JP2023548942A - ベンズブロマロンを含む傷または瘢痕の予防または治療用薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、傷または瘢痕の予防または治療用の薬学組成物に関し、より詳しくは、ベンズブロマロンを含む傷または瘢痕の予防または治療用の薬学組成物に関する。
〔背景技術〕
ケロイド(keloid)は、赤く盛り上がり、痒疹を伴う局所病変であって、攻撃的な成長性を有し、細胞外基質の過度な蓄積、特に皮膚におけるコラーゲン過剰生産を伴う線維症である。数多い治療方法がケロイドに適用されてきたが、未だに一貫した効能を示す治療方法は開発されていない。
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、HSP47とコラーゲンの過度な蓄積は密接な関係があり、ケロイドと皮膚瘢痕においても過度なコラーゲンの蓄積とHSP47の高い発現があることを認識し、このような結果からHSP47の阻害が、ケロイド、肥厚性瘢痕、傷などの治療に効果的かつ特異的な治療ターゲットになり得ることに着眼して、HSP47の阻害活性を基準にして、ケロイド、皮膚瘢痕、傷の治療活性物質を導き出すことを目的とする。
〔課題を解決するための手段〕
上記の課題を達成するため、本発明の一面によって、ベンズブロマロンを有効成分として含む傷または瘢痕の予防または治療用の薬学組成物が提供される。
〔発明の効果〕
本発明によって、ベンズブロマロンがHSP47(Heat shock protein 47)タンパク質の機能を抑制することが確認されており、コラーゲン過多生成細胞を減少させてコラーゲンの蓄積を抑制することで、傷または瘢痕の予防または治療に使用可能であることを見出した。
〔図面の簡単な説明〕
〔図1〕ベンズブロマロンの濃度別にHSP47タンパク質機能抑制率(%inhibition)を測定した結果である。
〔発明を実施するための形態〕
本発明は、ベンズブロマロンを有効成分として含む傷または瘢痕の予防または治療用の薬学組成物を提供する。
<実施例>
1.実験
(1)試験物質
下記化学式1の構造を有するベンズブロマロン(Benzbromarone)、IUPAC名(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-(2-エチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メタノン[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-1-benzofuran-3-yl)methanone](分子量423.91,TCI[JP]から購入)に対して、実験を行った。
酸性溶液に溶かしたコラーゲン(collagen solution,UK)20μlにPBS(phosphate-buffered saline;リン酸緩衝生理食塩水,pH7.4)溶液180μlを添加してフィブリル(fibril)を形成し、それを340nmの波長で測定した。HSP47 タンパク質(GenScript US)を9.45μg/mlの濃度で添加してフィブリル形成を抑制する程度としてHSP47活性を評価した。試験物質を100μM~1μMの濃度で含ませてHSP47阻害程度を百分率で示した。
(3)シリウスレッド分析(Sirius red assay)
肝星細胞LX-2(Elabscience CH)、肺上皮細胞(Lung epithelial A549,ATCC US)、肝星細胞(Liver stellate T6,Elabscience,CH)または皮膚KEL FIB(ATCC,US)細胞を24-well組織培養プレートに18時間培養した後、TGF-beta 10ng/mlを処理した後、試験化合物と共に24時間培養した。細胞をPBSで洗浄した後、ブアン液(Bouin’s solution)で固定した後、蒸留水を用いて二回洗浄した。固定された細胞を2時間の間にシリウスレッド(Sirius red)で染色した後、細胞形態の変化を観察した後、0.01NのHCl溶液で洗浄して0.1NのNaOH溶液でコラーゲンと結合したシリウスレッドを抽出した後、570nmの波長で定量した。各化合物のコラーゲン生成抑制効能を百分率で表した。
(4)四塩化炭素によって誘発された肝線維化マウスモデル試験
四塩化炭素(CCl4)をマウス当たり50μL(1:1のcorn oil)を一週に3回ずつ4週間腹腔投与し、試験物質に0.5%のメチルセルロース(Methylcellulose)を添加して懸濁した後、毎日5ml/kg容量で経口投与した。対照薬物としては、オベチコール酸(obeticholic acid,Medkoo,US)を30mg/kg容量で投与した。試験期間中に毎週一回体重を測定した。CCl4を投与してから28日後にエーテル(ether)で吸入麻酔して、麻酔確認後に開腹して後大静脈から注射器を用いて採血を行った後、腹大動脈及び後大静脈を切断して放血致死させた。採血した血液は、血清を分離して血液生花学的検査を行った。肝は摘出して重量を測定し、肝の右葉は10%中性緩衝ホルマリン溶液に固定し、左葉は半分に分けて液体窒素を用いて急速冷凍した。急速冷凍した検体は、-70℃以下に設定されている超低温冷凍庫に保管し、4-ヒドロキシプロリン(4-Hydroxyproline)分析に用いた。
(5)火傷誘発皮膚の瘢痕抑制効能評価
8時間以上節食させたユカタンミニブタを塩酸キシラジン(xylazine hydrochloride)、ミダゾラム(Midazolam)及びプロポフォール(propofol)を用いて麻酔した。胴体などの毛を除去した後、ポビドンヨード溶液(povidone iodine solution)で実験対象の患部を消毒した。400gのステンレス分銅を用いて40秒間患部に接触させて火傷を誘導された。脊椎から2cm、火傷誘発部位は4cmの間隔で火傷を誘導された。火傷部位は、動物の全体面積の3.5%を超えないようにした。火傷を誘発してから15日後、痂皮を除去して試験薬物を1日1回傷部位に塗布した。火傷誘導45日目に剖検を行って傷部位をホルマリン溶液で固定してH&E染色を行って真皮層の厚さを測定した。
2.結果
(1)HSP47タンパク質機能抑制
コラーゲンをPBS緩衝液(pH7.4)に入れて37℃でフィブリル(fibril)を形成したときに測定したODを100%にし、HSP47とコラーゲンを共に入れてフィブリルを形成するようにしたものを0%基準にした。試験物質を濃度別に入れてHSP47タンパク質の作用を阻害した程度を百分率で表した。IC50数値は、Prism software(Graphpad,USA)を用いて算出した。ベンズブロマロンでHSP47タンパク質抑制程度を測定した結果、IC50 132.7μMを得た(図1)。
(2)肝星細胞LX-2の線維化抑制
肝星細胞LX-2にTGF-β1(Gibco,US)10ng/mlを加えて線維化を誘導し、ベンズブロマロン(BBR)処理群にはTGF-β1とベンズブロマロン(BBR)を共に処理した。線維化抑制程度は、細胞を固定し、コラーゲン特異的な染色法であるシリウスレッド染色を行って外形的変化を観察し(図2)、0.1NのNaOH溶液でシリウスレッドを抽出して定量化した(図3)。シリウスレッド染色結果(図2)に示したように、ベンズブロマロン(BBR)30μMを処理した肝星細胞LX-2で線維化が減少したことを確認することができ、TGF-β1処理群に比べて線維化程度が有意に減少したことが分かる(図3)。
(3)肝星細胞T6の線維化抑制
肝星細胞T6にTGF-β1を10ng/ml加えて線維化を誘導し、試験物質を共に処理した。線維化抑制程度は、細胞を固定し、コラーゲン特異的な染色法であるシリウスレッド染色を行って外形的変化を観察し(図4)、0.1NのNaOH溶液でシリウスレッドを抽出して定量化した(図5)。シリウスレッド染色結果(図4)に示したように、ベンズブロマロン(BBR)30μMを処理した肝星細胞T6で線維化が減少したことを確認することができ、TGF-β1処理群に比べて線維化程度が有意に減少したことが分かる(図5)。
(4)肺上皮細胞A549の線維化抑制
肺上皮細胞A549にTGF-β1を10ng/ml加えて線維化を誘導し、試験物質を共に処理した。線維化抑制程度は、細胞を固定し、コラーゲン特異的な染色法であるシリウスレッド染色を行って外形的変化を観察し(図6)、0.1NのNaOH溶液でシリウスレッドを抽出して定量化した(図7)。シリウスレッド染色結果(図6)に示したように、ベンズブロマロン(BBR)30μMを処理した肺上皮細胞A549で線維化が減少したことを確認することができ、肺上皮細胞A549における線維化抑制程度をベンズブロマロン(BBR)の濃度別に測定した結果、4.25μMのIC50を得た(図7)。
(5)皮膚線維芽細胞KEL FIBの線維化抑制
ケロイド患者から分離したKEL FIB細胞(ATCC,USA)にTGF-β1を10ng/ml加えて線維化を誘導し、試験物質を共に処理した。線維化抑制程度は、細胞を固定し、コラーゲン特異的な染色法であるシリウスレッド染色をして外形的変化を観察し(図8)、0.1NのNaOH溶液でシリウスレッドを抽出して定量化した(図9)。シリウスレッド染色結果(図8)に示したように、ベンズブロマロン(BBR)30μMを処理したKEL FIB細胞で線維化が減少したことを確認することができ、KEL FIB細胞における線維化抑制程度をベンズブロマロン(BBR)の処理濃度別に測定した結果、3μMから線維化抑制効果を示し始め、10μMからは有意に抑制することが示された(図9)。
(6)血漿の肝数値(ALT)及びビリルビン(bilirubin)分析
四塩化炭素によって誘導された肝組織損傷程度と肝機能を把握するために、剖検時に採血した血漿のアラニンアミノ基転移酵素(alanine aminotransferase;ALT)とビリルビン数値を血液生化学分析装置(7180 Hitachi,Japan)を用いて分析を行った。1日2回のBBR投与群で統計的に有意にALTとビリルビンが減少した(図10)。
(7)肝線維化組織標本分析
肝組織の線維化程度を判断するために、線維化の面積分析を行った結果(図11及び図12)、1日2回のBBR投与群でオベチコール酸(OCA)と類似な水準の線維化抑制程度を示した。
(8)肝組織中の4-ヒドロキシプロリン(4-hydroxy proline)分析
肝線維化が進んで肝組織中のコラーゲンが沈着する。四塩化炭素によって誘導された損傷した肝組織中のコラーゲンに含まれた4-ヒドロキシプロリンの含量を分析して線維化程度を把握した。1日2回の30mg/kgのBBR投与群で統計的に有意に4-ヒドロキシプロリンの含量が減少した(図13)。
(9)傷または瘢痕の減少効能評価
火傷が誘導されたミニブタの瘢痕部位を火傷誘導45日目に撮影して図14の(a)に示した。図14の(a)に示されたように、BBR処理群(1%のBBR)の瘢痕サイズ及び傷の程度は、対照群(Vehicle)に比べて確実に減少したことを確認することができ、陽性対照群であるステロイド製剤トリアムシノロン処理群(Triamcinolone,0.1%,Dongkwang Pharm Co.,Ltd.)に比べて瘢痕の程度が減少したことを確認することができた。また、前記瘢痕サイズをcm2単位で面積を求めて図14の(b)に示した。BBR処理群(BBR1%)の瘢痕サイズ及び傷の減少効果が数値的としても明確に示されることを確認した。
Claims (9)
- ベンズブロマロンを有効成分として含む傷または瘢痕の予防または治療用の薬学組成物。
- 前記傷または瘢痕の治療がHSP47抑制によることを特徴とする、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記傷または瘢痕の治療がコラーゲン生合成抑制によることを特徴とする、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記傷が、慢性創傷、急性創傷、外科手術創傷、整形外科創傷、外傷、火傷及び戦闘創傷からなる群より選択された一つ以上であることを特徴とする、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記瘢痕が、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕、萎縮性瘢痕及びストレッチマークからなる群より選択された一つ以上であることを特徴とする、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記傷または瘢痕の治療が、傷または瘢痕の面積減少であることを特徴とする、請求項1に記載の薬学組成物。
- 薬学的に許容可能な希釈剤または担体をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の薬学組成物。
- ベンズブロマロンを傷または瘢痕の予防または治療の目的で使用する用途。
- ベンズブロマロンを患者に治療容量で投与する段階を含む、傷または瘢痕の予防または治療方法。
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