CN114762688A - 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 - Google Patents
一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114762688A CN114762688A CN202110039436.1A CN202110039436A CN114762688A CN 114762688 A CN114762688 A CN 114762688A CN 202110039436 A CN202110039436 A CN 202110039436A CN 114762688 A CN114762688 A CN 114762688A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cilostazol
- borneol
- group
- animals
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims abstract description 71
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 claims description 22
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 81
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 46
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 35
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 35
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 125000000795 (+)-borneol group Chemical group 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 4
- 125000002604 borneol group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 4
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 206010007688 Carotid artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008918 xingnaojing Substances 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000000386 Hypertensive Intracranial Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229930003642 bicyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- -1 bicyclic monoterpene compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
本说明涉及一种含有西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的组合物,在制备治疗脑血管病,特别是缺血性脑血管病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及西洛他唑和右旋莰醇组合物在制备治疗脑血管病,特别是缺血性脑血管病药物中的应用。
背景技术
脑血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)是指由于各种脑血管病变所引起的脑部病变,按其发病进程可分为急性脑血管病(中风)和慢性脑血管病两种。急性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、高血压脑病、脑出血和蛛网膜下腔出血等;慢性脑血管病包括脑动脉硬化、脑血管病性痴呆、脑动脉盗血综合症、帕金森氏病等。缺血性脑卒中(Stroke)是指由于脑的供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。脑缺血包括四种类型,分比为短暂性脑缺血发作(TIA)、可逆性神经功能障碍(RIND)、进展性卒中(SIE)和完全性卒中(CS)。TIA无脑梗死存在,而RIND、SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。
西洛他唑(vinpocetine)为抗血小板聚集药,最早由日本大冢制药有限公司研制合成,并于1988年在日本上市,1999年5月在美国获得FDA批准,1996年进入我国。西洛他唑是一种选择性磷酸二脂酶3抑制剂(Phosphodiesterase 3,PDE3),西洛他唑与血浆蛋白的结合率约为 95%,而且大多是以比较稳定的原型存在。西洛他唑具有广谱的药理学活性,对于很多疾病,如外周血栓疾病和间歇性跛行等都有临床价值。而且西洛他唑具有抗血小板、舒张血管的功能,从而可以起到防止循环性休克和冠状动脉狭窄再发生的作用。研究表明PDE3 可以抑制循环系统内 cAMP 的降解,并增加血小板和血管平滑肌中的 cAMP,对血小板的形成有抑制作用并且有促进血管平滑肌细胞增生的作用。西洛他唑主要通过影响下列各种因素抑制血小板降解:花生四烯酸、二磷酸腺苷、肾上腺素、胶原蛋白、纤维蛋白酶。现在已经有专家认为可以对颈动脉血栓的患者建议行西洛他唑治疗,可以治疗或预防脑缺血。同时 PDE3 可以抑制一氧化氮合成酶(NOS)的生成,从而减少一氧化氮(NO)的产生。
西洛他唑的结构式如下:
(分子式C20H27N5O2;分子量369.47)
天然冰片的主要成分在2015版中国药典中规定天然冰片中右旋莰醇含量不低于96%。右旋莰醇是一种双环单萜类化合物,存在于许多中草药的挥发油中,表现出多种生物活性,如抗炎、抗氧化以及增强GABA受体功能等(Euro J Pharma 2017,811:1-11)。冰片已被美国FDA批准用于食品调味剂或佐剂(21 CFR 172.515)。冰片也是一种用于治疗多种疾病的口服佐剂,成年人天然冰片的推荐口服剂量为0.3–0.9 g/d(中国药典,2015版)。此外,醒脑静注射液(其中含冰片约1 mg/mL,卫生部药品标准中药成方制剂第十七册)临床静脉滴注给药方式为10-20 mL用5%~10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250~500 mL稀释后滴注,由此推算单次静脉滴注冰片用量为10-20 mg。冰片也是冰硼散中重要成分,其含量不低于30 mg/g(3%)(中国药典,2015版)。
本专利发明人发现,大鼠局灶性脑缺血再灌损伤模型尾静脉给予1~18 mg/kg西洛他唑或0.27~5 mg/kg右旋莰醇能够显著改善MCAO大鼠神经功能缺陷和减少脑梗死面积;并且在上述剂量范围内进行复方组合(西洛他唑:右旋莰醇质量比18:1~1:1)获得了意想不到的协同增效作用。小鼠局灶性脑缺血再灌损伤静脉给予10~19.46 mg/kg西洛他唑或0.54~10 mg/kg右旋莰醇能够显著改善MCAO小鼠神经功能缺陷和减少脑梗死面积。
发明内容
本发明目的是提供一种药物组合物在制备治疗脑血管药物中的应用,所述的药物组合物含有西洛他唑或其药学上可接受的盐和右旋莰醇,更进一步地,此药物组合配合使用能协同性增加治疗脑血管病的药效。
上述药物组合物,其特征在于西洛他唑或其药学上可接受的盐:右旋莰醇重量比100:1~1:1,优选的,重量比50:1~1:1,优选的,重量比36:1~1:1;优选的,重量比25:1~1:1;优选的,重量比18:1~1:1和9:1~1:1。
本发明的药物组合可以应用于制备脑血管的药物。其中,脑血管病优选缺血性脑血管病,进一步优选缺血性脑卒中。
本发明的有益效果是:西洛他唑和右旋莰醇两者配伍,根据动物(大鼠、小鼠)药效试验结果,针对脑血管病,两者具有协同性地增加药效的作用。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明,不应被认为是对本发明的限制。
实施例1 西洛他唑和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究1
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,SPF级,体重250-280g。
1.2 受试药品
样品名称 | 厂家 | 批号 |
西洛他唑 | 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 | K1405071 |
右旋莰醇 | 江苏欧威医药有限公司 | KC20171205-1-2 |
1.3 实验方法
1.3.1 动物分组与给药
实验动物分为西洛他唑组(1 mg/kg)、右旋莰醇组(1 mg/kg)、西洛他唑与右旋莰醇组合物组(2 mg/kg,西洛他唑:右旋莰醇=1:1,西洛他唑1 mg/kg、右旋莰醇1 mg/kg)及模型组,共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
1.3.2 局灶性脑缺血再灌模型的制备
采用颈内动脉线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌模型。将处于麻醉状态的大鼠用皮筋束紧四肢(后肢固定膝关节以上,前肢固定腕关节以下)及头部,动物仰卧位固定于手术台上,以动物剃毛器自头端向胸部方向剃毛,酒精消毒皮肤。颈部正中切开,钝性分离皮下组织。分离颈前三角表面的薄层筋膜,拨起低边-锁骨舌骨肌下缘,可见与此肌肉平行的纵行搏动的动脉,打开动脉壳,暴露右侧颈动脉分叉,分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉,轻轻剥离迷走神经,结扎并剪断颈外动脉。夹闭颈总动脉近心端,从颈外动脉的结扎线的远端作一切口,插入栓线,经过颈总动脉分叉进入颈内动脉,然后徐徐插入至有轻微阻力为止(自分叉处约20 mm),阻断大脑中动脉的所有血供。以丝线在颈外动脉切口下方稍固定栓线,松开颈总动脉近心端夹闭丝线,将浸有消毒生理盐水的纱布覆盖于创面上,将大鼠放置在保温垫上保温。右侧脑缺血2.0 h后,轻轻拔出栓线,恢复血供进行再灌注,用固定栓线的丝线结扎颈外动脉,缝合皮肤,消毒。将大鼠放置干净饲料中,观察一般情况和呼吸直至麻醉苏醒;加食进水,常规饲养。
1.3.3 脑梗塞范围测定
动物神经缺陷症状评价完毕后以CO2处死,断头取脑,去除嗅球、小脑和低位脑干,用生理盐水冲洗大脑表面血迹,吸去表面残留水迹,于-20 ℃放置20 min,取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面,并向后每隔2 mm切一片,将脑片置于1% TTC染液中孵育(37 ℃ 30min),正常脑组织染成深红色,缺血脑组织则呈苍白色,用生理盐水冲洗后,迅速将脑片从前向后按顺序排成一排,吸干表面残留水迹,拍照。
脑梗死面积的计算:照片用Image J软件处理,根据公式计算左脑相应面积以及右脑非梗死灶面积,求出梗死范围百分比。
梗死体积计算法:
V=t (A1+ A2+ A3+ ………+An)
t为切片厚度,A为梗死面积。
%I=100%×(VC-VL)/VC
%I为梗死体积百分比,VC为对照侧(左脑半球)脑体积,VL为梗死侧(右脑半球)非梗死区域体积。
1.3.4 组合物协同性分析
根据金正均公式q= E(a+b) / (Ea+ Eb- Ea×Eb)评价组合物中西洛他唑与右旋莰醇是否有协同作用。式中E(a+b)为合用药物的有效率,Ea、Eb 分别为A 药(西洛他唑)、B药(右旋莰醇)单独用药的有效率。E给药组=(X模型-X给药)/X模型,X为脑梗塞范围值。若q 值在0.85~1.15 范围内,为两药合用单纯相加, q 值> 1.15为协同, q 值< 0.85 则表示两药合用有拮抗作用。
1.4 数据统计
实验数据以平均值±标准差(Mean±SD)表示。采用单因素方差分析各组之间差异,组间比较采用LSD法检验,P<0.05定义为差异显著。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表1,实验结果表明,右旋莰醇1 mg/kg和组合物(西洛他唑1 mg/kg+右旋莰醇1 mg/kg)给药能够显著减小动物脑梗塞范围(p<0.01,p<0.001),西洛他唑1 mg/kg给药有改善脑缺血损伤的趋势,但无统计学差异(p=0.06)。协同性计算结果q=1.24,表明两药联用具有协同作用。
表1 西洛他唑与右旋莰醇复方用药对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 11 | 39.73±7.62 |
西洛他唑组 | 10 | 33.78 ± 5.74 |
右旋莰醇组 | 11 | 28.28 ±8.06** |
西洛他唑与右旋莰醇组合物1:1组 | 11 | 20.38±9.47*** |
均值±标准差,**p<0.01,*** p<0.001,与模型组相比
实施例2 西洛他唑和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究2
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,SPF级,体重250-280g。
1.2 受试药品
西洛他唑和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
实验动物分为西洛他唑组(9 mg/kg)、右旋莰醇组(1mg/kg)、西洛他唑与右旋莰醇组合物组(10mg/kg,西洛他唑:右旋莰醇=9:1,西洛他唑9 mg/kg +右旋莰醇1 mg/kg)及模型组,共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
局灶性脑缺血再灌模型制备、脑梗塞范围测定、组合物协同性分析及数据统计方法同实施例1。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表2,实验结果表明,西洛他唑9 mg/kg、右旋莰醇1 mg/kg和组合物(西洛他唑9 mg/kg+右旋莰醇1 mg/kg)给药能够显著减小动物脑梗塞范围(p=0.024,p=0.017,p=0.000)。协同性计算结果q=1.5,表明两药联用具有协同作用。
表2 西洛他唑与右旋莰醇复方用药对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 11 | 38.25±7.87 |
西洛他唑组 | 11 | 30.00 ± 8.43* |
右旋莰醇组 | 12 | 28.62±9.87* |
西洛他唑与右旋莰醇组合物9:1组 | 12 | 14.64±5.52*** |
均值±标准差,**p<0.05,*** p<0.001,与模型组相比
实施例3 西洛他唑和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究3
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,SPF级,体重250-280g。
1.2 受试药品
西洛他唑和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
实验动物分为西洛他唑组(18mg/kg)、右旋莰醇组(1mg/kg)、西洛他唑与右旋莰醇组合物组(19mg/kg,西洛他唑:右旋莰醇=18:1,西洛他唑18 mg/kg +右旋莰醇1 mg/kg)及模型组,共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
局灶性脑缺血再灌模型制备、脑梗塞范围测定、组合物协同性分析及数据统计方法同实施例1。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表3,实验结果表明,西洛他唑18 mg/kg、右旋莰醇1 mg/kg和组合物(西洛他唑18 mg/kg+右旋莰醇1 mg/kg)给药能够显著减小动物脑梗塞范围(p=0.001,p=0.002,p=0.000)。协同性计算结果q=1.24,表明两药联用具有协同作用。
表3 西洛他唑与右旋莰醇复方用药对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 11 | 40.32±7.65 |
西洛他唑组 | 12 | 27.84 ± 7.50** |
右旋莰醇组 | 11 | 29.97±7.02** |
西洛他唑与右旋莰醇组合物18:1组 | 12 | 15.92±7.37*** |
均值±标准差,**p<0.01,*** p<0.001,与模型组相比
实施例4 西洛他唑/右旋莰醇(1:1,3:1,9:1)对局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,SPF级,体重250-280g。
1.2 受试药品
西洛他唑和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
实验动物分为模型组和西洛他唑/右旋莰醇三个组合物组(分别为1:1组,西洛他唑5 mg/kg +右旋莰醇5 mg/kg;3:1组,西洛他唑7.5 mg/kg +右旋莰醇2.5 mg/kg;9:1组,西洛他唑9 mg/kg +右旋莰醇1 mg/kg。各组合物给药总剂量均为10 mg/kg。),共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
局灶性脑缺血再灌模型制备、脑梗塞范围测定及数据统计方法同实施例1。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表4,实验结果表明,西洛他唑/右旋莰醇1:1、3:1和9:1组合给药均能显著减小动物脑梗塞范围(p<0.001)。
表4 西洛他唑/右旋莰醇组合物对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 13 | 39.23±8.34 |
西洛他唑/右旋莰醇1:1组 | 11 | 22.59 ± 7.12*** |
西洛他唑/右旋莰醇3:1组 | 12 | 23.88±9.50*** |
西洛他唑/右旋莰醇9:1组 | 13 | 17.38±8.39*** |
均值±标准差,*** p<0.001,与模型组相比
实施例5 西洛他唑/右旋莰醇(9:1,18:1,36:1)对局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,SPF级,体重250-280g。
1.2 受试药品
西洛他唑和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
实验动物分为模型组和西洛他唑/右旋莰醇三个组合物组(分别为9:1组,西洛他唑9mg/kg +右旋莰醇1mg/kg;18:1组,西洛他唑9.47mg/kg +右旋莰醇0.53mg/kg;36:1组,西洛他唑9.73mg/kg +右旋莰醇0.27mg/kg。各组合物给药总剂量均为10mg/kg。),共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
局灶性脑缺血再灌模型制备、脑梗塞范围测定及数据统计方法同实施例1。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表5,实验结果表明,西洛他唑/右旋莰醇9:1、18:1和36:1组合给药均能显著减小动物脑梗塞范围(p<0.001)。
表5 西洛他唑/右旋莰醇组合物对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 13 | 41.08±8.52 |
西洛他唑/右旋莰醇9:1组 | 12 | 18.35 ± 7.86*** |
西洛他唑/右旋莰醇18:1组 | 12 | 23.23±10.97*** |
西洛他唑/右旋莰醇36:1组 | 13 | 23.40±12.11*** |
均值±标准差,*** p<0.001,与模型组相比
实施例6 西洛他唑/右旋莰醇(1:1,3:1,9:1)对小鼠局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
C57BL/6J小鼠,雄性,SPF级,8周龄。
1.2 受试药品
西洛他唑和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
实验动物分为模型组和西洛他唑/右旋莰醇三个组合物组(分别为1:1组,西洛他唑10mg/kg +右旋莰醇10mg/kg;3:1组,西洛他唑15mg/kg +右旋莰醇5mg/kg;9:1组,西洛他唑18mg/kg +右旋莰醇2mg/kg。各组合物给药总剂量均为20mg/kg。),共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
局灶性脑缺血再灌模型的制备:采用颈内动脉线栓法制备小鼠局灶性脑缺血再灌模型。将处于麻醉状态的小鼠仰卧位固定于手术台上。颈部正中切开,钝性分离皮下组织。分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉。从颈外动脉插入栓线,经过颈总动脉分叉进入颈内动脉,然后徐徐插入至有轻微阻力为止(自分叉处约10 mm),阻断大脑中动脉的所有血供。右侧脑缺血60min后,轻轻拔出栓线,恢复血供进行再灌注。将小鼠放置干净饲料中,观察一般情况和呼吸直至麻醉苏醒;加食进水,常规饲养。
脑梗塞范围测定及数据统计方法同实施例1。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表6,实验结果表明,西洛他唑/右旋莰醇1:1、3:1和9:1组合给药均能显著减小动物脑梗塞范围(p<0.001)。
表6 西洛他唑/右旋莰醇组合物对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 13 | 36.03±8.29 |
西洛他唑/右旋莰醇1:1组 | 11 | 21.13 ± 10.16*** |
西洛他唑/右旋莰醇3:1组 | 12 | 20.82±10.40*** |
西洛他唑/右旋莰醇9:1组 | 12 | 17.89±8.56*** |
均值±标准差,*** p<0.001,与模型组相比
实施例7 西洛他唑/右旋莰醇(9:1,18:1,36:1)对小鼠局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
C57BL/6J小鼠,雄性,SPF级,8周龄。
1.2 受试药品
西洛他唑和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
实验动物分为模型组和西洛他唑/右旋莰醇三个组合物组(分别为9:1组,西洛他唑18mg/kg +右旋莰醇2mg/kg;18:1组,西洛他唑18.95mg/kg +右旋莰醇1.05mg/kg;36:1组,西洛他唑19.46mg/kg +右旋莰醇0.54mg/kg。各组合物给药总剂量均为20mg/kg。),共4组。制备脑缺血模型后,将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次,模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时处死动物,取脑,染色,拍照测定脑梗塞范围。
局灶性脑缺血再灌模型的制备同实施例6,脑梗塞范围测定及数据统计方法同实施例1。
2 实验结果
对脑梗塞范围的影响见表7,实验结果表明,西洛他唑/右旋莰醇9:1、18:1和36:1组合给药均能显著减小动物脑梗塞范围(p<0.001, p<0.001, p<0.01)。
表7 西洛他唑/右旋莰醇组合物对脑梗范围的影响
组别 | 动物数 | 脑梗死范围(%) |
模型组 | 12 | 37.99±8.59 |
西洛他唑/右旋莰醇9:1组 | 12 | 17.97 ± 8.70*** |
西洛他唑/右旋莰醇18:1组 | 13 | 22.56±10.93*** |
西洛他唑/右旋莰醇36:1组 | 12 | 22.49±12.96** |
均值±标准差,** p<0.01,*** p<0.001,与模型组相比。
Claims (10)
1.一种组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用,所述组合物含有西洛他唑或其在药学上可接受的盐和冰片的组合物。
2.一种组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用,所述组合物含有西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的组合物。
3.根据权利要求1所述组合物的任一应用,其特征在于所述西洛他唑或其在药学上可接受的盐和冰片的重量比为100:1~1:1。
4.根据权利要求2所述组合物的任一应用,其特征在于所述西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为50:1~1:1。
5.根据权利要求2所述组合物的任一应用,其特征在于所述西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为36:1~1:1。
6.根据权利要求2所述组合物的任一应用,其特征在于所述西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为25:1~1:1。
7.根据权利要求2所述组合物的任一应用,其特征在于所述西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为18:1~1:1。
8.根据权利要求2所述组合物的任一应用,其特征在于所述西洛他唑或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为9:1~1:1。
9.根据权利要求1-8所述的应用,其特征在于所述脑血管病为缺血性脑血管病。
10.根据权利要求1-9所述的应用,其特征在于所述缺血性脑血管病为缺血性脑卒中。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110039436.1A CN114762688A (zh) | 2021-01-13 | 2021-01-13 | 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 |
CA3204649A CA3204649A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | Application of cilostazol-containing composition in preparing drug for treating cerebrovascular disease |
US18/271,991 US20240082234A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | Application of cilostazol-containing composition in preparing drug for treating cerebrovascular disease |
JP2023542884A JP2024502662A (ja) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | シロスタゾールを含む組成物の脳血管疾患の治療薬の調製への応用 |
KR1020237027263A KR20230130083A (ko) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | 뇌혈관 질환 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 실로스타졸-함유조성물의 적용 |
EP22739028.3A EP4279073A4 (en) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | APPLICATION OF A COMPOSITION CONTAINING CILOSTAZOL IN THE PREPARATION OF A DRUG FOR THE TREATMENT OF A NEUROVASCULAR DISEASE |
PCT/CN2022/071541 WO2022152150A1 (zh) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | 一种含有西洛他唑的组合物在制备治疗脑血管病的药物中的应用 |
AU2022207001A AU2022207001A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-01-12 | Application of cilostazol-containing composition in preparing drug for treating cerebrovascular disease |
IL304405A IL304405A (en) | 2021-01-13 | 2023-07-11 | Application of the composition containing cilostazol in the preparation of a drug for the treatment of vascular diseases and blood supply to the brain |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110039436.1A CN114762688A (zh) | 2021-01-13 | 2021-01-13 | 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114762688A true CN114762688A (zh) | 2022-07-19 |
Family
ID=82362845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110039436.1A Pending CN114762688A (zh) | 2021-01-13 | 2021-01-13 | 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240082234A1 (zh) |
EP (1) | EP4279073A4 (zh) |
JP (1) | JP2024502662A (zh) |
KR (1) | KR20230130083A (zh) |
CN (1) | CN114762688A (zh) |
AU (1) | AU2022207001A1 (zh) |
CA (1) | CA3204649A1 (zh) |
IL (1) | IL304405A (zh) |
WO (1) | WO2022152150A1 (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102485223A (zh) * | 2010-12-01 | 2012-06-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用 |
CN105267212A (zh) * | 2014-07-04 | 2016-01-27 | 米文君 | 依达拉奉与(-)-2-莰醇组合物的新应用 |
CN105311022A (zh) * | 2014-07-10 | 2016-02-10 | 米文君 | 一种药物组合物及其用途 |
-
2021
- 2021-01-13 CN CN202110039436.1A patent/CN114762688A/zh active Pending
-
2022
- 2022-01-12 WO PCT/CN2022/071541 patent/WO2022152150A1/zh active Application Filing
- 2022-01-12 US US18/271,991 patent/US20240082234A1/en active Pending
- 2022-01-12 EP EP22739028.3A patent/EP4279073A4/en active Pending
- 2022-01-12 KR KR1020237027263A patent/KR20230130083A/ko active Search and Examination
- 2022-01-12 CA CA3204649A patent/CA3204649A1/en active Pending
- 2022-01-12 AU AU2022207001A patent/AU2022207001A1/en active Pending
- 2022-01-12 JP JP2023542884A patent/JP2024502662A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-11 IL IL304405A patent/IL304405A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102485223A (zh) * | 2010-12-01 | 2012-06-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用 |
CN105267212A (zh) * | 2014-07-04 | 2016-01-27 | 米文君 | 依达拉奉与(-)-2-莰醇组合物的新应用 |
CN105311022A (zh) * | 2014-07-10 | 2016-02-10 | 米文君 | 一种药物组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
严金玲等: "西洛他唑的药理作用和在缺血性脑卒中中的应用", 《中国药房》, vol. 23, no. 20 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022152150A1 (zh) | 2022-07-21 |
US20240082234A1 (en) | 2024-03-14 |
CA3204649A1 (en) | 2022-07-21 |
EP4279073A1 (en) | 2023-11-22 |
AU2022207001A1 (en) | 2023-08-03 |
IL304405A (en) | 2023-09-01 |
JP2024502662A (ja) | 2024-01-22 |
KR20230130083A (ko) | 2023-09-11 |
EP4279073A4 (en) | 2024-05-15 |
AU2022207001A9 (en) | 2024-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2019206159A1 (zh) | 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途 | |
CN107137417B (zh) | 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用 | |
US20170143752A1 (en) | Method and compositions for treating chronic inflammatory disorders | |
CN114762688A (zh) | 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 | |
KR102606504B1 (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 폐고혈압의 예방 및 치료용 조성물 | |
CN114796217A (zh) | 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用 | |
CN112569220B (zh) | 四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压药物中的应用及含有四氢次大麻酚的药物组合物 | |
CN107648236B (zh) | 一种预防或治疗缺血/再灌注损伤的药物组合物及应用 | |
RU2302239C1 (ru) | Способ фармакологической коррекции ишемии конечности | |
CN109966278B (zh) | 草酰苹果酸在制备治疗神经细胞损伤的药物中的应用 | |
KR20210076863A (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 섬유증의 예방 및 치료용 조성물 | |
CN112472700A (zh) | 一种含有长春西汀的组合物在脑血管病中的应用 | |
KR20050054921A (ko) | 저알부민 상태의 개선제 | |
CN112569222A (zh) | 三氟淫羊藿素在制备改善疼痛、肿胀及运动功能的药物中的应用 | |
RU2564907C1 (ru) | Способ лечения больных красным плоским лишаем | |
Brodsky et al. | Effect of testosterone enanthate and alkylating agents on multiple myeloma | |
CN110693882A (zh) | 一种舌下用药物组合物 | |
JPH11171763A (ja) | 肝疾患治療剤 | |
HUT66832A (en) | A stimulator of vascular endothelial cells and use thereof | |
JP7219476B2 (ja) | 腱滑膜病変を主体とした疾患の治療薬 | |
CN108498496B (zh) | 亮蓝g在制备急性co中毒的治疗药物中的应用 | |
CN106727605B (zh) | 环维黄杨星d在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用 | |
RU2337676C2 (ru) | Профилактика или лечение задержки внутриутробного развития или токсикоза беременности | |
CN107281208B (zh) | 一种预防和治疗脑卒中的药物组合物 | |
US20090209503A1 (en) | Colonic delivery therapeutic agents for inflammatory bowel disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |