KR20210076863A - 니클로사마이드를 포함하는 섬유증의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

니클로사마이드를 포함하는 섬유증의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 지연방출 조성물을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

니클로사마이드를 포함하는 섬유증의 예방 및 치료용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING FIBROSIS COMPRISING NICLOSAMIDE}
본 발명은 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 지연방출 조성물을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
조직은 세포 외 매트릭스에 결합되어 있고, 혈관 네트워크에 의해 둘러싸여 있는 잘 정돈된 세포 군집을 포함한다. 섬유화 또는 섬유증(Fibrosis)은 다양한 조직의 구조 및 기능을 변화시키는 손상(Injury) 또는 염증에 따른 콜라겐 매트릭스의 비정상적인 축적이다. 섬유증의 경우, 그 발생 위치와는 무관하게, 정상 조직을 대체하는 콜라겐 매트릭스와 같은 섬유질 결합 조직의 과도한 축적이 대부분의 병인학적 요인에 해당한다. 신장, 간, 지방, 폐, 심장, 뼈 또는 골수, 및 피부 등에서의 진행성 섬유증은 사망 또는 고통의 주요한 요인이다.
종래의 치료 연구는 코르티코스테로이드 및 면역 억제 약물을 사용하여, 대체로 섬유증의 염증 과정을 표적으로 삼아왔다. 그러나 이런 제제는 대부분 임상 실험에서 거의 효과가 없어서 섬유증을 치료하기 위한 새로운 약물이 필요한 실정이다.
한국공개특허 제 10-2018-0081936호
본 발명의 목적은 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 지연방출 조성물을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용한 섬유증의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 지연방출 조성물을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, “니클로사마이드(niclosamide)”는 1960년 FDA 승인을 받아 50년 가까이 다양한 기생충 감염 치료에 사용되는 경구형 살리실 아닐리드 유도체이다. 이러한 기존 니클로사마이드 제제는 수용해도 및 장관투과도가 매우 낮아 생체이용율이 극도로 낮음에 따라 체내에서 유효 약리 효과를 나타내기 위한 혈중 약물농도의 달성 및 유지가 불가능하였다. 또한, 최근에는 다양한 종류의 암에 대한 항암 요법에 사용될 수 있다는 내용이 보고된 바 있으나, 제형에 따라 섬유증에 대해 치료, 개선 효과를 나타낼 수 있음에 대해서는 보고된 바 없으며, 특히 경구 투여시 약물의 청소율(Clearance)이 극도로 빠른 것으로 나타나, 기존 제형으로는 니클로사마이드를 섬유증 치료 용도로의 체내 적용이 불가능한 문제가 있었다.
본 발명의 지연방출 조성물은 상기와 같은 니클로사마이드 기존 제형의 문제점을 해결하고 섬유증 치료 또는 개선 효과를 나타낼 수 있는 PK 프로파일 특성을 나타내는 것으로서, 유효 혈중농도가 장시간 유지될 수 있도록 하여 유효한 섬유증 치료 또는 개선 효과가 나타날 수 있도록 하였다.
본 발명에서, “섬유증”은 장기 또는 조직에서 과량의 섬유성 결합 조직이 형성되는 것을 말한다. 섬유아세포에 의한 피브로넥틴(fibronectin), 콜라겐 (collagen) 등의 세포 외 기질(extracellular metrix)의 과량 축적으로 인해, 섬유증은 종국적으로 장기 손상을 일으킬 수 있다.
상기 섬유증은 폐, 신장, 간, 심장, 뇌, 혈관, 관절, 장, 피부, 연조직, 골수, 음경, 복막, 랜즈, 근육, 척추, 고환, 난소, 유방, 갑상선, 고막, 췌장, 담낭, 방광 또는 전립선 등 모든 조직에서 나타나는 섬유화 관련 질환을 포함할 수 있다.
구체적으로 상기 섬유증은 폐 또는 심장에서 발생되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis), 비특이성 간질성 폐렴(Nonspecific Interstitial Pneumonia), 급성간질성 폐렴 (Acute Interstitial Pneumonia), 특발성 기질화 폐렴(Cryptogenic Organizing Pneumonia), 호흡계기관지염 관련성 간질성 폐질환(Respiratory Bronchiolitisassociated Interstitial Lung), 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative Interstitial Pneumonia), 임파구성 간질성 폐렴(Lymphoid Interstitial Pneumonia), 간질성 폐섬유증 및 미만성 폐섬유증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 구체적으로, 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)일 수 있다.
폐에 발생되는 섬유증인 폐섬유증(Pulmonary fibrosis)은 폐 조직의 폐포 벽에 만성 염증 세포들이 침투하면서 조직 섬유화를 유도하여 폐 조직의 심각한 구조적 변이를 일으키는 질환을 말한다.
상기 "폐섬유증"은, 폐에서의 과도한 섬유성 연결 조직의 형성 또는 발달(섬유증)로 인해, 흉터가 생긴(섬유성) 조직의 발달을 의미한다. 구체적으로, 폐 섬유증은 폐포 및 폐의 간질성 조직의 팽윤 및 흉터를 유발하는 만성 질환이다. 이와 같은 흉터 조직이 건강한 조직을 대체하여 염증을 유발하며, 만성 염증은 섬유증의 전조로 파악될 수 있다. 이와 같은 폐 조직의 손상으로 인하여 폐가 뻣뻣하게 될 수 있고, 개체가 자가호흡이 어려워지게 될 수 있다.
상기 “특발성 폐섬유증”은 폐포(허파꽈리) 벽에 만성 염증 세포들이 침투하면서 폐를 딱딱하게 하는 여러 변화가 발생하여 폐조직의 심한 구조적 변화를 야기하며 점차 폐기능이 저하되어 사망하게 되는 질환이다. 특발성 폐섬유증의 진행을 늦추기 위해서는 조기에 치료를 시작하는 것이 중요하다.
구체적으로, 상기 지연방출 조성물은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체를 포함하는 것일 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 음이온계 다당류는 카복시 다당류인 것일 수 있으며, 상기 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체는 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 키토산 또는 카복시메틸 덱스트란일 수 있으나, 상기에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로 상기 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체는 카복시메틸 셀룰로오스일 수 있으나, 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체로서 약학 제제의 부형제로 적용되어 본 발명의 효과를 나타낼 수 있는 고분자면 제한없이 적용될 수 있다.
또한 구체적으로, 상기 조성물은 인산염 및 나트륨염을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 인산염 및 나트륨염은 인산 나트륨 일염기 일수화물로부터 유래된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 구체적으로, 상기 지연방출 조성물은 만니톨을 추가로 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 당알코올로서 주사 제형에 적용될 수 있는 부형제이면 필요에 따라 변경하여 적용할 수 있다.
본 발명 일 실시예에서는 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체를 포함하여 니클로사마이드 지연방출 조성물을 제조하였으며, 상기 제조된 조성물에서 유효한 섬유증 치료 효과가 나타남을 확인하였다.
특히, 양성대조군으로서 투여된 약물인 피르페니돈(Pirfenidone, Esbriet®)의 경우 미국 FDA로부터 폐섬유증 치료 승인을 받은 약제로서, 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6)의 생산 억제와 항염증성 사이토카인(IL-10)의 생산 항진을 나타내면서도 섬유화 형성에 관여하는 증식 인자(TGF-β1, b-FGF, PDGF)의 생산 억제, 섬유아세포 증식 억제 작용, 콜라겐 생산 억제 작용을 통해 항섬유화 효과를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 상기 피르페니돈과 유사하거나 개선된 항염증 효과 및 항섬유화 효과를 나타내었으며, 특히 니클로사마이드 비교 제형 대비 현저히 우수한 치료효과를 나타냄을 확인하였는 바, 종래 니클로사마이드 제형에서는 달성할 수 없었던 혈중 약물농도를 달성 및 유지함으로써 섬유증에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
또한 구체적으로, 상기 지연방출 조성물의 평균 입자도는 1 um 내지 6 um인 것일 수 있다.
본 발명 일 실시예에서는 평균 1 um 내지 6 um의 입자도 범위에서 비교 제형 대비 현저히 우수한 약리효과를 나타내면서도 양성대조군과 유사한 수준의 항염증 및 항섬유화 효과를 나타냄을 확인하였다. 특히 입자도가 더 작은 경우 더욱 향상된 약리효과를 나타내며, 이는 입자도가 작을수록 더 적은 투여용량에서 높은 약리효과를 나타내고, 낮은 입자도에서는 양성대조군 보다 우수한 항섬유화 효과까지 나타낼 수 있음을 확인하였다(도 5). 이는 입자도가 작을수록 약물의 노출도가 증가되며 개체간 흡수율의 편차가 감소됨에 따라 향상된 약효를 나타낸 것으로 볼 수 있다.
또한 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여 제제인 것일 수 있으며, 더욱 구체적으로 피하 또는 근육으로 투여되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 적용될 수 있으며, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 성별, 연령, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. '섬유증'은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 섬유증을 가진 동물 또는 인간을 포함한다. 본 발명에 따른 치료용 조성물을 개체에게 투여함으로써, 섬유증을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 치료용 조성물은 유효성분이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 니클로사마이드 기존 제형의 문제점을 해결하고 유효 혈중농도 및 표적장기에서의 약물농도가 장시간 유지될 수 있도록 하여 유효한 염증 및 섬유증 치료 효과가 나타날 수 있도록 함으로써 섬유증의 예방 또는 치료 효과가 유효하게 나타날 수 있도록 한 것이다.
본 발명의 제형은 난용성 약물의 유효 혈중농도가 장시간 유지될 수 있도록 한 것으로서, 폐섬유증, 심장섬유증 등 니클로사마이드가 치료 효과를 나타낼 수 있는 모든 질환을 대상으로 적용하여 치료 효과를 현저히 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1 투여 후의 BALF 검사를 통한 염증 및 섬유화 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다(A. 대식세포(Macrophage); B. 호중구(Neutrophil); C. 림프구(Lymphocyte)).
도 2는 실시예 1 투여 후 심장 조직에서의 염증 및 섬유화 관련 단백질 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다(A. a-SMA; B. Vimentin; C. STAT3; D. pSTAT3).
도 3은 실시예 1 투여 후 폐 조직에서의 섬유증 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2 투여 후의 BALF 검사를 통한 염증 및 섬유화 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다(A. 림프구(Lymphocyte); B. 호중구(Neutrophil); C. 대식세포(Macrophage)).
도 5는 실시예 2 투여 후 폐 조직에서의 섬유증 치료 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다(A. 염증; B. 섬유화).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 니클로사마이드 지연방출 조성물의 제조
하기 표 1의 조성에 따른 니클로사마이드 제형을 제조하였다. 구체적으로, 주사용수에 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 인산 나트륨 일염기 일수화물 및 만니톨을 투입, 교반하여 완전히 용해시킨 후 니클로사마이드를 투입하여 교반시켰다. 이후 호모믹서(homomixer)를 이용하여 균질하게 혼화한 후, 121 ℃에서 20분 이상 고압증기멸균하여 무균화 공정을 진행하였다. 이후 습식 밀링법을 통해 목표하는 입자도로 약물입자도를 조절하고, 필요에 따라 사후멸균하여 제조를 완료하였다.
Figure pat00001
실시예 1. 니클로사마이드 평균 입자도 4 내지 6 um의 조성물
상기 제조예의 방법을 이용하여 평균 입자도 4 내지 6 um가 되도록 니클로사마이드 지연방출 조성물을 제조하였다.
실시예 2. 니클로사마이드 평균 입자도 1 내지 3 um의 조성물
상기 제조예의 방법을 이용하여 평균 입자도 1 내지 3 um가 되도록 니클로사마이드 지연방출 조성물을 제조하였다.
비교예 1. 니클로사마이드 비교 제형
비교 투여를 위한 종래의 경구투여 제형으로서 적당량의 니클로사마이드를 칭량하여 비히클(Vehicle) 용액(0.2 v/v% Tween 80, 0.5 w/v% Methylcellulose)에 분산시켜 30 mg/mL이 되도록 제조하였다.
실험예 1. 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 동물모델 제작
6주령 웅성 SD 흰 쥐(주식회사 코아텍)를 입수하여 7일 간 건강상태를 확인하는 순화기간을 가졌다. 사육장은 온도 23±3 ℃, 상대습도 55±15 %, 환기횟수 10∼20 회/hr, 조명시간 12 시간(오전 8 시 점등∼오후 8 시 소등) 및 조도 150∼300 Lux로 설정하였다. 이후, 순화기간 중 건강하다고 판정된 동물들의 체중을 측정하고 평균체중 (g) ± 20 % 이내의 흰 쥐를 선별하였다. 10 마리는 G1으로 사용하고, 나머지 동물들은 블레오마이신(bleomycin, 3 mg/kg in 0.3 mL sterile saline)을 투여하여 폐섬유증을 유발하였다. 폐 섬유화는 기관지내 투여(intratracheal instillation, IT) 방법에 따라 블레오마이신 용액을 기관을 통해 직접 폐 속에 주입하는 방법을 사용하였다. 유발 후 10일 째에 CT를 이용하여 유발 수준을 확인하고 실험을 진행하였다.
실험예 2. 시험군의 구성 및 투여량 설정
주성분인 니클로사마이드가 240 mg/mL로 함유되도록 하였으며, 실시예 1, 실시예 2 적용에 따른 시험군의 구성 및 투여물질의 투여량 설정 내용은 각각 하기 표 2 및 표 3에 나타난 바와 같다. G1 및 G11은 질병이 유발되지 않은 정상대조군이고, 피르페니돈(Pirfenidone)은 양성대조군으로서 투여하였다. 경구투여의 경우, 동물을 경배부 피부 고정법으로 고정하고, 경구투여용 존데를 이용하여 위 내에 직접 투여하였다. 근육투여의 경우, 투여 전 투여부위를 70 % 알코올을 이용하여 소독하였다. 동물을 조심스럽게 보정하고, 22 gauge 주사 바늘이 장착된 주사기를 이용하여 동물의 우측 대퇴부에 투여하였다. 1주 1회 근육투여하는 경우, 1회차는 우측 대퇴부, 2회차는 좌측 대퇴부를 이용하여 근육주사 하였다.
또한, 피하투여의 경우 동물을 사육상자 밖으로 꺼내어 자연스럽게 보정한 후, 엄지와 검지로 경배부의 피부를 잡아당겨 피부와 근육 사이에 공간을 만든 후 70 % 알코올로 투여부위를 소독한 다음 동물의 전방으로부터 엄지와 검지사이의 피하공간에 21 gauge needle이 장착된 주사기를 이용하여 시험물질을 경배부 피하에 주입하였다. 피하투여시 투여부위가 부풀어오를 가능성이 있으므로, 충분히 마사지하였다.
Figure pat00002
Figure pat00003
실험예 3. 실시예 1의 약리효과 확인
3-1. Bronchoavlveolar lavage (BAL) fluid 검사
상기 표 2에 따른 투여 후 시험물질 투여개시일, 이후 1회/2 일, 2 주 동안 측정하였다. 마취 후 기관과 폐를 노출시키고 기관을 절개한 뒤 기관에 카테터를 연결한 주사기를 장착한 다음, 연결된 주사기로 생리식염수 1 mL씩 2 회에 걸쳐 기관지폐 새척액 (BAL)을 채취하였다. Diff-Quik 염색을 실시하고, Differential cell counting을 실시하여 대식세포(Macrophage), 림프구(Lymphocyte) 및 호중구(Neutrophil)의 세포수를 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 실시예 1 투여시 양성대조물질인 피르페니돈과 유사한 수준의 약리효과가 나타났으며, 비교 제형 대비 눈에 띄게 증가한 염증세포 침윤 억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 기존 니클로사마이드는 난용성으로서 특히 유효한 약리 효과를 나타낼 수 있는 혈중 농도에 도달이 어렵다. 비교예 제형의 경우 용해도 한계로 인하여 매우 빠른 소실(Clearance)이 나타났으며, 이에 따라, 폐섬유증 치료에 필요한 체내 노출 달성이 어려운 것으로 보이나, 실시예 1의 조성의 경우 유효한 폐섬유증 치료 효과가 나타남을 확인하였다.
3-2. 염증 및 섬유화 관련 단백질 발현 확인
심장에서의 염증 및 섬유화 억제 가능성을 확인하기 위하여, 부검 후 심장을 적출하고, 적출된 심장 조직에서의 α-SMA, 비멘틴(Vimentin), STAT3 및 pSTAT3 단백질 발현량을 웨스턴 블롯(Western blot)을 통해 확인하였다. 1차 항체로서 각각 α-SMA 항체(Abcam, ab5694), Vimentin 항체(Abcam, ab137321), STAT3 항체(Abcam, ab119352) 및 pSTAT3 항체(Abcam, ab30647)을 이용하였으며, 제공된 항체 설명서에 따라 웨스턴블롯을 수행하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 실시예 1 투여시 양성대조물질인 피르페니돈과 유사한 수준으로 심장에서의 염증 및 섬유화 관련 단백질의 발현이 감소됨을 확인하였다. 이는 본 발명의 조성물이 심장에서의 섬유화 역시 억제할 수 있음을 나타내는 것이다.
3-3. 조직병리학적 검사
부검 후 폐를 적출하고, 적출된 폐 조직에 대해 조직병리학적 검사를 수행하였다. 폐 조직을 고정하고, 고정된 조직은 삭정, 탈수, 파라핀 포매, 박절 등 일반적인 조직처리 과정을 거쳐 조직병리학적 검사를 위한 검체를 제작한 뒤, Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색 및 Masson trichrome을 실시한 다음, 광학 현미경(Olympus BX53, Japan)을 이용하여 조직병리학적 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 실시예 1의 조성물을 투여한 경우, 양성대조군 수준으로 폐섬유증에 대한 치료 효과가 나타남을 확인하였으며, 특히 니클로사마이드의 다른 비교 제형에 비해 현저히 우수한 치료 효과가 나타남을 확인하였다.
실험예 4. 실시예 2의 약리효과 확인
4-1. Bronchoavlveolar lavage (BAL) fluid 검사
표 3에 따른 투여 후 상기 3-1과 동일한 방법으로 BALF 검사를 수행하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 모든 실시예 2 투여군에서 비교 제형 대비 눈에 띄게 증가한 염증세포 침윤 억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 50 mpk의 저용량 투여만으로도 양성대조물질인 피르페니돈과 유사한 수준의 약리효과가 나타남을 확인하였다. 나아가 100 mpk 투여시 단회 또는 반복투여 모두에서 현저히 우수한 약리효과를 확인하였는 바, 실시예 2의 투여시 투여경로, 투여주기에 관계없이 우수한 염증 및 섬유증에 대한 치료효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
4-2. 조직병리학적 검사
부검 후 폐를 적출하고, 적출된 폐 조직에 대해 조직병리학적 검사를 수행하였다. 폐 조직을 고정하고, 고정된 조직은 삭정, 탈수, 파라핀 포매, 박절 등 일반적인 조직처리 과정을 거쳐 조직병리학적 검사를 위한 검체를 제작한 뒤, Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색 및 Masson trichrome을 실시한 다음, 광학 현미경(Olympus BX53, Japan)을 이용하여 조직병리학적 변화를 관찰하였다. 특히, Histologic activity index(HAI)를 사용하여 염증 및 섬유화 정도를 비교하여 점수화하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 모든 실시예 2 투여군에서 G2의 니클로사마이드 비교 제형 대비 염증 및 섬유화에서 개선효과를 나타내었으며, 특히 섬유화 측면에서는 G2의 니클로사마이드 비교 제형 및 G3의 피르페니돈 양성 대조군 대비 유의한 개선 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기와 같은 결과는 본 발명의 니클로사마이드 지연방출 조성물이 종래 제형에서는 달성할 수 없었던 혈중 약물농도를 달성 및 유지할 수 있도록 함으로써 섬유증에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있음을 보여준다. 이러한 향상된 치료 효과는 실시예 1 및 2의 입자도 범위 모두에서 나타나며, 특히 입자도가 더 작은 경우 더욱 향상된 약리효과를 나타내며, 이는 입자도가 작을수록 약물의 노출도가 증가됨에 따른 것으로 볼 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 지연방출 조성물을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 섬유증은 폐섬유증, 특발성 폐 섬유증 또는 심장섬유증인 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 지연방출 조성물은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체를 포함하는 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 음이온계 다당류는 카복시 다당류인 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체는 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 키토산 및 카복시메틸 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 음이온계 다당류 셀룰로오스 유도체는 카복시메틸 셀룰로오스인 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 인산염 및 나트륨염을 추가로 포함하는 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 만니톨을 추가로 포함하는 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 지연방출 조성물의 평균 입자도는 1 um 내지 6 um인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 지연방출 조성물은 비경구 투여되는 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 비경구 투여는 피하 또는 근육으로 투여되는 것인, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항의 조성물을 인간이 아닌 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 치료방법.
KR1020200174675A 2019-12-16 2020-12-14 니클로사마이드를 포함하는 섬유증의 예방 및 치료용 조성물 KR20210076863A (ko)

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WO2023234723A1 (ko) * 2022-06-02 2023-12-07 주식회사 대웅테라퓨틱스 3-하이드록시 니클로사마이드를 포함하는 혈관 또는 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료용 조성물

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KR20180081936A (ko) 2017-01-09 2018-07-18 연세대학교 산학협력단 니클로사마이드를 함유하는 Axin-GSK3 단백질 결합 관련 질환 치료용 약학조성물

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