンパク分解産物は、好中球を動員(recruit)し、活性化する。これらの活性化された細胞は、破壊性酵素を放出において無差別であり、臓器の損傷を引き起こし得る。さらに、補体活性化は、宿主細胞の近傍、ならびに微生物の標的上において溶解性補体成分の沈着を引き起こし得、その結果、宿主細胞が溶解される。
この要旨は、下記の詳細な説明にさらに記載される概念の選択を平易化された形態で紹介するために提供される。この要旨は、特許請求される主題の鍵となる特徴を特定することを目的としていないし、特許請求される主題の範囲を決定する際の助けとして使用されることも目的としていない。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
凝固障害に罹患しているかまたはそれを発症するリスクのある被験体においてMASP−2依存性の補体活性化を阻害する方法であって、MASP−2依存性の補体活性化を阻害するのに有効な、ある量のMASP−2阻害薬剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目2)
患者が、播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクがある、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記MASP−2阻害薬剤が補体系において異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で、該MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6のアミノ酸残基1〜176内の位置において上記ポリペプチドに結合する、項目3に記載の方法。
(項目6)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6の一部に特異的に結合する抗体またはそのフラグメントである、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記抗体またはそのフラグメントが、モノクローナルである、項目6に記載の方法。
(項目8)
上記抗体またはそのフラグメントが、ポリクローナルである、項目6に記載の方法。
(項目9)
上記抗体またはそのフラグメントが、組換え抗体である、項目6に記載の方法。
(項目10)
上記抗体が、低下したエフェクター機能を有する、項目6に記載の方法。
(項目11)
上記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、項目6に記載の方法。
(項目12)
上記抗体が、MASP−2欠損トランスジェニック動物において産生される、項目6に記載の方法。
(項目13)
上記MASP−2阻害薬剤が、ヒトMASP−2、MASP−2を阻害するヒトMBL、MASP−2を阻害するヒトH−フィコリン、MASP−2を阻害するヒトM−フィコリン、MASP−2を阻害するヒトL−フィコリンおよびMASP−2を阻害するヒトC4からなる群より選択されるポリペプチド由来のペプチドである、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する非ペプチド薬剤である、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6のアミノ酸残基1〜176内の位置において上記ポリペプチドに結合する、項目14に記載の方法。
(項目16)
凝固障害に罹患しているかまたはそれを発症するリスクのある被験体においてMASP−2依存性の補体活性化を阻害する方法であって、C1q依存性の補体活性化を実質的に阻害せずに、MASP−2依存性の補体活性化を選択的に阻害するのに有効な、ある量のMASP−2阻害薬剤を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目17)
患者が、播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクがある、項目16に記載の方法。
(項目18)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、項目16に記載の方法。
(項目19)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6のアミノ酸残基1〜176内の位置において上記ポリペプチドに結合する、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6の一部に特異的に結合する抗体またはそのフラグメントである、項目16に記載の方法。
(項目21)
上記抗体またはそのフラグメントが、モノクローナルである、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、項目20に記載の方法。
(項目23)
上記抗体が、MASP−2欠損トランスジェニック動物において産生される、項目20に記載の方法。
(項目24)
上記MASP−2阻害薬剤が、ヒトMASP−2、MASP−2を阻害するヒトMBL、MASP−2を阻害するヒトH−フィコリン、MASP−2を阻害するヒトL−フィコリンおよびMASP−2を阻害するヒトC4からなる群より選択されるポリペプチド由来のペプチドである、項目16に記載の方法。
(項目25)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する非ペプチド薬剤である、項目16に記載の方法。
(項目26)
補体媒介性の凝固障害に罹患している生存被験体においてMASP−2依存性の補体活性化の作用を阻害する際に使用するための医薬を製造する方法であって、薬学的キャリア中に治療有効量のMASP−2阻害薬剤を組み合わせる工程を含む、方法。
(項目27)
播種性血管内凝固を処置するか、予防するか、またはその重症度を低下させる必要のある被験体において、播種性血管内凝固を処置するか、予防するか、またはその重症度を低下させる方法であって、MASP−2依存性の補体活性化を阻害するのに有効な、ある量のMASP−2阻害薬剤を含む組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目28)
上記組成物が、上記被験体に全身性に投与される、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記被験体が、敗血症、外傷、悪性疾患、移植片拒絶、輸血反応、産科合併症、血管動脈瘤、肝不全、熱射病、熱傷、放射線被曝および重篤な中毒反応からなる群より選択される疾患または状態に罹患している、項目27に記載の方法。
(項目30)
上記被験体が、神経学的な外傷に罹患している、項目27に記載の方法。
(項目31)
上記被験体が、細菌感染症に罹患している、項目27に記載の方法。
(項目32)
上記細菌感染症が、N.meningitidis感染症である、項目31に記載の方法。
(項目33)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、項目27に記載の方法。
(項目34)
上記MASP−2阻害薬剤が補体系において異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で、該MASP−2阻害薬剤が、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、項目27に記載の方法。
(項目35)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6のアミノ酸残基1〜176内の位置において上記ポリペプチドに結合する、項目33に記載の方法。
(項目36)
上記MASP−2阻害薬剤が、配列番号6の一部に特異的に結合する抗体またはそのフラグメントである、項目27に記載の方法。
配列番号1 ヒトMAp19cDNA 配列番号2 ヒトMAp19タンパク質(リーダー配列を含む)
配列番号3 ヒトMAp19タンパク質(成熟)
配列番号4 ヒトMASP−2cDNA
配列番号5 ヒトMASP−2タンパク質(リーダー配列を含む)
配列番号6 ヒトMASP−2タンパク質(成熟)
配列番号7 ヒトMASP−2gDNA(エキソン1−6)
抗原:(MASP−2成熟タンパク質を参照)
配列番号8 CUBI配列(aa1−121)
配列番号9 CUBEGF配列(aa1−166)
配列番号10 CUBEGFCUBII(aa1−293)
配列番号11 EGF領域(aa122−166)
配列番号12 セリンプロテアーゼドメイン(aa429−671)
配列番号13 不活性型セリンプロテアーゼドメイン(Ser618がAlaに変異しているaa610−625)
配列番号14 TPLGPKWPEPVFGRL(CUB1ペプチド)
配列番号15 TAPPGYRLRLYFTHFDLELSHLCEYDFVKLSSGAKVLATLCGQ(CUBIペプチド)
配列番号16 TFRSDYSN(MBL結合領域コア)
配列番号17 FYSLGSSLDITFRSDYSNEKPFTGF(MBL結合領域)
配列番号18 IDECQVAPG(EGFペプチド)
配列番号19 ANMLCAGLESGGKDSCRGDSGGALV(セリンプロテアーゼ結合コア)詳細な説明
ペプチドインヒビター:
配列番号20 MBL完全長cDNA
配列番号21 MBL完全長タンパク質
配列番号22 OGK−X−GP(コンセンサス結合)
配列番号23 OGKLG
配列番号24 GLRGLQGPOGKLGPOG
配列番号25 GPOGPOGLRGLQGPOGKLGPOGPOGPO
配列番号26 GKDGRDGTKGEKGEPGQGLRGLQGPOGKLGPOG
配列番号27 GAOGSOGEKGAOGPQGPOGPOGKMGPKGEOGDO(ヒトh−フィコリン)
配列番号28 GCOGLOGAOGDKGEAGTNGKRGERGPOGPOGKAGPOGPNGAOGEO(ヒトフィコリンp35)
配列番号29 LQRALEILPNRVTIKANRPFLVFI(C4切断部位)
発現インヒビター:
配列番号30 CUBI−EGFドメインのcDNA(配列番号4のヌクレオチド22〜680)
配列番号31 5’CGGGCACACCATGAGGCTGCTGACCCTCCTGGGC3’ MASP−2翻訳開始部位(センス)を含む、配列番号4のヌクレオチド12〜45
配列番号32 5’GACATTACCTTCCGCTCCGACTCCAACGAGAAG3’ MASP−2 MBL結合部位(センス)を含む領域をコードする、配列番号4のヌクレオチド361〜396
配列番号33 5’AGCAGCCCTGAATACCCACGGCCGTATCCCAAA3’ CUBIIドメインを含む領域をコードする、配列番号4のヌクレオチド610〜642
クローニングプライマー:
配列番号34 CGGGATCCATGAGGCTGCTGACCCTC(CUB用の5’PCR)
配列番号35 GGAATTCCTAGGCTGCATA(CUB用の3’PCR)
配列番号36 GGAATTCCTACAGGGCGCT(CUBIEGF用の3’PCR)
配列番号37 GGAATTCCTAGTAGTGGAT(CUBIEGFCUBII用の3’PCR)
配列番号38〜47は、ヒト化抗体用のクローニングプライマーである。
発現ベクター
配列番号49は、MASP−2ミニ遺伝子挿入断片である
配列番号50は、マウスMASP−2 cDNAである
配列番号51は、マウスMASP−2タンパク質(リーダー配列を含む)である
配列番号52は、成熟マウスMASP−2タンパク質である
配列番号53は、ラットMASP−2cDNAである
配列番号54は、ラットMASP−2タンパク質(リーダー配列を含む)である
配列番号55は、成熟ラットMASP−2タンパク質である
配列番号56〜59は、ヒトMASP−2Aを作製するために使用したヒトMASP−2の部位特異的突然変異誘発用のオリゴヌクレオチドである
配列番号60〜63は、マウスMASP−2Aを作製するために使用したマウスMASP−2の部位特異的突然変異誘発用のオリゴヌクレオチドである
配列番号64〜65は、ラットMASP−2Aを作製するために使用したラットMASP−2の部位特異的突然変異誘発用のオリゴヌクレオチドである
(詳細な説明)
本発明は、MASP−2が補体の副経路活性化を開始するために必要であるという、本発明者らによる驚くべき発見に基づく。MASP−2−/−のノックアウトマウスモデルを使用することによって、本発明者らは、古典経路を損なわないままで、レクチン媒介性MASP−2経路を介して補体の副経路活性化を阻害することができることを示し、それによって、古典経路を除外したときの補体副経路の活性化に対する必要条件としてレクチン依存性のMASP−2活性化が確立された。本発明はまた、免疫系の古典(C1q依存性)経路の成分を損なわないままで、レクチン媒介性の補体の副経路活性化に関連する細胞の損傷を阻害するための治療的な標的としてMASP−2を使用することについても記載する。
本明細書中で特に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての用語は、本発明の分野における当業者が理解する意味と同じ意味を有する。以下の定義は、本発明を説明する明細書および特許請求の範囲において使用される用語に関して明確にするために提供される。
補体の副経路は、酵母細胞壁から生成されたザイモサンを使用して補体を活性化させる研究に基づいて、1950年代初めにLouis Pillemerおよびその共同研究者らによって初めて記載された(Pillemer,L.ら、J.Exp.Med.103:1−13,1956;Lepow,I.H.,J.Immunol.125:471−478,1980)。それ以後、ザイモサンは、ヒト血清およびげっ歯類血清における副経路の特異的なアクチベーターの基準の例と考えられている(Lachmann,P.J.ら、Springer Semin.Immunopathol.7:143−162,1984;Van Dijk,H.ら、J.Immunol.Methods 85:233−243,1985;Pangburn,M.K.,Methods in Enzymol.162:639−653,1988)。副経路活性化のための便利で広く使用されているアッセイは、プラスチックウェル上にコーティングされたザイモサンと血清とをインキュベートして、インキュベート後に固相上のC3b沈着の量を測定するものである。予想されるように、正常マウス血清とのインキュベート後に、ザイモサンでコーティングされたウェル上にはかなりのC3b沈着がみられる(図7B)。しかしながら、ザイモサンでコーティングされたウェルと、ホモ接合性のMASP−2欠損マウス由来の血清とをインキュベートすると、正常な血清の場合と比べてC3b沈着がかなり減少する。さらに、このアッセイにおいてMASP2遺伝子がヘテロ接合性で欠損しているマウス由来の血清を使用することにより、ホモ接合性のMASP−2欠損マウス由来の血清で得られたレベルと正常マウス血清で得られたレベルの中間のC3b沈着レベルがもたらされる。副経路を活性化することが知られている別の多糖であるマンナンでコーティングされたウェルを使用することにより、対応する結果も得られる(図7A)。正常マウスとMASP−2欠損マウスは、MASP2遺伝子を除いては同じ遺伝的背景を共有するので、これらの予期しない結果から、MASP−2が、副経路の活性化に不可欠な役割を果たすことが証明される。
虚血再灌流損傷
虚血再灌流損傷(I/R)は、長期間にわたる虚血の後に血流が元に戻るときに生じる。これは、幅広い疾患における罹患率および死亡率の共通の起源である。外科の患者は、大動脈瘤修復術、心肺バイパス術、例えば、臓器移植片(例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓)と接続する血管再吻合および端/指の再移植、脳卒中、心筋梗塞ならびにショック後および/または外科的手技後の血流力学的蘇生の後、無防備である。アテローム硬化性疾患を有する患者は、心筋梗塞、脳卒中ならびに塞栓誘発性の腸管虚血および下肢虚血になる傾向がある。外傷を有する患者は、一時的に肢が虚血になることが多い。さらに、任意の原因の大量の血液の喪失により、全身のI/R反応がもたらされる。
補体活性化が、ヒトにおいてアテローム発生に関与するというかなりの証拠がある。多くの研究が、著しい補体活性化は、正常な動脈において生じないが、補体は、アテローム硬化性病変において大規模に活性化され、脆弱性かつ破裂性のプラークにおいて特に強いということを、説得力をもって示している。補体経路の最後の成分は、しばしばヒトアテロームにおいて見られる(Niculescu,F.ら、Mol.Immunol.36:949−55.10−12,1999;Rus,H.G.ら、Immunol.Lett.20:305−310,1989;Torzewski,M.ら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.18:369−378,1998)。動脈の病変におけるC3およびC4の沈着もまた証明されている(Hansson,G.K.ら、Acta Pathol.Microbiol.Immunol.Scand.(A)92:429−35,1984)。C5b−9沈着の程度は、その病変の重症度と相関することが見出されている(Vlaicu,R.ら、Atherosclerosis 57:163−77,1985)。C5b−9ではなく補体iC3bの沈着は、破裂性でありかつ脆弱なプラークにおいて特に強かったことから、補体活性化が、急性冠動脈症候群における因子であり得ることが示唆される(Taskinen S.ら、Biochem.J.367:403−12,2002)。ウサギにおける実験的なアテロームでは、補体活性化が病変の進行を進めることが見出されている(Seifer,P.S.ら、Lab Invest.60:747−54,1989)。
内皮は、たいてい免疫系に曝露されており、血漿中に存在する補体タンパク質に対して特に脆弱である。補体媒介性の血管の損傷は、心臓血管系のいくつかの疾患(アテローム性動脈硬化症(Seifert,P.S.ら、Atherosclerosis 73:91−104,1988)、虚血−再灌流損傷(Weisman,H.F.,Science 249:146−51,1990)および心筋梗塞(Tada,T.ら、Virchows Arch 430:327−332,1997)を含む)の病態生理学に関与することが示されている。証拠は、補体活性化が、他の血管状態にまで及び得ることを示唆する。
潰瘍性大腸炎およびクローン病は、炎症性腸疾患(IBD)に該当する腸の慢性炎症性障害である。IBDは、起源が不明な、自然発症型で慢性の再発性の炎症を特徴とする。ヒトと実験動物の両方においてこの疾患に対する広範囲の研究がなされているにもかかわらず、正確な病理機構は、いまだ解明されていない。しかしながら、補体系が、IBDを有する患者において活性化されていると考えられており、また、疾患の病原に関与していると考えられている(Kolios,G.ら、Hepato−Gastroenterology 45:1601−9,1998;Elmgreen,J.,Dan.Med.Bull.33:222,1986)。
補体は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)(Ware,I.ら、N.Engl.J.Med.342:1334−49,2000);輸血関連急性肺損傷(TRALI)(Seeger,W.ら、Blood 76:1438−44,1990);虚血/再灌流急性肺損傷(Xiao,F.ら、J.Appl.Physiol.82:1459−65,1997);慢性閉塞性肺疾患(COPD)(Marc,M.M.ら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(印刷に先行した電子出版),March 23,2004);喘息(Krug,N.ら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.164:1841−43,2001);ウェゲナー肉芽腫症(Kalluri,R.ら、J.Am.Soc.Nephrol.8:1795−800,1997);および抗糸球体基底膜疾患(グッドパスチャー病(Goodpasture’s disease))(Kondo,Cら、Clin.Exp.Immunol.124:323−9,2001)を含む多くの肺の炎症性障害の病原に関わっている。
患者の循環器系から血液を迂回させる数多くの医学的手技(体外循環システムまたはECC)が存在する。そのような手技としては、血液透析、プラスマフェレーシス、白血球フェレーシス、体外膜型肺(ECMO)、ヘパリン誘導性体外膜型肺LDL沈降法(HELP)および心肺バイパス術(CPB)が挙げられる。これらの手技では、血液または血液製剤を、正常な細胞機能および止血を変化させ得る異質の表面に曝露する。先駆的な研究において、Craddockらは、補体活性化を血液透析中の顆粒球減少症の考えられる原因と同定した(Craddock,P.R.ら、N.Engl.J.Med.296:769−74,1977)。1977年から現在に至るまでの数多くの研究の結果から、血液透析またはCPBを受けている患者が経験する有害事象の多くは、補体系の活性化によって引き起こされることが示唆されている(Chenoweth,D.E.,Ann.N.Y.Acad.Sci.516:306−313,1987;Hugli,T.E.,Complement 3:111−127,1986;Cheung,A.K.,J.Am.Soc.Nephrol.1:150−161,1990;Johnson,R.J.,Nephrol.Dial.Transplant 9:36−45 1994)。例えば、補体を活性化させる可能性は、腎不全を有する患者の腎機能の回復、感染症に対する感受性、肺の機能不全、罹患率および生存率について、血液透析器の生体適合性の決定における重要な判定基準であることが示されている(Hakim,R.M.,Kidney Int.44:484−4946,1993)。
補体系の活性化は、関節リウマチ(Linton,S.M.ら、Molec.Immunol.36:905−14,1999)、若年性関節リウマチ(Mollnes,T.E.ら、Arthritis Rheum.29:1359−64,1986)、変形性関節症(Kemp,P.A.ら、J.Clin.Lab.Immunol.37:147−62,1992)、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosis)(SLE)(Molina,H.,Current Opinion in Rheumatol.14:492−497,2002)、ベーチェット症候群(Rumfeld,W.R.ら、Br.J.Rheumatol.25:266−70,1986)およびシェーグレン症候群(Sanders,M.E.ら、J.Immunol.138:2095−9,1987)を含む多岐にわたるリウマチ学的疾患の病原に関わっている。
43:442−7,2004)。B因子欠損マウスをSLEのMRL/lprモデルに戻し交雑させることによって、B因子の欠損が、他の自己抗体のレベルは変化させずに、このモデルにおいて代表的に見られる血管炎、糸球体疾患、C3消費およびIgG3 RFレベルを低下させるということが明らかになったので、副経路はまた、自己免疫疾患のSLEの症状発現において重要な役割を有する(Watanabe,H.ら、J.Immunol.164:786−794,2000)。ヒト化抗C5 MoAbは、SLEに対する潜在的な処置として研究中である。この抗体は、C5のC5aおよびC5bへの切断を妨害する。第I相臨床試験において、重篤な有害作用は示されず、SLEにおける有効性を決定するために、さらなるヒトでの治験が進行中である(Strand,V.,Lupus 10:216−221,2001)。
補体系の活性化は、メサンギウム増殖性糸球体腎炎(IgA−腎症、ベルガー病)(Endo,M.ら、Clin.Nephrology 55:185−191,2001)、膜性糸球体腎炎(Kerjashki,D.,Arch B Cell Pathol.58:253−71,1990;Brenchley,P.E.ら、Kidney Int.,41:933−7,1992;Salant,D.J.ら、Kidney Int.35:976−84,1989)、膜性増殖性糸球体腎炎(メサンギウム毛細血管性糸球体腎炎)(Bartlow,B.G.ら、Kidney Int.15:294−300,1979;Meri,S.ら、J.Exp.Med.175:939−50,1992)、急性感染後糸球体腎炎(レンサ球菌感染後糸球体腎炎)、クリオグロブリン血症性糸球体腎炎(Ohsawa,I.ら、Clin Immunol.101:59−66,2001)、ループス腎炎(Gatenby,P.A.,Autoimmunity 11:61−6,1991)およびヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎炎(Endo,M.ら、Am.J.Kidney Dis.35:401−407,2000)を含む多岐にわたる腎臓の疾患の病原に関わる。腎臓の疾患における補体の関与は、数十年間にわたって理解されてきたが、腎臓の疾患の発症、進行および回復相における正確な役割について、未だ大きな議論の余地がある。正常な条件下では、補体の寄与は、宿主にとって有益であるが、補体の不適当な活性化および沈着は、組織損傷の一因となり得る。
MoAbは、C5の切断を阻害するので、C5aおよびC5b−9の生成を遮断する。6ヶ月間にわたる継続的な抗C5 MoAbによる治療によって、糸球体腎炎の経過の有意な回復がもたらされた。ヒト補体成分C5をその炎症促進性成分に切断することを妨害するヒト化抗C5 MoAbモノクローナル抗体(5G1.1)が、糸球体腎炎に対する潜在的な処置としてAlexion Pharmaceuticals,Inc.,New Haven,Connecticutによって開発中である。
乾癬は、何百万人もが発症し、遺伝的要因と環境要因の両方が原因である、慢性で消耗性の皮膚状態である。一般に、局所的な薬剤ならびにUVBおよびPUVA光線療法が、乾癬に対して最も重要な処置であると考えられている。しかしながら、全身的またはより広範な疾患に対しては、全身性治療が、主要な処置であるか、またはいくつかの場合においては、UVBおよびPUVA治療を強化すると示唆されている。
補体系の活性化は、固形臓器移植後の炎症性反応に大いに関与する。同種移植では、補体系は、虚血/再灌流およびおそらくは移植片に対して産生された抗体によって活性化され得る(Baldwin,W.M.ら、Springer Seminol Immunopathol.25:181−197,2003)。非霊長類から霊長類への異種移植では、補体に対する主要なアクチベーターは、既存の抗体である。動物モデルにおける研究から、補体インヒビターの使用によって、移植片の生存が有意に延長し得ることが示されている(以下を参照のこと)。このように、臓器移植後の臓器損傷における補体系の役割が確立されており、したがって、本発明者らは、MASP−2に対する補体インヒビターの使用によって、同種移植後または異種移植後の移植片への損傷が予防され得ると考えている。
補体系の活性化は、種々の中枢神経系(CNS)または末梢神経系(PNS)の疾患または損傷(多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ギランバレー症候群、脳卒中後の再灌流、変性円板、大脳外傷、パーキンソン病(PD)およびアルツハイマー病(AD)が挙げられるが、これらに限定されない)の病原に関わっている。補体タンパク質が、ニューロン、アストロサイトおよびミクログリアを含むCNS細胞において合成されるという最初の決定、ならびに、補体活性化後にCNSにおいて生成されるアナフィラトキシンが、神経機能を変化させ得るという認識が、CNS障害における補体の潜在的な役割を解明するきっかけになった(Morgan,B.P.ら、Immunology Today 17(10)461−466,1996)。現在、C3aレセプターおよびC5aレセプターは、ニューロン上において見出されており、感覚系、運動系および脳辺縁系の異なる部分において広範な分布を示すことが示されている(Barum,S.R.,Immunologic Research 26:7−13,2002)。さらに、アナフィラトキシンC5aおよびC3aは、げっ歯類において飲食行動を変化させると示されており、また、ミクログリアおよびニューロンにおけるカルシウムシグナル伝達を誘導し得る。これらの知見から、大脳外傷、脱髄、髄膜炎、脳卒中およびアルツハイマー病を含む種々のCNS炎症性疾患において補体活性化を阻害する治療的な有用性に関する可能性が生じる。
Research 769:391−395,1997;Shen,Y.ら、Neurosci.Letters 305(3):165−168,2001)。従って、Aβは、古典経路を開始するだけでなく、結果として生じる継続的な炎症性状態は、神経細胞死にも関与し得る。さらに、ADにおける補体活性化が、最後のC5b−9相に進行するという事実から、補体系の制御機構は、補体活性化プロセスを停止することができていないことが示唆される。
敗血症は、侵入微生物に対する患者の極度の反応によって引き起こされる。補体系の主な機能は、侵入してくる細菌および他の病原体に対する炎症性反応を調整することである。この生理学的役割と一致して、補体活性化は、敗血症の病原における主な役割を有すると数多くの研究において示されている(Bone,R.C.,Annals.Internal.Med.115:457−469,1991)。敗血症の臨床症状の定義は、は、絶えず発展している。敗血症は、通常、感染に対する全身性の宿主応答として定義される。しかしながら、多くの場合において、感染に対する臨床上の証拠(例えば、細菌が陽性である血液培養物)が、敗血症の症状を有する患者において見られない。この矛盾は、1992年のConsensus Conferenceにおいて初めて着眼され、そのときに細菌感染を定義できる存在を必要としない用語「全身性炎症反応症候群」(SIRS)が確立された(Bone,R.C.ら、Crit.Care Med.20:724−726,1992)。現在、敗血症およびSIRSは、炎症性反応を制御することができないことを伴うと一般に認識されている。この簡単な概説の目的で、本発明者らは、敗血症の臨床上の定義に、重篤な敗血症、敗血症性ショックおよびSIRSも含むとみなす。
補体系は、有痛性膀胱疾患、感覚性膀胱疾患、非細菌性慢性膀胱炎および間質性膀胱炎(Holm−Bentzen,M.ら、J.Urol.138:503−507,1987)、不妊症(Cruzら、Biol.Reprod.54:1217−1228,1996)、妊娠(Xu,C.ら、Science 287:498−507,2000)、胎児母体間寛容(fetomaternal tolerance)(Xu,Cら、Science 287:498−507,2000)および子癇前症(Haeger,M.,Int.J.Gynecol.Obstet.43:113−121,1993)を含むいくつかの異なる泌尿生殖器障害に関わっている。
糖尿病性の網膜微小血管障害は、毛細血管細胞の透過性、白血球停滞、微小血栓症およびアポトーシスの増大(これらすべてが、補体活性化によって引き起こされ得るか、または促進され得る)を特徴とする。糖尿病を有する患者の糸球体構造および神経内膜の微小血管は、補体活性化の徴候を示す。インビトロでの高グルコースが、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカー型膜タンパク質である2つのインヒビターCD55およびCD59の内皮細胞表面での発現を選択的に低下させるという知見、ならびに、CD59が、その補体阻害性機能を妨げる非酵素的なグリケーションを起こすという知見によって、糖尿病における補体インヒビターの利用能または有効性の低下が示唆されている。
IgGが、初期の糖尿病性腎症の発症に関連すること、および補体経路のインヒビターが、糖尿病性腎症の阻止に有効であり得ることが示唆される(Kotnikら、Croat.Med.J.44:707−11,2003)。さらに、下流の補体タンパク質の形成および副経路の関与は、IDDMにおける膵島細胞の機能全体において関与する因子である可能性があり、また、潜在的な損傷を低下するか、または細胞死を制限するために補体インヒビターを使用することが考えられる(Caraherら、J.Endocrinol.162:143−53,1999)。
補体系の活性化はまた、悪性腫瘍の病原に関わり得る。最近、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体およびストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ手法を用いて、C5b−9補体複合体、IgG、C3、C4、S−タンパク質/ビトロネクチン、フィブロネクチンおよびマクロファージの新抗原を、乳癌の17個のサンプル上および良性の乳房腫瘍の6つのサンプル上に局在化させた。各TNMステージの癌腫を有する組織サンプルすべてにおいて、腫瘍細胞の膜上にC5b−9沈着、細胞レムナント上にまばらな顆粒および壊死領域に広汎性の沈着が存在した(Niculescu,F.ら、Am.J.Pathol.140:1039−1043,1992)。
補体系はまた、最近、下垂体からのプロラクチン、成長因子またはインスリン様成長因子およびアドレノコルチコトロピンの制御された放出に関与する、橋本甲状腺炎(Blanchin,S.ら、Exp.Eye Res.73(6):887−96,2001)、ストレス、不安および他の潜在的なホルモン障害(Francis,K.ら、FASEB J.17:2266−2268,2003;Hansen,T.K.,Endocrinology 144(12):5422−9,2003)を含むいくつかの内分泌の状態または障害と関連している。
加齢性黄斑変性症(AMD)は、何百万人もの成人を悩ます失明に至る疾患であるが、AMDの発症をもたらす生化学的な、細胞性および/または分子性のイベントの続発症は、あまり理解されていない。AMDによって、黄斑、黄斑周辺、網膜の後ろおよび網膜色素上皮(RPE)と脈絡膜との間に位置する、ドルーゼンと呼ばれる細胞外沈着の形成と相関する、黄斑の進行性の破壊がもたらされる。最近の研究によって、炎症と関連するタンパク質および免疫媒介性プロセスが、ドルーゼン関連成分の間で優勢であることが明らかになった。多くのこれらの分子をコードする転写物は、網膜細胞、RPE細胞および脈絡膜細胞において検出されている。これらのデータはまた、強力な抗原提示細胞である樹状細胞が、ドルーゼンの発生に本質的に関連すること、および補体活性化が、ドルーゼン内とRPE−脈絡膜界面沿いの両方において活性である重要な経路であることを証明している(Hageman,G.S.ら、Prog.Retin.Eye Res.,20:705−732,2001)。
播種性血管内凝固(「DIC」)(例えば、重大な肉体の外傷に続発するDIC)における補体系の役割についての証拠が明らかにされてきた。
1つの態様において、本発明は、MASP−2依存性の補体活性化の有害作用を阻害する方法を提供する。MASP−2阻害薬剤は、生存被験体においてMASP−2依存性の補体活性化を阻害するのに有効な量で投与される。本発明のこの態様の実施において、代表的なMASP−2阻害薬剤としては:MASP−2の生物学的活性を阻害する分子(例えば、低分子インヒビター、抗MASP−2抗体、または、MASP−2と相互作用するか、もしくはタンパク質−タンパク質相互作用を干渉する遮断ペプチド)およびMASP−2の発現を低下させる分子(例えば、MASP−2アンチセンス核酸分子、MASP−2特異的RNAi分子およびMASP−2リボザイム)が挙げられ、これらによって、MASP−2が補体副経路の活性化を妨害する。MASP−2阻害薬剤は、一次療法として単独で、または他の医学的処置の治療的な利点を強める補助療法として他の治療法と併用しても使用され得る。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、MASP−2阻害薬剤は、MASP−2依存性の補体活性化の系を阻害する抗MASP−2抗体を含む。本発明のこの態様において有用な抗MASP−2抗体としては、任意の抗体産生哺乳動物から得られるポリクローナル抗体、モノクローナル抗体または組換え抗体が挙げられ、そして、多特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗イディオタイプ抗体および抗体フラグメントであり得る。抗体フラグメントとしては、本明細書中でさらに記載するような、Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2、Fvフラグメント、scFvフラグメントおよび一本鎖抗体が挙げられる。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、補体古典経路の活性化から生じ得る炎症を低減するために、抗MASP−2抗体は、低いエフェクター機能を有する。IgG分子が補体古典経路を開始する能力は、その分子のFc部の内部に存在することが知られている(Duncan,A.R.ら、Nature 332:738−740 1988)。その分子のFc部が酵素的切断によって除去されたIgG分子は、このエフェクター機能を欠いている(Harlow,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York,1988を参照のこと)。従って、エフェクター機能の低い抗体は、エフェクター機能を最小限にする遺伝的に操作されたFc配列を有することによって、その分子のFc部を有しない結果として生成され得るか、または、ヒトIgG2もしくはIgG4アイソタイプのいずれかである結果として生成され得る。
抗MASP−2抗体は、MASP−2ポリペプチド(例えば、完全長MASP−2)を使用するか、または抗原性のMASP−2エピトープを有するペプチド(例えば、MASP−2ポリペプチドの一部)を使用して作製され得る。免疫原性のペプチドは、5アミノ酸残基くらい小さくてもよい。例えば、配列番号6のアミノ酸配列全体を含むMASP−2ポリペプチドを使用して、本発明の方法に有用な抗MASP−2抗体を誘導し得る。タンパク質−タンパク質相互作用に関与することが知られている特定のMASP−2ドメイン(例えば、CUBIおよびCUBIEGFドメインならびにセリン−プロテアーゼ活性部位を包含する領域)は、実施例5に記載される通りに組換えポリペプチドとして発現され得、そして抗原として使用され得る。さらに、MASP−2ポリペプチド(配列番号6)の一部の少なくとも6アミノ酸を含むペプチドもまた、MASP−2抗体を誘導するのに有用である。MASP−2抗体を誘導するのに有用なMASP−2由来の抗原のさらなる例を、以下の表2に提供する。抗体を産生するために使用されるMASP−2ペプチドおよびポリペプチドは、天然のポリペプチドまたは組換えペプチドもしくは合成ペプチドおよび触媒的に不活性な組換えポリペプチド(例えば、実施例5〜7にさらに記載するようなMASP−2A)として単離され得る。本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、抗MASP−2抗体は、実施例8および9ならびに以下にさらに記載される通りに、トランスジェニックマウス系統を使用して得られる。
MASP−2に対するポリクローナル抗体は、当業者に周知の方法を使用して、MASP−2ポリペプチドまたはその免疫原性部分を用いて動物を免役することによって調製され得る。例えば、Greenら、「Production of Polyclonal Antisera」Immunochemical Protocols(Manson,ed.),page 105および実施例6にさらに記載される部分を参照のこと。MASP−2ポリペプチドの免疫原性は、無機物のゲル(例えば、水酸化アルミニウムまたはフロイントアジュバント(完全または不完全))を含むアジュバント、リゾレシチンなどの表面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、オイルエマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニンおよびジニトロフェノールを使用することによって増大され得る。ポリクローナル抗体は、代表的には、動物(例えば、ウマ、ウシ、イヌ、ニワトリ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ヤギまたはヒツジ)において産生される。あるいは、本発明において有用な抗MASP−2抗体は、ヒトに近い霊長類に由来してもよい。ヒヒにおいて診断的かつ治療的に有用な抗体を産生するための通常の手法は、例えば、Goldenbergら、国際特許公開番号WO91/11465およびLosman,M.J.ら、Int.J.Cancer 46:310,1990に見出され得る。次いで、免疫学的に活性な抗体を含む血清を、当該分野で周知の標準的な手順を使用して、そのような免役された動物の血液から得る。
いくつかの実施形態において、MASP−2阻害薬剤は、抗MASP−2モノクローナル抗体である。抗MASP−2モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一のMASP−2エピトープに対して産生されたものである。本明細書中で使用されるとき、修飾語「モノクローナル」とは、実質的に同種の抗体集団から得られた抗体の特性のことを示し、任意の特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈されるべきでない。モノクローナル抗体は、継続的に培養中の細胞株による抗体分子の産生をもたらす任意の手法(例えば、Kohler,G.ら、Nature 256:495,1975に記載されているハイブリドーマ法)を使用して得ることができるか、または組換えDNA法(例えば、Cabillyに対する米国特許第4,816,567号を参照のこと)によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、Clackson,T.ら、Nature 352:624−628,1991およびMarks,J.D.ら、J.Mol.Biol.222:581−597,1991に記載されている手法を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。そのような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgDおよびそれらの任意のサブクラスを含む任意の免疫グロブリンクラスであり得る。
本発明の方法において有用なモノクローナル抗体としては、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種由来の抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一あるいは同種であり、それらの鎖の残りの部分が、別の種由来かまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一または同種であるキメラ抗体ならびにそのような抗体のフラグメントが挙げられる(Cabillyに対する米国特許第4,816,567号およびMorrison,S.L.ら、Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 87:6851−6855,1984)。
抗MASP−2抗体は、組換え法を使用しても作製することができる。例えば、ヒト免疫グロブリン発現ライブラリー(例えば、Stratagene,Corp.,La Jolla,CAから入手可能)を用いてヒト抗体を作製することにより、ヒト抗体のフラグメント(VH、VL、FV、Fd、FabまたはF(ab’)2)を作製することができる。次いで、これらのフラグメントは、キメラ抗体を作製するための手法と同様の手法を用いてヒト抗体全体を構築するために使用される。
一旦、所望の阻害性活性を有する抗MASP−2抗体が同定されると、これらの抗体を使用することにより、当該分野で周知の手法を用いてMASP−2の一部に似た抗イディオタイプ抗体を作製することができる。例えば、Greenspan,N.S.ら、FASEB J.7:437,1993を参照のこと。例えば、MASP−2に結合し、そして補体活性化に必要なMASP−2タンパク質相互作用を競合的に阻害する抗体を使用して、MASP−2タンパク質上のMBL結合部位に似ているがゆえに、MASP−2の結合リガンド(例えば、MBL)に結合して中和する抗イディオタイプを作製することができる。
本発明の方法において有用なMASP−2阻害薬剤は、インタクトな免疫グロブリン分子だけでなく、Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2およびFvフラグメント、scFvフラグメント、ダイアボディ、鎖状抗体、一本鎖抗体分子ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体を含む周知のフラグメントも包含する。
あるいは、重鎖および軽鎖のFv領域が連結された、MASP−2に特異的な分子に結合する一本鎖ペプチドを作製することができる。Fvフラグメントを、ペプチドリンカーによって連結することにより、一本鎖抗原結合タンパク質(scFv)が形成され得る。これらの一本鎖抗原結合タンパク質は、オリゴヌクレオチドによって連結された、VHドメインおよびVLドメインをコードするDNA配列を含む構造遺伝子を構築することによって調製される。その構造遺伝子を発現ベクターに挿入し、それを続いてE.coliなどの宿主細胞に導入する。組換え宿主細胞は、2つのVドメインを繋ぐリンカーペプチドを有する一本鎖ポリペプチドを合成する。scFvを作製するための方法は、例えば、Whitlowら、「Methods:A Companion to Methods in Enzymology」2:97,1991;Birdら、Science 242:423,1988;Ladnerに対する米国特許第4,946,778号;Pack,P.ら、Bio/Technology 11:1271,1993に記載されている。
Display of Peptides and Proteins Academic Press,Inc.,1996)、ランダムペプチドディスプレイライブラリーおよびそのようなライブラリーをスクリーニングするためのキットは、例えばCLONTECH Laboratories,Inc.(Palo Alto,Calif.)、Invitrogen Inc.(San Diego,Calif.)、New England Biolabs,Inc.(Beverly,Mass.)およびPharmacia LKB Biotechnology Inc.(Piscataway,N.J.)から市販されている。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、MASP−2阻害薬剤は、MASP−2依存性の補体活性化の系を阻害する単離天然ペプチドインヒビターおよび合成ペプチドインヒビターを含む単離MASP−2ペプチドインヒビターを含む。本明細書中で使用されるとき、用語「単離MASP−2ペプチドインヒビター」とは、MASP−2に結合することによって、および/または、レクチン経路における別の認識分子(例えば、MBL、H−フィコリン、M−フィコリンまたはL−フィコリン)に対する結合性に対してMASP−2と競合することによって、および/またはMASP−2依存性の補体活性化を阻害するようにMASP−2と直接相互作用することによって、MASP−2依存性の補体活性化を阻害するペプチドであって、実質的に純粋であり、実際的かつ意図される用途に適切な、天然において見られ得る程度で本質的には他の物質を含まないペプチドのことをいう。
本発明のこの態様の方法において有用なMASP−2阻害性ペプチドは、MASP−2機能にとって重要な標的領域を模倣するアミノ酸配列によって例示される。本発明の方法の実施において有用な阻害性ペプチドは、約5アミノ酸〜約300アミノ酸の範囲の大きさである。表3は、本発明のこの態様の実施において有用であり得る代表的な阻害性ペプチドのリストである。MASP−2阻害性ペプチド候補は、例えば、レクチン特異的C4切断アッセイ(実施例2に記載)およびC3b沈着アッセイ(実施例2に記載)を含むいくつかのアッセイのうちの1つにおいてMASP−2阻害薬剤として機能する能力について試験され得る。
L−フィコリンにおいて高度に保存されている。アミノ酸配列「OGK−X−GP」(配列番号22)(ここで、文字「O」はヒドロキシプロリンを表し、文字「X」は疎水性残基である)を含む、3つすべてのレクチンタンパク質において存在するコンセンサス結合部位が報告されている(Wallisら、2004,前出)。従って、いくつかの実施形態において、本発明のこの態様において有用なMASP−2阻害性ペプチドは、少なくとも6アミノ酸長であり、配列番号22を含む。アミノ酸配列「GLRGLQGPOGKLGPOG」(配列番号24)を含むMBLから得られるペプチドは、インビトロにおいてMASP−2に結合することが示されている(Wallisら、2004,前出)。MASP−2への結合性を増大させるために、ネイティブMBLタンパク質において見られるような三重らせんの形成を向上させる、各末端において2つのGPOトリプレットに隣接するペプチド(「GPOGPOGLRGLQGPOGKLGPOGGPOGPO」配列番号25)を合成することができる(Wallis,R.ら、J.Biol.Chem.279:14065,2004にさらに記載されている)。
MASP−2の重要な結合領域の分子構造を模倣していて、MASP−2の補体活性を阻害するペプチドを作製およびスクリーニングするために、分子モデリングおよび合理的な分子設計を使用してもよい。モデリングに使用される分子構造としては、抗MASP−2モノクローナル抗体のCDR領域、ならびに、二量体化に必要な領域、MBLとの結合に関与する領域および先に記載したようなセリンプロテアーゼ活性部位を含むMASP−2機能にとって重要であると知られている標的領域が挙げられる。特定の標的に結合するペプチドを同定するための方法は、当該分野で周知である。例えば、分子インプリンティングが、高分子構造(例えば、特定の分子に結合するペプチド)のデノボ構築に使用され得る。例えば、Shea,K.J.,「Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers:The De Novo synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties」TRIP 2(5)1994を参照のこと。
MASP−2阻害性ペプチドは、当該分野で周知の手法(例えば、Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.85:2149−2154,1963によって初めて報告された固相合成法)を使用して調製され得る。自動化された合成は、例えば、Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer(Foster City,Calif.)を製造業者が提供する指示書に従って使用することによって達成され得る。他の手法は、例えば、Bodanszky,M.ら、Peptide Synthesis,second edition,John Wiley & Sons,1976ならびに当業者に公知の他の参考資料に見られ得る。
いくつかの実施形態において、MASP−2阻害薬剤は、低分子量を有する天然物質および合成物質(例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター(オリゴヌクレオチドおよび有機化合物を含む))を含む低分子インヒビターである。MASP−2の低分子インヒビターは、抗MASP−2抗体の可変領域の分子構造に基づいて作製され得る。
他の適当なMASP−2阻害薬剤は、当業者に公知の手法を使用して作製され得るMASP−2可溶性レセプターを含むと考えられる。
本発明のこの態様の別の実施形態において、MASP−2阻害薬剤は、MASP−2依存性の補体活性化を阻害することができるMASP−2発現インヒビターである。本発明のこの態様の実施において、代表的なMASP−2発現インヒビターとしては、MASP−2アンチセンス核酸分子(例えば、アンチセンスmRNA、アンチセンスDNAまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド)、MASP−2リボザイムおよびMASP−2 RNAi分子が挙げられる。
投薬
別の態様において、本発明は、治療有効量のMASP−2阻害薬剤および薬学的に許容可能なキャリアを含む、MASP−2依存性の補体活性化の有害作用を阻害するための組成物を提供する。そのMASP−2阻害薬剤は、MASP−2依存性の補体活性化に関連する状態を処置または寛解させるために、治療的に有効な用量で、そのような必要がある被験体に投与され得る。治療的に有効な用量とは、その状態の症状の回復がもたらされるのに十分なMASP−2阻害薬剤の量のことをいう。
MASP−2阻害薬剤を含む組成物および方法は、必要に応じて、MASP−2阻害薬剤の活性を増強し得るか、または付加的または相乗的な様式で関連する治療的機能をもたらす1つ以上のさらなる治療薬を含み得る。例えば、1つ以上のMASP−2阻害薬剤は、1つ以上の抗炎症薬および/または鎮痛剤と併用して投与され得る。さらなる薬剤を含めることおよび選択することは、所望の治療的な結果を達成するように決定される。適当な抗炎症薬および/または鎮痛剤としては:セロトニンレセプターアンタゴニスト;セロトニンレセプターアゴニスト;ヒスタミンレセプターアンタゴニスト;ブラジキニンレセプターアンタゴニスト;カリクレインインヒビター;ニューロキニン1およびニューロキニン2レセプターサブタイプアンタゴニストを含むタキキニンレセプターアンタゴニスト;カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)レセプターアンタゴニスト;インターロイキンレセプターアンタゴニスト;PLA2アイソフォームインヒビターおよびPLCγアイソフォームインヒビターを含むホスホリパーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ(COX)インヒビター(COX−1、COX−2または非選択的なCOX−1およびCOX−2インヒビターのいずれかであり得る)、リポキシゲナーゼ(lipooxygenase)インヒビターを含むアラキドン酸代謝産物に対する合成経路において活性な酵素のインヒビター;エイコサノイドEP−1レセプターサブタイプアンタゴニストおよびエイコサノイドEP−4レセプターサブタイプアンタゴニストならびにトロンボキサンレセプターサブタイプアンタゴニストを含むプロスタノイドレセプターアンタゴニスト;ロイコトリエンB4レセプターサブタイプアンタゴニストおよびロイコトリエンD4レセプターサブタイプアンタゴニストを含むロイコトリエンレセプターアンタゴニスト;μ−オピオイド、δ−オピオイドおよびκ−オピオイドレセプターサブタイプアゴニストを含むオピオイドレセプターアゴニスト;P2XレセプターアンタゴニストおよびP2Yレセプターアゴニストを含むプリン受容体アゴニストならびにプリン受容体アンタゴニスト;アデノシン三リン酸(ATP)感受性カリウムチャネルオープナー;MAPキナーゼインヒビター;ニコチン性アセチルコリンインヒビター;ならびに、アルファアドレナリン作動性レセプターアゴニスト(アルファ−1、アルファ−2ならびに非選択的なアルファ−1アゴニストおよび非選択的なアルファ−2アゴニストを含む)が挙げられる。
通常、他の任意の選択された治療薬と併用する本発明のMASP−2阻害薬剤組成物は、薬学的に許容可能なキャリア中に適当に含まれる。そのキャリアは、無毒性で、生体適合性であり、MASP−2阻害薬剤(およびそれと併用される他の任意の治療薬)の生物学的活性に悪影響を及ぼさないように選択される。ペプチドに対する代表的な薬学的に許容可能なキャリアは、Yamadaに対する米国特許第5,211,657号に記載されている。本発明において有用な抗MASP−2抗体および阻害性ペプチドは、固体、半固体、ゲル、液体またはガス状の形態(例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、軟膏剤(ointment)、溶液、堆積物(depositories)、吸入剤および経口、非経口または外科的投与用の注射)の調製物に製剤化され得る。本発明はまた、医療デバイスなどをコーティングすることによる本組成物の局所投与も企図する。
抗MASP−2抗体および阻害性ペプチドに関してより詳細には、代表的な製剤は、滅菌液体(例えば、水、油、食塩水、グリセロールまたはエタノール)であり得る薬学的キャリアを含む生理的に許容可能な希釈剤中の本化合物の溶液または懸濁液の注射可能な投与量として非経口的に投与され得る。さらに、補助剤(例えば、湿潤剤または乳化剤、界面活性物質、pH緩衝物質など)が、抗MASP−2抗体および阻害性ペプチドを含む組成物中に存在し得る。薬学的組成物のさらなる成分としては、石油(例えば、動物起源、植物起源または合成起源のもの)、例えば、ダイズ油および鉱油が挙げられる。通常、グリコール(例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール)は、注射可能な溶液にとって好ましい液体キャリアである。
本発明の方法において有用な発現インヒビターに関してより詳細には、上で記載したような発現インヒビターおよび薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む組成物が提供される。この組成物は、コロイド分散系をさらに含み得る。
MASP−2阻害薬剤を含む薬学的組成物は、局所的または全身性の投与様式が、処置される状態に最も適しているか否かに応じて、多くの方法で投与され得る。また、体外再灌流手技に関して、本明細書の上で記載した通りに、MASP−2阻害薬剤は、再循環血液または血漿への本発明の組成物の導入を介して投与され得る。さらに、本発明の組成物は、埋込可能な医療デバイス上または医療デバイス中に本組成物をコーティングまたは組み込むことによって送達され得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「全身性送達」および「全身性投与」は、治療的効果が意図される単一の部位または複数の部位に送達される薬剤の分散を効率的にもたらす、筋肉内(IM)、皮下、静脈内(IV)、動脈内、吸入、舌下、頬側、局所的、経皮的、経鼻、直腸、膣および他の投与経路を含む、経口経路および非経口経路を含むがこれらに限定されないことを意図する。本組成物に対する全身性送達の好ましい経路としては、静脈内、筋肉内、皮下および吸入が挙げられる。本発明の特定の組成物において利用される選択された薬剤にとって的確な全身性投与経路は、所与の投与経路に関連する代謝変換経路に対するその薬剤の感受性を明らかにするために部分的に決定されることが理解されるだろう。例えば、ペプチド作動性薬剤は、経口以外の経路によって最も適当に投与され得る。
MASP−2阻害性抗体およびMASP−2阻害性ポリペプチドは、酵素的分解からそのポリペプチドを保護する脂質などの別の分子と併せて導入され得る。例えば、共有結合のポリマー(特にポリエチレングリコール(PEG))は、身体における酵素的加水分解からある特定のタンパク質を保護し、それにより半減期を延長するために使用されている(Fuertges,F.ら、J.Controlled Release 11:139,1990)。多くのポリマー系が、タンパク質送達のために報告されている(Bae,Y.H.ら、J.Controlled Release 9:271,1989;Hori,R.ら、Pharm.Res.6:813,1989;Yamakawa,I.ら、J.Pharm.Sci.79:505,1990;Yoshihiro,I.ら、J.Controlled Release 10:195,1989;Asano,M.ら、J.Controlled Release 9:111,1989;Rosenblatt,J.ら、J.Controlled Release 9:195,1989;Makino,K.,J.Controlled Release 12:235,1990;Takakura,Y.ら、J.Pharm.Sci.78:117,1989;Takakura,Y.ら、J.Pharm.Sci.78:219,1989)。
本明細書中で使用されるとき、用語「局所」は、意図される局在化作用の部位におけるかまたはその部位周辺における薬物の適用を包含し、例えば、皮膚または他の罹患組織への局所的送達、眼への送達、くも膜下腔内(IT)、脳室内(ICV)、関節内、腔内、頭蓋内もしくは小嚢内(intravesicular)への投与、留置または灌注が挙げられ得る。局所投与は、低用量の投与によって、全身性副作用を回避することを可能にするために、ならびに、局所送達の部位における活性薬剤の送達のタイミングおよび濃度をより正確に管理するために、好ましい場合がある。局所投与によって、代謝、血流などにおける患者間変動にかかわらず、標的部位において既知の濃度がもたらされる。直接的な送達様式によって、投与量管理の改善もまた、もたらされる。
MASP−2阻害薬剤(例えば、抗体および阻害性ペプチド)は、埋込可能または取付可能な医療デバイスの表面上(またはその内部)に固定化され得る。その改変された表面は、代表的には、動物の体内に埋め込まれた後に生存組織と接触する。「埋込可能または取付可能な医療デバイス」とは、デバイス(例えば、ステントおよび埋込可能な薬物送達デバイス)の通常の手術の間に、動物の身体の組織内に埋め込まれるか、または組織に付着される任意のデバイスのことを意図する。そのような埋込可能または取付可能な医療デバイスは、例えば、ニトロセルロース、ジアゾセルロース、ガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、セファロース、寒天、デンプン、ナイロン、ステンレス鋼、チタンならびに生分解性および/または生体適合性のポリマーから作製され得る。デバイスとのタンパク質の結合は、例えば、そのタンパク質のN−C−末端残基の一方または両方をそのデバイスに付着させることによって、その結合されるタンパク質の生物学的活性を破壊しない任意の手法によって達成され得る。付着は、そのタンパク質における1つ以上の内部部位においても行われ得る。複数の付着(そのタンパク質の内部と末端の両方)もまた使用され得る。埋込可能または取付可能な医療デバイスの表面は、その表面へのタンパク質固定化のための官能基(例えば、カルボキシル、アミド、アミノ、エーテル、ヒドロキシル、シアノ、ニトリド、スルファンアミド、アセチリン性(acetylinic)、エポキシド、シラン性(silanic)、無水性(anhydric)、スクシニム性(succinimic)、アジド)を含むように改変され得る。カップリング化学としては、MASP−2抗体またはMASP−2阻害性ペプチド上で利用可能な官能基に対する、エステル、エーテル、アミド、アジドおよびスルファンアミド誘導体、シアネートならびに他の結合の形成が挙げられるが、これらに限定されない。MASP−2抗体またはMASP−2阻害性フラグメントはまた、そのタンパク質への親和性タグ配列(例えば、GST(D.B.Smith and K.S.Johnson,Gene 67:31,1988)、ポリヒスチジン(E.Hochuliら、J.Chromatog.411:77,1987)またはビオチン)の付加によって非共有結合的に付着され得る。そのような親和性タグは、デバイスへのタンパク質の可逆的な付着に使用され得る。
予防的な適用では、上記薬学的組成物は、MASP−2依存性の補体活性化に関連する状態に感受性であるかまたは別途その状態の危険性のある被験体に、その状態の症状を排除するかまたはその症状の発症の危険性を低下させるのに十分な量で投与される。治療的な適用では、上記薬学的組成物は、MASP−2依存性の補体活性化に関連する状態の疑いがあるか、またはその状態にすでに罹患している被験体に、その状態の症状を軽減するかまたは少なくとも部分的に減少させるのに十分な治療有効量で投与される。予防的レジメンと治療的レジメンの両方において、MASP−2阻害薬剤を含む組成物は、その被験体において十分な治療結果が達成されるまでいくつかの投与量で投与され得る。本発明のMASP−2阻害性組成物の適用は、急性状態、例えば、再灌流損傷または他の外傷性の損傷を処置するために、その組成物の単回投与または限られた一連の投与によって行われ得る。あるいは、その組成物は、慢性状態、例えば、関節炎または乾癬を処置するために、長期間にわたって周期的な間隔で投与され得る。
以下の実施例は、本発明を実施するために企図される最良の形態を単に例示したものであり、本発明を限定すると解釈されるべきでない。本明細書中のすべての引用文献は、参考として明示的に援用される。
この実施例では、MASP−2が欠損している(MASP−2−/−)がMAp19は十分である(MAp19+/+)マウス系統の作製を説明する。
この実施例では、MASP−2が、副経路およびレクチン経路を介した補体の活性化に必要であることを説明する。
レクチン経路特異的C4切断アッセイ:L−フィコリンに結合するS.aureus由来のリポテイコ酸(LTA)から生じるレクチン経路活性化を測定するC4切断アッセイは、Petersenら、J.Immunol.Methods 257:107(2001)によって報告されている。以下に記載するように、MASP−2−/−マウス由来の血清を加える前に、LPSおよびマンナンまたはザイモサンでプレートをコーティングすることによってMBLを介するレクチン経路活性化を測定するために、実施例11に記載されるアッセイを適応させた。また、このアッセイを、古典経路によるC4切断の可能性を排除するために改変した。これは、レクチン経路認識成分とそれらのリガンドとの高親和性の結合を可能にするが、内在性のC4の活性化を妨害する1M NaClを含むサンプル希釈緩衝液を使用することにより、C1複合体を解離することによって古典経路の関与を排除することによって達成された。簡潔に説明すると、改変アッセイでは、血清サンプル(高塩(1M NaCl)緩衝液中に希釈されたもの)を、リガンドでコーティングされたプレートに加え、その後、生理学的塩濃度の緩衝液中の一定量の精製C4を加える。MASP−2を含む結合した認識複合体は、C4を切断し、その結果、C4b沈着が生じる。
1)Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート(Maxisorb,Nunc,Cat.No.442404,Fisher Scientific)を、コーティング緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3,pH9.6)中に希釈された1μg/mlのマンナン(M7504 Sigma)または他の任意のリガンド(例えば、以下に列挙するリガンド)でコーティングした。
a.マンナン(100μ1コーティング緩衝液中の1μg/ウェルのマンナン(M7504 Sigma)):
b.ザイモサン(100μlコーティング緩衝液中の1μg/ウェルのザイモサン(Sigma));
c.LTA(100μlコーティング緩衝液中の1μg/ウェルまたは20μlメタノール中の2μg/ウェル)
d.コーティング緩衝液中の1μgのH−フィコリン特異的Mab 4H5
e.Aerococcus viridans由来のPSA(100μlコーティング緩衝液中の2μg/ウェル)
f.コーティング緩衝液中の、100μl/ウェルのホルマリン固定されたS.aureus DSM20233(OD550=0.5)。
1)Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート(Maxisorb,Nunc,cat.No.442404,Fisher Scientific)を、コーティング緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3,pH9.6)中に希釈された1μg/ウェルのマンナン(M7504 Sigma)または他の任意のリガンドでコーティングし、そして4℃で一晩インキュベートする。
MASP−2が存在しないことが、MASP−2−/−マウスにおけるレクチン経路依存性C4活性化の喪失の直接原因であることを立証するために、組換えMASP−2タンパク質を血清サンプルに加えることの効果を、上に記載したC4切断アッセイにおいて調べた。機能的に活性なマウスMASP−2および触媒的に不活性なマウスMASP−2A(セリンプロテアーゼドメインにおける活性部位のセリン残基が、アラニン残基で置換されている)組換えタンパク質を、以下の実施例5に記載するように作製し、精製した。4匹のMASP−2−/−マウス由来のプールされた血清を、段階的に上げたタンパク質濃度の組換えマウスMASP−2または不活性な組換えマウスMASP−2Aと予めインキュベートし、C4コンバターゼ活性を上に記載した通りにアッセイした。
この実施例では、マウスMASP−2−/−、MAp19+/+であり、ヒトMASP−2トランスジーンを発現するトランスジェニックマウス系統(マウスMASP−2ノックアウトおよびヒトMASP−2ノックイン)の作製を説明する。
この実施例では、ヒト血清からのプロ酵素型としてのヒトMASP−2タンパク質の単離を説明する。
この実施例では、組換え完全長のヒト、ラットおよびマウスのMASP−2、MASP−2由来ポリペプチドおよび触媒的に不活性化された変異型のMASP−2の組換え発現およびタンパク質生成を説明する。
ヒトMASP−2(配列番号4)の完全長cDNA配列を、CMVエンハンサー/プロモーター領域の制御下で真核生物発現を駆動する哺乳動物発現ベクターpCI−Neo(Promega)内にサブクローニングした(Kaufman R.J.ら、Nucleic Acids Research 19:4485−90,1991;Kaufman,Methods in Enzymology,185:537−66(1991)に記載)。完全長マウスcDNA(配列番号50)およびラットMASP−2 cDNA(配列番号53)を各々pED発現ベクター内にサブクローニングした。次いで、MASP−2発現ベクターを、Maniatisら、1989に記載されている標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション手順を使用して、付着性チャイニーズハムスター卵巣細胞株DXB1にトランスフェクトした。これらの構築物でトランスフェクトした細胞は、非常にゆっくりと増殖したことから、コードされたプロテアーゼが細胞傷害性であることが意味される。
論理的根拠:認識小成分のMBLまたはフィコリン(L−フィコリン、H−フィコリンまたはM−フィコリンのいずれか)が各々の炭水化物パターンに結合した後、MASP−2は、自己触媒的切断によって活性化される。MASP−2の活性化をもたらす自己触媒的切断が、血清からのMASP−2の単離手順中または組換え発現後の精製中に起きることが多い。抗原として使用するために、より安定なタンパク質調製物を得るために、プロテアーゼドメインの触媒的な三つ組中に存在するセリン残基を、ラット(配列番号55 Ser617をAla617に置換);マウス(配列番号52 Ser617をAla617に置換);またはヒト(配列番号3 Ser618をAla618に置換)においてアラニン残基で置換することによって、MASP−2Aと称される触媒的に不活性な形態のMASP−2を作製した。
5’CTAGAAACACTAATGCCCCTCCTGCGTCACCTCTGCA3’(配列番号65)
ヒト、マウスおよびラットのMASP−2Aの各々を、哺乳動物発現ベクターpEDまたはpCI−Neoのいずれかにさらにサブクローニングし、以下に記載するようにチャイニーズハムスター卵巣細胞株DXB1にトランスフェクトした。
組換えMASP−2由来ポリペプチドおよび組換えMASP2A由来ポリペプチドを作製するための別の方法は、Thielens,N.M.ら、J.Immunol.166:5068−5077,2001に記載されている。簡潔には、Spodoptera frugiperda昆虫細胞(Novagen,Madison,WIから入手したReady−Plaque Sf9細胞)を、50IU/mlペニシリンおよび50mg/mlストレプトマイシン(Life Technologies)を補充したSf900II無血清培地(Life Technologies)中で増殖させ、維持する。Trichoplusia ni(High Five)昆虫細胞(Jadwiga Chroboczek,Institut de Biologie Structurale,Grenoble,Franceから提供)を、50IU/mlペニシリンおよび50mg/mlストレプトマイシンを補充した10%FCS(Dominique Dutscher,Brumath,France)含有TC100培地(Life Technologies)中で維持する。Bac−to−Bacシステム(Life Technologies)を使用して組換えバキュロウイルスを作製する。Qiagenミニプレップ精製システム(Qiagen)を使用してバクミドDNAを精製し、それを、製造業者のプロトコルに記載されている通りにSf900II SFM培地(Life Technologies)中のセルフェクチン(cellfectin)を用いるSf9昆虫細胞のトランスフェクトに使用する。組換えウイルス粒子を4日後に回収し、ウイルスプラークアッセイによって力価測定し、そしてKing and Possee,The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide,Chapman and Hall Ltd.,London,pp.111−114,1992によって記載されている通りに増幅する。
この実施例では、MASP−2ポリペプチドに対するポリクローナル抗体を作製する方法を説明する。
MASP−2抗原:ウサギを以下の単離MASP−2ポリペプチドで免疫することによってポリクローナル抗ヒトMASP−2抗血清が産生される:実施例4に記載されるような血清から単離されるヒトMASP−2(配列番号6);実施例4〜5に記載されるような、組換えヒトMASP−2(配列番号6)、不活性なプロテアーゼドメインを含むMASP−2A(配列番号13);ならびに上の実施例5において記載されたように発現される、組換えCUB1(配列番号8)、CUBEGFI(配列番号9)およびCUBEGFCUBII(配列番号10)。
この実施例では、ラットまたはヒトのMASP−2ポリペプチドに対するマウスモノクローナル抗体を作製するための方法を説明する。
8〜12週齢の雄A/Jマウス(Harlan,Houston,Tex.)の皮下に、200μlのリン酸緩衝化食塩水(PBS)pH7.4中のフロイント完全アジュバント(Difco Laboratories,Detroit,Mich.)における100μgのヒトまたはラットのrMASP−2ポリペプチドまたはrMASP−2Aポリペプチド(実施例4または実施例5に記載される通りに作製したもの)を注射する。2週間の間隔で、そのマウスの皮下に、フロイント不完全アジュバントにおける50μgのヒトまたはラットのrMASP−2ポリペプチドまたはrMASP−2Aポリペプチドを2回注射する。第4週目に、マウスに、PBS中の50μgのヒトまたはラットのrMASP−2ポリペプチドまたはrMASP−2Aポリペプチドを注射し、4日後に融合する。
MASP−2阻害薬剤がMASP−2に対して有する結合親和性を測定するために、上に記載したMASP−2 ELISAアッセイにおいて陽性と決定される培養上清を、結合アッセイにおいて試験することができる。同様のアッセイを使用して、その阻害薬剤が補体系における他の抗原に結合するか否かを決定することもできる。
この実施例では、MASP−2阻害薬剤についてスクリーニングするためのモデルとして使用するための、ヒトMASP−2を発現するMASP−2−/−ノックアウトマウスの作製を説明する。
この実施例では、ヒトMASP−2およびヒト免疫グロブリンを発現するMASP−2ノックアウトマウスにおいて、ヒトMASP−2に対するヒト抗体を作製する方法を説明する。
実施例1に記載した通りに、MASP−2−/−マウスを作製した。次いで、実施例3に記載した通りに、ヒトMASP−2を発現するマウスを構築した。ホモ接合性のMASP−2−/−マウスおよびヒトMASP−2を発現するMASP−2−/−マウスを各々、内在性の免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖の遺伝子座が標的化破壊され、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも1セグメントが発現するように操作された胚性幹細胞株由来のマウスと交雑させる。好ましくは、ヒト免疫グロブリン遺伝子座のセグメントは、重鎖成分および軽鎖成分の再構成されていない配列を含む。内在性免疫グロブリン遺伝子の不活性化と外来性免疫グロブリン遺伝子の導入の両方が、標的化された相同組換えによって達成され得る。このプロセスから生じるトランスジェニック哺乳動物は、免疫グロブリン成分配列を機能的に再構成することができ、また、内在性免疫グロブリン遺伝子を発現することなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる様々なアイソタイプの抗体のレパートリーを発現することができる。これらの特性を有する哺乳動物の作製および特性は、記載されており、例えば、Thomson,A.D.,Nature 148:1547−1553,1994およびSloane,B.F.,Nature Biotechnology 14:826,1996を参照のこと。マウス抗体遺伝子が不活性化され、かつ、ヒト抗体遺伝子で機能的に置き換えられている遺伝的に操作されたマウスの系統は、市販されている(例えば、XenoMouse(登録商標)、Abgenix,Fremont CAから入手可能)。得られるマウスの子孫は、ヒト治療における使用に適したヒトMASP−2に対するヒトMoAbを産生することができる。
この実施例では、ヒト化マウス抗MASP−2抗体およびヒト化マウス抗MASP−2抗体フラグメントの作製および産生を説明する。
キメラ抗MASP−2 IgGを分泌する細胞株を作製するために、pSV2neoVH−huC.γ1およびpSV2neoV−huCκの精製プラスミドDNAを用いるエレクトロポレーションにより、NSO細胞をトランスフェクトする。トランスフェクトされた細胞を0.7mg/mlのG418の存在下で選抜する。細胞を250mlのスピナーフラスコ内で血清含有培地を使用して増殖させる。
キメラ抗MASP−2 Fabを分泌する細胞株を作製するために、pSV2dhfrFd(またはpSV2dhfrFd/9aa)およびpSV2neoκの精製プラスミドDNAを用いるエレクトロポレーションによりCHO細胞をトランスフェクトする。トランスフェクトされた細胞を、G418およびメトトレキサートの存在下で選抜する。漸増濃度のメトトレキサートにおいて、選抜された細胞株を増幅する。限界希釈によって、細胞を単一細胞サブクローニングする。次いで、高産生性の単一細胞サブクローニング細胞株を、無血清培地を使用して100mlの撹拌培養において増殖させる。
この実施例では、L−フィコリン/P35、H−フィコリン、M−フィコリンまたはマンナンを介するMASP−2依存性の補体活性化を阻止することができるMASP−2阻害薬剤を同定するための機能的スクリーニングとして使用されるインビトロC4切断アッセイを説明する。
以下のアッセイによって、野生型マウスおよびMASP−2−/−マウスにおける古典経路の活性化の存在が示される。
以下のアッセイを使用して、古典経路が免疫複合体によって開始される条件下でMASP−2阻害薬剤の作用を解析することによって、MASP−2阻害薬剤が古典経路を遮断するか否かを試験する。
この実施例では、レクチン依存性のMASP−2補体活性化系が、腹大動脈瘤修復術後の虚血/再灌流期において活性化されることを説明する。
この実施例では、関節リウマチの処置に有用なMASP−2阻害薬剤を試験するための動物モデルとしてのMASP−2−/−系統の使用を説明する。
この実施例では、ヒト血漿で灌流されたウサギ心臓のエキソビボモデルにおける補体媒介性の組織損傷の阻害についてのアッセイを説明する。
この実施例では、本発明の方法に従ってレクチン依存性経路と関連する状態を処置するためのMASP−2阻害薬剤の有効な用量の尺度として有用である好中球活性化を測定するアッセイを説明する。
この実施例では、心筋の虚血/再灌流の処置に有用なMASP−2阻害薬剤を試験するための動物モデルを説明する。
この実施例では、MASP−2阻害薬剤が移植された組織を虚血/再灌流損傷から保護する能力について試験するための動物モデルとしてのMASP−2−/−系統の使用を説明する。
この実施例では、関節リウマチ(RA)の処置に有用なMASP−2阻害薬剤を試験するためのコラーゲン誘発性関節炎(CIA)動物モデルの使用を説明する。
この実施例では、免疫複合体媒介性の糸球体腎炎の処置に有用なMASP−2阻害薬剤を試験するための(NZB/W)F1動物モデルの使用を説明する。
この実施例では、体外循環(ECC)(例えば、心肺バイパス(CPB)回路)から生じる組織の損傷の予防に有用なMASP−2阻害薬剤を試験するためのモデルとしてのチュービングループ(tubing loop)の使用を説明する。
この実施例では、敗血症または敗血症から生じる状態(重篤な敗血症、敗血症性ショック、敗血症から生じる急性呼吸窮迫症候群および全身性炎症反応症候群を含む)の処置に有用なMASP−2阻害薬剤を試験するためのげっ歯類盲腸の結紮および穿刺(CLP)モデル系の使用を説明する。
この実施例では、MASP−2活性を遮断する高親和性の抗MASP−2 Fab2抗体フラグメントの同定を説明する。
1.レクチン経路C3コンバターゼ形成の阻害を測定するアッセイ:
背景:レクチン経路C3コンバターゼは、C3を2つの強力な炎症促進性フラグメント(アナフィラトキシンC3aおよびオプソニンのC3b)へとタンパク分解性に切断する酵素的複合体(C4bC2a)である。C3コンバターゼの形成は、炎症の媒介に関してレクチン経路における重要な工程であるらしい。MASP−2は、レクチン経路C3コンバターゼ(C4bC2a)の構造的成分ではない;したがって、抗MASP−2抗体(またはFab2)は、既存のC3コンバターゼの活性を直接阻害しない。しかしながら、MASP−2セリンプロテアーゼ活性は、レクチン経路C3コンバターゼを含む2つのタンパク質成分(C4b、C2a)を生成するために必要とされる。したがって、MASP−2機能活性を阻害する抗MASP−2 Fab2(すなわち、遮断抗MASP−2 Fab2)は、レクチン経路C3コンバターゼのデノボ形成を阻害する。C3は、その構造の一部として、反応性の高い独特のチオエステル基を含む。このアッセイにおいてC3コンバターゼがC3を切断する際に、C3b上のチオエステル基は、プラスチックウェルの底面上に固定化された高分子上のヒドロキシル基またはアミノ基とエステル結合またはアミド結合を介して共有結合を形成することができ、ELISAアッセイにおけるC3bの検出を容易にし得る。
96ウェルCostar Medium Bindingプレートを、50mM炭酸塩緩衝液(pH9.5)に希釈されたマンナンと一緒に1μg/50μl/ウェルで5℃にて一晩インキュベートした。一晩インキュベートした後、各ウェルを200μlのPBSで3回洗浄した。次いで、そのウェルを、100μl/ウェルのPBS中1%ウシ血清アルブミンを用いてブロッキングし、そして穏やかに混合しながら室温にて1時間インキュベートした。次いで、各ウェルを200μlのPBSで3回洗浄した。5℃において、抗MASP−2 Fab2サンプルを、Ca++とMg++とを含むGVB緩衝液(4.0mMバルビタール、141mM NaCl、1.0mM MgCl2、2.0mM CaCl2、0.1%ゼラチン,pH7.4)中に選択された濃度まで希釈した。5℃において、0.5%ラット血清を上記サンプルに加え、そして100μlを各ウェルに移した。プレートに蓋をし、37℃の水浴において30分間インキュベートして補体を活性化させた。そのプレートを37℃の水浴から氷水混合物を含む容器に移すことによって、反応を停止させた。各ウェルをPBS−Tween 20(PBS中0.05%のTween 20)200μlで5回洗浄し、次いで、200μlのPBSで2回洗浄した。2.0mg/mlウシ血清アルブミンを含むPBS中の1次抗体(ウサギ抗ヒトC3c、DAKO A0062)の1:10,000希釈物を、100μl/ウェルで加え、穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルを200μlのPBSで5回洗浄した。2.0mg/mlウシ血清アルブミンを含むPBS中の2次抗体(ペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗ウサギIgG,American Qualex A102PU)の1:10,000希釈物を、100μl/ウェルで加え、振盪機上で穏やかに混合しながら室温で1時間インキュベートした。各ウェルを200μlのPBSで5回洗浄した。100μl/ウェルのペルオキシダーゼ基質TMB(Kirkegaard & Perry Laboratories)を加え、室温で10分間インキュベートした。100μl/ウェルの1.0M H3PO4を加えることによって、ペルオキシダーゼ反応を停止させ、そしてOD450を測定した。
背景:MASP−2のセリンプロテアーゼ活性は、非常に特異的であり、MASP−2に対する2つのタンパク質基質;C2およびC4だけが同定されている。C4の切断は、C4aおよびC4bを生成する。抗MASP−2 Fab2は、C4切断に直接関与するMASP−2上の構造的エピトープ(例えば、C4に対するMASP−2結合部位;MASP−2セリンプロテアーゼ触媒部位)に結合し得、したがってMASP−2のC4切断機能活性を阻害する。
背景:MASP−2は、通常、特異的なレクチン分子(マンノース結合タンパク質(MBL)およびフィコリン)も含むMASP−2二量体複合体として血漿中に存在する。したがって、MASP−2の生理的に関連性のある形態に対する抗MASP−2 Fab2の結合性の研究を目的とする場合、Fab2と、精製された組換えMASP−2ではなく血漿中の「ネイティブ」MASP−2との相互作用を使用する結合アッセイを開発することが重要である。この結合アッセイでは、最初に、10%ラット血清由来の「ネイティブ」MASP−2−MBL複合体をマンナンコーティングされたウェル上に固定化する。次いで、その固定化された「ネイティブ」MASP−2に対する様々な抗MASP−2 Fab2の結合親和性を、標準的なELISA法を用いて研究した。
ラットMASP−2タンパク質と高親和性で反応する約250種の異なるFab2を、ELISAスクリーニングのために選定した。これらの高親和性Fab2を配列決定して、様々な抗体の特有性を決定し、50種の独特の抗MASP−2抗体をさらなる解析のために精製した。250μgの各精製Fab2抗体をMASP−2結合親和性の特徴付けおよび補体経路の機能性試験に使用した。この解析の結果を下記の表6に示す。
この実施例では、実施例24に記載されている通りに作製された遮断抗ラットMASP−2 Fab2抗体のいくつかに対するエピトープマッピングを説明する。
図13に示される通りに、pED4ベクターを使用して、以下のタンパク質(すべてがN末端に6×Hisタグを有する)をCHO細胞において発現させた:
活性中心におけるセリンをアラニンに変化させる(S613A)ことによって不活性化された完全長MASP−2タンパク質であるラットMASP−2A;
自己活性化を減少させるように変化させた(R424K)完全長MASP−2タンパク質であるラットMASP−2K;
CUBIドメイン、EGF様ドメインおよびCUBIIドメインのみを含むラットMASP−2のN末端フラグメントであるCUB1−II;ならびに
CUBIおよびEGF様ドメインのみを含むラットMASP−2のN末端フラグメントであるCUBI/EGF様。
上に記載し、そして図13に示される5つの組換えMASP−2ポリペプチド(およびCCPII−セリンプロテアーゼポリペプチドに対するネガティブコントロールとしてのチオレドキシンポリペプチド)の段階希釈物をニトロセルロース膜上にスポットした。スポットしたタンパク質の量は、5倍の段階で100ng〜6.4pgの範囲であった。後の実験では、スポットしたタンパク質の量は、50ngに低下させた量から再度5倍の段階で16pgまでの範囲であった。膜をTBS中の5%スキムミルク粉末(ブロッキング緩衝液)でブロッキングし、次いで、ブロッキング緩衝液(5.0mM Ca2+を含む)中1.0μg/ml抗MASP−2 Fab2とともにインキュベートした。HRP結合体化抗ヒトFab(AbD/Serotec;1/10,000希釈)およびECL検出キット(Amersham)を使用して、結合しているFab2を検出した。1枚の膜を、ポジティブコントロールとしてポリクローナルウサギ抗ヒトMASP−2Ab(Stoverら、J Immunol 163:6848−59(1999)に記載されているもの)とインキュベートした。この場合、HRP結合体化ヤギ抗ウサギIgG(Dako;1/2,000希釈)を使用して、結合しているAbを検出した。
ELISAプレートを、炭酸塩緩衝液(pH9.0)中の組換えMASP−2AまたはCUBI−IIポリペプチドを1.0μg/ウェルで4℃において一晩コーティングした。ウェルをTBS中1%BSAでブロッキングし、次いで、5.0mM Ca2+を含むTBS中の抗MASP−2 Fab2の段階希釈物を加えた。そのプレートを室温で1時間インキュベートした。TBS/tween/Ca2+で3回洗浄した後、TBS/Ca2+中に1/10,000希釈したHRP結合体化抗ヒトFab(AbD/Serotec)を加え、そのプレートを室温でさらに1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ基質キット(Biorad)を使用して、結合している抗体を検出した。
様々なMASP−2ポリペプチドとFab2との反応性を証明するドットブロット解析の結果を、以下の表7に提供する。表7に提供される数値は、最大半量のおよそのシグナル強度を得るのに必要とされる、スポットされたタンパク質の量を示す。示されるように、これらのポリペプチドのすべて(チオレドキシン融合パートナーのみを除く)は、ポジティブコントロールAb(ウサギにおいて産生されたポリクローナル抗ヒトMASP−2血清)によって認識された。
この実施例では、マウス腎虚血/再灌流モデルにおけるMASP−2−/−マウスの解析を説明する。
MASP−2(−/−)マウスを、実施例1に記載される通りに作製し、少なくとも10世代にわたってC57Bl/6と戻し交雑させた。体重が22〜25gの6匹の雄MASP−2(−/−)および6匹の野生型(+/+)マウスに、Hypnovel(6.64mg/kg;Roche products Ltd.Welwyn Garden City,UK)を腹腔内注射により投与し、続いてイソフルラン(Abbott Laboratories Ltd.,Kent,UK)の吸入により麻酔した。イソフルランは、最も低い肝臓毒性を有する穏やかな吸入麻酔薬であり;濃度が正確に生産されており、長時間の麻酔の後でさえも動物が迅速に回復するので、イソフルランを選択した。Hypnovelは、動物において神経遮断性鎮痛の状態をもたらし、投与する必要があるイソフルランがより少なくて済むので、Hypnovelを投与した。体温を一定に保つために、温かいパッドを動物の真下に敷いた。次に、腹部正中切開を行い、そして1対の開創器を用いて体腔を開いたままで保持した。結合組織を左右の両方の腎臓の静脈および動脈の上下にずらし、微細動脈瘤クランプを適用することによって、55分間にわたって腎臓の茎をクランプで締めた。この虚血の時間は、まず、本研究室において行った以前の研究に基づいた(Zhouら、J.Clin.Invest.105:1363−71(2000))。さらに、虚血の力価測定の後、55分間という標準的な虚血の時間を選択し、55分間の虚血によって、低死亡率(5%未満)かつ可逆的な一貫した損傷をもたらすことが見出された。閉塞後、0.4mlの温かい食塩水(37℃)を腹腔内に入れ、次いで、虚血の時間の間、腹部を閉じた。微細動脈瘤クランプを除去した後、血液が腎臓に再度流れることを示唆する色の変化が生じるまで腎臓を観察した。さらなる0.4mlの温かい食塩水を腹腔内に入れ、開口部を縫合したうえで、動物をケージに戻した。尾血液サンプルをクランプ除去の24時間後に採取し、48時間後にマウスを屠殺して、さらなる血液サンプルを回収した。
この実施例では、マウス心筋虚血/再灌流モデルにおけるMASP−2(−/−)マウスの解析を説明する。
マンノース結合レクチン(MBL)は、多岐にわたる炭水化物構造に応答して、免疫複合体とは無関係の様式において補体活性化を開始する循環分子である。これらの構造物は、感染性物質または特に壊死細胞、腫脹細胞もしくはアポトーシス細胞の内部の変化した内在性炭水化物部分の成分であり得る。これらの細胞死の形態は、再灌流された心筋層において生じ、補体の活性化は、虚血が再灌流によって終結するときに存在する境界を越えて損傷を広げ得る。補体の活性化が、心筋の再灌流を悪化させるという有力な証拠が存在するが、そのような活性化の機構は、十分に理解されておらず、すべての公知の経路の阻害が、容認し得ない有害作用を有し得る。最近の研究では、梗塞が、MBL(A/C)ヌルマウスにおいて減少したが、C1qヌルマウスでは減少しなかったので、活性化は、古典経路または副経路の増幅ループ(本発明において定義されるような)ではなくMBLに関与し得ることが示唆されている(Walsh M.C.ら、Jour of Immunol.175:541−546(2005))。しかしながら、これらのマウスは、有望ではあるが、レクチン経路を介して補体を活性化できる循環成分(例えば、フィコリンA)を依然として有する。
冠状動脈閉塞は、以前に報告されているように(Eckleら、Am J Physiol Heart Circ Physiol 291:H2533−H2540,2006)懸垂加重(hanging weight)系を使用して達成された。モノフィラメント結紮糸の両端をポリテンPE−10管状物の2mm長の片に通し、そしてシアノアクリレート接着剤を用いてある長さの5−0縫合糸に接着させた。次いで、その縫合糸を水平に載せられた2本の可動性金属棒の上に置き、各1gの塊をその縫合糸の両端に接着させた。その棒を持ち上げることによって、その塊が吊され、規定された定圧でLADを閉塞させるように制御された張力のもとで縫合糸が配置した。危険領域(area at risk)が蒼白になること、すなわち、LAD灌流帯域の色が鮮赤色から紫色に変化し、血流の中断が示唆されることによって、LAD閉塞を確かめた。上記塊が手術パッド上に置かれ、そして結紮糸の張力が解放されるまでその棒を下げることによって、再灌流を達成した。閉塞を確かめるのに使用したのと同じ3つの基準によって再灌流を確かめた。それぞれ冠状動脈閉塞の開始時または再灌流の15分以内に3つすべての基準が満たされない場合は、マウスをさらなる解析から排除した。冠状動脈閉塞中は、心臓を小胸筋弁で覆い、そして0.9%食塩水に湿られたガーゼで開胸を塞ぐことによって、心臓表面の温度および湿度を維持した。
梗塞サイズ(INF)および危険領域(AAR)をプラノメトリー(planometry)によって測定した。500I.U.ヘパリンをi.v.注射した後、LADを再度閉塞し、300μlの5%(w/vol)Evans Blue(Sigma−Aldrich,Poole,UK)をゆっくりと頸静脈に注射することによって、危険領域(AAR)を明確にした。これは、左心室の非虚血性領域に色素が入ることによって生じ、虚血性AARは染色されないままである。マウスを頸椎脱臼によって安楽死させた後、心臓を迅速に取り出す。その心臓を氷上で冷却し、5%アガロースの塊の上に載せ、次いで、8枚の800μm厚の横断切片に切断する。pH7.4に調節された0.1M Na2HPO4/NaH2PO4緩衝液中に溶解した3%2,3,5−塩化トリフェニルテトラゾリウム(Sigma Aldrich,Poole,UK)とともに37℃で20分間、すべての切片をインキュベートした。切片を10%ホルムアルデヒド中で一晩固定した。切片を2枚のカバーガラスの間に置き、各切片の側面を、高分解能の光学的スキャナーを用いて、デジタル方式で撮像した。次いで、そのデジタル画像を、SigmaScanソフトウェア(SPSS,US)を用いて解析した。梗塞領域(蒼白色)、左心室(LV)危険領域(赤色)および正常に灌流されていたLV領域(青色)のサイズの概要を、それらの色の外観および色の境界を同定することによって、各切片において概説した。面積を各切片の両側面において数値化し、研究者が平均した。各動物の危険帯域の%として梗塞サイズを計算した。
この実施例では、マウス黄斑変性症モデルにおけるMASP−2−/−の結果を説明する。
MASP−2−/−マウスを、実施例1に記載される通りに作製し、10世代にわたってC57Bl/6と戻し交雑させた。現在の研究では、MASP−2(−/−)およびMASP−2(+/+)の雄マウスをレーザー誘発CNVの経過において評価するときの結果(組織損傷の尺度として走査型レーザー共焦点顕微鏡によるレーザー誘発CNVの体積に注目した血管新生AMDの加速されたモデル、および、レーザー損傷後の網膜色素上皮(RPE)/脈絡膜における、CNVに関わる強力な血管新生因子であるVEGFのレベルのELISAによる測定)を比較した。
VEGFレベルの評価:
図17Aは、0日目のC57Bl6野生型マウスおよびMASP−2(−/−)マウスから単離されたRPE−脈絡膜複合体におけるVEGFタンパク質レベルをグラフで図示している。図17Aに示される通りに、VEGFレベルの評価は、C57bl野生型コントロールマウスに対してMASP−2(−/−)マウスにおけるVEGFに対するベースラインレベルの低下を示唆する。図17Bは、レーザー誘発性損傷の3日後に測定されたVEGFタンパク質レベルをグラフで図示している。図17Bに示される通りに、VEGFレベルは、レーザー誘発性損傷の3日後に、野生型(+/+)マウスにおいて有意に上昇し、このことは、公開されている研究(Nozakiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:2328−33(2006))と一致する。しかしながら、驚いたことに、MASP−2(−/−)マウスにおいて非常に低いレベルのVEGFが見られた。
レーザー誘発性黄斑変性症の後のVEGFレベルの低下に加えて、レーザー損傷の前後においてCNV領域を測定した。図18は、レーザー誘発性損傷の7日後にC57bl野生型マウスおよびMASP−2(−/−)マウスにおいて測定されたCNV体積をグラフで図示している。図18に示される通りに、MASP−2(−/−)マウスは、野生型コントロールマウスと比較して、レーザー誘発性損傷の7日後にCNV領域の約30%の減少を示した。
この実施例では、マウスモノクローナル抗体誘導性関節リウマチモデルにおけるMASP−2(−/−)の結果を説明する。
動物:MASP−2(−/−)マウスを、実施例1に記載される通りに作製し、10世代にわたってC57Bl/6と戻し交雑させた。抗体注射の時点で7〜8週齢であった14匹の雄および雌のC57BL/6野生型マウス、ならびに、抗体注射の時点で7〜8週齢であった10匹の雄および雌のMASP−2(−/−)および野生型(+/+)のC57Bl/6マウスをこの研究に使用した。20匹のマウスにモノクローナル抗体混合物を注射し、20匹の確かな反応体(10匹の2群)を得た。その動物(10匹/群)を5匹/ケージで収容し、研究を開始する前に5〜7日間順化させた。
群1(コントロール):系統C57/BL/6 WT(+/+)の4匹のマウス;
群2(試験):系統C57/BL/6 WT(+/+)の10匹のマウス(mAb混合物+LPSが投与された);および
群3(試験):系統C57/BL/MASP−2KO/6Ai(−/−)の10匹のマウス(mAb混合物+LPSが投与された)
以下のスコア付けシステムを用いて、臨床上の関節炎のスコアを毎日評価した:0=正常;1=後足または前足のうちの1つの関節が罹患;2=後足または前足のうちの2つの関節が罹患;3=後足または前足のうちの3つの関節が罹患;4=中等度(紅斑および中等度の腫脹または4つの指関節が罹患);5=重篤(びまん性紅斑および足全体の重篤な腫脹、指を曲げることができない)。
図19は、2週間までにわたって毎日の臨床上の関節炎スコアの平均値についてプロットした群データを示す。CoL2 MoAb処置を受けなかったコントロール群において臨床上の関節炎スコアは、見られなかった。MASP(−/−)マウスは、9日目〜14日目において、より低い臨床上の関節炎スコアを有した。曲線下面積解析(AUC)による臨床上の関節炎スコア全体は、MASP−2(−/−)群において、WT(+/+)マウスに対して21%の減少を示した。しかしながら、先に述べたようなC57Bl6マウスのバックグラウンドは、全体的に頑健な関節炎臨床スコアをもたらさなかった。発生率が低く、群のサイズが小さいことに起因して、もたらされたデータは、正の傾向を示したが、僅かな傾向を示すだけで(p=0.1)、p<0.05レベルにおいて統計学的に有意ではなかった。統計的有意性を示すためには、処置群のさらなる動物が必要であった。関節炎の発生率が低かったので、罹患した足のスコアを重症度に対して評価した。3より大きい臨床上の関節炎スコアの単一発生は、MASP−2(−/−)マウスのいずれにおいても見られなかったが、WT(+/+)マウスの30%に見られたことから、(1)関節炎の重症度が、補体経路の活性化に関連し得ること、および(2)MASP−2の遮断によって、関節炎における有益な効果がもたらされ得ることがさらに示唆される。
この実施例では、低分子マンノース結合レクチン関連タンパク質(Map 19またはsMAP)が、MASP−2依存性の補体活性化のインヒビターであることを説明する。
要約:
マンノース結合レクチン(MBL)およびフィコリンは、先天免疫において作用するパターン認識タンパク質であり、MBL関連セリンプロテアーゼ(MASP)を介してレクチン補体経路の活性化を引き起こす。レクチン経路の活性化の際に、MASP−2は、C4およびC2を切断する。MASP−2の切断型である低分子MBL関連タンパク質(sMAP)は、MBL/フィコリン−MASP複合体とも関連する。sMAPの役割を明らかにするために、本発明者らは、sMAP特異的エキソンの標的破壊によってsMAP欠損(sMAP−/−)マウスを作製した。遺伝子破壊に起因して、MASP−2の発現レベルは、sMAP−/−マウスにおいて低下した。組換えsMAP(rsMAP)および組換えMASP−2(rMASP−2)が、欠損血清中でMBL−MASP−sMAP複合体を再構成するとき、MBLに対するこれらの組換え体の結合性は、競合し、そしてrMASP−2を加えることによってMBL−MASP−sMAP複合体のC4切断活性が回復したのに対し、rsMAPを加えることによってその活性は減弱した。したがって、C4およびsMAPの活性化にとって不可欠であるMASP−2は、レクチン経路の活性化において調節性の役割を果たす。
補体系は、タンパク質複合体のタンパク質分解および構築の連鎖反応を媒介し、先天免疫系と適応性免疫系の両方の一部として生体防御において主要な役割を果たしている。哺乳動物の補体系は、3つの活性化経路、すなわち、古典経路、副経路およびレクチン経路からなる(Fujita,Nat.Rev.Immunol.2:346−353(2002);Walport,N Engl J Med 344:1058−1066(2001))。レクチン経路は、侵入病原体に対する防御の主要な第1線を提供する。この経路の病原体認識成分であるマンノース結合レクチン(MBL)およびフィコリンは、細菌、ウイルスおよび寄生生物の表面上の炭水化物の配列に結合し、MBL関連血清プロテアーゼ(MASP)を活性化することにより、下流の反応カスケードを誘発する。先天性の免疫防御に対するレクチン経路の重要性は、MBL欠損と、特に適応性免疫系が確立される前の幼児期において種々の感染症に対する高い感受性とを関連づける多くの臨床研究によって強調されている(Jackら、Immunol Rev 180:86−99(2001);Nethら、Infect Immun 68:688−693(2000);Summerfieldら、Lancet 345:886−889(1995);Superら、Lancet 2:1236−1239(1989))。しかしながら、レクチン経路は、心臓および腎臓における虚血/灌流損傷を含む多くの病理学的な状態における炎症および組織の損傷に関与する補体の望ましくない活性化にも関与する(de Vriesら、Am J Pathol 165:1677−1688(2004);Fianeら、Circulation 108:849−856(2003);Jordanら、Circulation 104:1413−1418(2001);Walshら、J Immunol 175:541−546(2005))。
マウス
129/SvマウスMASP−2遺伝子のエキソン1〜4およびエキソン6の一部ならびにエキソン5の代わりにネオマイシン耐性遺伝子カセットを含む標的化ベクターを構築した(図20A)。このベクターの3’末端にDT−A遺伝子を挿入し、後でネオマイシンカセットおよびプロモーター領域を除去するために3つのlox p部位を挿入することにより、条件的な標的化を行った。この標的化ベクターを129/Sv ES細胞にエレクトロポレーションした。標的化されたESクローンをC57BL/6J胚盤胞にマイクロインジェクションし、それを子宮に移植し、ICR母体を育成した。雄キメラマウスを雌C57BL/6Jマウスと交雑させて、ヘテロ接合性(+/−)マウスを産生した。図20Aに示されるプローブを用いた、BamHIで消化したテイルDNAのサザンブロット解析によって、ヘテロ接合性(+/−)マウスをスクリーニングした。サザンブロット解析は、ヘテロ接合性(+/−)マウス由来のDNAにおいて6.5kbpおよび11kbpのバンドを示した(図20B)。ヘテロ接合性(+/−)マウスをC57BL/6Jマウスと戻し交雑させた。ホモ接合性(−/−)マウスを得るために、ヘテロ接合性(+/−)マウスを相互に交雑させた。テイルDNAのPCRベースの遺伝子型分類(genotyping)によって、ホモ接合性(−/−)マウス(C57BL/6Jバックグラウンド)を同定した。エキソン4特異的センスプライマーおよびneo遺伝子特異的センスプライマーの混合物ならびにエキソン6特異的アンチセンスプライマーを使用して、PCR解析を行った。ホモ接合性(−/−)マウス由来のDNAにおいて、単一の1.8kbpバンドが得られた(図20C)。すべての実験において、福島県立医科大学の動物実験の指針に従って8〜12週齢のマウスを使用した。
野生型(+/+)マウスおよびホモ接合性(−/−)マウスの肝臓由来のポリ(A)+RNA(1μg)を電気泳動により分離し、ナイロン膜に転写し、そして、sMAP、MASP−2 H鎖、MASP−2 L鎖またはneo遺伝子に特異的な32P標識cDNAプローブとハイブリダイズさせた。その同じ膜をストリップし、そしてグリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素(GAPDH)に特異的なプローブと再度ハイブリダイズさせた。
LightCycler System(Roche Diagnostics)を用いてリアルタイムPCRを行った。野生型(+/+)マウスおよびホモ接合性(−/−)マウスの肝臓由来の60ngのポリ(A)+RNAから合成されたcDNAを、リアルタイムPCRの鋳型として使用し、そしてMASP−2 H鎖およびMASP−2 L鎖およびsMAPのcDNAフラグメントを増幅し、モニターした。
そのサンプルを10%または12%のSDS−ポリアクリルアミドゲルにおいて還元性条件下で電気泳動し、そしてタンパク質をポリビニリデンジフルオリド(PVDF)膜に転写した。その膜上のタンパク質を、MASP−1のL鎖に対して産生された抗MASP−1抗血清またはMASP−2のH鎖由来のペプチドに対して産生された抗MASP−2/sMAP抗血清を用いて検出した。
0.1%(w/v)BSA(TBS−Ca2+/BSA)を含む480μlのTBS−Ca2+緩衝液(20mM Tris−HCl(pH7.4)、0.15M NaClおよび5mM CaC12)にマウス血清(20μl)を加え、TBS−Ca2+/BSA緩衝液中の40μlの50%マンナン−アガロースゲルスラリー(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)とともに4℃で30分間インキュベートした。インキュベートした後、各ゲルをTBS−Ca2+緩衝液で洗浄し、SDS−PAGE用のサンプリング緩衝液をそのゲルに加えた。そのゲルを煮沸し、上清をSDS−PAGEに供し、その後、免疫ブロット法を行って、MBL複合体中のMASP−1、MASP−2およびsMAPを検出した。
マウス血清を、TBS−Ca2+/BSA緩衝液を用いて100μlまで希釈した。その希釈サンプルをマンナンでコーティングされたマイクロタイターウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。そのウェルを、冷却した洗浄緩衝液(0.05%(v/v)Tween 20を含むTBS−Ca2+緩衝液)で洗浄した。洗浄後、ヒトC4を各ウェルに加え、氷上で30分間インキュベートした。そのウェルを、冷却した洗浄緩衝液で洗浄し、そしてHRP結合体化抗ヒトC4ポリクローナル抗体(Biogenesis,Poole,England)を各ウェルに加えた。37℃で30分間インキュベートした後、そのウェルを洗浄緩衝液で洗浄し、そして3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)溶液を各ウェルに加えた。現像後、1M H3PO4を加えて、450nmにおける吸光度を測定した。
マウス血清を、0.1%(w/v)HSAを含むBBS緩衝液(4mMバルビタール、145mM NaCl、2mM CaC12および1mM MgC12,pH7.4)を用いて100μlまで希釈した。その希釈サンプルをマンナンでコーティングされたマイクロタイターウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。そのウェルを洗浄緩衝液で洗浄した。洗浄後、HRP結合体化抗ヒトC3cポリクローナル抗体(Dako,Glostrup,Denmark)を各ウェルに加えた。室温で1時間インキュベートした後、そのウェルを洗浄緩衝液で洗浄し、TMB溶液を各ウェルに加えた。上に記載した通りに、色を測定した。
組換えマウスsMAP(rsMAP)、rMASP−2およびセリンプロテアーゼドメインにおける活性部位のセリン残基がアラニン残基で置換されている不活性なマウスMASP−2変異体(MASP−2i)を、先に記載されている(Iwaki and Fujita,2005)ように調製した。
ホモ接合性(−/−)マウス血清(20μl)ならびに様々な量のMASP−2iおよび/またはrsMAPを、TBS−Ca2+緩衝液中で総容積40μlにおいて、氷上で一晩インキュベートした。その混合物をマンナン−アガロースゲルスラリーとインキュベートし、そしてゲルに結合しているMBL−MASP複合体におけるMASP−2iおよびrsMAPを、「Detection of MASPs and sMAP in the MBL−MASP−sMAP complex」に記載されている通りに検出した。
ホモ接合性(−/−)マウス血清(0.5μl)ならびに様々な量のrMASP−2および/またはrsMAPを、TBS−Ca2+中で総容積20μlにおいて、氷上で一晩インキュベートした。その混合物を80μlのTBS−Ca2+/BSA緩衝液で希釈し、マンナンコーティングされたウェルに加えた。この後のすべての手順は、「C4沈着アッセイ」に記載した通りに行った。
図20:sMAP遺伝子の標的破壊。(A)MASP−2/sMAP遺伝子、標的化ベクターおよび標的化された対立遺伝子の部分的な制限酵素地図。sMAP特異的エキソン(エキソン5)をneo遺伝子カセットで置換した。(B)雄キメラマウスを雌C57BL/6Jマウスと交雑させることによって得られた子孫由来のゲノムDNAのサザンブロット解析。テイルDNAをBamHIで消化し、(A)に示されたプローブとハイブリダイズさせた。野生型対立遺伝子から11kbpのバンドが得られ、標的化された対立遺伝子から6.5kbpのバンドが得られた。(C)PCR遺伝子型分類解析。エキソン4特異的センスプライマーおよびneo遺伝子特異的センスプライマーの混合物ならびにエキソン6特異的アンチセンスプライマーを使用して、テイルDNAを解析した。野生型対立遺伝子からは2.5kbpのバンドが得られ、標的化された対立遺伝子からは1.8kbのバンドが得られた。
H鎖およびMASP−2 L鎖およびsMAPのcDNAフラグメントを、LightCycler装置(Roche Diagnostics)において、リアルタイムPCRによって増幅した。野生型(+/+)マウスおよびホモ接合性(−/−)マウスの肝臓由来のポリ(A)+RNAから合成されたcDNAを鋳型として使用した。示されているデータは、2回の実験の平均値である。
ホモ接合性(−/−)マウスにおけるsMAPおよびMASP−2の発現
インビボにおけるsMAPの役割を明らかにするために、本発明者らは、sMAPを欠く標的化されたマウスの遺伝子を確立した。標的化ベクターを、sMAP(エキソン5)に特異的なエキソンをネオマイシン耐性遺伝子カセットで置換するために構築した(図20A)。陽性ESクローンをC57BL/6胚盤胞に注入し、創始者キメラをC57BL/6J雌と繁殖させた。アグーチ色の仔由来のテイルDNAのサザンブロット解析は、標的化された対立遺伝子の胚の伝達を示した(図20B)。図20Aに示されるプローブを使用した、BamHIで消化されたテイルDNAのサザンブロット解析によって、ヘテロ接合性(+/−)マウスをスクリーニングした。サザンブロット解析は、ヘテロ接合性(+/−)マウス由来のDNAにおいて6.5kbpおよび11kbpのバンドを示した(図20B)。ヘテロ接合性(+/−)マウスをC57BL/6Jマウスと戻し交雑させた。ホモ接合性(−/−)マウスを得るために、ヘテロ接合性(+/−)マウスを相互交雑させた。テイルDNAのPCRベースの遺伝子型分類によって、単一の1.8kbpのバンドをもたらすホモ接合性(−/−)マウス(C57BL/6Jバックグラウンド)を同定した(図20C)。
マンナンコーティングされたウェルにおいてホモ接合性(−/−)マウス血清をインキュベートするとき、そのウェル上に沈着したヒトC4の量は、1/400〜1/50の範囲の希釈において、正常な血清中における量の約20%であった(図23A)。本発明者らは、ホモ接合性(−/−)マウス血清におけるレクチン経路のC3沈着活性も調べた。マウス血清をマンナンコーティングされたウェルに加え、そのウェル上に沈着した内在性C3の量を測定した。その量は、欠損血清において減少しており、1/10の希釈において正常な血清における量の21%であった(図23B)。
組換えマウスsMAP(rsMAP)または不活性なマウスMASP−2変異体(MASP−2i)をホモ接合性(−/−)マウス血清に加えるとき、両方の組換え体が、MBLに結合することができた(図24A,レーン3および4)。rsMAPおよびMASP−2iを上記血清と同時にインキュベートするとき(図24A、レーン5)、両方の組換え体がMBL−MASP−sMAP複合体において検出された。しかしながら、その複合体に結合したsMAPの量は、rsMAPのみをその血清とインキュベートしたときの量よりも少なかった。次いで、本発明者らは、MBLに対するsMAPおよびMASP−2の競合的結合性をさらに調査した。一定量のrsMAPおよび様々な量のMASP−2iを欠損血清に加えた。rsMAPの結合性は、MASP−2iの量が増えるにつれて用量依存的様式で低下した(図24B)。逆に、MBLに結合したMASP−2iの量は、rsMAPを加えることによって減少した(図24C)。rsMAPを野生型血清に加えるとき、MBLに対する内在性sMAPとMASP−2の両方の結合性は、用量依存的様式で低下した(図24D)。
本発明者らは、組換え体を使用して、マンナンコーティングされたウェル上でC4の沈着の再構成実験を行った。rsMAPを欠損血清に加えるとき、沈着したC4の量は、実際に用量依存的様式で基礎的なレベルまで減少した(図25A)。rMASP−2を上記血清に加えるとき、C4の量は、用量依存的様式で野生型血清の量の46%まで回復し、プラトーに達した(図25B)。次に、本発明者らは、C4沈着に対するsMAPの効果を調査した。一定量のrMASP−2および様々な量のrsMAPを欠損血清に加えるとき、沈着したC4の量は、用量依存的様式でrsMAPの添加によって減少し(図26A)、野生型血清にrsMAPを加えることによっても、沈着するC4の量が減少した(図26B)ことから、sMAPが、レクチン経路の活性化において調節性の役割を果たすことが示唆される。
本発明者らは、sMAP特異的エキソンの標的破壊によってsMAP−/−マウスを作製した。これらのマウスにおいては、MASP−2の発現レベルも、mRNAレベルとタンパク質レベルの両方において極度に減少した(図21および22)。MASP−2プローブを用いたノーザンブロット解析では、sMAP−/−マウス由来のポリ(A)+RNAにおいて余分なバンドのみが示されたことから、MASP−2遺伝子の正常なスプライシングが、sMAP遺伝子の標的化によって変化し、したがって、MASP−2の発現レベルが著明に低下することが示唆された。結果として、欠損血清中のMBL−MASP複合体によるC4の切断は、正常な血清における切断と比べて80%減少した(図23A)。再構成実験では、rMASP−2を加えることによってC4切断活性が回復したが、rsMAPを加えても回復しなかった(図25)。欠損血清中で観察されたC4の沈着の減少は、MBL−MASP複合体におけるMASP−2の欠損が原因であるはずである(図22B)。したがって、MASP−2が、MBL−MASP複合体によるC4の活性化に不可欠であることが明らかである。しかしながら、rMASP−2を加えても切断活性は完全に回復せず、C4の沈着は、プラトーに達した。以前に報告されているように(Csehら、J Immunol 169:5735−5743(2002);Iwaki and Fujita,J Endotoxin Res 11:47−50(2005))、ほとんどのrMASP−2は、精製手順中に自己活性化によって活性型に変換され、いくつかは、そのプロテアーゼ活性を喪失していた。MASP−2の活性な状態または不活性な状態が、MBLとの会合に有意な影響を有しないので(Zundelら、J Immunol 172:4342−4350(2004))、そのプロテアーゼ活性を喪失したrMASP−2は、MBLに結合し、活性型の会合を競合的に妨害することによって、C4沈着の不完全な回復をもたらすことがあり得る。欠損血清では、レクチン経路のC3切断活性も減弱した(図23B)。沈着したC3の量の低下は、おそらく、MASP−2によって生成されるC4bおよびC2aフラグメントからなるC3コンバターゼの非常に低い活性レベルに起因するものである。
Exp Med 199:1379−1390(2004))。MBLヌルマウスは、MBLレクチン経路においてC4切断活性を有さず、Staphylococcus aureus感染に対して感受性である。本研究において、MASP−2も欠損しているsMAP−/−マウスは、レクチン経路におけるC4切断活性に加えて、C3切断活性の低下を示した。それらのオプソニン化活性が損なわれるために、sMAP欠損マウスは、細菌感染に対して感受性であり得る。sMAP欠損マウスのさらなる研究によって、感染症に対する保護におけるレクチン経路の機能が明らかになるだろう。
この実施例では、MASP−2が、C3のC4バイパス活性化に関与することを説明する。
この実施例では、生理学的条件下におけるレクチン経路の活性化後にトロンビン活性化が生じ得ることを証明し、MASP−2関与の程度を証明する。正常ラット血清では、レクチン経路が活性化されると、補体活性化(C4の沈着として評価される)と同時にトロンビン活性化(トロンビンの沈着として評価される)が生じる。図28Aおよび28Bに見られるように、この系におけるトロンビン活性化は、MASP−2遮断抗体(Fab2形式)によって阻害され、それは、補体活性化に対する阻害濃度反応曲線(図28A)に近似する阻害濃度反応曲線(図28B)を示す。これらのデータは、外傷の際に起きるレクチン経路の活性化が、完全にMASP−2に依存するプロセスにおいて補体および凝固系の両方を活性化することを示唆している。推論の結果として、MASP2遮断抗体が、過度の全身性凝固、例えば、大外傷の場合に死亡に至る特徴の1つである播種性血管内凝固の症例を緩和する際に有効だと判明し得る。
この実施例は、播種性血管内凝固(「DIC」)におけるレクチン経路の役割を評価するための、MASP−2−/−欠損およびMASP−2+/+十分(sufficient)マウスにおけるDICの限局性シュワルツマン反応モデルを用いてもたらされた結果を提供する。
前に記載されたように、MASP−2の遮断は、レクチン経路の活性化を阻害し、アナフィラトキシンC3aおよびC5aの両方の生成を減少させる。C3aアナフィラトキシンは、インビトロでは強力な血小板凝集物質であると示され得るが、インビボでのそれらの関与は、それほど十分に定義されておらず、創傷修復における血小板物質およびプラスミンの放出は、二次的にだけ補体C3と関与し得る。この実施例では、C3活性化の長期間の上昇が播種性血管内凝固をもたらすために必要であるか否かに応えるために、レクチン経路の役割をMASP−2(−/−)およびWT(+/+)マウスにおいて解析した。
本研究において使用されるMASP−2(−/−)マウスを実施例27に記載した通りに作製した。この実験では、限局性シュワルツマン反応モデルを用いた。その限局性シュワルツマン反応(LSR)は、先天免疫系の細胞性および液性構成要素からの十分特徴付けられた寄与による、リポ多糖(LPS)誘発反応である。補体に対するLSRの依存性は十分確立されている(Polak,L.ら、Nature 223:738−739(1969);Fong J.S.ら、J Exp Med 134:642−655(1971))。このLSRモデルでは、マウスを、TNFアルファ(500ng,陰嚢内)で4時間初回刺激(prime)し、次いで、そのマウスを麻酔し、精巣挙筋の生体顕微鏡検査に向けて準備した。血流の良い(1〜4mm/s)後毛細管小静脈(直径15〜60μm)のネットワークを観察のために選択した。好中球または血小板を選択的に標識する蛍光抗体で動物を処置した。その血管のネットワークを逐次スキャンし、すべての血管の画像を後の解析のためにデジタル的に記録した。微小循環の基礎的状態を記録した後、LPS(100μg)を、単独でまたは下に列挙される薬剤とともに、マウスに1回、静脈内注射した。次いで、1時間にわたって10分ごとに同じ血管のネットワークをスキャンした。フルオロフォアの特異的な蓄積を、バックグラウンドの蛍光を引き算することによって特定し、その画像を閾値処理する(thresholding)ことによって画質を向上させた。その反応の大きさを、記録された画像から測定した。シュワルツマン反応の主要な尺度は、凝集物データ(aggregate data)だった。
この実施例では、マウス心筋虚血/再灌流モデルにおけるMASP−2(−/−)マウスの解析を説明する。
冠状動脈に対する虚血性傷害後の炎症性の再灌流損傷に対するMASP−2の寄与を評価するために、Marberら、J.Clin Invest.95:1446−1456(1995)によって記載されているようなマウス虚血/再灌流(MIRP)モデル、およびランゲンドルフ単離灌流マウス心臓モデルにおいて、MASP−2(−/−)およびMASP−2(+/+)マウスを比較した。
本研究において使用されるMASP−2(−/−)マウスを実施例27に記載した通りに作製した。左心室に対する虚血性傷害を、実施例27に記載した方法を用いて、8匹のWT(MASP−2(+/+)マウスおよび11匹のMASP−2(−/−)マウスにおいて行った。梗塞サイズ(INF)および危険領域(AAR)を、実施例27に記載したようなプラノメトリーによって測定した。
逆行性灌流を開始した後、30分間、心臓を安定させた。含めるためには、すべての心臓が、以下の基準を満たしていなければならなかった:冠血流が1.5〜4.5mL/分であること、心拍数が>300bpm(ペーシングなし)であること、左心室が>55mmHgの圧力を発生させること、開胸術から大動脈カニューレ挿入までの時間が<3分であること、および安定化中に持続的な律動異常がないこと。次いで、血清の非存在下において全虚血および再灌流を行った。次いで、すべての心臓において、大動脈の流入管をクランプすることによって30分間の全虚血を行った後、2時間の再灌流を行った。
梗塞領域(蒼白色)、左心室(LV)の危険領域(赤色)および正常に灌流されていたLV帯域(青色)のサイズの概要を、それらの色の外観および色の境界を同定することによって、各切片においてとらえた。面積を各切片の両側面において定量化し、研究者によって平均化した。各動物の危険帯域の%(%RZ)として梗塞体積を計算した。
この実施例では、マウス腎移植モデルにおけるMASP−2(−/−)マウスの解析を説明する。
腎臓移植の機能的帰結におけるMASP−2の役割を、マウスモデルを用いて評価した。
腎臓移植の機能的帰結を、一側性腎摘出されたレシピエントマウス(6匹のWT(+/+)移植レシピエント(B6)および6匹のMASP−2(−/−)移植レシピエント)への単一の腎臓同系移植片を用いて評価した。移植された腎臓の機能を評価するために、残っている生得の腎臓を、移植の5日後にレシピエントから取り出し、24時間後に血中尿素窒素(BUN)レベルの測定によって腎機能を評価した。
図32は、WT(+/+)レシピエントおよびMASP−2(−/−)レシピエントにおける腎臓移植の6日後の腎臓の血中尿素窒素(BUN)レベルをグラフで図示している。図32に示されるように、強く上昇したBUNレベルが、WT(+/+)(B6)移植レシピエントにおいて観察され(マウスにおける正常なBUNレベルは<5mMである)、腎不全が示唆された。対照的に、MASP−2(−/−)同系移植片レシピエントマウスは、実質的により低いBUNレベルを示し、腎機能の改善が示唆された。これらの結果は、WT(+/+)腎臓ドナー由来の移植片を用いて得られたことから、治療的な利点を達成するには、機能的なレクチン経路が移植レシピエント単独には存在しないことで十分であると示唆されることに留意されたい。
この実施例では、マウス多菌性敗血症性腹膜炎モデル(Murine Polymicrobial Septic Peritonitis Model)においてMASP−2(−/−)マウスが敗血症性ショックに対して抵抗性であることを証明する。
感染におけるMASP−2(−/−)の潜在的な作用を評価するために、多菌性敗血症性腹膜炎のモデルである盲腸の結紮および穿刺(CLP)モデルを評価した。このモデルは、ヒトの敗血症性腹膜炎の経過を最も正確に模倣すると考えられている。この盲腸の結紮および穿刺(CLP)モデルは、盲腸を結紮し、針で穿刺することにより、細菌を腹腔内に連続して漏出させて、それがリンパドレナージによって血液に到達し、次いで、腹部器官のすべてに分配されることにより、多臓器不全および敗血症性ショックをもたらす、モデルである(Eskandariら、J Immunol 148(9):2724−2730(1992))。このCLPモデルは、患者において観察される敗血症の経過を模倣し、早期の高炎症反応に続いて顕著に低い炎症相を誘導する。この相の間、その動物は、細菌曝露に対して高度に感受性である(Wichtermanら、J.Surg.Res.29(2):189−201(1980))。
盲腸の結紮および穿刺(CLP)モデルを用いたときの複数菌感染に関する死亡率を、実施例23に記載したように、WT(+/+)(n=18)およびMASP−2(−/−)マウス(n=16)において測定した。簡潔に説明すると、MASP−2欠損マウスおよびそれらの野生型同腹仔を麻酔し、盲腸を露出させ、遠位末端より30%上で結紮した。その後、その盲腸を直径0.4mmの針で1回穿刺した。次いで、その盲腸を腹腔に戻し、皮膚をクランプで閉じた。CLPに供したマウスの生存を、CLP後の14日間にわたってモニターした。細菌量(bacterial load)を測定するために、CLPの16時間後のマウスの腹腔洗浄液を回収した。その腹腔洗浄液の段階希釈物をPBS中で調製し、Mueller Hintonプレートに接種し、続いて、37℃の嫌気的条件下において24時間インキュベートし、その後、細菌量を測定した。
図33は、CLP手技後の日数の関数としての、CLP処置された動物の生存パーセンテージをグラフで図示している。図33に示されるように、MASP−2(−/−)マウスにおけるレクチン経路の欠損は、盲腸の結紮および穿刺モデルを用いたとき、WT(+/+)マウスと比べて複数菌感染後のマウスの死亡率を増加させない。しかしながら、図34に示されるように、MASP−2(−/−)マウスは、そのWT(+/+)同腹仔と比べて、CLP後の腹腔洗浄液中の有意に多い細菌量(細菌数の約1000倍の増加)を示した。これらの結果は、MASP−2(−/−)欠損マウスが敗血症性ショックに対して抵抗性であることを示唆する。C3沈着がMASP−2依存性であると証明されたので、このモデルにおけるMASP−2欠損マウスの細菌クリアランスが低いのは、C3b媒介性のファゴサイトーシスが損なわれていることに起因し得る。
この実施例では、マウス鼻腔内感染性モデルにおけるMASP−2(−/−)マウスの解析を説明する。
Pseudomonas aeruginosaは、特に免疫無防備状態の個体において、多岐にわたる感染症を引き起こす、ヒトのグラム陰性日和見細菌病原体である。それは、後天的な院内感染症、特に、院内感染性肺炎の主な起源である。それはまた、嚢胞性線維症(CF)患者における有意な罹患率および死亡率の原因である。P.aeruginosaの肺感染は、広範な組織損傷をもたらす激しい好中球動員および有意な肺の炎症を特徴とする(Palanki M.S.ら、J.Med.Chem 51:1546−1559(2008))。
22匹のWT(+/+)マウス、22匹のMASP−2(−/−)マウスおよび11匹のC3(−/−)マウスに、P.aeruginosa細菌株の鼻腔内投与によって曝露を行った。それらのマウスを感染後6日間にわたってモニターし、生存パーセントを示すKaplan−Mayerプロットを構築した。
図35は、感染後6日間のWT(+/+)、MASP−2(−/−)またはC3(−/−)マウスの生存パーセントのKaplan−Mayerプロットである。図35に示されるように、MASP−2(−/−)マウス対WT(+/+)マウスに差は観察されなかった。しかしながら、C3(−/−)マウスにおける古典(C1q)経路の除去により、細菌感染に対する重大な感受性がもたらされた。これらの結果は、MASP−2阻害は細菌感染に対する感受性を高めないことを証明しており、補体古典経路を用いて感染症と戦う患者の能力を損なわずにMASP−2を阻害することによって、外傷患者における望ましくない炎症性の合併症を減少させることが可能であることが示唆される。
この実施例では、実施例24に記載されたように同定された代表的な高親和性抗MASP−2 Fab2抗体の薬力学的解析を説明する。
実施例24に記載されたように、ラットのレクチン経路を阻止する高親和性抗体を同定するために、ラットMASP−2タンパク質を利用して、ファージディスプレイライブラリーをパニング(pan)した。このライブラリーは、高い免疫学的多様性を提供するように設計され、完全なヒト免疫グロブリン(immunoglobin)遺伝子配列を用いて構築された。実施例24に示されたように、ELISAスクリーニングによって、ラットMASP−2タンパク質に高親和性で結合した約250種の個別のファージクローンを同定した。これらのクローンの配列決定によって、50種の独特のMASP−2抗体をコードするファージが同定された。これらのクローンからFab2タンパク質を発現させ、精製し、MASP−2結合親和性およびレクチン補体経路の機能阻害について解析した。
実施例24に記載されたように、ラットMASP−2タンパク質を利用して、Fab2#11が同定されたFabファージディスプレイライブラリーをパニングした。ラットIgG2cおよびマウスIgG2a完全長抗体アイソタイプ改変体は、Fab2#11に由来した。ラットIgG2cおよびマウスIgG2a完全長抗体アイソタイプの両方を、以下の通り、薬力学的パラメータについてインビボにおいて特徴づけた。
インビボにおける血漿レクチン経路活性に対する抗MASP−2抗体投薬の作用を調べるために、マウスにおいて薬力学的研究を行った。本研究では、レクチン経路アッセイにおいて、0.3mg/kgまたは1.0mg/kgのマウス抗MASP−2MoAb(Fab2#11由来のマウスIgG2a完全長抗体アイソタイプ)の皮下(sc)および腹腔内(ip)投与後の様々な時点でC4沈着をエキソビボで測定した。
この実施例では、加齢性黄斑変性症に対するマウスモデルにおける有効性についての、Fab2#11由来のマウス抗MASP−2Moabの解析を説明する。
実施例24に記載されたように、ラットMASP−2タンパク質を利用して、機能的に活性な抗体としてFab2#11が同定されたFabファージディスプレイライブラリーをパニングした。Fab2#11から、ラットIgG2cおよびマウスIgG2aアイソタイプの完全長抗体を作製した。そのマウスIgG2aアイソタイプの完全長抗MASP−2抗体は、実施例38に記載されたような薬力学的パラメータについて特徴付けられた。この実施例では、Fab2#11由来のマウス抗MASP−2完全長抗体を、Bora P.S.ら、J Immunol 174:491−497(2005)によって記載されている加齢性黄斑変性症(AMD)のマウスモデルにおいて解析した。
実施例38に記載されたようなFab2#11由来のマウスIgG2a完全長抗MASP−2抗体アイソタイプを、以下の改変を加えて、実施例28に記載されたような加齢性黄斑変性症(AMD)のマウスモデルにおいて試験した。
アイソタイプコントロールMoAb処置とともに、2つの異なる用量(0.3mg/kgおよび1.0mg/kg)のマウス抗MASP−2MoAbを、CNV誘発の16時間前にWT(+/+)マウス(n=8匹のマウス/群)にip注射した。
脈絡膜新生血管(CNV)の誘導およびCNVの体積の測定を、実施例28に記載されたようなレーザー光凝固術を用いて行った。
図38は、アイソタイプコントロールMoAbまたはマウス抗MASP−2MoAb(0.3mg/kgおよび1.0mg/kg)のいずれかで処置されたマウスにおける、レーザー損傷の7日後に測定されたCNV領域をグラフで図示している。図38に示されるように、1.0mg/kgの抗MASP−2MoAbで前処置されたマウスでは、レーザー処置の7日後に統計学的に有意(p<0.01)な約50%のCNVの減少が観察された。さらに図38に示されるように、0.3mg/kgの用量の抗MASP−2MoAbは、CNVを減少させる際に有効でないことが観察された。実施例38に記載され、図36に示されたように、0.3mg/kgの用量の抗MASP−2MoAbは、皮下投与後にC4b沈着の部分的および一過性の阻害を有することが示されたことに留意されたい。
この実施例では、MASP−2欠損マウスが、N.meningitidisに感染した後のNeisseria meningitidisによって誘導される死亡から保護され、野生型コントロールマウスと比べて高い菌血症のクリアランスを有することを証明する。
実施例27に記載した通り、MASP−2ノックアウトマウスを作製した。400mg/kgデキストラン鉄中の5×108cfu/100μl、2×108cfu/100μlまたは3×107cfu/100μlの投与量のNeisseria meningitidis血清群A Z2491の静脈内注射によって、10週齢のMASP−2KOマウス(n=10)および野生型C57/B6マウス(n=10)に接種した。感染後のマウスの生存を72時間にわたってモニターした。血液サンプルを感染後1時間間隔でマウスから採取し、感染を確かめるためおよび血清からの細菌のクリアランス速度を測定するために、そのサンプルを解析することによりN.meningitidisの血清レベル(log cfu/ml)を測定した。
図39Aは、5×108/100μl cfuという感染量のN.meningitidisを投与した後のMASP−2KOマウスおよびWTマウスの生存パーセントをグラフで図示している。図39Aに示されるように、最高量の5×108/100μl cfuのN.meningitidisに感染した後、MASP−2KOマウスの100%が、感染後72時間を通して生存した。対照的に、WTマウスの20%だけしか、感染の24時間後に生存していなかった。これらの結果は、MASP−2欠損マウスが、N.meningitidisによって誘導される死亡から保護されることを証明している。
これらの結果から、MASP−2欠損マウスが、N.meningitidisによって誘導される死亡から保護され、WTマウスと比べて高い菌血症のクリアランスを有することが示される。したがって、これらの結果に照らすと、MASP−2MoAbなどのMASP−2インヒビターの治療的な適用が、N.meningitidis細菌への感染(すなわち、敗血症およびDIC)を処置するため、予防するため、またはその作用を緩和するために有効であると予想され得ると予想される。さらに、これらの結果から、MASP−2MoAbなどのMASP−2インヒビターの治療的な適用が、被験体のN.meningitidisに感染するリスクを高くする素因になることはないだろうと示唆される。
Claims (24)
- 播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクのある被験体を処置するための医薬の製造における、播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクのある被験体の脈管構造内の凝集物を阻害または予防するのに有効な、ある量の、配列番号6の一部に特異的に結合しMASP−2依存性の補体活性化を阻害する抗MASP−2抗体またはそのフラグメントを含む組成物の使用。
- 前記組成物が、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)による感染症に対する前記被験体の感受性を増大させない、請求項1に記載の使用。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが補体系において異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で、該抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項1または2に記載の使用。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、モノクローナルであるか、組換え抗体であるか、またはキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体であるか、あるいは該抗体は、低下したエフェクター機能を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、全身性送達のための速効性の剤形に処方される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記播種性血管内凝固が、補体制御因子の欠損、外傷性損傷または感染症に続いて起こるものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記感染症が細菌感染症である、請求項6に記載の使用。
- 前記組成物が、敗血症、外傷、感染症、悪性疾患、産科合併症、肝疾患、重篤な中毒反応、ショック、熱射病、移植片拒絶、輸血反応、血管動脈瘤、肝不全、化学療法もしくは放射線治療による癌処置、熱傷、または不慮の放射線被曝に続いて起こる播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクがある被験体において播種性血管内凝固を処置するか、予防するか、またはその重症度を低下させるための医薬の製造において使用されるものである、請求項1に記載の使用。
- 播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクのある被験体を処置するための組成物であって、播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクのある被験体の脈管構造内の凝集物を阻害または予防するのに有効な、ある量の、配列番号6の一部に特異的に結合しMASP−2依存性の補体活性化を阻害する抗MASP−2抗体またはそのフラグメントと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物。
- 前記組成物が、全身性送達のための速効性の剤形に処方される、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)による感染症に対する感受性を増大させない、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが補体系において異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で、該抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、モノクローナルであるか、組換え抗体であるか、またはキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体であるか、あるいは該抗体は、低下したエフェクター機能を有する、請求項9〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)による感染症を処置するか、予防するか、またはその作用を緩和させる必要のある被験体において、Neisseria meningitidisによる感染症を処置するか、予防するか、またはその作用を緩和させるための医薬の製造における、MASP−2依存性の補体活性化を阻害するのに有効な、ある量の、配列番号6の一部に特異的に結合しMASP−2依存性の補体活性化を阻害する抗MASP−2抗体またはそのフラグメントを含む組成物の使用。
- 前記組成物が、全身性送達のための速効性の剤形に処方される、請求項14に記載の使用。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが補体系において異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で、該抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項14または15に記載の使用。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、モノクローナルであるか、組換え抗体であるか、またはキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体であるか、あるいは該抗体は、低下したエフェクター機能を有する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の使用。
- 前記被験体が、補体媒介性の凝固障害に罹患しているかまたはそれを発症するリスクを有する、請求項14〜17のいずれか一項に記載の使用。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)による感染症を処置するか、予防するか、またはその作用を緩和させるための組成物であって、該組成物は、
Neisseria meningitidisによる感染症を処置するか、予防するか、またはその作用を緩和させるための、ある量の、配列番号6の一部に特異的に結合しMASP−2依存性の補体活性化を阻害する抗MASP−2抗体またはそのフラグメントと
薬学的に受容可能なキャリアと
を含む、組成物。 - 前記組成物が、全身性送達のための速効性の剤形に処方される、請求項19に記載の組成物。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが補体系において異なる抗原に結合するよりも少なくとも10倍高い親和性で、該抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、配列番号6を含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項19または20に記載の組成物。
- 前記抗MASP−2抗体またはそのフラグメントが、モノクローナルであるか、組換え抗体であるか、またはキメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体であるか、あるいは該抗体は、低下したエフェクター機能を有する、請求項19〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体は、該被験体が播種性血管内凝固に罹患しているかまたはそれを発症するリスクを有するようであることを示す臨床上の証拠を示す、請求項1に記載の使用。
- 前記臨床上の証拠は、以下:
(i)血管プールの30%を超える補体C3活性化、
(ii)C5レベルの減少または変換、
(iii)血管拡張、および/または
(iv)組織への体液喪失
の1または複数を含む、請求項23に記載の使用。
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