RU2816016C1 - Фармацевтическая композиция для предупрежденияили лечения раны или рубца, включающая бензбромарон - Google Patents
Фармацевтическая композиция для предупрежденияили лечения раны или рубца, включающая бензбромарон Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816016C1 RU2816016C1 RU2023113955A RU2023113955A RU2816016C1 RU 2816016 C1 RU2816016 C1 RU 2816016C1 RU 2023113955 A RU2023113955 A RU 2023113955A RU 2023113955 A RU2023113955 A RU 2023113955A RU 2816016 C1 RU2816016 C1 RU 2816016C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzbromarone
- fibrosis
- scars
- scar
- bbr
- Prior art date
Links
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims abstract description 21
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 102000001214 HSP47 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims description 32
- 108010055039 HSP47 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 42
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 41
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 39
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 22
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 22
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 22
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 14
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 13
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 9
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 6
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 4
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- -1 inclusions Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004662 cellular morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000160 inhibitory effect on fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000004506 ultrasonic cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применениям бензбромарона для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения келоидных рубцов или гипертрофических рубцов и для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера рубца на коже. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения келоидных рубцов или гипертрофических рубцов. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера рубца на коже. Указанная группа изобретений позволяет получить лекарственные средства, которые могут быть успешно использованы для предотвращения или лечения рубцов, в том числе для уменьшения их размера. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 ил., 1 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения раны или рубца и, более конкретно, к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения раны или рубца, включающей бензбромарон.
Уровень техники
Келоид представляет собой приподнятое, эритематозное, зудящее локализованное поражение с агрессивным ростом и фиброзом, связанное с чрезмерным накоплением внеклеточного матрикса, особенно с повышенной выработкой коллагена в коже. Многочисленные способы лечения келоидов были использованы, но ни один из них не был разработан с постоянной эффективностью.
С другой стороны, рубцы на коже представляют собой приподнятые рубцы, вызванные чрезмерным накоплением коллагена, и они более мягкие, чем келоиды. Как и келоиды, они часто образуются на месте угревой сыпи, пирсинга, порезов и ожогов. Хирургическое удаление и лазерное лечение доступны для уменьшения размера рубца, а лекарственные средства включают инъекции стероидов и химиотерапии, но это не стандартные методы лечения.
Белок теплового шока 47 (HSP47) представляет собой коллаген-специфический молекулярный шаперон, находящийся в эндоплазматическом ретикулуме (ER), и было обнаружено, что он тесно связан с фиброзом. HSP47 участвует в образовании и транспорте коллагена из предшественников коллагена. Сообщалось, что экспрессия HSP47 увеличивается при фиброзе различных тканей, таких как цирроз печени, фиброз легких и гломерулосклероз. Сообщалось, что олигонуклеотиды против HSP47 экспериментально показали эффективность против гломерулосклероза, цирроза и фиброза легких.
Также сообщалось, что HSP47 экспрессируется в раковых клетках, и сообщалось, что повышенная экспрессия HSP47 способствует метастазированию многих раковых клеток, что приводит к увеличению смертности. Также сообщалось, что генетическое ингибирование экспрессии HSP47 подавляет прогрессирование рака (Parveen A et. al., 2019).
Задача изобретения
Существует тесная связь между HSP47 и избыточным накоплением коллагена, а также избыточным накоплением коллагена и высокой экспрессией HSP47 в келоидах и кожных рубцах. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование HSP47 может быть эффективной и специфической терапевтической мишенью для лечения келоидных рубцов, гипертрофических рубцов и ран. Техническая задача, решаемая в настоящем изобретении, заключается в получении терапевтически активных веществ для лечения келоидных рубцов, кожных рубцов и язв на основе ингибирующей активности HSP47.
Техническая задача, достигаемая настоящим изобретением, не ограничивается вышеупомянутой технической задачей, и другие технические задачи, не упомянутые выше, могут быть ясно поняты специалистами в данной области техники из приведенного ниже описания.
Сущность изобретения
Для достижения вышеуказанной цели в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения раны или рубца, включающую бензбромарон в качестве активного ингредиента.
В одном варианте осуществления лечение раны или рубца может осуществляться путем ингибирования HSP47 (белок теплового шока 47).
В одном варианте осуществления лечение раны или рубца может осуществляться путем ингибирования биосинтеза коллагена.
В одном варианте осуществления рана может представлять собой по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из хронических ран, острых ран, хирургических ран, ортопедических ран, травматических ран, ожоговых ран и боевых ран.
В одном варианте осуществления рубец может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из келоидных рубцов, гипертрофических рубцов, атрофических рубцов и растяжек.
В одном варианте осуществления лечение раны или рубца может быть в уменьшении площади раны или рубца.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается применение бензбромарона с целью предотвращения или лечения раны или рубца.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ предотвращения или лечения раны или рубца, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества бензбромарона.
В соответствии с настоящим изобретением было подтверждено, что бензбромарон ингибирует функцию белка теплового шока 47 (HSP47) и ингибирует накопление коллагена за счет уменьшения клеток с повышенной выработкой коллагена, таким образом, было обнаружено, что бензбромарон можно использовать для предотвращения или лечения ран или рубцов.
Таким образом, композиция, включающая бензбромарон в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению, может быть успешно использована в области медицины и фармацевтики для предотвращения или лечения ран или рубцов.
Эффекты изобретения не ограничиваются теми, которые описаны выше, но следует понимать, что они включают все эффекты, которые могут быть получены из подробного описания настоящего изобретения или от композиции по изобретению, как указано в формуле изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 показан процент ингибирования (% ингибирования) функции HSP47 бензбромароном при каждой концентрации.
На фиг. 2 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (а) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в звездчатых клетках печени LX-2.
На фиг. 3 представлены результаты обработки клеток 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза и совместной обработки бензбромароном (BBR, 30 мкМ, 10 мкМ) в звездчатых клетках печени LX-2.
На фиг. 4 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (a) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в звездчатых клетках печени T6.
На фиг. 5 представлены результаты обработки клеток 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза и совместной обработки бензбромароном (BBR, 30 мкМ) в звездчатых клетках печени T6.
На фиг. 6 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (a) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в эпителиальных клетках легкого A549.
На фиг. 7 показано ингибирование фиброза [OD (570 нм)] при каждой концентрации бензбромарона (BBR) в эпителиальных клетках легкого A549.
На фиг. 8 показано окрашивание Сириусом красным клеток, обработанных 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, (a) и совместно обработанных бензбромароном (BBR, 30 мкМ) (b) в клетках KEL FIB, выделенных у пациентов с келоидами.
На фиг. 9 показан ингибирующий эффект на фиброз при каждой концентрации бензбромарона (BBR) в клетках KEL FIB, выделенных у пациентов с келоидами.
На фиг. 10 показан результат определения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме (а) и билирубина (b) в модели фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом.
На фиг. 11 показаны результаты окрашивания сириусом красным печени из каждой группы мышей в модели фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом [нормальный контроль, индуцирование фиброза печени (контроль носителем), индуцирование фиброза печени+OCA (обетихолевая кислота), индуцирование фиброза печени+BBR QD (один раз в день), индуцирование фиброза печени+BBR BID (два раза в день)].
На фиг. 12 показаны результаты анализа площади фиброза печени от каждой группы мышей в модели фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом [нормальный контроль, индуцирование фиброза печени (контроль носителем), индуцирование фиброза печени+OCA (обетихолевая кислота, 30 мг/кг), индуцирование фиброза печени+BBR QD (INV-001a 30 мг/кг QD), индуцирование фиброза печени+BBR BID (INV-001a 30 мг/кг BID)].
На фиг. 13 показан анализ содержания 4-гидроксипролина в коллагене в поврежденной четыреххлористым углеродом ткани печени [нормальный контроль, индуцирование фиброза печени (контроль носителем), индуцирование фиброза печени+OCA (обетихолевая кислота 30 мг/кг), индуцирование фиброза печени+BBR QD (INV-001a 30 мг/кг QD), индуцирование фиброза печени+BBR BID (INV-001a 30 мг/кг BID)].
На фиг. 14 представлены фотографии рубцов, вызванных ожогами, у мини-свиней (n=3) (а) и площадь каждого участка рубцевания, измеренная в см2 (b).
На фиг. 15 представлена фотография предметного стекла ткани из рубцовой области мини-свиньи, вызванной ожогом, по фиг. 14(a) и окрашенной гематоксилином и эозином (H&E) (a), и график толщины рубцовой ткани, измеренной в миллиметрах (мм) (b), подтверждающий гипертрофию дермального слоя.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения раны или рубца, включающую бензбромарон в качестве активного ингредиента.
Бензбромарон (BBR, INV-001a) представляет собой химическое соединение со структурой формулы 1, приведенной ниже, и его название IUPAC представляет (3,5-дибром-4-гидроксифенил)-(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метанон (молекулярная масса 423,91).
<формула 1>
Оценка бензбромарона на ингибирование активности белка теплового шока 47 (HSP47) показала IC50 132,7 мкМ, что подтверждает, что бензбромарон проявляет ингибирующую активность в отношении HSP47. Что касается активности ингибирования фиброза в тканевых клетках, бензбромарон ингибировал фиброз в звездчатых клетках печени и эпителиальных клетках легкого и, в частности, ингибировал фиброз в фибробластах кожи, уменьшая площадь ран и рубцов на коже, подтверждая свою активность при лечении ран или рубцов. В модели индуцирования фиброза печени у животных бензбромарон значительно снижал уровень АЛТ и билирубин в плазме, ингибировал фиброз в ткани печени согласно гистохимии, и уменьшал содержание 4-гидроксипролина в ткани печени, тем самым уменьшая индуцированное фиброзом отложение коллагена, подтверждая, что бензбромарон оказывает ингибирующий эффект на биосинтез коллагена.
Настоящее изобретение также предоставляет применение бензбромарона с целью предотвращения или лечения раны или рубца.
Настоящее изобретение также предоставляет способ предотвращения или лечения раны или рубца, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества бензбромарона.
Сообщалось, что HSP47 экспрессируется в раковых клетках, и было показано, что повышенная экспрессия HSP47 способствует метастазированию раковых клеток за счет накопления коллагена, который необходим для роста раковых клеток. При карциноме эпителиальных клеток легкого линии A549 ингибирование HSP47 лечением бензбромароном приводило к ингибированию накопления коллагена (фиг. 6 и 7).
В настоящем изобретении указанная рана может представлять собой по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из хронических ран, острых ран, хирургических ран, ортопедических ран, травматических ран, ожоговых ран и боевых ран.
В настоящем изобретении указанный рубец может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из келоидных рубцов, гипертрофических рубцов, атрофических рубцов, и растяжек, которые образуются на коже после ранения.
В одном варианте осуществления лечение указанной раны или рубца может означать уменьшение площади раны или рубца.
В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В частности, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать фармацевтически приемлемые носители, каждый из которых может быть составлен в соответствии с общепринятыми способами в виде лекарственных форм для перорального применения, таких как порошок, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы, аэрозоли; формы для местного применения; суппозитории; и стерильные растворы для инъекций. Фармацевтически приемлемые носители включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и тому подобное. Они также включают разбавители или эксципиенты, такие как наполнители, объемообразующие агенты, связующие вещества, смачивающие вещества, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. Пероральные твердые лекарственные формы включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и тому подобное, которые могут включать по меньшей мере один эксципиент, такой как крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза, желатин и тому подобное, и могут включать скользящие вещества, такие как стеарат магния и тальк. Пероральные жидкие лекарственные формы включают суспензии, включения, эмульсии, сиропы и тому подобное и могут включать разбавители, такие как вода и жидкий парафин, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты и тому подобное. Парентеральные препараты включают стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты и суппозитории. Неводные растворители и суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры для инъекций, такие как этилолаты. Субстраты для суппозиториев могут включать витепсол, макрогол, твин 61, камедь какао, лауриновую камедь и глицерожелатин.
Доза бензбромарона в фармацевтических композициях по настоящему изобретению зависит от состояния и массы пациента, степени заболевания, лекарственной формы, пути и продолжительности введения, но может быть подходящим образом подобрана одним из специалистов в данной области. Например, бензбромарон можно вводить в дозе от 0,0001 до 1000 мг/кг в день, предпочтительно от 0,01 до 1000 мг/кг в день, и указанную дозу можно вводить однократно или в несколько приемов в день. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать бензбромарон 0,001-90% масс. в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крысы, мыши, домашний скот и человеку, различными путями, например, перорально, внутрибрюшинно, ректально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриматочно, в твердую мозговую оболочку или интрацеребровентрикулярной инъекцией.
Далее настоящее изобретение подробно описано с примерами, чтобы помочь специалистам в данной области понять настоящее изобретение. Однако следующие примеры представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Эксперимент
(1) Испытываемое соединение
Следующие эксперименты проводили с бензбромароном, название IUPAC (3,5-дибром-4-гидроксифенил)-(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метанон (молекулярная масса 423,91, закуплен в TCI [JP]), который имеет структуру следующей формулы 1.
<формула 1>
(2) Оценка активности HSP47
Фибриллы формировали добавлением 180 мкл фосфатно-буферного солевого раствора (PBS, pH 7,4) к 20 мкл коллагена, растворенного в кислом растворе (раствор коллагена, UK), который измеряли при длине волны 340 нм. HSP47 (GenScript US) добавляли в концентрации 9,45 мкг/мл для оценки активности HSP47 как степени, в которой он ингибирует образование фибрилл. Испытываемое соединение добавляли в концентрациях от 100 мкМ до 1 мкМ, и ингибирующую активность HSP47 рассчитывали в процентах.
(3) Анализ на сириус красный
Звездчатые клетки печени LX-2 (Elabscience CH), эпителиальные клетки легкого A549 (ATCC US), звездчатые клетки печени T6 (Elabscience, CH) или клетки кожи KEL FIB (ATCC, US) культивировали в 24-луночных планшетах для культур тканей в течение 18 часов, с последующей обработкой TGF-бета 10 нг/мл, а затем инкубированием с испытываемыми соединениями в течение 24 часов. Клетки промывали PBS, фиксировали раствором Боуина и дважды промывали дистиллированной водой. Фиксированные клетки окрашивали сириусом красным в течение 2 часов для наблюдения клеточных морфологических изменений, а затем промывали 0,01 н. раствором HCl. Связанный с коллагеном сириус красный экстрагировали 0,1 н. раствором NaOH, который затем определяли количественно при длине волны 570 нм. Ингибирующая эффективность каждого соединения в отношении выработки коллагена была показана в процентах.
(4) Тест на модели фиброза печени, вызванного четыреххлористым углеродом, у мышей
CCl4 вводили внутрибрюшинно по 50 мкл (кукурузное масло 1:1) на мышь три раза в неделю в течение 4 недель, и испытываемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили перорально в дозе 5 мл/кг ежедневно. В качестве положительного контроля вводили обетихолевую кислоту (Medkoo, US) в дозе 30 мг/кг. Массу тела измеряли один раз в неделю в течение периода исследования. Через 28 дней после введения CCl4 крыс ингаляционно анестезировали эфиром, и после подтверждения анестезии проводили лапаротомию и брали кровь с помощью шприца из задней полой вены, а затем перерезали брюшную аорту и заднюю полую вену для обескровливания/смерти. Кровь разделяли на сыворотку и проводили биохимические исследования крови. Печень извлекали и взвешивали, правую долю фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина, левую долю делили пополам и быстро замораживали в жидком азоте. Быстрозамороженные образцы хранили в низкотемпературной морозильной камере при температуре ниже -70°C и использовали для анализа 4-гидроксипролина.
Фиксированные ткани подвергали обычным процедурам обработки тканей, таким как разрезание, обезвоживание, заливка в парафин и изготовление срезов для подготовки образцов для гистопатологического исследования. Проводили окрашивание гематоксилином и эозином (H&E) и пикросириусом красным, гистопатологические изменения наблюдали с помощью оптического микроскопа (Olympus BX53, Japan) и анализировали площадь фиброза.
(5) Оценка эффективности в ингибировании рубцевания кожи, вызванного ожогами
Юкатанских мини-свиней, которых не кормили в течение по меньшей мере 8 часов, подвергали действию наркоза с использованием гидрохлорида ксилазина, мидазолама и пропофола. После удаления волос на туловище и спине исследуемый участок дезинфицировали раствором повидон-йода. Ожоги вызывали приведением в контакт участка для анализа с 400-граммовым грузом из нержавеющей стали в течение 40 секунд. Ожоги наносились на расстоянии 2 см от позвоночника и на расстоянии 4 см друг от друга между местами ожогов. Площадь ожога не должна превышать 3,5% от общей площади тела животного. Через 15 дней после ожога корку удаляли и испытываемое соединение наносили на раны один раз в день. Через 45 дней после индукции ожога проводили вскрытие, и раны фиксировали в растворе формалина и проводили окрашивание гематоксилин-эозином для измерения толщины дермального слоя.
Испытываемое соединение суспендировали в пропиленгликоле (Yakuri pure chemicals, Japan) и превращали в гомогенную суспензию с помощью ультразвуковой очистки, которую затем разбавляли ланолином (Merck, USA) и вазелином (Merck, USA) на водяной бане при температуре 60°С для получения мази. Каждый компонент полученной мази составлял 1% (масс./масс.) испытываемого соединения, 20% (масс./масс.) пропиленгликоля, 15% (масс./масс.) ланолина и 64% (масс./масс.) вазелина.
2. Результаты
(1) Ингибирование функции HSP47
OD, измеренную при помещении коллагена в буфер PBS (pH 7,4) для формирования фибрилл при 37°С принимали за 100%, и OD, измеренную при помещении HSP47 и коллагена вместе для формирования фибрилл принимали за 0%. Измеряли процент ингибирования HSP47 испытываемым соединением при каждой концентрации. Значения IC50 рассчитывали с использованием программного обеспечения Prism (Graphpad, USA). При измерении степени ингибирования HSP47 бензбромароном получали IC50 132,7 мкМ (фиг. 1).
(2) Ингибирование фиброза звездчатых клеток печени LX-2
Звездчатые клетки печени LX-2 обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 (Gibco, US) для индуцирования фиброза и группа, получавшая бензбромарон (BBR), одновременно получала TGF-β1 и бензбромарон (BBR). Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания их Сириус красным, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 2), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 3). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 2), фиброз уменьшался в звездчатых клетках печени LX-2, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR), и степень фиброза значительно уменьшалась по сравнению с группой, получавшей TGF-β1 (фиг. 3).
(3) Ингибирование фиброза звездчатых клеток печени T6
Звездчатые клетки печени T6 обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, и одновременно обрабатывали испытываемым соединением. Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания их Сириус красным, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 4), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 5). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 4), фиброз уменьшался в звездчатых клетках печени Т6, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR), и степень фиброза значительно уменьшалась по сравнению с группой, получавшей TGF-β1 (фиг. 5).
(4) Ингибирование фиброза эпителиальных клеток легкого A549
Эпителиальные клетки легкого A549 обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, и одновременно обрабатывали испытываемым соединением. Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания Сириус красным, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 6), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 7). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 6), фиброз уменьшался в эпителиальных клетках легкого A549, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR). Степень ингибирования фиброза в эпителиальных клетках легкого A549 измеряли при каждой концентрации бензбромарона (BBR), и получали IC50 4,25 мкМ (фиг. 7).
(5) Ингибирование дермального фибробласта фиброза KEL FIB
Клетки KEL FIB (ATCC, USA), выделенные от пациентов с келоидами, обрабатывали 10 нг/мл TGF-β1 для индуцирования фиброза, и одновременно обрабатывали испытываемым соединением. Степень ингибирования фиброза определяли путем фиксации клеток и окрашивания их Сириус красный, коллаген-специфическим красителем, для наблюдения морфологических изменений (фиг. 8), и количественно определяли путем экстракции красителя Сириус красный 0,1 н. раствором NaOH (фиг. 9). Как показано в результатах окрашивания Сириус красным (фиг. 8), фиброз уменьшался в клетках KEL FIB, обработанных 30 мкМ бензбромарона (BBR). Степень ингибирования фиброза в клетках KEL FIB измеряли при каждой концентрации обработки бензбромароном (BBR), и эффект ингибирования фиброза начинал проявляться при 3 мкМ, значительно ингибируя от 10 мкМ (фиг. 9).
(6) Анализ АЛТ и билирубина в плазме
Для определения степени повреждения тканей печени, вызванного четыреххлористым углеродом, и функции печени анализировали уровни аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и билирубина в плазме крови, собранной при вскрытии, с помощью биохимического анализатора крови (7180 Hitachi, Japan). Статистически значимое снижение АЛТ и билирубина наблюдали в группе, получавшей BBR два раза в день (фиг. 10).
(7) Анализ образцов ткани фиброза печени
Анализ площади фиброза проводили для определения степени фиброза в ткани печени (фиг. 11, фиг. 12) и группа, получавшая BBR дважды в день, показала сопоставимый результат ингибирования фиброза, как и группа, получавшая обетихолевую кислоту (OCA).
(8) Анализ 4-гидроксипролина в ткани печени
По мере прогрессирования фиброза печени коллаген откладывается в ткани печени. Содержание 4-гидроксипролина в коллагене в поврежденной четыреххлористым углеродом ткани печени анализировали для определения степени фиброза. Содержание 4-гидроксипролина было статистически значимо снижено в группе, получавшей BBR два раза в день (фиг. 13).
(9) Оценка эффективности уменьшения ран или рубцов
Области рубцевания у мини-свиней, вызванные ожогом, были сфотографированы на день 45 индукции ожога и показаны на фиг.14(a). Как показано на фиг. 14(a), размер рубца и размер раны в группе лечения BBR (BBR 1%) значительно уменьшились по сравнению с контрольной группой (носитель), а длина рубца также уменьшилась по сравнению с группой положительного контроля, группой лечения стероидным препаратом триамцинолон (триамцинолон, 0,1%, Dongguang Pharmaceutical). Кроме того, размер рубца был рассчитан как площадь в см2 и показан на фиг.14(b). Уменьшение размера рубца и раны в группе лечения BBR (BBR 1%) было четко показано численно.
Кроме того, результаты сканирования изображения предметного стекла с рубцовой тканью показаны на фиг. 15(а), и степень гипертрофии дермального слоя была ниже в группе лечения BBR (BBR 1%), чем в других группах. Кроме того, численное измерение гипертрофии слоя дермы показано на фиг. 15(b) и гипертрофия слоя дермы была самой низкой в группе лечения BBR (BBR 1%).
Вышеприведенное описание изобретения приведено только для целей иллюстрации, и специалистам в области техники, к которой относится изобретение, будет очевидно, что в раскрытое в настоящем документе изобретение могут быть внесены различные замены и модификации без отступления от сущности изобретения или существенных признаков изобретения. Поэтому следует понимать, что описанные выше варианты осуществления предназначены только для иллюстрации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Например, каждый из компонентов, описанных в одной форме, также может быть реализован распределенным образом, и аналогичным образом компоненты, описанные как распределенные, также могут быть реализованы в комбинированной форме.
Объем изобретения указан в следующих пунктах формулы изобретения. Смысл и объем формулы изобретения, а также все модификации или вариации, полученные из их эквивалентов, считаются входящими в объем изобретения.
Claims (6)
1. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения келоидных рубцов или гипертрофических рубцов.
2. Применение бензбромарона по п. 1, где предупреждение или лечение келоидных рубцов или гипертрофических рубцов осуществляют посредством ингибирования HSP47 (белок теплового шока 47).
3. Применение бензбромарона по п. 1, где предупреждение или лечение келоидных рубцов или гипертрофических рубцов осуществляют посредством ингибирования биосинтеза коллагена.
4. Применение бензбромарона по п. 1, дополнительно включающее фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
5. Применение бензбромарона для изготовления лекарственного средства для уменьшения размера рубца на коже.
6. Применение бензбромарона по п. 5, дополнительно включающее фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0163975 | 2020-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2816016C1 true RU2816016C1 (ru) | 2024-03-25 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA003696B1 (ru) * | 1997-05-05 | 2003-08-28 | Пфайзер Инк. | Селективный в отношении цог-2 карпрофен для лечения боли и воспаления у собак |
| EP1373258A1 (en) * | 2001-01-31 | 2004-01-02 | Pfizer Products Inc. | Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes |
| WO2008012511A1 (en) * | 2006-07-22 | 2008-01-31 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA003696B1 (ru) * | 1997-05-05 | 2003-08-28 | Пфайзер Инк. | Селективный в отношении цог-2 карпрофен для лечения боли и воспаления у собак |
| EP1373258A1 (en) * | 2001-01-31 | 2004-01-02 | Pfizer Products Inc. | Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes |
| WO2008012511A1 (en) * | 2006-07-22 | 2008-01-31 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100552043B1 (ko) | 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물 | |
| US20230404992A1 (en) | Topical formulations comprising montelukast and combinations with mussel adhesive proteins | |
| US20080319027A1 (en) | Composition and Method for Treating Fibrotic Diseases | |
| KR20210016365A (ko) | 새로운 약제학적 용도 | |
| Wang et al. | Protective effect of eburicoic acid of the chicken of the woods mushroom, Laetiporus sulphureus (higher Basidiomycetes), against gastric ulcers in mice | |
| US11951089B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating wound or scar, comprising benzbromarone | |
| RU2816016C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для предупрежденияили лечения раны или рубца, включающая бензбромарон | |
| KR100915124B1 (ko) | 자궁내막증의 예방 또는 치료약 | |
| CN115887471A (zh) | 瑞德西韦在制备治疗皮肤纤维化疾病药物中的应用 | |
| CZ299423B6 (cs) | Nové BPC peptidové sole s organo-protektivní aktivitou, proces jejich prípravy a jejich použití v lécbe | |
| US20130259824A1 (en) | Treatment for Ischemic Stroke | |
| KR102117525B1 (ko) | Pde4b 저해제를 유효성분으로 함유하는 만성 부비동염에서의 비용종 발생의 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| WO2024012531A1 (zh) | 一种吡啶酮衍生物的应用 | |
| US6348488B1 (en) | Remedies for motor dysfunction and GAPDH expression inhibitors | |
| WO2023274817A1 (en) | 1-hydroxy-pyridin-2-one derivatives for use in the treatment of scarring | |
| CN110604735A (zh) | 一种治疗肝纤维化、硬皮病的化合物及其应用 | |
| CN115645394A (zh) | 盐酸卡维地洛在制备治疗皮肤纤维化疾病药物中的应用 | |
| CN116113413A (zh) | 胱天蛋白酶抑制剂用于缓解或治疗骨关节炎的用途 | |
| CN111632047A (zh) | 木犀草素在预防和治疗子宫内膜异位症药物中的应用 |